SARS-CoV-2感染と1型糖尿病との関連性についての新たな話題から

SARS-CoV-2の発生とそれに伴うCOVID-19のパンデミック以後, SARS-CoV-2感染と1型糖尿病発症についての関係性についていくつかの研究が報告されてきている[1-5].
最近, 新たにSARS-CoV-2感染と1型糖尿病の発症につながる膵島自己免疫の形成との間で関連性があることを示唆する研究が報告された[6].

対象は1型糖尿病発症のリスクが比較的高い乳児で, 児はこれまで知られている知見[7, 8]から様々な遺伝因子からリスクが高いと判断されている.
SARS-CoV-2に対する抗体と, 膵島自己免疫の形成の評価に用いられる膵島自己抗体を評価して, 感染と膵島自己免疫の形成との関わり合いを分析している.
結果としては, 
・SARS-CoV-2に対する抗体検出は, 膵島自己抗体の形成と関連していそうであった.
・生後18か月未満でのSARS-CoV-2抗体検出は, より膵島自己抗体の形成とより関連していそうだった.

1型糖尿病はインスリン分泌細胞である膵臓のβ細胞が破壊されることによって絶対的なインスリン不足が生じる糖尿病であり, 多くは自己免疫が原因である.
発症のメカニズムは完全には解明されていないが, 多くの研究から環境因子と遺伝因子が複雑に関与していることがわかっている.

環境因子が発症に関与していることは古くから知られており[9], 主な環境因子としては
・乳児や思春期の食事
・ビタミンDやビタミンD経路の構成要素
・ウイルス感染
といったものが挙げられている.[10]

ウイルス感染症についても, いくつかの種類のウイルスが1型糖尿病の発症との関係性を示唆する報告があるが, もっとも関係性についてエビデンスが集積しているのがエンテロウイルスである[11]. 2011年にBMJで報告されたシステマティックレビューおよびメタアナリシスでもエンテロウイルス感染と1型糖尿病の間には関連性があるという結果が示されている[12].
その他, 近年では主に乳児期の呼吸器感染症が, その後の膵島自己抗体の産生のリスクを上昇させるといった報告もみられている[13, 14]. 従って, COVID-19でも1型糖尿病の発症のリスクを上昇させる可能性についても着目されるのは当然であろう.

本研究の解釈としていくつか注意したい点はあるが, その1つとしては対象となっていたのは遺伝因子からリスクが高いと判断された乳児である, ということも挙げられる.
つまり遺伝因子からリスクが高くないと判断される児においては評価されていないということである.
また高リスクと判断する上で用いられている遺伝因子は数多くあるが, その中でも重要なものとしてHLAハプロタイプがある.
用いられているハプロタイプは欧州や米国では一般的であるが, 日本人集団ではこのHLAハプロタイプを有することは極めて稀であり, 日本人においては1型糖尿病発症との関与はわかっていない[15].
したがって, 今回の研究で対象となった児を日本の子どもの集団にはほぼいないと考えられるため単純に当てはめることはできない, ということは注意が必要だろう.

日本においても1型糖尿病とSARS-CoV-2感染との関係性についても当然関心が集まるところであるが, 現時点では知見は極めて乏しいのが現状である.
今後, 日本人の集団においても関与の有無についての知見が集まることが期待される.

Reference

1) Weiss A, Donnachie E, Beyerlein A, Ziegler AG, Bonifacio E. Type 1 Diabetes Incidence and Risk in Children With a Diagnosis of COVID-19. JAMA. 2023 May 22.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37213115/
2) Kamrath C, Rosenbauer J, Eckert AJ, et al. Incidence of Type 1 Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic in Germany: Results From the DPV Registry. Diabetes Care. 2022;45(8):1762-1771.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35043145/
3) Gottesman BL, Yu J, Tanaka C, Longhurst CA, Kim JJ. Incidence of New-Onset Type 1 Diabetes Among US Children During the COVID-19 Global Pandemic. JAMA Pediatr. 2022;176(4):414-415.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35072727/
4) McKeigue PM, McGurnaghan S, Blackbourn L, et al. Relation of Incident Type 1 Diabetes to Recent COVID-19 Infection: Cohort Study Using e-Health Record Linkage in Scotland. Diabetes Care. 2023;46(5):921-928.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35880797/
5) Zhang T, Mei Q, Zhang Z, et al. Risk for newly diagnosed diabetes after COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2022;20(1):444.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36380329/
6) Lugar M, Eugster A, Achenbach P, et al. SARS-CoV-2 Infection and Development of Islet Autoimmunity in Early Childhood. JAMA. 2023 Sep 8.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37682551/
7) Winkler C, Haupt F, Heigermoser M, et al. Identification of infants with increased type 1 diabetes genetic risk for enrollment into Primary Prevention Trials-GPPAD-02 study design and first results. Pediatr Diabetes. 2019;20(6):720-727.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31192505/
8) Bonifacio E, Beyerlein A, Hippich M, et al. Genetic scores to stratify risk of developing multiple islet autoantibodies and type 1 diabetes: A prospective study in children. PLoS Med. 2018;15(4):e1002548.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29614081/
9) Maclaren N, Atkinson M. Is insulin-dependent diabetes mellitus environmentally induced?. N Engl J Med. 1992;327(5):348-349. (PMID: 1620174)
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1620174/
10) Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet. 2014;383(9911):69-82. (PMID: 23890997)
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890997/
11) Stene LC, Rewers M. Immunology in the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: the enterovirus link to type 1 diabetes: critical review of human studies. Clin Exp Immunol. 2012;168(1):12-23.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22385232/
12) Yeung WC, Rawlinson WD, Craig ME. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies. BMJ. 2011 Feb 3;342:d35. (PMID: 21292721)
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292721/
13) Beyerlein A, Wehweck F, Ziegler AG, Pflueger M. Respiratory infections in early life and the development of islet autoimmunity in children at increased type 1 diabetes risk: evidence from the BABYDIET study. JAMA Pediatr. 2013;167(9):800-807.
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23818010/
14) Lönnrot M, Lynch KF, Elding Larsson H, et al. Respiratory infections are temporally associated with initiation of type 1 diabetes autoimmunity: the TEDDY study. Diabetologia. 2017;60(10):1931-1940. (PMID: 28770319)
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28770319/
15) 能宗伸輔, 池上博司. 1型糖尿病の遺伝子研究における進歩. 糖尿病 2014; 57(2): 82-84.