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BNT162b1が治験から消えたのはなぜ

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(前置き: RBD,NTD,スパイク全長って何？という方向けの解説はIndeepさんのサイトがオススメ:)


ADE回避策として抗原をスパイク全長でなくRBD部位のみに絞ったというBNT162b1ですが…

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ワクチン候補のBNT162b1,BNT162b2のどちらの薬剤を採用するかの治験第I/Ⅱ相の過程についてこんな論文が出ています。(NEJMoa2027906)


ADE回避ワクチンに期待する身とするとあまり納得の行く結論でないのですが、副反応や有害事象が強かった為に採用されなかったとの事のようです。(和訳を少しだけ載せてみます)

2つのワクチン候補が同じmodRNAプラットフォーム、RNA生成および精製プロセス、および脂質ナノ粒子の製剤を共有していることを考えると、BNT162b1よりもBNT162b2の反応原性が低い理由は定かではありません。ワクチン抗原をコードするヌクレオチド配列およびRNA構築物の全体的なサイズが異なり、その結果、30μgのBNT162b2の約5倍である30μgのBNT162b1のRNA分子の数が生じる。RNAのヌクレオチド組成は、その免疫刺激活性と反応原性プロファイルに影響を与えることが報告されており、これはこれらのワクチン候補の違いを説明する可能性があります…

等と書いています。
分子数(濃度)の問題だけならb1の方を1/5にしてモル濃度をb2と同じにすれば…？とも考えてしまいますよね。

副反応が強いからマイルドな方(スパイク全長型のBNT162b2)を選択するに至ったといっていますが、発熱もモデルナ社製はこのぐらい出ているものですし、後のADE(抗体依存性感染増強)地獄(抗体を持ってしまったが故にウイルスの爆発的増殖を招いてしまいあっという間に重症化・死亡するリスク)の方が重大なはずなのに、それを捨てる程の重篤な有害事象が出ているのかというと全体を読んでみてもそうとも読み取れず、非常に納得の行かない流れで結論付けられている気がします。

ADEを回避した理想のコロナワクチンのはずのBNT162b1はなぜ消えたのでしょうか…？

他方、公式発表からは少し離れてみましょう。


①
別の情報源から日本国内の治験第一相(全160人、プラセボ40人、本薬120人)において死亡例はゼロと公式には報告しているものの、実際は死亡者を治験からの「逸脱」4名として対象から除外しているという説があります。

(このツイートを見て思い出したのですが)私も本件と思われる日本国内の治験で大学生(友達)が亡くなっていた、連絡が取れない、やめなよと言ったのに…などというツイートを2,3見た記憶があります(自分のログから検索して探そうとしたのですが見つからず、今となってはウラが取れていないのですが。もし確認取れる事があれば情報追加します)


②
また、さらに他方で↓P社の治験デザインについての情報ですが、倫理的に有り得ない設定をしており

治験中に現れた症状をファイザー担当者ファーストで連絡しなかった場合、つまり緊急治療でERに運ばれたりしてしまえば対象者をP社側はいつでも治験対象者から「除外」できるというルール等が取り決められており(※)、↑の「死者を逸脱として治験から除外済み」の情報は信憑性が高いのではないかと個人的には感じています。
死者が1/120(または最悪の場合4/120、つまり1/30？)とすればとんでもない致死率です。

(※補足:ファイザー社のこのような不自然な対象者の「除外」は他にも幾つか実例情報があり、例えば他に(治験第Ⅲ相なので162b1ではなくb2(スパイク全長タイプ)の方になりますが、)
やはり追跡調査の対象者から5742人も理由不明で脱落しているという結果報告があります。
https://npojip.org/chk_tip/No94-f05.pdf

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画像は↑上記記事中3ページ目です。こちら非常に重要かつ詳細な情報が書かれていますがこれは第Ⅲ相(b2の方)で、BNT162b1の話からはそれてしまうのでここでは内容は割愛します)


③
そしてまたさらに別の情報源(海外)になりますが、BNT162b1を打って1週間で【中毒性表皮壊死融解症】という皮膚が腐る症状を発症してしまった女性の例を見つけました。これもとんでもない重篤な症状です。(閲覧注意)


以上、３つほど私の見た情報の例を上げましたが、総合して考えると
pmda(医薬品医療機器総合機構/日本)の承認文書やファイザー社が表向き出している公式発表のデータや論文だけ見ると、なぜADEリスクの低いBNT162b1を却下したのか決定打に欠けるように見えるものの、実際のところは、(RBD部位のみを抗原に設定してADEを抑えたワクチンを期待したが)実際に人体に打ってみたら(なぜか)急性症状の段階でそれどころではない殺傷能力(毒性)を持ってしまったため諦めた(そして死亡含む重篤な症例を明らかにしてしまうと治験/緊急承認申請を進める事ができなくなるためデータから除外して非掲載とした)というのが現実ではないかと私は思っています。


(少し話が変わりますが)別の方法でのADE回避ワクチンの設計思想の例としては、抗原部位をRBDに限定して抗体を作らせる他にも、以下のようなものもあります。

(T細胞で交差免疫を持っている人の免疫機構と同様に)新型コロナの複製転写複合体RTCを抗原認識させるのが良いのではないかというアイデアや

BCGで広域な細胞性免疫を誘導するのに加えて、新コロのRBD抗原を添加する製品の構想もあるようです

(これまでの流れから行って、本物のウイルス全体に自然感染した場合よりもスパイク蛋白のみを抗原としたワクチン接種、スパイク蛋白全長よりも抗原をRBD部位のみに絞ったワクチン接種…と抗原を絞れば絞るほどなぜか結果が悪くなっているのではないでしょうか。コロナウイルスに関しては特異的な抗体を作ってしまうのではなく、抗体以外の免疫システム、細胞性免疫(T細胞)や自然免疫(マクロファージなど)が広く反応し働くように設計する(ウイルスに利用されるリスクがあるので抗体は作らせない)方向が正解ではないかと私は考えていますので、どうしても免疫で、どうしてもワクチンで解決したいのであればこちらの(抗体ではなく細胞性免疫を誘導する)方向性の方が良いのではないかと思っています)


そして私はそちらに非常に期待しています(接種を強制されるようになった時など、遺伝子注射は勿論のこと、従来型でも抗原毒性もADEリスクも残ったままのワクチンなど打ちたくありませんので、こういった製品が実用化されていて欲しいです)が、

やはり「安全と考えられる」だけではなく、実際の生体内でどのような作用を及ぼすのか、動物実験から治験まで、十分な安全性テストを経ない製品は拙速に人体に使用するべきではないと私は思っています。
(普通に考えればそうして数年かけて生体内での作用と安全性をテストしているうちに服用薬などで収束してしまいワクチンの出番は無くなってしまう可能性が高いと思うのですが。そもそもがADE(抗体依存性感染増強)を起こすウイルスでのワクチン開発はリスク・難易度が高く(無理筋と言っても過言ではなく)、通常のワクチン開発の何倍も長い期間をかけても成功する確率が低いものなので、それが最初から妥当な流れなのではないかと思います。ウイルスに利用されない抗体だけを都合よく作れるものなのか？特定の株に対する中和抗体を作れたとしても対象株から変異したウイルスにとっては感染増強抗体になる可能性は消せないのではないか？
結局これらのリスク(打たないよりも重症化を促進する危険性)はどこまで行っても付き纏うものであるのに、悪手の中の悪手と最初から分かっていながら何が何でも抗体を作らせよう、何が何でも遺伝子操作薬を全人類に打つまでは終わらせない、という現状は本当に異常な状況ではないでしょうか。)






参考資料 :

①ファイザーコミナティ筋注　承認文書

 https://www.pmda.go.jp/drugs/2021/P20210212001/672212000_30300AMX00231_A100_5.pdf


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(有害事象のうち、転帰は回復と書ける例までは黒塗り行で書いて？いますが、肝心の重篤な症状・死亡例については除外している可能性があります…(回復済みの有害事象例が黒塗りで全く分からないというだけでも十分信用なりませんが…))

②「除外」できる治験デザインに関する情報

別の文献内でもやはり重篤例が「除外」されていて医者が対応できず

(↓和訳連続ツイートの１つです)

↑の元文献原文↓:
「ワクチンルーレット:
COVID-19ワクチンにすべてを賭けるという現在の戦略が、なぜ高額な賭けになるのか」

10/07追記:
さらに別の治験データ(米)でもプラセボの5倍の人数が「除外」

↑のツイートの元文献は↓以下のFDA公開文書18頁



③【中毒性表皮壊死融解症】女性の記事の和訳連ツイ

別の方の連ツイ

(写真左が「治癒前」、右が「治癒後」だそうで、
一過性のもので治癒してるし、「非常に稀」な例だから接種を躊躇わないで、という事のようですが……
治験の第I/Ⅱ相なんてそもそも全対象者2桁〜3桁のごく少人数で行っていて、その中で1人でも発症者がいると言う事は…？(低く見積もっても)数百分の一から下手すると数十分の一の頻度という事になりますが？…それって『非常に稀』な頻度なんでしょうか…………
(私の知っている「非常に稀」の定義とは違うようですね…)
そして、これで「治癒」してるんだから、『誤解を招く』、と言われましても……ですね……)
(「誤解」の定義も私の知ってる日本語とは違う世界の話のようですね…、、、)





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