アッカーマンシア・ムチニフィラの腸関連疾患における生物機能

腸内ホメオスタシスはヒトの健康維持に不可欠であり、その機能不全は免疫異常や代謝異常、さらには腫瘍形成など、様々な疾患の発症や進行に関係している。腸内細菌叢は腸の恒常性維持に重要な役割を果たしており、Akkermansia muciniphila（A.muciniphila）は、ムチンを唯一の炭素・窒素源として利用する重要な常在菌として浮上している。A.muciniphilaは、腸の炎症、腫瘍、機能性胃腸障害、および肝臓や代謝性疾患などの二次的疾患の管理に有益な役割を果たすことが、実験および臨床研究の両方で認められている。本総説では、A. muciniphilaの研究の歴史と現在の理解、様々な腸関連疾患との関連、そしてその効果の背後にある潜在的なメカニズムについて包括的に概説する。また、A. muciniphilaの有効成分のようなプロバイオティック酵素を、腸関連疾患の革新的な臨床治療に活用する可能性を探る。

グラフィカルアブストラクト

キーワード

Akkermansia muciniphila、腸炎、大腸がん、代謝性疾患、プロバイオティック酵素

PDFダウンロード 0 0

はじめに

腸内細菌叢は、宿主の食物消化や栄養補給を助けるなど、生体の多くの重要な生理機能を維持する上で重要である。様々な疾患の発生は、腸内細菌叢の破壊を伴っている。近年、腸炎、機能性消化管疾患、腸腫瘍など、多くの腸疾患が腸内細菌叢の異常と密接に関連していることがわかってきた。また、肝臓疾患や糖尿病などの代謝症候群の発症には、腸内疾患の発症に関連した腸内細菌叢の生態学的異常が伴っている。こうしたことから、プロバイオティクスとその誘導体は、腸内細菌叢の不均衡に対処し、さまざまな疾患を治療する可能性が期待されている。特定された次世代有益菌[1]の中でも、アッカーマンシア・ムチニフィラ（A. muciniphila、Akk）は特に有望な候補として認識されている[2]。Akkは嫌気性腸内細菌で、正常腸内常在菌の一つであるVerrucomicrobiotaに属する。Akkは宿主腸の粘膜層、特に盲腸に多く存在していた。健康な成人や乳児の腸内に広く存在し、生後早期からコロニー形成された腸内細菌叢全体の1～4％を占める[3]。Akkは、免疫反応、エネルギー代謝、微生物組成、腸管ムチン分泌に密接に関係している。また、腸炎、腸腫瘍、機能性胃腸障害、糖尿病、肥満、肝臓病などの腸関連疾患など、ほとんどの腸疾患において重要な役割を果たしている可能性がある[4-6]。本稿では、Akkの研究史、腸管関連疾患との関係、および考えられるメカニズムについて概説し、Akkの特異的な治療メカニズムに関するさらなる研究の理論的基盤を築き、関連疾患の治療および予防のヒントを提供することを目的とする。

ムチニフィラの研究史

Akkは嫌気性グラム陰性菌で、楕円形をしており、動かず、内胞子を形成しない。Akkは Verrucomicrobiota、Akkermansiaceae、Akkermansiaに属し[7]、ヒト腸内におけるVerrucomicrobiotaの最初のメンバーであり、唯一の代表である[8]。Akkの研究の歴史は長くはなく［図1］、2004年にオランダのワーヘニンゲン大学微生物学研究所の研究者たちによって、ヒトの糞便から嫌気培養によって初めて分離・同定された[7]。同定後の最初の5年間は、Akkに関する報告は毎年1件のみであった。2010年以降、Akkのゲノムデータやヒトの健康や病気との関係に関する研究が大幅に増加し、注目を集めている。2007年、Akkの16S rRNA遺伝子の蛍光in situハイブリダイゼーションとリアルタイムPCR解析を用いた研究から、乳幼児の腸内にコロニー形成され、1年以内に健康な成人の腸内存在量に近いレベルに達し、高齢者では徐々に減少することが示された[9]。2010年、Pngらは、クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）患者の腸管上皮において、Akkの存在量が大幅に減少していることを発見した[10]。さらに、研究者らは2011年にAkkATCC BAA-835のゲノムの塩基配列を決定し、その完全なゲノムが平均GC含量55.8％の2,664,102bpの円形染色体で構成されていることを発見した[11]。同年、Akkのコロニー形成が無菌マウスの粘膜遺伝子発現を変化させ、免疫反応に関与する遺伝子の発現を増加させること[12]、自閉症の子どもではAkkの相対的存在量が低いこと[13]が研究により明らかにされた。2012年、Hansenらは、粘液溶解性細菌Akkが自己免疫性糖尿病の発症、特にマウスの乳幼児期において保護的な役割を果たしていることを初めて発見した[5]。2013年には、Akk由来の細胞外小胞がデキストラン硫酸ナトリウム塩（DSS）誘発性大腸炎の発症において保護的であることが判明した[14]。2014年には、Akkが宿主の脂質代謝やエピジェネティックな活性化に関与する遺伝子の発現に影響を及ぼし、消化器疾患のリスクを低下させるという研究が観察され[15]、Akkの適用が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）や肥満の代謝特性を変化させ、それによって疾患が緩和されることが確認された。2015年には、大腸がん（CRC）モデルマウスを用いた研究で、Akkのコロニー形成が対照群と比較して腸腫瘍の数、杯細胞密度、粘液層の厚さを有意に減少させることが明らかになり、Akk投与が腸腫瘍の抑制に有益な役割を果たすことが示唆された[16]。2016年の研究[17]では、Akkの外膜タンパク質が初めて同定され、別の研究では、Akkが便秘型過敏性腸症候群（IBS）における腸内細菌叢の抗炎症作用に関与していることが明らかにされた[18]。2017年、Guoらは全ゲノムショットガンシーケンスを用いて、ヒトとマウスの糞便サンプルから39の新しいAkk株を単離し、その後、全微生物の全DNAの塩基配列決定、アセンブル、アノテーションを行い、5,644のユニークなタンパク質を同定した[19]。別の研究では、Akkから単離された精製膜タンパク質Amuc_1100が、糖尿病マウスや肥満マウスの代謝を改善することがわかった[20]。その後の5年間で、Akkが宿主と相互作用して疾患を改善するメカニズムに注目する研究が増え始め、特に腸に関連する疾患や、Akkのタンパク質や細胞外小胞に注目が集まった。2020年、Wangらは、Akkまたはその精製膜タンパク質Amuc_1100が、CD8+ T細胞を制御することによって、大腸炎に伴うCRCの発生を抑制できることを示した[21]。さらに研究者らは最近、Akkの細胞外小胞に由来するAmuc_2172と名付けられたAkkの新しいタンパク質が、腫瘍微小環境を再プログラムすることによってCRCの発症を抑制するアセチルトランスフェラーゼとして機能することを発見し、メラノーマなどの他の腫瘍モデルにおいても有効であることを明らかにした[4]。Amuc_2172は細菌が分泌する酵素であり、宿主細胞の機能を改善し、宿主の疾患プロセスを緩和することができるため、私たちはこれをプロバイオティック酵素と名付けた。

画像をダウンロードするフルサイズ画像

図1. Akkの重要な研究マイルストーンの年表。Akkは2004年に初めて単離され、同定され、命名された。最初の5年間は、それに関する報告はほとんどなかった。2010年以降、徐々に注目されるようになり、Akkとヒトの健康や病気との関係に関する研究が大幅に増加した。2017年以降は、Akkと宿主との相互作用のメカニズムに焦点を当て、特にAkkのタンパク質と細胞外小胞に注目し、疾病管理を強化する研究が増えている。BioRender.comで作成。Akk Akkermansia muciniphila。

腸関連疾患におけるAkkの治療の可能性

Akkと腸の炎症

炎症性腸疾患（IBD）は、免疫、遺伝、環境因子、腸内細菌叢の間の複雑な相互作用の影響を受けている。腸の炎症がAkkの存在量の変化と関連していることが複数の研究で示されており、そのほとんどは、腸の炎症の発生がしばしばAkkの減少を伴うことから、Akkが腸の炎症を制御する上で有益な役割を果たしている可能性を明らかにしている［図2］が、これと完全に一致しない所見もある。IBD患者を対象とした研究では、健常人と比較して、大腸におけるAkkの相対量が、CD患者と同様にUC患者においても有意に減少していることが示された[10,22 -24]。大腸炎モデルマウスを用いたいくつかの実験でも、腸の炎症を制御するAkkの有益な役割が支持されている。例えば、2020年の研究では、DSS誘発大腸炎マウスにおいてAkkの存在量が有意に減少していることが示された[21]。DSS誘発大腸炎マウスを二次胆汁酸で処理すると、糞便中のAkkの存在量は有意に増加した[25]。ヒアルロン酸-ビリルビンナノメディシン（HABN）処理でも同様の結果が得られた[26]。また、大腸菌感染性回腸炎モデルにおいて、トリプトファン代謝酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）を過剰発現させたマウスは、コントロールマウスに比べて炎症が寛解し、腸管粘液層が厚くなり、Akkの割合が増加することがわかった[27]。さらに、腸管上皮特異的オートファジー関連タンパク質5（ATG5）ノックアウトマウスモデルでは、ATG5の欠損によりAkkの有意な減少が認められた[28]。さらに、Akkの細胞外小胞（AmEV）はDSS誘発大腸炎マウスの腸内で有意に減少していた[14]。

画像をダウンロードするフルサイズ画像

図2. 腸関連疾患に対するAkkの効果。Akkまたはその成分をヒトやマウスに投与することにより、腸の炎症、腫瘍、機能性消化管疾患、また肥満、インスリン抵抗性、肝疾患の緩和などの代謝調節を緩和することができる。Akkまたはその成分をヒトまたはマウスに投与すると、腸の炎症が抑制され、腫瘍の増殖が抑制され、機能性消化管疾患が緩和されることが示されている。さらに、肥満の軽減、インスリン感受性の改善、肝疾患の緩和などの代謝調節にも寄与する。BioRender.comで作成。アック Akkermansia muciniphila。

これらの相関研究に加えて、研究者たちはAkkまたはその成分を用いた介入研究も試みている。Akkの塗布は、大腸粘液層の厚さを増加させることにより、大腸炎マウスの病理組織学的スコアを低下させた。これは、Akkが腸のバリア機能を改善し、腸の炎症を抑える上でプラスの役割を果たすことを証明した[29]。さらに2020年の研究では、Akkの精製膜タンパク質であるAmuc_1100が、大腸浸潤マクロファージと細胞傷害性Tリンパ球（CTL）を減少させることにより、DSS誘発大腸炎を抑制することが示された[21]。さらに、2019年のBianらは、Akkの適用がDSS誘発マウスの腸炎症を改善することを実証した。それは、マウスの腸内細菌叢を変化させながら、TNF-α、IL-6、IL-1α、MIP-1A、IL-12A、G-CSFなどの炎症性サイトカインのレベルを低下させた[30]。さらに、in vitroで大腸上皮細胞をAmEVで処理するとIL-6の産生が減少し、マウスにAmEVを経口投与すると、炎症細胞の浸潤、体重減少、大腸長の短縮などのDSS誘発大腸炎の表現型が緩和された[14]。マウスのDSS誘発慢性大腸炎に対する2つのAkk株の抗炎症特性を調べた研究でも、同様の結果が得られている[29]。

Akkと腸腫瘍

多くの研究から、IBD患者ではCRCの発症リスクが健常人に比べて2～4倍高いことが示されている[31]。IBD-CRCモデルは腸内細菌叢の多様性を不安定化させる可能性がある[32]。最近の研究によると、腸内細菌叢はCRC発症のドライバーである可能性がある。この研究では「ドライバー-パッセンジャー」モデルを提唱しており、本来の腸内細菌がドライバーとして腸を攻撃し、DNA損傷を引き起こし、その結果CRCを誘発するというものである。腫瘍形成は腸内細菌叢の変化を引き起こし、「パッセンジャー」細菌の増殖に好都合な条件を作り出す[29]。このような背景から、プロバイオティクスの応用は、腸腫瘍と闘うための潜在的な戦略である可能性がある［図2］。2013年、Grivennikovらは、Akkの補給がDNA損傷を減衰させ、腫瘍細胞の異常増殖を抑制することにより、腸がんを予防できる可能性を示唆した[33]。別の研究では、ビタミンDの補給がCRCの発症と進行を抑制し、大腸バリアの完全性とAkkの存在量を増加させることが明らかにされ[34]、AkkがCRC治療のためのプロバイオティクスとなる可能性が示唆された。

さらなる研究により、CRC患者およびマウスの糞便中ではAkkの存在量が有意に減少していることが明らかになった[35]。さらに、Akkは腫瘍において化学療法剤や免疫チェックポイント阻害剤に対する反応を積極的に促進することが判明した[36]。2017年、研究者らは免疫チェックポイント阻害剤であるプログラム細胞死タンパク質1（PD-1）抗体による治療を受けた患者249人を対象とした試験を実施し[37]、そのうち69人は広域抗生物質による治療も受けていた。その結果、抗生物質による治療を受けた患者群では、腫瘍再発の確率が高く、生存期間が短いことが観察された。抗生物質による治療を受けていない患者では、Akkの存在がより効果的な免疫療法と関連していることが判明した。この相関関係を検証するため、研究者らは免疫療法効果の高い患者の糞便を無菌マウスに移植したところ、移植していないマウスよりも免疫効果が高いことを発見した。Akkを経口投与したマウスでは、IL-12レベルが上昇し、マウスの腫瘍へのTリンパ球のリクルートが促進され、その結果、抗PD-1抗体の効果が回復し、腫瘍はほぼ完全に消失した[37]。この研究は、腫瘍免疫反応におけるAkkの役割を初めて証明した。さらに、臨床における大腸がん治療の第一選択化学療法レジメンであるFOLFOX（オキサリプラチン＋フルオロウラシル＋フォリンカルシウム）治療を受けた個体では、Akkが有意に増加し、Akkは治療効果と正の相関を示した[38]。さらに、AkkはAhR/β-カテニンシグナル伝達経路を阻害することによりトリプトファン代謝を阻害し、CRCの進行を抑制することが判明した[39]。

近年、腸腫瘍におけるAkkの成分の役割が注目されている。2020年のin vitro細胞アッセイにおいて、Akkのアスパラギン酸プロテアーゼAmuc_1434がヒトCRC LS174T細胞の生存能力を阻害することが示された[40]。さらに、低温殺菌Akkまたはその精製膜タンパク質Amuc_1100の経口投与は、結腸および腸間膜リンパ節（MLN）におけるCTLの数を増加させ、マウスにおいてアゾキシメタン（AOM）／DSS誘発大腸炎およびCRCを抑制した[21]。最近、Akkの細胞外小胞が大腸炎に伴うCRCの発症を抑制することが示された。研究者らは、CRCを抑制するCTLの活性を促進する、Amuc_2172と名付けられたAmEV由来の新規タンパク質を同定した[4]。

近年、腫瘍細胞由来のエクソソームを抗原源とし、Akk由来の外膜小胞（Akk-OMV）を天然アジュバントとして用いて、細胞外小胞と脂質ナノ小胞を混合したがんワクチン製剤（Lipo@HEV）が構築された。リンパ節における樹状細胞（DC）の成熟を促進し、CTL反応を活性化することで、予防および治療ワクチン接種を強化することができ、PD-L1トラッププラスミド[41]を搭載することで、PD-1ブロッキングの治療効果を高めることができる[図3]。

画像をダウンロードするフルサイズ画像

図3. Akkの多様な活性成分は、それぞれ異なるメカニズムで腸関連疾患に対する制御作用を発揮する。これらの知見は、消化器疾患の臨床治療における治療薬としてのこれらの成分の使用の可能性についての洞察を提供する。BioRender.comで作成。Akk： Akkermansia muciniphila。

Akkと機能性胃腸障害

AkkはIBSなどの機能性胃腸障害との関連も報告されている。2012年の研究では、下痢優位の過敏性腸症候群の子どもの糞便中のAkkの相対量が有意に減少していることが発見された[42]。

2017年の別の研究では、漢方薬の五積散が炎症後過敏性腸症候群（PI-IBS）のラットの腹痛と下痢を効果的に軽減することができ、その効果はAkkの存在量を有意に改善することと関連している可能性があることがわかった[43]。さらに、糞便微生物叢移植（FMT）は、難治性IBS患者30人において、消化器症状を効果的に緩和し、抑うつや不安を和らげることが示された。糞便微生物叢の解析から、FMTの1ヵ月後にAkkの存在量が有意に増加していることが示された[44]。2018年の別の研究でも同様の結果が得られており[45]、Akkの存在量が患者の症状緩和の程度と関連していることが判明しており、そのメカニズムはAkkや他のプロバイオティクスの代謝産物の1つである短鎖脂肪酸（SCFA）による内臓痛の感受性の低下にあるのではないかと推測している[46]。さらに、ある臨床研究において、研究者らはPI-IBS患者と健常人の生検腸粘膜をAkkで刺激したところ、PI-IBS患者の抗炎症性サイトカインIL-13の放出がAkk刺激後に有意に増加し、健常対照群よりも高かったことを発見し、IBSにおけるAkkの抗炎症作用をさらに説明している[47]。さらに、ウクライナのUCおよびIBS患者の大気汚染に関連した腸粘膜および微生物叢の変化を評価した研究では、大気汚染物質である粒子状物質2.5（PM2.5）が少ない地域の患者の腸粘膜は、PM2.5が多い地域の患者よりも損傷が少なく、PM2.5が少ない地域の患者の糞便中のAkkのレベルは、健常対照群よりもさらに有意に高く、IBSにおけるAkkの保護効果をさらに示唆していることが明らかになった[48]。さらに、便秘を主徴とする過敏性腸症候群（C-IBS）患者の腸内におけるAkkの相対的な存在量が増加していることが、いくつかの研究で明らかになっており[49]、健常人と比較して患者におけるAkkの存在量が減少しているというこれまでの研究結果とは異なっている。しかし、Gobertらは、ヒト微生物関連ラット（HMAR）をモデルとして、黄砂による実験的大腸炎を誘発したところ、C-IBS関連微生物叢を保有する動物は黄砂処理後の大腸炎が軽度であることを見出した[18]。対照群と比較して、AkkまたはHMARで前処理したマウスでは、IL-17、IFN-γ、およびTNF-α遺伝子の発現が抑制されたことから、C-IBS患者の腸内におけるAkkの存在量は増加したものの、その効果は依然として有益であること、すなわち、C-IBS患者における腸内細菌叢の抗炎症作用は、ある程度Akkによって媒介されている可能性があることが明らかになった。さらに、腸炎およびIBS患者における腸内微生物の変化に関する別の研究では、IBS患者と健常人の間でAkkの存在量に有意差がないことが示されているが、これはIBS患者が3人しか含まれていないため、サンプルサイズが限られているためかもしれない[50]。上記の研究は、IBSにおけるAkkの有益な作用の可能性を示唆しているが、ほとんどが関連研究である。IBSにおけるAkkの役割を探るために、ヒトや動物モデルに直接干渉するAkkを用いた研究は限られている。さらに、異なるモデルにおいてAkkがIBSに有害な役割を果たすかどうかや、IBSにおけるAkk成分の影響については完全には解明されておらず、今後のさらなる探求が必要である。

Akkと他の腸関連疾患

Akkと代謝性疾患

Akkは糖尿病、肥満、その他の代謝異常の予防と治療に関与している。糖尿病では、腸のタイトジャンクションタンパク質の発現低下が腸透過性の亢進につながり、その結果リポ多糖（LPS）が過剰に吸収され、慢性炎症につながる[51]。2016年の臨床試験では、腸管Akkが豊富な肥満被験者は、血漿トリグリセリド、空腹時グルコース、体脂肪分布などの代謝マーカーがより健康的であることが示された[52]。2018年、Hänninenらは、Akkを欠損したマウスが、I型糖尿病（T1D）としても知られる自己免疫性糖尿病の高い有病率を示すことを発見した。その後、彼らはAkkをT1Dマウスに実験的に移植し、Akkの移植が粘液産生を促進し、抗菌ペプチドの発現を増加させ、さらに血清エンドトキシン濃度と膵島Toll様受容体（TLR）発現を低下させることを発見し、AkkがT1Dにおいて保護的な役割を果たしていることを示唆した[53]。その根底にあるメカニズムは、Akkが膵リンパ節における抗炎症性サイトカインの産生を増加させ、膵臓におけるTregのリクルートを強化することで、最終的にT1Dの発症を遅らせるというものであろう[54,55]。Akkはまた、粘液産生を促進し、抗菌ペプチドの発現を増加させ、血清エンドトキシンレベルと膵島TLRの発現を低下させ、免疫調節を促進し、糖尿病の発症を遅らせることができる[53]。

Akkの相対的存在量もまた、II型[56]糖尿病の発症中に有意に減少する。さらに、ある研究では、健康な人の糞便には、II型糖尿病の人に比べてより多くのAmEVが含まれていることがわかった[57]。Akkから精製された膜タンパク質Amuc_1100もまた、肥満マウスや糖尿病マウスの代謝障害を改善した[20]。これらの研究は、Akkが糖尿病の進行を制御しているという強い証拠を示している。さらに、Akkの存在量は高脂肪食（HFD）マウスでも減少しており、Akkの補充によってHFDマウスの代謝障害を回復させることができた[57,58]。2013年の研究では、HFD誘発肥満マウスに生きたAkkを経口投与すると、腸管バリア機能の亢進によって血漿中LPS濃度が低下し、インスリン抵抗性指数が低下し、脂肪組織マーカーCD11cが正常化したが、熱不活性化Akkはそのような効果を発揮できなかった[58]。さらに2017年の別の研究[20]では、低温殺菌Akkもインスリン感受性指数を有意に改善し、低温殺菌株を投与したマウスは、生菌と比較して、体重、血漿脂質、インスリン抵抗性マーカー、血中炎症マーカーにおいてより有意な減少を示したことが明らかになった[20]。例えば、2つの実験で使用されたAkkの量は異なり、細菌の培養に使用された培地も異なる。加えて、Akkをオートクレーブ滅菌すると、その有益な効果が消失した。しかし最近の研究[59,60]では、プロバイオティクスを70℃で30分間低温殺菌することで、細胞成分の変性を抑えることができ、その有益な効果を部分的または完全に維持できることが示されている[20]。低温殺菌のようなそれほど強くない熱不活性化によって、Akkは有益な特性をある程度保持したまま安定化するが、完全な熱不活性化後の死菌にはこの機能はない、と我々は推測している。

さらに、Akkは肥満マウスにおいて、より多くのFoxp3+制御性T細胞を誘導することによって脂肪の炎症を有意に減少させ[61]、Akkは肥満マウスモデルにおいてメトホルミン投与後に有意に増加し[62]、患者におけるAkkの高レベルはメトホルミンの有効性に寄与した[63]。Akkのような腸内微生物は、SCFAの産生を介してメトホルミンの有効性を調節する可能性があることが実証されている[64]。2019年に、Depommierらは、過体重および肥満のヒトボランティアにおけるAkkの投与に関するパイロット試験を実施し、Akkの3カ月間の経口投与は完全に安全であり、すべてのボランティアによって良好に許容されることを見出した。Akkは、肥満ボランティア患者のインスリン感受性を有意に高め、総コレステロール値をダウンレギュレートし、さらには肝臓組織病変を改善し、ボランティアは大幅な体重減少を経験した[65]。さらに、Akkはマウスの腸間膜脂肪組織において、脂肪細胞の分化と脂質の酸化に関与する遺伝子の発現を低下させることが示されており、脂質代謝の調節におけるその役割を示唆している[58]［図2］。

Akkと "腸肝軸"

肝臓は生体の解毒臓器であり、肝門脈系を介して腸と密接な関係にある。したがって、肝炎や肝性脂肪症などの肝疾患の発生も腸と関連している。腸と肝臓の相互作用には腸内細菌叢が重要な役割を果たしている。腸管バリアが損傷を受けると、腸内病原性細菌とLPSが移動し、肝門脈を介して肝臓に侵入する。肝臓のクッパー細胞はLPSを貪食し、細胞性炎症因子を放出し、肝機能にダメージを与える[66]。LPSはさらに腸粘膜の透過性を高め、悪循環を形成し、多くの肝疾患や腸疾患の発症につながる可能性がある。このような背景から、Akkのようなプロバイオティクスを応用して腸内微小環境を改善することは、肝疾患の治療に有効であると考えられる。ストレプトゾトシン高脂肪食（STZ-HFD）を用いて肝疾患モデルマウスを誘導した研究では、STZ-HFD群のマウスでは対照マウスと比較してAkkの相対量が減少していることが示された[67]。2017年には、実験マウスへのAkkの投与が、血清アラニントランスアミナーゼとアスパラギン酸トランスアミナーゼを減少させ、コンカナバリンA（Con A）によって誘発された肝臓障害を減弱させ、マウスの血清中のIL-2やIFNγなどの炎症性サイトカインをともに減少させることが実証された[68]。血清学的結果と一致して、IFNγの発現は、Akk処理マウスの肝臓で有意に減少した[68]。同年、別の研究では、ルバーブ抽出物が急性アルコール摂取による肝炎を予防し、腸内のAkkの存在量を増加させることが示された。その後の解析で、Akkの存在量は抗菌ペプチドである再生膵島由来タンパク質IIIγ（RegIIIγ）の発現と正の相関があり、腸管バリア機能を回復させ、アルコール誘発性肝障害を予防することが明らかになった。ルバーブ抽出物は、Akkの数を増加させることにより、RegIIIγの発現を促進すると推測されている[69]。さらに、ベルベリンが腸内微生物群集全体を変化させ、Akkの存在量を促進することにより、急性-慢性アルコール性肝障害を軽減したことが報告されている[70]。2018年の研究では、アルコール性肝炎患者の糞便中のAkkの存在量は健常者よりも低く、野生型（WT）マウスのアルコール経口投与によりAkkの存在量が有意に減少する一方、Akkの予防的経口投与により肝障害、脂肪肝、好中球浸潤が抑制されることが明らかになった[71]。これと同様に、ある臨床研究では、肝細胞がんまたは肝硬変の患者が、腸管透過性および血漿中LPS濃度の上昇とともにAkk存在量の減少を示したことから、Akkの肝保護機能は、腸由来の炎症を軽減することによって達成される可能性が示唆された[72]。最近、Akkがバルプロ酸ナトリウムによって誘発される肝毒性を緩和できることが判明しており[73]、Akkの経口投与はアルコールによって誘発される肝障害を緩和し、血清オルニチン濃度を上昇させ、アルコール摂取によって増加するシュウ酸濃度を低下させることができる[74]。さらに、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）動物における腸内細菌叢の不均衡とSCFA産生の減少は、肝-腸脳軸を介してさらに作用する可能性がある。前頭皮質におけるドーパミンの消耗を招き、前頭皮質におけるタンパク質の酸化と脂質の過酸化を増加させ、最終的に精神疾患につながる可能性がある。Akkはまた、ミクログリアの増殖と炎症を抑え、空間ワーキングメモリーや新しい物体の認識など、NASHによって誘発される認知障害を改善することが報告されている[75]。NOD様受容体ファミリー・ピリン・ドメイン含有6（NLRP6）の欠失は肝炎の進行を促進する可能性があり、これはムリバクラムの増加とAkk存在量の減少に関連している可能性がある一方、Akkの補充は腸管バリア機能を改善し、骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）の浸潤を減少させ、脂肪肝炎活性を抑制することができる[76]。さらに、マウスモデルにおいて、Amuc_1100と肝疾患との相関関係を報告した研究もある。Amuc_1100は、NAFLDマウスの血清ALTおよびAST値と体重を有意に減少させ、血中脂質値を改善する。肝臓において、AkkおよびAmuc_1100は、NOD様受容体熱タンパク質ドメイン関連タンパク質3（NLRP3）およびTLR4/核因子κB（NF-κB）のmRNA発現レベル、ならびに炎症性サイトカインのタンパク質およびmRNA発現レベルを有意に低下させた[77]。以上の証拠から、Akkの補給は肝障害の予防と治療のための新たな効果的アプローチとなりうることが示唆される［図2］。

腸関連疾患の制御におけるAkkとその有効成分の潜在的メカニズム

近年、宿主の健康を促進するためにより適切な方法でプロバイオティクスを提供することを目的として、Akkの調節的役割の潜在的メカニズム、および低温殺菌細胞や有効成分または代謝産物などのAkk由来のポストバイオティクスに焦点を当てた研究が増加している。主な潜在的メカニズムとその有効成分について、ここに述べる［表1および図3］。

表1

腸関連疾患におけるAkkのメカニズムとその有効成分

菌体成分実験モデルA. muciniphilaの菌株標的機序参考文献
生きたA. muciniphila DSS（マウス） 139 腸内細菌叢腸内細菌叢の正常化を促進する[29]。
DSS (mice) ATCC BAA835 免疫 Tregの分化を促進し、SCFAsの産生を増加させる [29] 。
DSS (マウス) ATTC BAA835 腸管バリア機能と微生物叢腸管バリア機能を保護し、炎症性サイトカインのレベルを低下させ、微生物叢を改善する [30] 。
Salmonella pullorum(ニワトリ) ATTC BAA835 腸管バリア機能と微生物叢S. pullorumの存在量を低下させ、Wnt/β-カテニンシグナル経路を通じて腸管上皮の増殖を促進する [78] 。
L.ペントサスで処理したDSS（マウス）不明腸内細菌叢腸管免疫の制御に有益な代謝産物の産生に協力 [79］
NOD（マウス） CIP 107961T 腸内細菌叢と免疫腸内細菌叢のリモデリングを誘導し、粘液とRegIIIγの産生を促進し、血清内毒素レベルと膵島 TLR発現を低下させる [53] 。
ケルセチンCIP-107961Tを投与したHFDマウス腸内細菌叢と胆汁酸シアノバクテリウムとオシロスピラの個体数増加とBA合成を促進 [80
APAP による肝毒性（マウス） ATTC BAA835 腸内細菌叢と免疫 APAP による酸化ストレスと炎症反応を抑制し、腸内細菌叢をリモデリングした [81] 。
CMCおよびP80による慢性腸炎（マウス） ATTC BAA835 腸内細菌叢腸内細菌叢に対するCMCおよびP80の破壊と大腸遺伝子発現の変化を防ぐ [82] 。
メトホルミンを投与した HFDマウス CIP 107961T 免疫内臓脂肪組織にTregを誘導することで、耐糖能を向上させ、脂肪組織の炎症を抑制 [61
D3 ATCC BAA-835で処理したHFD（マウス）腸内細菌叢 CD36の発現をダウンレギュレートし、腸内細菌叢を調節することで、脂質吸収を抑制 [83］
A. muciniphila HFD（マウス） ATTC BAA-835 腸管バリア機能リゾチームLyz1の発現を増加させ、腸管バリア機能を強化 [20］
DSS (マウス) ATCC BAA-835 免疫大腸炎マウスの脾臓および腸リンパ節における炎症性マクロファージおよび CTLの浸潤を抑制 [21］
AOM/DSS (mice) ATCC BAA-835 Immunity MLN の CTL 数を増加させ、MLN および脾臓の炎症性マクロファージ上の PD-1 発現を抑制し、PD-1+CTLの割合を減少させる [21] 。
HFD/CCl4 (マウス) ATCC BAA-835 腸管バリア機能と免疫TLR-2、TLR-4、TNF-α遺伝子の発現を低下させ、タイトジャンクションタンパク質の発現を亢進させる [6] 。
AmEVs DSS（マウス） ATCC BAA-835 免疫大腸菌EVによって誘導される結腸上皮細胞における炎症性サイトカインIL-6の産生を減少させる[14]。
HFD (マウス) ATCC BAA-835 免疫大腸におけるTLR-4および TLR-2の発現を低下させる [84］
HFD (マウス) ATCC BAA-835 腸管バリア機能オクルディン、ZO、クローディン-5の発現をアップレギュレートすることにより、細胞間タイトジャンクションを強化 [84］
HFD (マウス) ATCC BAA-835 腸管バリア機能 AMPKリン酸化を誘導することで腸管バリアの完全性を改善 [57］
Amuc_1434 大腸がん細胞株 LS174T ATCC BAA-835 細胞増殖 p53の発現を上昇させ、CRC細胞を細胞周期のG0/G1期で停止させる [40] 。
大腸癌細胞株 LS174T ATCC BAA-835 細胞接着正常大腸細胞と結合し、大腸癌細胞から分泌される Muc2を分解するとともに、Muc2高発現の大腸癌細胞の相互接着を促進する[85]。
Amuc_1100 HFD（マウス） ATCC BAA-835 腸管バリア機能細胞表面のTLR2と相互作用し、腸管バリア機能を改善する [20］
PBMC ATTC BAA-835 免疫 PBMC上のTLR2またはTLR4と結合し、 NF-κBシグナル伝達経路を活性化し、 IL-10を大量に産生する[86]。
DSS (マウス) ATCC BAA-835 免疫大腸炎マウスの脾臓および腸リンパ節における炎症性マクロファージおよび CTL の浸潤を抑制 [21］
AOM/DSS (mice) ATCC BAA-835 Immunity MLN の CTL 数を増加させ、MLN および脾臓の炎症性マクロファージ上の PD-1 の発現を抑制し、PD-1+CTLの割合を減少させる [21] 。
DSS（マウス）不明Trp代謝IL-10や CYP1A1など AhR標的遺伝子の発現を増加させる[87]。
Caco-2細胞 ATCC BAA-835 5-HT RIN-14B細胞において5-HT合成律速酵素 Tph1の発現を促進し、Caco-2細胞において TLR2との直接的な相互作用を通じて SERTの発現を低下させる [88] 。
Amuc_2172 AOM/DSS（マウス） ATCC BAA-835 免疫 HSP70遺伝子のヒストンH3上の Lys14部位をアセチル化し、HSP70の分泌を促進し、CTLを活性化する [4] 。
CT26保有（マウス）
Apcmin/+（マウス）
Amuc_2109 DSS (マウス) 不明腸内細菌叢と免疫腸内細菌叢を再構築し、炎症性因子やNLRP3の発現を抑制 [89］
P9 HFD (マウス) ATCC-BAA-835 免疫 IL-6 の発現を刺激し、ICAM2 を介して GLP-1 の分泌を促進する [90] 。

Akk/A. Muciniphila：Akkermansia muciniphila；DSS：デキストラン硫酸ナトリウム塩；Treg：制御性T細胞；SCFA：短鎖脂肪酸；NOD：ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン；RegIIIγ：再生膵島由来タンパク質IIIγ；TLR：Toll様受容体；HFD：高脂肪食；BA．胆汁酸；APAP：アセトアミノフェン；CMC：カルボキシメチルセルロース；P80：ポリソルベート80；Lyz1：リゾチーム1；CTL：細胞傷害性Tリンパ球；AOM：アゾキシメタン；MLN：腸間膜リンパ節；PD-1：プログラム死1；TNF-α：腫瘍壊死因子α；AmEV：Akkの細胞外小胞；IL-6．インターロイキン-6；EV：細胞外小胞；ZO：閉塞性ゾンヌラ；AMPK：アデニル酸活性化プロテインキナーゼ；CRC：大腸がん；PBMC：末梢血単核細胞；NF-κB：活性化B細胞の核因子κ-軽鎖エンハンサー；Trp：トリプトファン；AhR．アリール炭化水素受容体；5-HT：5-ヒドロキシトリプタミン；Tph1：トリプトファン水酸化酵素1；HSP70：熱ショックタンパク質70；NLRP3：NOD様受容体熱タンパク質ドメイン関連タンパク質3；P9：タンパク質9；GLP-1：グルカゴン様ペプチド-1；ICAM2：細胞間接着分子-2。

生きたAkkの効果

腸疾患の発症には、腸内細菌叢の異常や乱れが伴うことが多い[91]。腸内プロバイオティクスは、腸のホメオスタシスを調整し、有害な細菌の増殖を抑制し、有益な細菌の繁殖を促進することにより、腸疾患を緩和する傾向があることが、研究により示されている。Akkの経口投与は、酢酸やプロピオン酸などの代謝産物SCFAの産生を増加させ、損傷した腸内細菌叢を回復させ、マウスにおける大腸の炎症を緩和することが判明している[29,30]。さらに、Akkはサルモネラ・プローラムの増殖を阻害し、それによって大腸粘膜の損傷を軽減する[92]。さらに、Akkは他の腸内細菌と相互作用して腸管免疫機能を調節し、大腸の炎症を緩和することができた。DSS誘発大腸炎マウスにおいて、Lactobacillus pentosusの経口投与はAkkの存在量を有意に増加させ、Akkを大腸内の優勢菌とし、大腸の炎症を抑制した[79]。別の研究では、DSS誘発大腸炎マウスにAkkを投与すると、クロストリジウム属、ファーミキューテス属、ルミノコッカス属、およびアッケマンシア属の存在量が増加し、バクテロイデーテス属が抑制されたことから、Akkが腸内微生物群集を再構築することがさらに実証された[30]。さらなる研究では、Akkが腸内細菌叢のリモデリングを誘導し、非肥満性糖尿病マウスの膵島自己免疫を制御することで、糖尿病の発症率を低下させる可能性があることが観察された[53]。Akkは粘液産生と抗菌ペプチドRegIIIγの発現を促進し、ルミノコッカス（Ruminococcus）の存在量と血清内毒素レベル、および膵島TLR発現を低下させ、糖尿病の発症を抑制した。また、Akkとケルセチンの併用が、腸内細菌叢の調節を通じて肥満とNAFLDに対する保護効果を促進することも明らかにされた[80]。さらに最近の研究では、Akkが腸内微生物の組成を調節する潜在的なメカニズムが発見されている。第一に、Akkはムチンを分解して酢酸とプロピオン酸を産生することにより、酪酸産生菌の増殖をサポートすることができる[93,94]。第二に、Akkは他の細菌が産生するビタミンB12を利用してプロピオン酸を産生することができる[95]。さらに別の研究では、Akkはスルファターゼを産生し、硫化水素によってシステインを産生し、宿主の硫酸還元菌による毒性を緩和する可能性があることが示されている[96]。まとめると、腸内細菌叢のホメオスタシスの調節もまた、Akkの役割の重要な一部である。

他の細菌を直接阻害または促進することに加え、Akkは有害物質の毒性を阻害したり、有益物質の効果を促進したりすることによって、腸に関連する疾患において有益な役割も果たしている[82,83,97]。乳化剤であるカルボキシメチルセルロース（CMC）やポリソルベート80（P80）を含むいくつかの未吸収食品添加物が、Akkの枯渇やそれに続く慢性腸炎といった微生物群集の破壊を引き起こす可能性があることを示す証拠が増えている。マウスに外因性Akkを補充することで、食欲亢進、体重増加、血糖値異常といった乳化剤の害を防ぐことができる。Akkの投与はまた、CMCおよびP80によって誘発されたわずかな腸の炎症を緩和した[82]。さらに、Akkの補給は、CMCとP80の有害な影響から腸内細菌叢を保護することができる[82]。この研究で、CMCとP80が大腸の炎症関連遺伝子発現を変化させ、それがAkkによって阻止されることが発見されたことは注目に値する。さらに最近[97]、Akk.が腸内に定着すると、腸管cAMP反応性エレメント結合タンパク質H（CREBH）の発現が増加し、腸管バリアタイトジャンクションタンパク質の産生が促進されることが報告されている。さらに、Akk.はCREBHとマイクロRNA-143/145（miR-143/145）の結合を促進し、インスリン様成長因子（IGF）とIGF-BP 5のシグナル伝達を介して、腸管上皮細胞（IEC）の再生と創傷修復を促進する[97]。Akkによって分泌されるAmuc_1100は、IECにおけるAkk細胞のこの機能もカバーすることができる[97]。別の研究では、D3と名付けられた9アミノ酸からなるペプチドを設計した。このペプチドは、無毒性で生理活性のあるペプチドとして、食事誘発性肥満を抑制するための新しい薬剤候補である。D3投与後、マウスの腸管Akkの存在量が100倍に増加し、CD36の発現をダウンレギュレートすることで脂質吸収を抑制し、食事誘発性肥満を抑制することが明らかになった[83]。

AmEVの効果

プロバイオティクス由来の細胞外小胞は腸関連疾患にも有益であり[84,98]、AmEVsは黄砂により誘発された大腸炎モデルマウスにおいてAkkと同様の効果を示した[57]。AmEVは、肥満患者およびDSS誘発大腸炎マウスの糞便中で有意に減少した。AmEVsの適用により、HFDによって誘導される体重増加と脂肪含量が減少し、結腸上皮細胞におけるIL-6の産生が低下した。さらに、AmEVの経口投与は、体重減少、結腸長減少、炎症細胞浸潤を緩和することにより、DSS誘発結腸炎を軽減した。その基礎となるメカニズムは、AmEVの投与が、肥満マウスの大腸におけるTLR4の発現を有意に低下させ、TLR2を活性化させたことである[84]。一方、AmEVはオクルディン、ZO、クローディン-5の発現をアップレギュレートすることにより、細胞間のタイトジャンクションを強化することが判明している。肝臓疾患では、AmEVは糞便細菌組成の正常化、腸管透過性の低下、炎症反応の抑制を介して、マウスの化学物質誘発性肝障害を予防した[6]。Chelakkotらは、AmEVの投与により、HFD誘発糖尿病マウスの体重増加が抑制され、耐糖能が改善されることを発見し[57]、AmEVがアデニル酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）のリン酸化を誘導することにより、HFD誘発糖尿病マウスの腸管バリア保全性を改善し、IECのタイトジャンクションタンパク質の発現を増加させるという裏付けとなるメカニズムを説明した。しかし、注目すべきは、AmEVの投与によりHFDマウスの1日の食物摂取量が減少したことであり、これは自身の直接的な効果以外に、代謝を改善するもう1つの重要な要因であると考えられる。さらに、この実験におけるAmEVの投与量は明らかではない。腸関連疾患におけるAmEVの有益な効果は前述のとおりであるが、AmEVに含まれる成分は依然として不明であり、これらの物質が腸関連疾患におけるAmEVの機能を媒介するかどうかについては、さらなる研究が必要である。

Amuc_1434の効果

最近の研究では、さまざまなタンパク質など、Akk由来の特定成分の腸関連疾患におけるメカニズムに焦点が当てられている。Akkは腫瘍細胞のアポトーシスを直接促進することができ、この効果はAmEV由来のタンパク質であるAmuc_1434と関連していることがわかった。Amuc_1434は正常な結腸細胞と結合し、結腸がん細胞が分泌するMuc2を分解する。Amuc_1434はまた、Muc2を高発現する結腸がん細胞の相互接着を促進する[99]。その後、Amuc_1434は細胞周期の開始を制御するがん遺伝子であるp53の発現をアップレギュレートすることが示され、その結果、CRC細胞は細胞周期のG0/G1期に停止し、大腸がん細胞の増殖が抑制された。さらに、Amuc_1434は、TNF関連アポトーシス誘導リガンドに関連するミトコンドリアアポトーシス経路を活性化することにより、CRC腫瘍細胞のアポトーシスも誘導した[40]。

Amuc_1100の効果

Akkのもう一つのタンパク質はAmuc_1100であり、広く研究され、Akkの外膜から精製された。Amuc_1100は2017年に初めて単離・同定され、肥満マウスや糖尿病マウスの代謝を改善することが実証された[20]。本研究では、Amuc_1100の保護的役割の潜在的なメカニズムを調査し、Amuc_1100[20]がAkkのピリ形成に関連し、TLR2と直接相互作用できることを確認した。活性化されたTLR2は、IEC間のタイトジャンクションタンパク質の発現を増加させ、骨髄分化因子88（MyD88）を介したホスファチジルイノシトール3キナーゼ／プロテインキナーゼB（PI3K／Akt）経路を介するIECの抗アポトーシス能を増強した。さらに、Amuc_1100とAkkのLPSはすべて、末梢血単核細胞（PBMC）上のTLR2またはTLR4と結合し、NF-κBシグナル伝達経路を活性化して高レベルのIL-10を産生し、それによって宿主の免疫応答を制御することも判明した[86]。さらに、2020年の別の研究では、腸関連疾患におけるAmuc_1100のメカニズムがさらに検討され、低温殺菌AkkまたはAmuc_1100が、大腸炎マウスの脾臓およびMLNにおける炎症性マクロファージおよびCTLの浸潤を減少させ、近位結腸の組織学的損傷を軽減し、大腸炎を緩和することがわかった[21]。さらに、低温殺菌したAkkまたはAmuc_1100は、AOM/DSSによって誘導された大腸炎関連CRCマウスの大腸上皮細胞において、DNA損傷、アポトーシス減少、異常増殖を減弱させることが判明した。さらに、AkkまたはAmuc_1100は、MLNにおけるCTLの数を有意に増加させ、MLNおよび脾臓の炎症性マクロファージおよびCTLにおけるPD-1の発現を阻害した[21]。さらに、2021年の研究では、Amuc_1100がトリプトファン代謝を制御し、AhRシグナルを活性化することによって、IL-10や CYP1A1などのアリール炭化水素受容体（AhR）標的遺伝子の発現を増加させ、大腸の炎症を緩和することが見出されており[100]、これはAmuc_1100が腸の炎症を緩和する新規なメカニズムである。2021年の別の研究では、Amuc_1100がTLR2との直接的な相互作用を通じて、Caco-2細胞において5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）合成律速酵素Tph1の発現を促進し、5-HT再取り込みトランスポーター（SERT）の発現を低下させ、5-HTの生合成とレベルを改善できることが明らかになった。5-HTは神経伝達物質であり、胃腸機能を調節するための重要なシグナル分子であるため、Amuc_1100は5-HTの生合成を調節することにより、マウスの胃腸蠕動機能を改善することができる[101]。IBSにおけるAmuc_1100の役割に関する研究はないが、この研究から、Amuc_1100にはIBSを改善する可能性があり、この効果は5-HTに関連している可能性があると推測される。

Amuc_2172の効果

Amuc_2172は、新たに発見されたAkk由来のタンパク質である。Akkは細菌が分泌するプロバイオティック酵素で、宿主細胞の機能を改善することができ、腫瘍免疫微小環境を調節することで、さまざまなCRCモデルやメラノーマなどの他の腫瘍モデルを抑制することが示されている。研究者らはプロテアーゼを用いて、AmEV由来のタンパク質としてAmuc_2172を同定した。その腫瘍形成抑制のメカニズムは、Amuc_2172が原核生物由来のアセチルトランスフェラーゼとして、マクロピノサイトーシスを介して大腸細胞に入り、HSP70遺伝子のヒストンH3上のLys14部位をアセチル化することで、HSP70の分泌を促進し、CTLを活性化し、IFN-γの発現を促進して殺腫瘍の役割を果たすというものである[4]。マクロファージ膜でコーティングされたAmuc_2172ナノ粒子を適用することで、腫瘍細胞へのAmuc_2172の標的送達を促進し、抗腫瘍効果を高めることができる。重要なことに、Amuc_1100タンパク質はAmEVでは検出されず、Amuc_2172はAmuc_1100に比べてCTLを活性化する可能性が高いことがわかった。さらに、Amuc_1100とAmuc_2172ではCTLを活性化するメカニズムが異なる可能性が示された。Amuc_1100ではCTLを直接活性化できるが、Amuc_2172によるCTLの活性化にはがん細胞の関与が必要だからである。具体的には、Amuc_2172はがん細胞からのHSP70の分泌を促進し、それが間接的にCTLの活性化を促進する。しかしながら、Amuc_2172がAmuc_1100のように腸に関連した代謝性疾患の発症を抑制できるかどうかは報告されておらず、腸関連疾患におけるAmuc_2172のメカニズムについては、さらなる探求が必要である。総合すると、Amuc_2172はプロバイオティック酵素として、真核細胞の機能を制御し、真核生物のタンパク質標的を触媒することにより、潜在的な医薬品としての役割を果たす可能性がある。

他の成分の効果

上記の成分に加えて、Akkの他の有効成分も腸関連疾患において重要である。殺菌Akkは、前述のように腸管バリア機能を高め、腸管免疫を調節することにより、腸関連疾患の進行を緩和することができる[21]。Akkの代謝産物であるSCFAは、Gタンパク質共役型受容体43（GPR43）に作用することができる。WT腸炎マウスと比較して、Gpr43-/-腸炎マウスはIL-6およびIL-22の高発現を示し、より多くの組織損傷を示した。SCFA補給後、SCFAは好中球上のGPR43に結合し、その後好中球のアポトーシスを誘導し、WTマウスでは腸炎の進行を緩和するが[102]、Gpr43-/-マウスでは寛解は認められなかった。SCFAはまた、グルコース代謝に影響を及ぼしてII型糖尿病を改善し、腸内微生物の組成と代謝を調節して肝障害を抑制することができる[81,103]。さらに、最近の研究では、Akkから分泌される代謝酵素（β- N-アセチルヘキソサミニダーゼ）である別のプロバイオティクス酵素Amuc_2109が、主に腸管上皮バリア機能の改善と腸内細菌叢ホメオスタシスの調節によって、DSS誘発性大腸炎に対して有意な保護効果を有することが見出された[89]、 Amuc_2109は腸内細菌叢を再構築し、DSS誘発大腸炎におけるTNF-α、IL-6、NLRP3の過剰発現を抑制し、タイトジャンクションタンパク質の発現を促進したからである。しかしながら、ムチン上で増殖したAkkではAmuc_2109は検出されなかった[104]。さらに、最近の研究で、Akkによって分泌される新しいタンパク質が同定され、タンパク質9（P9）と名付けられた。このタンパク質は、in vitroでヒト腸内分泌L細胞を刺激してグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分泌させ、肥満マウスの循環GLP1レベルを適度に上昇させ、それによってインスリン抵抗性を低下させ、グルコース代謝を改善する。ICAM2抗体は、in vitroでGLP1に対するP9の効果を部分的に無効化したことから、このプロセスは、細胞間接着分子2（ICAM2）の活性化と関連している可能性がある[90]。さらに、ICAM2の発現にはIL-6の関与が必要かもしれない。この研究は、Akk由来のタンパク質が腸内分泌細胞に作用し、代謝性疾患の発生や発症に影響を及ぼす新しいメカニズムを示している。しかし、P9タンパク質がICAM-2と相互作用するシグナル経路や、ICAM-2がGLP-1の分泌を誘導する下流のシグナル伝達経路は不明であり、その具体的な分子メカニズムについては、今後さらに実験を重ねる必要がある。さらに、マウスやヒトの腸内でAkkが産生する脂質成分であるオルニチン脂質にも抗炎症作用があることが報告されており、LPS誘発炎症反応を抑制し、炎症性サイトカインの産生を抑制し、抗炎症性サイトカインIL-10のレベルを上昇させることができる[105]。

腸関連疾患におけるakkの病態

上記の研究は、腸関連疾患におけるAkkの有益な効果を示している。一方、Akkをマウスに適用すると腸の炎症が悪化するという研究もある。二次性転移性大腸炎（AdTr-colitis）を発症したマウスを用いた研究では、Akkの存在量が大腸炎症の程度および病理組織学的スコアと正の相関があることも明らかになった[106]。2013年には、Salmonella typhimuriumに感染した無菌マウスにおいて、常在性のAkkが腸の炎症を悪化させるという研究結果が発表され[107]、その後2017年にはSereginらが、Akkの反復経口投与がIL10-/-マウスにおいて大腸炎の重症度上昇を誘導しうることを報告している[108]。腸の炎症におけるAkkの役割が議論の的になっている理由には、多くの可能性がある。これには、実験に使用したマウスモデルが様々であること（DSS誘発マウスモデルもあればノックアウトマウスモデルもある）、投与したAkkの量が異なることなどが含まれる。さらに、使用する菌株の特異性にも違いがあり、同じ種の異なる菌株が同じ疾患において正反対の効果を示すことがある。Akkに関する現在の研究のほとんどは、2004年に単離されたモデル株ATCC BAA-835Tに限定されている。しかし、2017年に新たに単離された別のAkk株は、IL-10-/-マウスの大腸炎を悪化させることが示されている。さらに2019年の研究では、AkkBAA-835T株とマウス由来のAkk139株との抗炎症機能の違いが報告された。したがって、Akkの系統特異性もまた、異なる実験結果の主な原因である可能性がある。最近、Akkの脂質成分の炎症促進作用が発見された。Akkの膜リン脂質は、TLR2依存的にTNF-αのような炎症性サイトカインを産生するようにBMDCsを誘導することができる[109]。さらに、腸の炎症と同様に、CRCにおけるAkkの役割についても議論がある。2022年の最近の研究では、Akkを投与すると、AOM/DSS誘発モデルマウスの大腸炎関連CRCの発症が悪化することが明らかになった。異なる実験結果の違いを説明する理由は複数考えられる。第一に、Akkの生存率、投与頻度、および菌数はすべて、Akkのコロニー形成とCRCの発生に影響する。さらに、Akkの役割はCRCモデルによって異なる可能性がある。本研究では2022年に古典的なAOM/DSS誘発CRCモデルを選択したが、これは他の研究におけるAPCmin/+マウスのような自然CRCモデルとは異なる可能性がある。腸腫瘍および腸炎症におけるAkkの役割を探求し確認するためには、今後さらなる研究が必要である。加えて、Akkに関する今後の研究では、菌株に詳細な注意を払い、各タイプのAkk菌株のプロバイオティクス効果を評価する必要がある。これまでのところ、Akkが腸管機能疾患や代謝性疾患に悪影響を及ぼすかどうかに関する関連研究はまだ不足している。このような背景から、腸関連疾患におけるAkkのプロバイオティックな役割とその具体的なメカニズムについては、今後さらに研究を進める必要がある。

結論と展望

まとめると、新世代のプロバイオティクスのパラダイムとして、Akkの腸内コロニー形成は腸の恒常性維持に密接に関係している。腸の炎症、がん、および肝臓疾患や糖尿病など腸の障害によって引き起こされるその他の疾患の進行や治療設計において、重要な役割を担っている。大半の研究がAkk治療の有益な効果を示している一方で、疾患の進行を悪化させる可能性を示唆する研究もある。この食い違いは、疾患モデルの違い、Akkが作用する腸内環境の違い、様々なAkk株の活性レベル、あるいは使用したAkkの特定の成分など、研究間のばらつきに起因している可能性がある。Akkの細胞外小胞やタンパク質はますますよく研究されるようになってきており、これらの成分は単独で使用した場合、活性のある生物よりも保護作用が高く、臨床応用に適している可能性があることが研究で示されていることは特筆に値する。さらに、低温殺菌された無傷のAkk細胞はヒトが摂取しても安全であると考えられており、臨床応用に適している。代謝異常の治療においては、生細胞と同等かそれ以上の効果があることが示されている。したがって、Akkの低温殺菌細胞、細胞外小胞、細菌外膜画分を引き続き探索し、重要な役割を果たす画分を抽出して利用することは興味深い。さらに、近年、脳腸軸や肺腸軸に関する研究が台頭してきており、代謝性疾患や肝疾患に加えて、腸内恒常性と他の全身疾患との関連も注目されるようになってきており、将来的には、他の疾患におけるAkkの役割を探る研究も行われるかもしれない。結論として、プロバイオティクスの可能性を持つAkkは腸内で安定的にコロニー形成され、腸関連疾患に対するそのポジティブな効果を示す十分な証拠がある。Akkの安全性のさらなる評価、あるいは標的薬物送達のための有効成分の開発は、治療薬としての臨床応用への道を開く可能性がある。さらに、プロバイオティック酵素は腸内細菌由来の原核アイソザイムと定義され、宿主細胞から真核生物の標的を触媒し、潜在的な医薬品として機能する。Akk由来のプロバイオティック酵素として、Amuc_2172とAmuc_2109の両酵素は、大腸炎に対する潜在的な治療薬となる可能性があり、腸関連疾患の治療における新たな戦略を鼓舞するものである。

宣言

著者の貢献

文献検索、原稿執筆： Jiang P, Ji S

知的に貢献し、原稿に批判的なコメントを提供した： Zhang M、Su D、Jiang P、Goncalves VBE、Ji S

原稿の監修と修正を行った： Zhang M、Zhao Y、Xu G

全著者が最終原稿を読み、承認した。

データおよび資料の入手

総説に関連するすべてのデータは論文に含まれている。

財政支援およびスポンサーシップ

本研究は、中国自然科学基金会（第82322010号、第82273272号、第81970487号）および上海浦江プログラム（第21PJ1409500号）の助成を受けた。

利益相反

すべての著者は利益相反がないことを宣言した。

倫理的承認および参加同意

該当なし。

論文発表の同意

該当なし。

著作権

参考文献

1. Cani PD, Depommier C, Derrien M, Everard A, de Vos WM. Akkermansia muciniphila：次世代有益微生物のパラダイム。Nat Rev Gastroenterol Hepatol2022;19:625-37.

2. Cani PD, de Vos WM. 次世代有益微生物：Akkermansia muciniphilaの場合。Front Microbiol2017;8:1765.

3. Derrien M, Collado MC, Ben-Amor K, Salminen S, de Vos WM. ムチン分解菌Akkermansia muciniphilaは、ヒト腸管に豊富に生息している。Appl Environ Microbiol2008;74:1646-8.

4. アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）由来のアセチルトランスフェラーゼは、腫瘍微小環境を初期化することにより、大腸腫瘍の発生を抑制する。Gut2023;72:1308-18.

5. バンコマイシンの早期投与は、Akkermansia muciniphilaを増殖させ、NODマウスの糖尿病発症率を低下させる。Diabetologia2012;55:2285-94.

6. Keshavarz Azizi Raftar S, Ashrafian F, Yadegar A, et al. HFD/CCl4 誘導性肝障害に対する生および低温殺菌したアッカーマンシア・ムチニフィラおよびその細胞外小胞の保護効果。Microbiol Spectr2021;9:e0048421.

7. Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, de Vos WM. ヒト腸管ムチン分解菌Akkermansia muciniphilagen. Int J Syst Evol Microbiol2004;54:1469-76.

8. 血液培養サンプルにおけるAkkermansia muciniphilaの初分離。Clin Microbiol Infect2017;23:682-3.

9. 乳児、成人、高齢者に存在する腸内細菌叢のムチン分解メンバーであるAkkermansia muciniphilaと腸の完全性。Appl Environ Microbiol2007;73:7767-70.

10. Png CW, Lindén SK, Gilshenan KS, et al. IBD粘膜で有病率が増加する粘液溶解性細菌は、in vitroで他の細菌によるムチンの利用を増強する。Am J Gastroenterol2010;105:2420-8.

11. van Passel MW, Kant R, Zoetendal EG, et al. 腸内ムチン分解専用菌Akkermansia muciniphilaのゲノムと腸内メタゲノム探索への利用。PLoS One2011;6:e16876.

12. Derrien M, Van Baarlen P, Hooiveld G, Norin E, Müller M, de Vos WM. ムチン分解菌Akkermansia muciniphilaにコロニー形成されたマウスにおける粘膜免疫応答、寛容、増殖の調節。Front Microbiol2011;2:166.

13. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. 自閉症児の糞便中の粘液溶解菌Akkermansia muciniphilaとビフィドバクテリウム属菌の相対存在量が低い。Appl Environ Microbiol2011;77:6718-21.

14. Kang CS, Ban M, Choi EJ, et al. 腸内細菌叢由来の細胞外小胞、特にAkkermansia muciniphilaは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎の進行を予防する。PLoS One2013;8:e76520.

15. Lukovac S, Belzer C, Pellis L, et al.Akkermansia muciniphilaと Faecalibacterium prausnitziiによる、マウス腸オルガノイドにおける宿主末梢の脂質代謝とヒストンアセチル化の異なる調節。

16. Dingemanse C, Belzer C, van Hijum SAFT, et al.Akkermansia muciniphilaandHelicobacter typhloniusmodulate intestinal tumor development in mice. Carcinogenesis2015;36:1388-96.

17. Ottman N, Huuskonen L, Reunanen J, et al.Akkermansia muciniphilaの外膜プロテオームの特性解析により、ヒト腸内に暴露される新規タンパク質群が明らかになった。Front Microbiol2016;7:1157.

18. Gobert AP, Sagrestani G, Delmas E, et al. The human intestinal microbiota of constipated-predominant irritable bowel syndrome patients exhibits anti-inflammatory properties. Sci Rep2016;6:39399.

19. 哺乳類の腸内細菌叢における集団構造、ゲノムおよび機能の多様性、世界的な分布を明らかにした。BMC Genomics2017;18:800.

20. Plovier H, Everard A, Druart C, et al.Akkermansia muciniphila由来の精製膜タンパク質または低温殺菌菌は、肥満マウスおよび糖尿病マウスの代謝を改善する。Nat Med2017;23:107-13.

21. Wang L, Tang L, Feng Y, et al.Akkermansia muciniphilaまたは低温殺菌菌からの精製膜タンパク質は、マウスのCD8+ T細胞の調節によって大腸炎関連腫瘍の発生を抑制する。Gut2020;69:1988-97.

22. Bajer L, Kverka M, Kostovcik M, et al. 原発性硬化性胆管炎および潰瘍性大腸炎患者における腸内細菌叢プロファイルの違い。World J Gastroenterol2017;23:4548-58.

23. Kump P, Wurm P, Gröchenig HP, et al. The taxonomic composition of the donor intestinal microbiota is a major factor influencing the efficacy of faecal microbiota transplantation in therapy refractory ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther2018;47:67-77.

24. Earley H, Lennon G, Balfe Á, Coffey JC, Winter DC, O'Connell PR. 健康および潰瘍性大腸炎におけるAkkermansia muciniphilaの存在量と硫酸化大腸ムチンとの関係。Sci Rep2019;9:15683.

25. Van den Bossche L, Hindryckx P, Devisscher L, et al. Ursodeoxycholic acid and its taurine- or glycine-conjugated species reduce colitogenic dysbiosis and equally suppress experimental colitis in mice. Appl Environ Microbiol2017;83:e02766-16.

26. Lee Y, Sugihara K, Gillilland MG 3rd, Jon S, Kamada N, Moon JJ. ヒアルロン酸-ビリルビンナノメディシンは、大腸炎における腸管バリア、マイクロバイオーム、免疫応答の調節を標的とする。Nat Mater2020;19:118-26.

27. Alvarado DM, Chen B, Iticovici M, et al. Epithelial indoleamine 2,3-dioxygenase 1 modulates aryl hydrocarbon receptor and notch signal to increase differentiation of secretory cells and alter mucus-associated microbiota. Gastroenterology2019;157:1093-108.e11.

28. Yang L, Liu C, Zhao W, et al. Impaired autophagy in intestinal epithelial cells alters gut microbiota and host immune responses. Appl Environ Microbiol2018;84:e00880-18.

29. Zhai R, Xue X, Zhang L, Yang X, Zhao L, Zhang C. Strain-specific anti-inflammatory properties of twoAkkermansia muciniphilastrains on chronic colitis in mice. Front Cell Infect Microbiol2019;9:239.

30. Bian X, Wu W, Yang L, et al.Akkermansia muciniphilaの投与は、マウスのデキストラン硫酸ナトリウム誘発潰瘍性大腸炎を改善する。Front Microbiol2019;10:2259.

31. Johnson CM, Wei C, Ensor JE, et al. Meta-analyses of colorectal cancer risk factors. Cancer Causes Control2013;24:1207-22.

32. 腸内細菌叢と宿主の健康：新たな臨床フロンティア。Gut2016;65:330-9.

33. Grivennikov SI. 炎症と大腸がん：大腸炎関連新形成。Semin Immunopathol2013;35:229-44.

34. 腸内細菌叢の乱れに基づくビタミンDの大腸癌発生に対する効果と機序。J Gastroenterol Hepatol2020;35:1023-31.

35. A. MuciniphilaはTLR2/NLRP3を介したM1様TAMの誘導により大腸腫瘍の発生を抑制する。Cancer Immunol Res2021;9:1111-24.

36. Niederreiter L, Adolph TE, Tilg H. Food, microbiome and colorectal cancer. Dig Liver Dis2018;50:647-52.

37. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science2018;359:91-7.

38. Hou X, Zhang P, Du H, et al.Akkermansia Muciniphilaは大腸がんにおけるFOLFOXの抗腫瘍効果を増強する。Front Pharmacol2021;12:725583.

39. アッカーマンシア・ムチニフィラは、AhR/β-カテニンシグナル伝達経路を介してトリプトファン代謝を阻害し、大腸がんの進行に対抗する。Int J Biol Sci2023;19:4393-410.

40. Meng X, Zhang J, Wu H, Yu D, Fang X.Akkermansia muciniphilaアスパラギン酸プロテアーゼAmuc_1434*は、TRAILを介したアポトーシス経路を介してヒト大腸がんLS174T細胞の生存率を阻害する。Int J Mol Sci2020;21:3385.

41. Tong Q, Li K, Huang F, et al. 細胞外小胞ハイブリッドプラスミド負荷脂質ナノ小胞による相乗的がん免疫療法。Mater Today Bio2023;23:100845.

42. Rigsbee L, Agans R, Shankar V, et al. 下痢を主徴とする過敏性腸症候群の小児の腸内細菌叢の定量的プロファイリング。Am J Gastroenterol2012;107:1740-51.

43. Wuji Wan Formula ameriorates diarrhea and disorder colonic motility in post-inflammation irritable bowel syndrome rats by modulating the gut microbiota. Front Microbiol2017;8:2307.

44. Huang HL, Chen HT, Luo QL, et al. 便微生物叢移植による過敏性腸症候群の緩和は、腸内細菌叢の多様性と組成の変化と関連している。J Dig Dis2019;20:401-8.

45. Cruz-Aguliar RM, Wantia N, Clavel T, et al. 過敏性腸症候群患者における糞便微生物叢移植に関する非盲検試験で、Akkermansia Muciniphilaの相対的存在量に関連する腹痛の改善が明らかになった。Digestion2019;100:127-38.

46. Liu MJ, Yang JY, Yan ZH, et al.Akkermansia muciniphila-regulated metabolism and its role in intestinal diseases. Clin Nutr2022;41:2333-44.

47. Sundin J, Rangel I, Repsilber D, Brummer RJ. 主要常在菌による刺激後のサイトカイン応答は、健常対照と比較した感染後過敏性腸症候群（PI-IBS）患者で異なる。PLoS One2015;10:e0134836.

48. Dorofeyev A, Dorofeyeva A, Borysov A, Tolstanova G, Borisova T. Gastrointestinal health: Changes of intestinal mucosa and microbiota in patients with ulcerative colitis and irritable bowel syndrome from regions of PM2.5-polluted regions of Ukraine. Environ Sci Pollut Res Int2023;30:7312-24.

49. Lo Presti A, Del Chierico F, Altomare A, et al. IBDとIBSにおけるAkkermansia muciniphilaの16S rRNA遺伝子の遺伝的多様性を探る。Future Microbiol2019;14:1497-509.

50. Lopez-Siles M, Enrich-Capó N, Aldeguer X, et al. Alterations in the abundance and cooccurrence ofAkkermansia muciniphilaandFaecalibacterium prausnitziiin the colonic mucosa of inflammatory bowel disease subjects. Front Cell Infect Microbiol2018;8:281.

51. Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T, et al. 腸内細菌叢の変化は、GLP-2による腸管透過性の改善が関与するメカニズムを通じて、肥満マウスの炎症を制御する。Gut2009;58:1091-103.

52. Dao MC, Everard A, Aron-Wisnewsky J, et al; MICRO-Obes Consortium. 肥満における食事介入中のAkkermansia muciniphilaと代謝健康の改善：腸内細菌叢の豊かさと生態との関係。Gut2016;65:426-36.

53. Hänninen A, Toivonen R, Pöysti S, et al.Akkermansia muciniphilainduces gut microbiota remodelling and controls islet autoimmunity in NOD mice. Gut2018;67:1445-53.

54. Kihl P, Krych L, Deng L, et al. LPSの経口投与は、マウスの膵リンパ節の局所免疫学的変化を誘導する。J Diabetes Res2019;2019:1649279.

55. Guimarães JB, Rodrigues VF, Pereira ÍS, et al. Inulin prebiotic ameliorates type 1 diabetes dictating regulatory T cell homing via CCR4 to pancreatic islets and butyrogenic gut microbiota in murine model. J Leukoc Biol2024;115:483-96.

56. アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）の減少が、除脂肪型2型糖尿病におけるインスリン分泌とグルコースホメオスタシスの障害につながる。Adv Sci2021;8:e2100536.

57. Chelakkot C, Choi Y, Kim DK, et al.Akkermansia muciniphila由来細胞外小胞は、タイトジャンクションの制御を介して腸透過性に影響を及ぼす。Exp Mol Med2018;50:e450.

58. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al.Akkermansia muciniphilaと腸上皮間のクロストークは、食事誘発性肥満を制御する。Proc Natl Acad Sci U S A2013;110:9066-71.

59. Peng GC, Hsu CH. PengGC, Hsu CH. The effectiveness and safety of heat-killedLactobacillus paracaseifor treatment of perennial allergic rhinitis induced by house-dust mite. Pediatr Allergy Immunol2005;16:433-8.

60. Lactobacillus plantarumOLL2712は高脂肪食を与えたC57BL/6マウスの糖代謝を制御する。J Nutr Sci Vitaminol2013;59:144-7.

61. Shin NR, Lee JC, Lee HY, et al. メトホルミン投与によるアッカーマンシア属菌の増加は、食事誘発肥満マウスのグルコースホメオスタシスを改善する。Gut2014;63:727-35.

62. 代謝改善と腸内細菌叢に対するメトホルミンの効果。Appl Environ Microbiol2014;80:5935-43.

63. 腸内細菌叢の組成は、妊婦の体重、体重増加および生化学的パラメータと関連している。Br J Nutr2010;104:83-92.

64. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al; MetaHIT consortium. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature2015;528:262-6.

65. Depommier C, Everard A, Druart C, et al. Supplementation withAkkermansia muciniphilain overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med2019;25:1096-103.

66. Brenner C, Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G. Decoding cell death signals in liver inflammation. J Hepatol2013;59:583-94.

67. 肝疾患の進行における腸内細菌叢の特徴的な変化。Oncotarget2016;7:19355-66.

68. マウスモデルにおける免疫介在性肝障害に対するAkkermansia muciniphilaの保護効果。Front Microbiol2017;8:1804.

69. Neyrinck AM, Etxeberria U, Taminiau B, et al. ルバーブ抽出物は急性アルコール摂取により誘発される肝炎を予防し、その効果は腸内細菌叢の調節に関連する。Mol Nutr Food Res2017;61:1500899.

70. 腸内細菌叢の調節は、アルコール性肝疾患に対する免疫抑制細胞のベルベリン誘導性拡大を媒介する。Clin Transl Med2020;10:e112.

71. Grander C, Adolph TE, Wieser V, et al. エタノール誘発性Akkermansia muciniphila枯渇の回復はアルコール性肝疾患を改善する。Gut2018;67:891-901.

72. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, et al. 肝細胞癌は、非アルコール性脂肪性肝疾患における腸内細菌叢プロファイルおよび炎症と関連している。Hepatology2019;69:107-20.

73. Cui Z、Xu L、Zhao M、Zhou L. Akkermansia muciniphilaMucTは、ラットのバルプロ酸ナトリウム誘発肝毒性とAkkermansia muciniphilaの発現上昇を減弱させる。J Cell Mol Med2024;28:e18026.

74. アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）。アッカーマンシア（Akkermansia）ムチニフィラ（Muciniphila）は、血清代謝を調節し、腸内細菌異常を改善することにより、実験マウスのアルコール性肝疾患を改善する。Metabolites2023;13:1057.

75. Akkermansia muciniphilaと環境エンリッチメントは、ラットの高脂肪高コレステロール摂取に伴う認知障害を逆転させる。Gut Microbes2021;13:1-20.

76. アンバランスな腸内細菌叢は、肝炎性微小環境を形成することによって肝細胞癌の発生を促進する。Nat Commun2022;13:3964.

77. Qu D, Chen M, Zhu H, et al.Akkermansia muciniphilaとその外膜タンパク質Amuc_1100は、マウスの高脂肪食誘発性非アルコール性脂肪肝疾患を予防する。Biochem Biophys Res Commun2023;684:149131.

78. アッケマンソウ（Akkermansia muciniphila）は、腸上皮の増殖を開始することにより、S. pullorumによるダメージから腸粘膜を保護する。Vet Res2020;51:34.

79. Lactobacillus pentosusは Akkermansiaの存在量を増加させ、血清メタボロームに影響を与え、マウスモデルにおけるdss誘発大腸炎を緩和する。Front Cell Dev Biol2020;8:591408.

80. アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）とケルセチンのシンバイオティクス併用は、腸内細菌叢の再形成と胆汁酸代謝調節を通じて、初期肥満とNAFLDを改善する。Antioxidants2021;10:2001.

81. アッケマンシア（Akkermansia muciniphila）は、腸内細菌組成と代謝を調節することにより、アセトアミノフェン誘発性肝障害を改善する。Microbiol Spectr2022;10:e0159621.

82. Daniel、Gewirtz AT、Chassaing B.Akkermansia muciniphilaは、微生物叢と宿主代謝に対する食事性乳化剤の有害な影響を打ち消す。Gut2023;72:906-17.

83. 新規ペプチドは、食欲を抑制し、腸内細菌叢を調節することにより、食事誘発性肥満を予防する。Gut2023;72:686-98.

84. Ashrafian F, Shahriary A, Behrouzi A, et al.Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles as a mucosal delivery vector for amelioration of obesity in mice. Front Microbiol2019;10:2155.

85. Meng X, Wang W, Lan T, et al. 訂正： Wu, H.; et al. A purified aspartic protease fromAkkermansia Muciniphilaplays an important role in degrading Muc2. Int. J. Mol. Sci.2020,21,72。Int J. Mol Sci2021;22:3122.

86. Ottman N, Reunanen J, Meijerink M, et al. Pili-like proteins ofAkkermansia muciniphilamodulate host immune responses and gut barrier function. PLoS One2017;12:e0173004.

87. Liu X, Wang Z, Xu C, Guan J, Wei B, Liu Y. [頭蓋骨欠損の修復を促進する外因性トランスフォーミング成長因子β1を用いたゼラチンメタクリロイル複合足場に関する研究】。］中國秀甫中建外經坐志2021;35:904-12.

88. Wang J, Xu W, Wang R, Cheng R, Tang Z, Zhang M. The outer membrane protein Amuc_1100 ofAkkermansia muciniphilapromotes intestinal 5-HT biosynthesis and extracellular availability through TLR2 signalling. Food Funct2021;12:3597-610.

89. Akkermansia muciniphila由来のβ-N-アセチルヘキソサミニダーゼ Amuc_2109 は、腸管バリアの増強と腸内細菌叢の調節により、マウスのデキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎を予防する。Food Funct2022;13:2216-27.

90. Akkermansia muciniphilaは、グルコースホメオスタシスを改善し、マウスの代謝性疾患を改善するグルカゴン様ペプチド-1 誘導タンパク質を分泌する。Nat Microbiol2021;6:563-73.

91. Axelrad JE, Shah SC. 炎症性腸疾患関連新生物の診断と管理：現代における考察。Therap Adv Gastroenterol2020;13:1756284820920779.

92. Kuczma MP, Szurek EA, Cebula A, et al. 通常性エピトープが大腸Tregの分化を促進する。Sci Adv2020;6:eaaz3186.

93. Elzinga J, Narimatsu Y, de Haan N, Clausen H, de Vos WM, Tytgat HLP. Akkermansia muciniphilaのムチンへの結合はO-糖鎖特異的である。Nat Commun2024;15:4582.

94. Soto-Martin EC, Warnke I, Farquharson FM, et al. ヒト腸内酪酸産生菌によるビタミン生合成と合成微生物群集における交差摂食。

95. Belzer C, Chia LW, Aalvink S, et al. Microbial metabolic networks at the mucus layer leads to diet-independent butyrate and vitaminB12production by intestinal symbionts.

96. Hiippala K, Jouhten H, Ronkainen A, et al. 腸管バリア機能の強化と炎症の緩和における腸内共生生物の可能性。Nutrients2018;10:988.

97. Wade H, Pan K, Duan Q, et al.Akkermansia muciniphilaand its membrane protein ameliorates intestinal inflammatory stress and promotes epithelial wound healing via CREBH and miR-143/145. J Biomed Sci2023;30:38.

98. アッケマンソウ由来細胞外小胞は、CD8+T細胞およびマクロファージの調節を介して、前立腺癌に対する抗腫瘍免疫を惹起する。Int J Nanomedicine2021;16:2949-63.

99. Meng X, Wang W, Lan T, et al.Akkermansia Muciniphila由来の精製アスパラギン酸プロテアーゼは、Muc2の分解に重要な役割を果たす。Int J Mol Sci2019;21:72.

100. Gu Z, Pei W, Shen Y, et al.Akkermansia muciniphilaとその外側タンパク質Amuc_1100は、大腸炎におけるトリプトファン代謝を制御する。Food Funct2021;12:10184-95.

101. 多環芳香族炭化水素曝露と心拍変動との縦断的関係：一般中国人集団におけるトランスフォーミング成長因子-βの役割を探る。J Hazard Mater2022;425:127770.

102. 腸内細菌叢と化学誘引物質受容体GPR43による炎症反応の制御。Nature2009;461:1282-6.

103. ヒトの腸内細菌叢とグルコース代謝：主要細菌とSCFAの潜在的役割に関するスコープレビュー（Palmnäs-Bédard MSA, Costabile G, Vetrani C, et al. Am J Clin Nutr2022;116:862-74.

104. Segers A, de Vos WM. 腸管対話におけるAkkermansia muciniphilaの作用様式：細胞外タンパク質、代謝産物、細胞外皮成分の役割。Microbiome Res Rep2023;2:6.

105. 微生物形質と宿主形質の遺伝学的マッピングにより、マウス腸内におけるAkkermansia muciniphilaによる免疫調節脂質の産生が明らかになった。Nat Microbiol2023;8:424-40.

106. モノクローナル抗IL-12p40抗体による治療は、実験的大腸炎モデルにおいて腸内細菌叢の大幅な変化を誘導する。Gastroenterol Res Pract2016;2016:4953120.

107. Ganesh BP, Klopfleisch R, Loh G, Blaut M. CommensalAkkermansia muciniphilaexacerbates gut inflammation inSalmonellatyphimurium-infected gnotobiotic mice. PLoS One2013;8:e74963.

108. Seregin SS, Golovchenko N, Schaf B, et al. NLRP6は、Akkermansia muciniphilaのコロニー形成を制限することにより、Il10-/-マウスを大腸炎から保護する。Cell Rep2017;19:733-45.

109. Bae M, Cassilly CD, Liu X, et al.Akkermansia muciniphilaリン脂質は恒常性免疫応答を誘導する。Nature2022;608:168-73.

110. アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）投与は、マウスの大腸炎関連大腸がんの発生を悪化させた。J Cancer2022;13:124-33.

この論文を引用する

レビュー

オープンアクセス

アッカーマンシア・ムチニフィラの腸関連疾患における生物機能性

姜萍, ... 張明明

引用方法

アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）の腸関連疾患における生物機能。Microbiome Res Rep. 2024;3:47. http://dx.doi.org/10.20517/mrr.2024.12

引用のダウンロード

適切なソフトウェアがインストールされていれば、論文の引用データをお好みの引用マネージャにダウンロードすることができます。以下のリストからお使いの管理ソフトを選択し、ダウンロードをクリックしてください。

引用ファイルのエクスポート

RISBibTeXEndNote

インポートの種類

ダイレクトインポートインダイレクトインポート

引用ダウンロードのヒント

この機能により、当サイトの論文の書誌情報（引用データ、ヘッダーデータ、メタデータとも呼ばれます）をダウンロードすることができます。

引用マネージャのファイル形式

ラジオボタンを使用して、取得する書誌データのフォーマットを選択します。EndNoteやBibTexなど、いくつかの引用マネージャ形式が利用可能です。

インポートの種類

コンピュータに引用管理ソフトウェアがインストールされている場合、ウェブブラウザはメタデータを参考文献データベースに直接インポートできるはずです。

直接インポート： ダイレクトインポートオプションを選択すると（デフォルトの状態）、ダイアログボックスが表示され、ダウンロードした引用データを保存するか開くかを選択することができます。開く」を選択すると、引用マネージャが起動するか、メタデータを使用するアプリケーションの選択肢が表示されます。保存オプションを選択すると、後で使用するためにファイルをローカルに保存します。

間接インポート： 間接インポートオプションを選択すると、メタデータが表示され、必要に応じてコピー＆ペーストすることができます。

この記事について

特別号

この記事は特集「Akkermansia muciniphilaand Its Health Benefits」に掲載されています：関連性から因果性へ

著作権

© The Author(s) 2024. オープンアクセスこの記事は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンス(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)の下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを付与し、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合はその旨を表示する限りにおいて、営利目的であっても、いかなる媒体または形式においても、無制限の使用、共有、翻案、配布および複製を許可するものです。

胆汁酸による小腸腫瘍形成を腸内細菌叢が阻止することが判明

エスター・ワートマン, ... トーマス・クラベル

オープンアクセス｜原著論文｜2024年8月29日

閲覧数： 316| ダウンロード： 45

ダウンロード PDF 0 3

ムシニフィラを超えるアッカーマンシア -新種アッカーマンシア・マッシリエンシス sp.nov. の出現

リテーシュ-クマール、... アシュリー・A・ヒバード

オープンアクセス｜パースペクティブ｜25 Jun 2024

閲覧数： 833| ダウンロード： 116

PDFをダウンロード 0 1

クランベリー抽出物の補給は、ヒト発酵SHIME系における酪酸菌ギルドの確立を促進する

ヴァレンティーナ・カッテロイヴ・デジャルダン

オープンアクセス｜原著論文｜14 Jun 2024

閲覧数： 686| ダウンロード： 129

ダウンロード PDF 0 1

大腸がんおよび乳がんの発症と進行における腸内細菌叢と食事の役割、および両腫瘍の相互関連性

セルヒオ・ルイス・サーベドラ, ... クララ G. デロスレイエス-ガビラン

オープンアクセス｜レビュー｜27 Nov 2023

閲覧数： 658| ダウンロード： 307

ダウンロード PDF 0 5

腸管対話におけるAkkermansia muciniphilaの作用機序：細胞外タンパク質、代謝産物および細胞外皮成分の役割

アネリーン・セガース、ウィレム・デ・フォス

オープンアクセス｜総説｜2023年3月13日

閲覧数： 3638｜ダウンロード 1345

ダウンロード PDF 0 12

微生物が関連するヒト疾患のモデル化：最小モデルから複雑系まで

ドリアンヌ・アグアンノ、... ディルク・ハラー

オープンアクセス｜総説｜13 May 2022

閲覧数： 3400｜ダウンロード 986

PDFをダウンロード 0 3

相乗的シンバイオティクスと相補的シンバイオティクス： Lactiplantibacillus plantarumの模範研究を用いたシンバイオティクス概念の識別の複雑さ

ミヒエル・クレーレベゼム, ヨーリ・フューレン

オープンアクセス｜総説｜2024年9月4日

閲覧数： 112| ダウンロード数:21

PDFダウンロード 0 0

プロバイオティック介入用に市販されている微生物株の比較ゲノム解析：統合プロバイオティックデータベースの拡張

シルヴィア・ペトラーロ, ... クリスチャン・ミラーニ

オープンアクセス｜原著論文｜2024年9月3日

閲覧数： 95| ダウンロード： 4

PDFダウンロード 0 0

腸内細菌叢は胆汁酸による小腸腫瘍形成を防ぐ（ノトビオティックマウスにおいて

エスター・ワートマン, ... トーマス・クラベル

オープンアクセス｜原著論文｜2024年8月29日

閲覧数： 316| ダウンロード： 45

PDFをダウンロード 0 3

肘の内側の皮膚マイクロバイオームは乳酸桿菌をコア分類群に含み、年齢、季節、ライフスタイルによって異なる

リゼ・デランジュ、... サラ・ルベール

オープンアクセス｜原著論文｜2024年8月29日

閲覧数： 281| ダウンロード： 42

PDFダウンロード 0 2

データ＆コメント

データ

閲覧数

128

ダウンロード

引用

コメント

コメントは英語で書いてください。スパム、公序良俗に反する内容、なりすまし、個人情報の書き込みは禁止します。OAEのスタッフが不適切な内容であると判断した場合、そのコメントは予告なく削除されます。ご質問やサポートが必要な場合は、support@oaepublish.com。

マイクロバイオーム研究報告

ISSN 2771-5965（オンライン）

editorialoffice@mrrjournal.net

ナビゲーション

お問い合わせ

サイトマップ

フォローする

ポルティコ

発表された記事はすべてここに永久保存されます：
https://www.portico.org/publishers/oae/

partners@oaepublish.comCompanyContact 私たち

コンテンツの発見

ジャーナルA-Z言語編集レイアウト＆プロダクショングラフィカルアブストラクトビデオアブストラクト専門家講演学会オーガナイザー戦略的協力者ScieRxiv .com シンクタンク

OAEをフォローする

ツイッター

フェイスブック

ユーチューブ

BiLiBiLi

ウィーチャット

プライバシークッキー利用規約

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？

アッカーマンシア・ムチニフィラの腸関連疾患における生物機能