膣内細菌叢移植の治療メカニズムと今後の展望

哉百名

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ジャーナル Microorganisms 第11巻 第6号 10.3390/microorganisms11061427
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オープンアクセス総説
膣内細菌叢移植の治療メカニズムと今後の展望

https://www.mdpi.com/2076-2607/11/6/1427

Maimaiti Tuniyazi、Naisheng Zhang *著
中国長春市130062吉林大学獣医学院臨床獣医学部
*
著者宛先
Microorganisms 2023, 11(6), 1427; https://doi.org/10.3390/microorganisms11061427
投稿受理： 2023年5月3日／改訂：2023年5月16日／受理：2023年5月24日／掲載：2023年5月29日
(この論文は医学微生物学部門に属します）
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要旨
人体に生息する微生物群集は、病原体や炎症から宿主を守る上で重要な役割を果たしている。微生物組成の乱れは、様々な健康問題を引き起こす可能性がある。微生物移植療法（MTT）は、このような問題に対処するための潜在的な治療選択肢として浮上してきた。糞便微生物叢移植（FMT）は最も広く用いられているMTTの形態であり、いくつかの疾患の治療に成功している。MTTのもう一つの形態は膣内微生物叢移植（VMT）であり、正常な膣内微生物組成を回復させる目的で、健康な女性ドナーから疾患患者の膣腔に膣内微生物叢を移植するものである。しかし、VMTは安全性への懸念と研究不足のため、広く研究されていない。本稿では、VMTの治療メカニズムを探り、今後の展望について述べる。VMTの臨床応用と技術を進歩させるためには、さらなる研究が必要である。
キーワード：膣内細菌叢移植；ディスバイオーシス；治療；メカニズム

  1. はじめに
    ヒトの体内には、細菌、古細菌、真菌、ウイルス、原生生物からなるマイクロバイオータと呼ばれる多様な微生物群集が存在する。これらの微生物群集は、外部環境と直接つながっている、あるいはつながっていない表面やニッチに残留している [1]。これらの群集は、体の部位や個体によって、その構成や機能が大きく異なる [2] 。実際、16S rRNA配列決定や統計的手法などの技術により、人体のあらゆる部位が、個人の解剖学的ニッチや健康状態に基づいて組成や機能が異なる固有の微生物群集でコロニー形成されていることが明らかになっている。例えば、口腔や鼻腔[3,4]、肺[5]、皮膚[6]、消化管[7]、泌尿器[8,9]、生殖器[10]には、その機能や体表に基づいた特定のタイプの微生物叢が存在している。
    従来、マイクロバイオームはすべて病原体であり、病気を引き起こすと考えられていたが [11]、現在では、病原体から身を守り、宿主の炎症反応を制御する上で重要な役割を果たしていることが理解されている [12]。しかし、正常な細菌群集の変化（ディスバイオーシス）は、微生物叢のプロテクターやモジュレーターとしての正常な機能を損ない、疾患反応を引き起こす。したがって、宿主の微生物叢を健全に保つことは極めて重要である。このため、病的な微生物叢を健康な微生物叢に置き換える微生物移植療法（MTT）が開発された。最もポピュラーなMTTは糞便微生物叢移植（FMT）で、4世紀から行われており、2012年にクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）の治療法として米国食品医薬品局（FDA）から承認されたことで注目されるようになった[13]。FMTはCDI[14]だけでなく、潰瘍性大腸炎や精神疾患などの消化器疾患や精神疾患の治療にも有効かつ安全であることが判明している[15,16]。
    FMTのこれらの成功例は、MTT-膣内細菌叢移植（VMT）の新たなセットを触発した。VMTは、健康なドナーの膣内細菌叢を疾患患者の膣腔に移植することで、全体的な多様性、安定性、正常な組成、機能を回復させ、バランスを崩した膣内細菌叢を回復させることを目的とした、新たな実験的医療介入である［17］。最近、VMTは、副作用なしに細菌性膣症の治療に成功した［18］。簡単に説明すると、この臨床試験では、症候性、難治性、再発性の細菌性膣炎に罹患した5人の患者（27～47歳）がVMTで治療された。そのうち80％の患者は、本試験期間中（VMT後5～21ヵ月）に完治した。治療成功の結果は、症状の有意な改善、Amsel基準の遵守、顕微鏡下での膣液の改善観察、乳酸菌優位の膣マイクロバイオームの回復を示している。しかし、最大の欠点は、この研究はサンプル数が少なく、コントロールされていないことであった。VMTによる膣内微生物叢の操作の実現可能性を議論するために、ガードナーとデュークスは、感染した女性の膣から、発症に成功した健康なボランティアの膣にガードネレラ膣炎を移した[19]。これら2つの研究は、膣内細菌叢全体または細菌株を移植することによって膣内細菌叢を操作できる可能性を示したが、VMTの研究や臨床応用はまだ始まったばかりである。
    研究によると、女性の生殖管の健康は膣内微生物群集によって維持されているだけでなく [20,21]、健康な腸内細菌叢にも大きく依存している [22]。そのため、腸内細菌叢を回復させることを目的としたFMTを、女性の生殖管疾患の治療ツールとして用いる可能性が議論された［23］。しかし、腸内細菌叢に比べ、膣内細菌叢はMTTとして検討されることはほとんどなく、その結果、VMTの臨床応用は十分に評価されていない。
    安全性への懸念や症例対照研究の欠如、規制当局の承認が、VMTの臨床応用の主な制限要因となっている。そこで本稿では、VMTの臨床応用を促進するため、VMTの治療効果の発現機序の可能性を探るとともに、今後の研究の方向性を探ることを目的とした。

  2. 膣内細菌叢の正常な組成と機能
    膣腔は、子宮頸部および子宮から外性器（外陰部）に至る、女性の生殖器系の重要な部分である（図1）。膣は、ラクトバチルス・クリスパタス（Lactobacillus crispatus）、ラクトバチルス・ガッセリ（Lactobacillus gasseri）、ラクトバチルス・イナース（Lactobacillus iners）、ラクトバチルス・ジェンセニ（Lactobacillus jensenii）などのラクトバチルス属 [24]を主成分とするユニークな微生物群集を保有する人体のニッチである [25,26]。しかし、バクテロイデス属、フソバクテリウム属、ベヨネラ属、放線菌属、ビフィドバクテリウム属、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、プロピオニバクテリウム属、黄色ブドウ球菌属などの他の種も存在する、 黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ビリダンス連鎖球菌、フェカリス腸球菌、ガードネレラ膣炎、プレボテラ・ビビア[25,26,27]も低レベルで存在する。
    微生物 11 01427 g001 550図1. 女性生殖器系の概要。(A）女性の生殖器系の解剖学的構造。(B）乳酸菌が豊富で、pHが低く、十分な量の殺菌剤と殺ウイルス剤が存在し、機能的な保護バリアがあることを特徴とする正常な膣腔の微小環境の図。(C）乳酸菌の相対量が低下し、pHが上昇し、殺菌剤と殺ウイルス剤の量が低下し、保護バリアが損傷し、膣筋壁があることを特徴とする、破壊された膣微小環境の図。これらの変化の後、膣は病原体の侵入を受けやすくなる。膣内細菌叢の破壊は、膣腔内の疾患反応を引き起こすだけでなく、病原性細菌が産生するLPSが損傷した筋壁や内皮を介して血流に入り込むと、全身性の炎症を引き起こす。
    他の微生物残渣ニッチ（例えば、腸内細菌叢）と同様に、膣内細菌叢も宿主免疫系と相互作用し、病原体や膣腔内の炎症反応に対するプロテクターおよびモジュレーターとして働く可能性がある [28] 。ある研究によると、膣内にラクトバチルス・クリスパタスやラクトバチルス・ジェンセニイが存在すると、細胞性炎症マーカーのレベルが低くなり、IL-1aやIL-8などの抗炎症性サイトカインのレベルが高くなることが報告されている [29]。別の研究によると、細菌性膣炎 [30,31] などの状態にある女性では一般的に減少している抗菌ペプチドである分泌性白血球ペプチダーゼ阻害剤（SLPI）のレベルが、乳酸桿菌イナーのレベルが高い女性ではより高いことが観察された [32]。Doerflingerらの研究によると、ラクトバチルス・イナースATCC 5195はヒト膣上皮細胞のパターン認識受容体（PRR）シグナル伝達経路を活性化するが、ラクトバチルス・クリスパタスATCC 38820は有意に活性化しないことが示唆されている［33］。これらの知見は、膣マイクロバイオームの構成が膣の健康維持に独自の役割を果たしていることを示している。
    膣内の乳酸菌種は、様々な直接的および間接的な抗病原性メカニズムを通じて、女性の生殖機能の健康維持に重要な役割を果たしている。これらのメカニズムには、病原体を直接死滅または抑制する化合物の産生、上皮に付着して病原体の付着を防ぐ微生物バリアの形成、病原体に対する宿主の防御機構の活性化などが含まれる。これらの機能は、膣内マイクロバイオームの構成が生殖器系の健康維持に果たすユニークかつ重要な役割を示している。
    さらに、無症状の若い南アフリカ人女性を対象とした研究では、膣内細菌叢の組成が宿主の生殖器炎症と密接に関連していることが明らかになった [34]。この研究では、膣内細菌叢の多様性が高く、乳酸桿菌の存在量が少ない女性は、性器領域における炎症性サイトカインのレベルが高いことが判明した。このことは、膣内細菌叢の組成と多様性が女性の生殖機能の健康維持に果たす重要な役割を浮き彫りにしている。
    乳酸桿菌種が優勢な膣内細菌叢は、女性の生殖の健康に不可欠であり、その存在は、細菌性膣炎、イースト菌感染症、性病、尿路感染症、HIVなどの泌尿器科疾患から保護する可能性がある[35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]。膣内細菌叢の健康的で多様な組成は、女性の婦人科的健康を維持するために重要である。
    健康な状態では、膣内環境は乳酸産生を含むさまざまな要素の微妙なバランスによって維持されている。乳酸は膣の恒常性を維持し、病原菌の繁殖を防ぐ上で極めて重要です。膣内の乳酸源は2つあり、1つ目は膣上皮によるL-乳酸の産生で、乳酸全体の20％を占める。第二の供給源は膣内細菌叢で、グリコーゲンの代謝を担 い、主にD-乳酸の形で乳酸の大部分を産生し、総乳酸の 80％を占める [48,49]（図2）。
    微生物 11 01427 g002 550図2. 膣のホメオスタシスの鍵となる膣乳酸は、膣上皮と膣微生物叢の2つの供給源によって産生される。A-上皮は、グリコーゲンのグルコースへの変換、ピルビン酸への変換、そして最終的に乳酸への変換を通じて乳酸を産生し、上皮が落屑を受ける際に膣内腔に放出される [50,51]。このプロセスは、血中のエストロゲン濃度 [21] によって制御され、女性のライフサイクルを通じて変化する [50,52]。B-乳酸の第二の主な供給源は、α-アミラーゼによる膣内腔に存在するグリコーゲンのマルトース、マルトトリオース、およびα-デキストリンへの変換であり、次いで乳酸桿菌刺激乳酸デヒドロゲナーゼの作用によって乳酸に変換される[50,52]。(図はBarrientos-Durán, A.ら[53]のデータを用いて作成）。

  3. 膣内細菌叢の発達
    健康な女性の膣腔内の微生物叢の多様性は比較的低いが、その組成は小児期から閉経期までの女性のライフサイクルを通じて一連の変化を遂げる（図3）。例えば、小児期の膣内細菌叢は最も多様で、グラム陰性嫌気性菌、グラム陽性嫌気性菌、好気性菌で構成されている[54,55]。小児期以降、思春期前、思春期、成人の段階では、膣内細菌叢の多様性は低下し、ラクトバチルス属が優勢となる [55,56] 。閉経期には、膣内細菌叢もラクトバチルス属に支配されるが、前の3つの段階に比べて多様性が増す [57]。このような変化の正確な目的や機能は明らかではないが、おそらく女性の生殖能力と関連している。したがって、臨床試験や女性の健康な生殖器の微生物組成に関する研究を実施する際には、女性の年齢と繁殖状態を考慮する必要がある。
    微生物 11 01427 g003 550図3. 小児期[54,55]、思春期前[55]、思春期[56]、成人期[56]、および閉経期[57]を含む、女性のライフサイクルを通じた膣内細菌叢組成。

  4. 膣内細菌叢の変化に関連する因子
    健康な膣内細菌叢は、病原体の侵入を防ぐだけでなく、女性の生殖および婦人科系の健康、ならびに宿主全体の幸福を維持する上で重要な役割を果たしている。
    膣内微生物叢の不均衡は、早産、骨盤内炎症性疾患、性感染症のリスクと伝播の増加、不妊症、女性の健康に影響を与える複数の汚名症状など、いくつかの有害な状態と関連している [58] 。したがって、膣内細菌叢をさらに有益な方向に操作するためには、膣内細菌叢の変化に関連する因子を理解することが重要である。先行研究によると、膣内細菌叢群集に影響を及ぼす可能性のある因子は数多くあり、疾患（細菌性膣炎）、年齢、ホルモン生理（新生児期、小児期、思春期、生殖期、閉経後）、民族性、タバコ、ストレス、性行為、ライフスタイルと日常生活習慣、プロバイオティクス、食事、運動などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない［21,22,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68］。
    特定の理由にかかわらず、膣内細菌叢の異常（不均衡）は、膣腔内の乳酸桿菌属の減少と嫌気性微生物の増加によって特徴づけられる。これらは最終的に、膣内微生物叢の組成を乳酸桿菌属から潜在的に病原性のある通性嫌気性菌へと変化させ、膣内pHの上昇（4.5以上）をもたらした。
    主に乳酸桿菌種で構成される健康な膣内細菌叢は、病原体の侵入を防ぐことで女性の生殖機能の健康を維持するのに役立っている。しかし、抗生物質、ホルモンの変化、性行為などの要因によってこのバランスが崩れると、潜在的に病原性のある微生物が過剰増殖し、細菌性膣炎、好気性膣炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染症 [69] 、クラミジア・トラコマティス感染症 [70] などの性感染症などのリスクが高まる。

  5. 膣内細菌叢移植の考えられるメカニズム
    ここでは、VMT療法に関与する3つの作用機序の可能性を提唱した。すなわち、栄養の競合の増加、殺菌剤、殺ウイルス剤、過酸化水素（H2O2）の産生の増加、上皮細胞への特異的接着である。これらは、膣の健康維持における健康な膣内細菌叢の役割に基づくものであり、ヒトやイヌにおけるFMTの可能なメカニズムについて論じた先行研究 [71,72]からも引用されている。
    CDI治療におけるFMTのメカニズムと同様に、非毒素性のクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）株の導入は、被験者におけるCDIの再発を低下させることができる[73]。その主な考え方は、生存があらゆる生物にとって最優先事項であるということである。微生物群-健康であれ病原性であれ-も例外ではなく、そのためには栄養を吸収する必要がある。通常、膣腔内には病原性微生物や日和見微生物が存在するが、健康な膣内微生物叢と比較すると、その数は少ない。そのため、有害微生物は健康な膣内微生物叢との栄養競争に打ち勝つことができない。その結果、病原性微生物や日和見微生物が増殖しすぎたり、疾患反応を引き起こしたりすることはない。
    微生物 11 01427 g004 550図4. VMTの潜在的メカニズム；栄養をめぐる競争の激化（（A）はVMT前、（B）はVMT後）。
    しかし、膣内細菌叢が乱れると、膣内は病原性微生物や日和見微生物の生存・増殖に適した微小環境を作り出す。このような混乱はさらに、健康な膣内微生物叢の相対的な存在量の減少につながり、栄養競争の優位性を失う。病気を引き起こす微生物が膣内の優勢種となった後、栄養のほとんどを吸収し、増殖し、病気を引き起こす。
    健康なドナーからラクトバチルス属を優勢とする健康な膣微生物叢を移植すると、膣腔内の健康な微生物群集の相対的な存在量が増加する。VMT処置後に健康な微生物叢の全体数が増加することで、有害な微生物間で栄養が競合するという利点が得られる。このような状況では、健常な膣ドナーの菌株は、レシピエントの病原性菌株よりもうまく膣腔内で得られる同じ栄養を奪い合う可能性がある。その結果、病原性微生物の相対量が減少し、もはや疾患反応を引き起こすことができないレベルまで低下する。これはまた、VMTによって提供される健康な乳酸菌が、有害な微生物が栄養を吸収するのを防ぐことができることを示している。しかし、これはゆっくりとしたプロセスであり、成功するためには繰り返しの治療が必要かもしれない。
    VMTのもう一つの可能なメカニズムは、殺菌・殺ウイルス産物の増加である。先に述べたように[74]、優勢な膣内細菌叢である乳酸桿菌属は、乳酸やバクテリオシンなどの殺菌・殺ウイルス生成物を産生することによって膣内で重要な保護的役割を果たし、病原体やその他の日和見微生物の過剰繁殖を防いでいるという仮説がある。さらに、以前の研究では、乳酸菌が産生する過酸化水素（H2O2）が膣内細菌叢において二次的な役割を果たしていることも示唆されている[75]。
    通常の状況では、乳酸菌が産生する殺菌性、殺ウイルス性、H2O2化合物の量は、侵入した病原体が増殖して病気を引き起こすのを抑制するのに十分である。しかし、膣内細菌叢が破壊されると、乳酸桿菌の量が減少し、その結果、このような疾病常在菌の産生量が減少する。これらの産生量が減少すると、膣腔は病原体や日和見微生物による疾患反応を受けやすくなる。
    ラクトバチルス属を豊富に含む膣内細菌叢を健康なドナーから患者に投与すると、膣腔内のラクトバチルス属の相対量が増加し、続いて殺菌剤、殺ウイルス剤、H2O2の産生が増加し、その結果、有害な微生物のコロニー形成や増殖が抑制および／または減速される（図5）。
    微生物 11 01427 g005 550図5. VMTの潜在的メカニズム；殺菌剤、殺ウイルス剤、およびH2O2の産生増加（（A）はVMT前、（B）はVMT後）。
    乳酸菌は、病原体を直接殺菌または阻害する化合物を産生し、上皮に微生物バリアを作り、宿主の防御機構を刺激することによって、病原体の付着やコロニー形成を阻害することができる。さらに、大腸菌、グラドネレラ膣炎、肺炎クレブシエラ、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、B群連鎖球菌、トリコモナス膣炎などの病原体が上皮細胞表面に付着するのを、乳酸桿菌が阻止できることが、いくつかのin vitro研究で示されている[76,77,78,79,80]（図6）。
    微生物 11 01427 g006 550図6. VMTの潜在的機序；上皮接着能の亢進。(A）はVMT前、（B）はVMT後）。
    これら3つのメカニズムはすべて、膣内の乳酸菌種群集とそのpHレベルと密接に関係している。pHは細菌の生存にとって非常に重要なパラメーターである。人体の様々な部位に存在する様々なニッチは、それぞれ異なるpHの特徴を持ち、常在細菌群集にとって理想的な生活環境を作り出している。膣内に乳酸が存在することで、膣内微生物叢の健康とバランスにとって重要なpHレベル約3.5～4.5の酸性環境を維持することができる。
    膣腔は外部環境に直結しているため、病原菌の侵入を非常に受けやすい。しかし、乳酸を産生するラクトバチルス属の存在は、膣内pHを約3.5～4.5の弱酸性に維持するのに役立ち、尿路病原性大腸菌、淋菌、クラミジア・トラコマティスなどの病原性微生物の増殖を制限する粘膜の保護環境を作り出す[28,81,82,83,84,85]。
    膣内細菌叢が乱れると、膣内pHが上昇し、病気にかかりやすい環境になる可能性がある。例えば、Brotmanらは、膣内pHが4.0未満の低pHの場合とは対照的に、4.6以上の高pHの場合は、トリコモナス感染症、淋菌感染症、クラミジア感染症のリスク上昇と高い関連性があることを示している［86］。
    結論として、乳酸桿菌が豊富でpHが低いことを特徴とする健康的な膣内微小環境は、総体として病原体の侵入に対する防護壁を形成し、女性の生殖の健康を維持するために最も重要である。したがって、ドナーから健康な膣内細菌叢を移植することで、乳酸桿菌が優勢な健康な膣腔を回復させ、病原微生物や日和見微生物の生存に悪影響を与えるpHを低下させるとともに、保護バリアを再構築し、有害細菌の侵入が継続するのを防ぐことができる。
    しかし、VMTの治療効果は、栄養獲得競争の激化、pHレベルの低下、殺菌剤と殺ウイルス剤の産生増加などの複合的な努力の結果であることに留意すべきである。

  6. リスクと限界
    VMTの主なリスクは、病原性微生物や日和見微生物の感染の可能性である。実際、このようなリスクを考慮すると、安全性の問題が臨床におけるVMT療法の主な限界である。従って、VMTを行うドナーを慎重にスクリーニングすることは、感染因子への曝露を避けるために最も重要である。例えば、先に述べたように、病原性細菌はVMT手技によって感染し、疾患の発症を引き起こす可能性がある[19]。
    現在、ドナーの選択プロセスでは、ラクトバチルス属が豊富であることを特徴とする比較的「健康な」膣微生物叢を得るために、危険な要素を可能な限り排除し、安全性に重点を置いている。
    さらに、健康な膣内細菌叢は、カンジダ・アルビカンス、二本鎖DNAウイルス、未定義のウイルス、ごく一部の一本鎖DNAウイルスなど、真菌やウイルス[87,88,89,90]からも構成されている。間違いなく、これらはVMTの有効性に影響を及ぼす。しかし、現在の研究は主に細菌に焦点を当てたものであり、真菌やウイルスがVMTの治療効果に果たす役割を探るには、さらなる研究が必要である。同時に、存在量の少ない他の細菌種も、膣の健康維持に一定の役割を果たす可能性がある。しかし、現在の研究では、それらはほとんど無視されている。今後の研究では、このような微生物の役割をより深く研究することが可能であり、VMT治療の安全性と有効性を高める方法でもある。
    VMTがすべての膣疾患を治療できるという保証はない。例えば、現在のVMT治療は細菌性膣炎に限られている[18]。VMTがウイルス性腟症の治療に有効かどうかは不明である。したがって、専門医は、VMT治療を行う前に、VMT治療に伴うリスクと限界について詳細な説明を行うべきである。

  7. 今後の展望
    今後、VMTの有効性と安全性を探る研究がさらに進めば、細菌性腟症のような疾患の治療にVMTがより広く使用されるようになるだろう。さらに、HIV、HPV、性感染症などの他の問題は、膣内細菌叢のコミュニティを変化させることができると報告されている［34,35］。これらのことから、VMTによって膣内細菌叢を回復させれば、そのような疾患が生殖の健康をさらに損なうのを防ぐことができるかもしれない。
    FMT治療と同様に、最適なドナーを選択することがVMT治療の最も重要な部分である。血液検査や様々なウイルス感染の可能性といった定期的な検査は別として、現在では16S rRNAシーケンス技術の助けを借りて、膣内細菌叢の含有量に基づいて一歩進んだドナーを選ぶことができる。理論上、最も適したドナーは、健康であるだけでなく、膣の健康維持に重要な役割を果たす乳酸桿菌が最も豊富である。そうすれば、VMT治療はより安全で効率的なものになるだろう。
    FMTでは、CDIの治療において、容易に入手可能でカプセル化された糞便材料の有効性と安全性を検討した研究があり、有望な結果が観察された[91]。細菌を保存する上で最も重要なパラメーターは温度である。例えば、Burzたちは、糞便微生物群は4℃で24時間保存しても生菌数を失わないことを発見した[92]。しかし、便の長期保存（3ヵ月以上）には-80℃が適している。特にグラム陰性菌群では、室温で8時間以上保存すると、細菌の生存率が劇的に低下する可能性がある。したがって、最も生存率の高い細菌を保存するための保存条件は、微生物叢移植療法の重要な部分である。
    将来的には、VMTがFMTと同様に広く利用可能な治療選択肢となる可能性があり、それに伴い、より容易に入手可能な膣内微生物叢を必要とする需要が高まるかもしれない。したがって、便バンクと同様の膣内細菌叢バンクを準備することは、今後の研究にとって革新的なアプローチとなるかもしれない。しかし、前述のように、膣内細菌叢バンクを構築するためには、乳酸菌の生存率を最も維持できる至適温度を優先すべきである。
    臨床では、CDIをFMTで治療する際、医師は腸内細菌叢をクリアにするために下剤を使用する。これは、内視鏡送達の視認性を向上させるだけでなく、新たに移植された糞便微生物叢の消化管へのコロニー形成を増加させる。他の研究では、CDI治療の前に抗生物質を投与することで、FMTの効果が有意に高まることも示されている。膣内細菌叢を除去するために下剤を使用することは不可能であるが、微生物叢を移植する前に膣洗浄を行えば、VMTの効率を高めることができるかもしれない。しかし、このような方法を臨床応用するには研究が必要である。
    同時に、健康な女性と生殖機能に問題のある女性では、微生物群集が異なることも研究で明らかになっている。例えば、31人の女性参加者を対象とした最近の研究で、膣内細菌叢の組成が異なることが明らかになった［93］。この研究では、膣内細菌叢は主にラクトバチルス属、特にラクトバチルス・イナースAB-1の優勢によって特徴付けられ、全グループの中で最も流行している種であった。不妊のコホートと比較すると、健康なグループは、膣内異常膣炎に関連するLeptotrichiaとSnethiaを含む嫌気性細菌の過剰な増殖を示した。
    また、別の最近の研究では、特発性不妊症のカップルにおいて、膣内細菌叢の組成が子宮内人工授精の成功と関連しているが、精液内細菌叢とは関連していないことが示されており、そこでは、ラクトバチルス・クリスパタスの優位性が妊娠成功と強く関連していた[94]。これらの女性が不妊を誘発する他の問題を抱えている可能性があるという事実を見過ごすことはできないが、膣内微生物叢のコミュニティ間の明確な違いは、健康な受胎可能なドナーから膣内微生物叢を移植することが、不妊女性の膣内微生物叢の再構築につながり、さらに妊娠率の上昇につながるかどうかを探求する理論的根拠を提供するかもしれない。しかし、このような仮説も、治療オプションとして推奨する前に、その効率と安全性を検証するための一連の研究が必要である。
    さらに、最近の研究では、体外受精（IVF）の臨床結果が陽性であった膣サンプルは、ラクトバチルス・ガッセリに有意にコロニー形成されており、バクテロイデスおよびラクトバチルス・イナーのコロニー形成が少ないことが判明した[95]。この結果は、VMTによって体外受精治療前に膣腔内に乳酸菌を補充することで、妊娠率を高める可能性を示唆していると考えられる。
    FMT治療における、ドナーの選択、便の保存、レシピエントの準備、分娩方法に関する規制や見落としは、より洗練され、一般的に受け入れられるようになってきている[71]。より多くの研究が行われるにつれて、将来のVMT研究と臨床応用は、ドナーの選択、菌の保存、および送達方法において、より規制されるようになるだろう。

  8. 結論
    FMT療法の長年の成功経験を経て、近年、VMTは膣炎などの女性の生殖に関する問題の治療の選択肢として利用できるようになってきている。しかし、VMTはまだ発展途上にある。FMTの治療可能性を理解すれば、VMTの応用は、さらに多くの女性生殖器疾患の治療と予防のための常用選択肢になる可能性があると考えられる。同時に、妊娠の成功における膣内細菌叢の役割から、VMTは生殖率を高める潜在的な役割を発揮する可能性がある。従って、VMTは様々な問題を抱える女性患者における治療の一般的な選択肢になるかもしれない。
    膣内細菌叢移植（VMT）の成功は、適切なドナーの選択に大きく依存する。理想的な膣内細菌叢組成は、レシピエントの乱れた微生物叢を調整する上で極めて重要である。細菌群集に基づく適切なドナーの同定を可能にする技術の進歩は、VMTの安全性と有効性に関する研究の増加と、確立された規制やガイドラインと相まって、VMTプロセスをより安全なものにすることができる。
    VMTをより広く臨床治療に用いるためには、ガイドラインとしての症例対照研究と、安全性を確保するための規制当局の承認が重要である。さらに、医師や患者には、VMTがどのように作用するのかについて、明確でわかりやすい説明が必要である。本稿では、VMT治療のメカニズムや臨床応用に向けた今後の展望について紹介する。
    著者貢献
    構想： M.T.、監修： N.Z.、視覚化： M.T.、原案執筆： 原案執筆：M.T.、校閲・編集：M.T.： 著者全員が本原稿を読み、掲載版に同意した。
    資金提供
    本研究は外部資金援助を受けていない。
    利益相反
    いずれの著者も、本原稿に記載された製品、機器、材料について金銭的利害関係を有していない。著者らは利益相反がないことを宣言する。
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膣内微生物移植の治療メカニズムと今後の展望。Microorganisms 2023, 11, 1427. https://doi.org/10.3390/microorganisms11061427

AMAスタイル
Tuniyazi M, Zhang N. Possible Therapeutic Mechanisms and Future Perspectives of Vaginal Microbiota Transplantation. Microorganisms. 2023; 11(6):1427. https://doi.org/10.3390/microorganisms11061427

シカゴ/チュラビア式
Tuniyazi, Maimaiti, and Naisheng Zhang. 2023. "Possible Therapeutic Mechanisms and Future Perspectives of Vaginal Microbiota Transplantation" Microorganisms 11, no. 6: 1427. https://doi.org/10.3390/microorganisms11061427.

なお、2016年創刊号より、本誌はページ番号の代わりに論文番号を使用している。詳細はこちらをご覧ください。
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