糞便微生物叢移植： 臨床試験から市場へ、我々は今どこにいるのか？
糞便微生物叢移植： 臨床試験から市場へ、我々は今どこにいるのか？
糞便微生物叢移植は、複数のクロストリジオイデスディフィシル感染症の再発に推奨されていますが、臨床現場での使用は、規制や基礎となる生態系ダイナミクスの理解の欠如によって妨げられています。本稿では、科学、臨床、規制の観点から、ベンチからベッドサイドへ移行する際の治療の大きな課題を取り上げる（第6回）。
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本記事は、消化器内科医に関連するC. difficile感染症の疫学、診断、管理に焦点を当てた特別コレクションの第6回目の記事となります。C. difficile感染症の有病率と危険因子に関する第1報はこちら、原発性および再発性C. difficile感染症の診断と管理に関する第2報はこちら、再発性C. difficile感染症に対する糞便移植と定義された常在菌コンソーシアムの是非に関する第3報はこちら、臨床医と患者の視点からのC. difficile感染に関する第4報はこちら、C. difficile合併症に関する第5報はこちら。
微生物学に基づく最先端の治療法の一つである糞便微生物叢移植の変遷
糞便微生物叢移植（FMT）は1950年代から行われてきたが、変化した腸内細菌叢の組成と機能を回復させる治療法として再発見されたのは最近である。現在の欧米のガイドラインでは、クロストリジオイデスディフィシル感染症を再発した患者の治療にFMTを推奨しています。
当初、FMTは糞便をほとんど処理せずに実施された。しかし、その効果に関与する主要な微生物や機能が明らかになるにつれ、企業は、定義された微生物のコンソーシアムからなる製品（すなわちマイクロバイオーム生物治療薬の治験薬）を開発しました。
また、2023年初頭には、マイクロバイオームの他の治療薬候補の承認が見込まれており、将来の生物製剤ライセンス申請（新薬を商品化するためにFDAが求める正式な書類）への道が開かれることになります。
糞便微生物叢移植の市場参入を妨げる課題
スツールバンクの設立により、患者のニーズに合わせてすぐに使える糞便懸濁液の一元化が可能になったが、重症患者の治療へのアクセスを妨げている課題も残っている。FMTを通じた多剤耐性菌の伝播に関する安全性の懸念から、FMTの品質基準の定義が最も重要である。腸内生態系の機能維持に最適な調製プロセスの標準化、生着率を細かく評価する適切なツールの開発、FMT薬剤とレシピエントの適合性の文書化は、この治療法がベンチからベッドサイドに移るために克服しなければならない大きな科学的課題だと、微生物ベースの治療法の基礎と応用の両方の開発で40年の経験を持つ腸内微生物の生態学者、ジョエル・ドレは言います。COVID-19後の現在、FMTの有効性と安全性を確保するためにドナーやレシピエントをスクリーニングすることも重要です。
FMTに基づく製品は、微生物に基づく治療法の中でも最先端のものであるにもかかわらず、規制基準やそこから派生する科学的ガイドラインに一貫性がないため、患者さんにすぐに使えるようにするための妨げとなっています。米国は、マイクロバイオーム分野でリードしてきた最も長い歴史を持っています。2013年、FDAは再発性CDIに対するFMTを、患者のインフォームドコンセントだけで済む治療介入と位置づけたが、他の適応症では医薬品とみなされるため、治験申請が必要となる。2022年11月には、定義された微生物のコンソーシアムで構成された製品が、標準的な抗生物質治療後の成人におけるC. difficile感染症の再発を予防するためのマイクロバイオーム治療薬として、初めてFDAから承認されました。
FMTを重症の患者さんが手軽に利用できるようにする場合、ドレは次のように述べています： 「薬剤の生産が制限要因になることはないはずですが、多くの国ではまだ制限要因となっています。学術機関や病院がその必要性を満たすことができるという誤った認識が、おそらく危機に瀕しているのでしょう。FMT薬を調整し、容易に入手できるようにすることが、製薬会社の日常業務にならなければならない。"
オーストラリアは、C.ディフィシルだけでなく、他の消化器疾患の治療のために糞便移植へのアクセスを容易にしている。昨年11月には、消化器疾患の管理において、腸内細菌叢を回復させる生物学的製剤として、世界で初めて糞便移植の規制当局の承認を得た国である。
欧州では、FMTの販売承認までには長い道のりがあります。また、EUイノベーションネットワークが欧州におけるFMTの規制状況をまとめた報告書を発表していますが、FMTの品質と安全性の要件は各国によって定められています。
ほとんどのEU諸国はFMTを医薬品として規制していますが、フィンランドは治療的介入として、イタリアは組織として規制しています。イギリスも医薬品としてFMTを規制しており、カナダは生物学的製剤に分類しています。FMTが医薬品や生物学的製剤に分類される場合、より厳しい要件や法律が適用されることになる。さらに、糞便の処理の程度やその適応症によっても、FMTがどのように規制されるかが決まります。FMTはヨーロッパで広く普及している治療法であるにもかかわらず、FMTの使用量が著しく不足しています（再発性CDI患者の10％しかカバーしていません）。
この分野を前進させるステップとして、臨床意識の向上、FMTに関する規制の枠組みの調整、科学者、臨床医、規制当局間の協力が提案されています。
ドレは、「ヨーロッパでは、FMTを医薬品とみなすことが一般的なコンセンサスであり、それが患者さんにとって最良であると思われる」と述べています。FMT製品を医薬品とみなす、すべての国の調和された規制を推進することができるだろう。C.ディフィシル感染症は、生態学的治療としてのFMTが極端に要求されない唯一の生態系疾患です。病原体を排除するバリア機能は、腸内生態系のすべての機能を維持しようとしない製剤で回復させることができます。"
規制の問題を超えて、もう一つの課題は、小児のような脆弱な集団におけるFMTの適用です。小児を対象とした臨床試験が行われていないことや、小児における感染とコロニー形成を区別するための検査に限界があることから、小児集団はこの治療の恩恵を受けにくく、FMT治療を開始する最適な時期に関する臨床判断を妨げている。他の薬剤と同様に、FMTは安全性が証明されるまで、特定の脆弱な集団には推奨されないかもしれません。
糞便微生物叢移植の未来
FMTの応用が最も広く研究されている分野は感染症ですが、科学者たちは、がん治療後にダメージを受けた腸内細菌叢の保全や、免疫調整作用による炎症性腸疾患への応用についても研究を始めています。将来的にFMTが治療の選択肢となる可能性のある疾患の例としては、過敏性腸症候群、肝臓疾患、多剤耐性菌の除菌、代謝疾患、一部の神経疾患、さらにはがん治療への追加療法などが挙げられます。
ドレは、「現在の科学文献によると、糞便微生物叢の移植は、プロバイオティクスの概念に沿って試験された単一菌株や小規模なコンソーシアムのいずれよりも、はるかに強力であることが示されている。それにもかかわらず、標準治療が治癒をもたらさず、一部の患者にしか有効でない多くの状況において、便潜血は追加療法になる可能性が高い。潰瘍性大腸炎、免疫チェックポイント阻害剤やキメラ抗原受容体（CAR）T細胞によるがん治療、そしてステロイド抵抗性の急性移植片対宿主病、急性慢性肝不全、筋萎縮性側索硬化症などの治療の行き詰まりに対する科学的根拠が蓄積されてきています」。
テイクホームメッセージ
糞便微生物叢移植は、医療抵抗性または再発性ディフィシル感染症に一般的に使用されていますが、その有効性、安全性、規制、ベストプラクティスについて疑問が残ります。
米国とオーストラリアでは、再発性ディフィシル感染症に対するFMTが承認されていますが、欧州では、この治療法の規制が、特に救命が期待できる高リスクの患者さんへの普及を妨げています。
消化器系疾患以外にも、免疫疾患や腫瘍の分野でも便微生物移植の可能性があり、近い将来、これらの分野での応用が期待されています。
参考文献
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2023年2月7日
アンドリュー・プラドス著
カテゴリー C-Diff、腸内細菌叢、研究・実践の場
タグを付けました： 糞便微生物移植、FMT、腸内細菌叢、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症
アンドリュー・プラドス
アンドリュー・プラドスは、薬学と人間栄養学と栄養学の学士号を取得しています。腸内細菌とプロバイオティクスを専門とするサイエンスライターで、栄養学とヘルスケアに関する講師やコンサルタントとしても活躍しています。Andreuさんをフォローする Twitter @andreuprados もっと見る >>を表示する
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