ヘリコバクター・ピロリ感染症

発行：2023年4月20日
ヘリコバクター・ピロリ感染症

https://www.nature.com/articles/s41572-023-00431-8?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_content=organic&utm_campaign=NRRJ_2_SJB_nrdp_editorial_tweet

ペーター・マルファートハイナー
M. コンスタンザ・カマルゴ
...
セバスチャン・スエルバウム
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Nature Reviews Disease Primers 第9巻 記事番号：19（2023） この記事を引用する
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メトリックス詳細
アブストラクト
ヘリコバクター・ピロリ菌の感染は慢性胃炎を引き起こし、消化性潰瘍、胃がん、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫などの重篤な胃十二指腸病変に進行することがあります。ピロリ菌は通常、小児期に感染し、未治療の場合、生涯にわたって持続します。世界の人口の約半数が感染していますが、有病率は場所や衛生基準によって異なります。ピロリ菌は、酸性環境下で胃の上皮に定着するユニークな性質を持っています。ピロリ菌感染の病態生理は、複雑な菌の病原性メカニズム、宿主の免疫系や環境因子との相互作用に依存しており、その結果、異なる胃十二指腸病態への進展の可能性を決定する、異なる胃炎表現型が生じる。胃がん発生におけるピロリ菌感染の原因的な役割は、予防的なスクリーニングと治療戦略の機会を提供する。ピロリ菌感染の診断には、呼気、便、血清学的検査など、侵襲的、内視鏡的、非侵襲的な方法が用いられている。これらの方法は、個々の患者の病歴や地域の利用状況によって異なります。ピロリ菌の治療は、強力な酸抑制剤と抗生物質やビスマスとの様々な組み合わせで行われます。ピロリ菌の除菌に使用される主要な抗生物質に対する耐性が劇的に増加していることから、抗生物質感受性試験、耐性菌の監視、抗生物質スチュワードシップが求められている。
はじめに
ヘリコバクター・ピロリは慢性胃炎の最も頻度の高い原因であり、患者によっては胃・十二指腸消化性潰瘍症（PUD）、胃がん、胃粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫など、多様で重度の胃十二指腸病変につながる1、2、3。ピロリ菌感染に起因する多様な病態は、細菌の病原性、宿主の遺伝、環境要因の複雑な相互作用によって引き起こされ4,5、その結果、慢性胃炎の異なる表現型が生じる（表1）。これらの表現型は、胃の解剖学的区画の中で最も高い胃炎の重症度に応じて、肛門優位型胃炎、体幹優位型胃炎、または胃捻転型胃炎と定義されています。
表1 H. pylori感染症の疾患表現型
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ピロリ菌の発見という画期的な出来事により、酸性の胃は無菌臓器であるという独断的な思い込みは無効となった。この発見は、胃の病態生理と胃十二指腸の病態を根本的に見直すことを必要とした。胃の中のらせん状微生物は報告されていたが6、WarrenとMarshallが慢性胃炎の原因が細菌感染であることを突き止め、原因微生物の分離に成功したのは1982年のことであった7（図1）。ピロリ菌の感染が胃炎の原因であることの証明は、ピロリ菌の除菌後の胃炎の治癒（コッホの定理の充足）8,9と、細菌ブロスの摂取という自発的な自己実験によってなされたものである。コッホの定説とは、病原体が病気を誘発し、その原因物質を除去すると病気が治るという因果関係を証明するもので、この知見はやがて臨床試験で確認された10。 1989年にカンピロバクター・ピロリ（C. pyloridis）と呼ばれていた細菌がピロリ菌に分類変更された（資料11）。従来の病態生理学的概念では酸駆動性疾患とされていた消化性潰瘍は、感染駆動性疾患となった12,13,14。長期の酸抑制による標準治療が、短期のピロリ菌除菌治療となったのである14。最終的にピロリ菌除菌による消化性潰瘍の永久治癒をもたらした発見に対して、MarshallとWarrenは2005年にノーベル生理学・医学賞を受賞した（文献15）。今日に至るまで、継続的な科学の進歩と新たな臨床開発により、ピロリ菌の臨床管理は頻繁に修正され、更新されています10。
図1: ピロリ菌の臨床研究と管理における主な進展。
ヘリコバクター・ピロリは1982年に発見され、学会で報告されたが、1983年に初めて出版されるまでは、この発見がさらに広まることはなかった（文献7）。1982年以降のピロリ菌感染症の臨床研究とその治療管理における主要な進展を年表にまとめた（refs. 1,10,11,12,14,15,17,21,70,184,224,241,311,336,377,378,379,380,381,382,383). OLGA, Operative Link on Gastritis Assessment; OLGIM, Operative Link on Gastritis/Intestinal Metaplasia Assessment; PPI, proton pump inhibitor.
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ピロリ菌は世界の人口の約半数に感染しており、地域によって大きな違いがありますが、一貫して発症率は低下傾向にあります16。ピロリ菌感染者の約80%は無症状であるが、感染者全員に胃炎が発症し、予期せぬ重篤な転帰をたどる可能性があり、罹患率や死亡率も高い17,18.
本プライマーでは、ピロリ菌感染の疫学的動向、病原性の重要な側面、胃・十二指腸病態におけるピロリ菌の役割について最新の情報を提供する。また、ピロリ菌の除菌による胃がん予防にも焦点をあてている。ピロリ菌感染の診断と治療管理については、現在の国際的なガイドラインに従って議論されています。抗生物質耐性の劇的な増加により、抗生物質感受性試験のための新しい分子法の導入、個々の治療レジメンの適応、抗生物質スチュワードシップの実施など、特別な対策が必要である。
疫学
ピロリ菌感染症
一度ピロリ菌に感染すると、その病原体は通常、生涯にわたって持続する2。しかし、2002年に行われたレトロスペクティブ・コホート研究の20年間の追跡調査において、58人中9人（15.5%）の小児で自然治癒が報告されている（文献19）。また、進行した萎縮性胃炎の患者さんでは、ピロリ菌の除菌がしばしば起こります20。成人におけるピロリ菌感染の世界的な有病率は、2014年から2020年の間に50-55%から43%に減少しており（文献16、17）、その主な原因は、社会経済状態、生活水準、衛生状態の改善16、21、22、23にあると言われています。また、感染者における除菌療法を含む抗生物質の使用量の増加も、さらなる要因の一つであると考えられます。
有病率は、年齢、民族、関連疾患、地理的地域、社会経済的地位、衛生状態によって大きく異なる16,21。若年層については、2002年の調査で、新たにピロリ菌に感染した人の多くが10歳未満で発症していることが示されています19。全体の粗発生率は年間1.4％で、4～5歳で2.1％、7～9歳で1.5％、21～23歳で0.3％となった19。2014～2020年の間、小児および成人の感染有病率は、アフリカ、東地中海、ロシア、中米・南米を含む低所得国および中所得国で高所得国に比べて高かったが、西太平洋地域では減少した17 （図2）。感染の有病率は、小児よりも成人の方が高い。また、都市部の先進地域よりも農村部の発展途上地域の方が高い2。小児のピロリ菌感染率は、社会経済状況や衛生環境の改善により減少傾向にありますが、2014年から2020年にかけての世界の小児における有病率は34％と高いままです（参考文献17,24）。小児と比較して高齢者の有病率が高いのは、ピロリ菌感染のほとんど（90％）が小児期に獲得され、生涯にわたって持続するためというよりも、高齢になると感染リスクが高くなるためであると考えられます。
図2: 成人と小児におけるピロリ菌感染の有病率。
a,b、1970-2016年の成人におけるヘリコバクター・ピロリ感染有病率（a部分）と2000-2021年の小児および青年（20歳未満）におけるヘリコバクター・ピロリ感染有病率の世界地図（b部分）。成人では、アフリカ、東地中海地域、ロシア、中米、南米で有病率が最も高かった。小児では、ロシア、西太平洋地域、欧州地域で成人よりも低い有病率であった。しかし、ピロリ菌感染の有病率は、アフリカ、東地中海地域、中米、南米では、小児、成人ともに同様に高かった16,24。
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一部の研究では、遺伝や民族性に基づいて特定の集団でH. pylori感染に対する感受性が高まることが示唆されているが、食物共有や住居習慣も一役買っている可能性がある22,23,24. 例えば、インドネシアのスマトラ島では、ピロリ菌感染の有病率はマレー系とジャワ系の集団では非常に低く、バタック系の集団では高いことから、遺伝的要因が宿主の感受性の差に寄与している可能性が示唆されています25。遺伝子およびゲノムワイド関連研究では、IL-1B、Toll-like receptor 1（TLR1）遺伝子座、FCGR2A遺伝子座の多型がピロリ菌血清有病率に関連することが確認されている26,27. しかし、2022年の研究では、ピロリ菌血清有病率におけるTLR1/6/10遺伝子座の役割に疑問を呈しており28、さらなる研究が必要である29。
糞便-経口経路および経口-経口経路が最も可能性の高い感染経路と考えられている30,31。発展途上国では、汚染された水が感染源となることもある32。ピロリ菌は感染者の嘔吐物、便、唾液から培養することができ、これらの経路で感染する可能性があることが示されている33。しかし、感染経路とその相対的重要性についての今後の研究が急務である。
家族内、特に母親や兄弟姉妹が感染している場合、発展途上国では個人から個人への感染が一般的です34。ジェノタイピングの研究では、18人中10人（56％）の母子関係、17人中0人の父子関係で菌株の一致が検出された35。兄弟姉妹における菌株の一致は、36家族中29家族（81％）で検出された35。しかし、夫婦や配偶者内での感染については、依然として議論の余地がある35,36,37。2つの研究では、ピロリ菌のリボパターンは、ピロリ菌感染のある18組中8組（44％）および23組中5組（22％）で類似していた35,36。しかし、別の研究では、13組中5組の夫婦で制限断片長多型パターンが類似していたものの、さらに制限エンドヌクレアーゼを用いた制限断片長多型解析を行ったところ、この5組ではパターンが異なっており、配偶者間の感染はまれであることが示されました37。ピロリ菌の遺伝的多様性は極めて高いため、短い塩基配列であっても、2人の間での感染経路や感染方向について非常に有益な情報を得ることができる。7遺伝子多座配列タイピング38や、最近では全ゲノム配列解析39により、家族内でのピロリ菌の拡散を再現することが可能になり、ピロリ菌の疫学における未解決の問題に答える大きな可能性を持っています。
除菌成功後の年間再感染率または再増殖率は、先進国の成人では低い（2％未満）が、発展途上国の成人や小児では高い（5～10％）17,40。いくつかのランダム化試験では、家族単位でピロリ菌のスクリーニングと治療を行う戦略は、単一患者によるアプローチよりも再発率を低下させることができることが示された41。家族ベースのスクリーニングと除菌が家族内でのピロリ菌の感染を減らすことができるかどうかを検証するために、さらに十分に設計された大規模なランダム化試験が必要である。
ピロリ菌感染症関連疾患
H. pylori感染は、胃がん、十二指腸潰瘍、胃潰瘍の重要な原因因子である42。
消化性潰瘍疾患
ピロリ菌感染者におけるPUDの生涯有病率は約10％と推定される14,43,44。10年後には、感染者の11%以上がPUDを発症し、感染していない人の1%に比べ、感染している人の方が多い45。ある前向き研究では、cagA陽性ピロリ菌に感染している人の十二指腸潰瘍と胃潰瘍の生涯発症リスクは、それぞれ18.4倍と2.9倍に増加した46。
2000年代以降、PUDの世界的な有病率は、様々な理由47,51,52,53,54により、ピロリ菌の感染率16が低下するのと並行して、低下している47,48,49,50。疫学的傾向は、アセチルサリチル酸を含むNSAIDsの役割が増大していることを示しており、これらは独立して胃十二指腸潰瘍および潰瘍出血のリスクを増大させる44,53. 注目すべきは、これらの薬剤を使用した場合のPUDのリスクは、ピロリ菌の感染がある場合にさらに高まることです55,56。
世界的にPUDのトレンドが変化しているにもかかわらず、ピロリ菌は依然としてPUDの最も一般的な原因となっています。デンマークの研究では、ピロリ菌感染とPUDの関連性について4.3（95％CI 2.2-8.3）のオッズ比が示されました57。ヨーロッパと中国の非選択人口サンプルにおける内視鏡調査と国家スクリーニングプログラムを含むメタアナリシスでは、プールされたPUDの有病率は6.8％で、PUDは91％のケースでピロリ菌感染と関連していました58。年間約300万件のPUDの診断がピロリ菌感染と関連していると推定され、十二指腸潰瘍患者の約90％、胃潰瘍患者の70-90％がピロリ菌感染を有しているが、地域によって差がある52, 53, 58, 59, 60.
胃がん
胃がん症例の約90%はピロリ菌の感染に起因している可能性があります61。2018年には、胃部位の非ホジキンリンパ腫を含む812,000件の胃がんが記録され、慢性感染によって引き起こされるすべてのがんの~37%を占め、ピロリ菌は最も頻繁に発がん性の病原体となる62。胃がんの罹患率と死亡率は地域によって大きく異なり、アジアと東欧で最も高くなっています。ピロリ菌感染者の胃がんの生涯リスクは、民族や環境要因によって異なりますが、1～5％です2,17,63. ピロリ菌感染後の胃がんリスクは、遺伝的要因、住居環境、食習慣、例えば、東アジアの集団では塩漬けや漬物の摂取が多いことなどが原因と考えられる集団があります。さらに、世界中の先住民族64や、アジア系アメリカ人65を含む米国の民族集団では、胃がん罹患率が大幅に高いことが分かっている。喫煙や塩分摂取量など、社会経済的、食生活的、ライフスタイル的な要因が胃がん発症の要因であるが、これらはすべてピロリ菌感染の有無に従属するものである66,67。
胃外疾患
原因不明の鉄欠乏性貧血、ビタミンB12欠乏症、特発性血小板減少性紫斑病の一部の症例は、ピロリ菌の感染と関連する可能性がある68,69。特発性血小板減少性紫斑病では、ピロリ菌に関連した抗原模倣による自己免疫が示唆されています70,71。さらに、ピロリ菌感染と胃以外に局在する疾患との関連も報告されており、心血管疾患、虚血性心疾患、メタボリック症候群、糖尿病、肝胆道疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、神経変性疾患など、持続的で低レベルの全身炎症が原因と考えられている72,73,74. これらの関連性のほとんどは、限られた一貫性のないデータに基づくものであり、依然として結論は出ていません。
小児では、特に米国と欧州において、ピロリ菌感染と喘息およびアレルギーとの間に逆相関があることが報告されているが、この関連性は明確に確認されていない78。ピロリ菌感染と胃食道逆流症（GERD）、バレット食道、食道腺癌のリスクとの間にしばしば報告される逆相関については、依然として大きな論争があり79,80、正の相関と負の相関を示す証拠が存在する79,80,81,82,83,84,85. この相違の原因は、研究プロトコルやピロリ菌検査方法の違い、患者や対照集団の選択における異質性にあるのかもしれない。現在のところ、特定の臨床シナリオにおけるピロリ菌の潜在的な有用性に関する論争的な知見や議論は、ピロリ菌の感染管理に確証や影響を与えるものではない86。
メカニズム/病態生理
ピロリ菌の微生物学
ピロリ菌は、グラム陰性で微好気性の湾曲またはS字型の細菌であり、鞘状の鞭毛を一極に束ねることで高い運動性を示します。細胞外皮は特徴的なグラム陰性構造をしているが、その他の多くの構成要素は、ヒトの胃の中でのピロリ菌の生息環境に適応した独自の特徴を持っている2. 他の多くの病原性細菌と比較して、ピロリ菌は1本の円形染色体からなる約1.6Mbpの小さなゲノムを持ち、約1,600個のタンパク質をコードしている87,88. ピロリ菌のコアゲノムは、すべてのピロリ菌に存在する約1,100個の遺伝子で構成されているが、ゲノムの残りの付属部分は、菌株のサブセット89で多様に見られる遺伝子、例えば、多数の多様な制限修飾システム（外来DNAに対する保護を提供する遺伝子要素）、可変DNAメチル化90で構成されている。ゲノム内容や遺伝子配列が菌株間、さらには一個人の胃に存在する細菌内でも大きく異なることは、ピロリ菌の顕著な特徴であり、非常に高い突然変異率と組換え率という珍しい組み合わせから生じるものである93。ピロリ菌は、古典的なミスマッチ修復経路を持たないことと、DNAポリメラーゼIの変異原性特性との組み合わせにより、高い変異頻度を示します94、95。ピロリ菌は自然界では有能であり、IV型分泌システム（T4SS）に類似した独自のComB DNA取り込みシステムによってDNAを取り込むことができる96,97.
DNA配列の多様性は、菌株間の組換えにより、ピロリ菌集団の中で急速に広まる可能性がある98,99. 輸入されたDNAは相同性に基づいて染色体に組み込まれ、そのような染色体輸入は独特の二峰性長さ分布を持つため、ピロリ菌は極めて効率的に新しい環境にゲノムを適応させることができる100。
H. pylori株は、ヒト宿主との共進化を反映した特徴的な集団構造を示し、ヒトとの関わりの歴史についての結論に至っている101,102,103. ピロリ菌は、少なくとも10万年前にアフリカの現生人類が獲得したもので、おそらく未知の動物由来の宿主からのジャンプによって獲得されたものと考えられる。ピロリ菌の系統地理学的な最祖集団はhpAfrica2であり、そのほとんどが南部アフリカで発見されている。さらに重要で広く分布し、最近進化した集団には、hpAfrica1、hpNEAfrica、hpEurope、hpEastAsia、hpAsia2、hpSahul104,105があります。ピロリ菌が祖先のhpAfrica2集団から世界中に広がった集団に進化する大きなステップは、祖先のピロリ菌がcag病原性島（cagPAI）を未知のソースから獲得したことです。cagPAIは、Cag T4SS106、107の構成要素をコードしていて、これは細菌の細胞外壁にまたがるタンパク質複合体で、付着後に多様なエフェクター分子を直接ホスト細胞内に送り込むことが出来ます。したがって、Cag T4SSが活性化しているかどうかは、宿主との相互作用に大きな影響を与える。cagPAI陽性株は、cagPAI陰性株に比べてはるかに多くの炎症を引き起こす。
コロニー形成と病原性に関与する細菌因子
H. pyloriは、胃粘液層深部にあるユニークな生態系ニッチへのコロニー形成に高度に適応している。ピロリ菌のコロニー形成には、運動性、ウレアーゼ産生、接着など、いくつかのメカニズムが重要である（Box 1）。
Box 1 H. pyloriによる胃がん発症に寄与する細菌、環境、宿主の因子
バクテリアの病原性因子
CagタイプIV分泌システム106,123,167
疾患に関連するvacA対立遺伝子型（例えば、s1/m1/i1対立遺伝子）139,165
接着剤、例えばBabA、SabA、HopQ118,119,120など
環境要因
スモーキング
食事要因（鉄分が少ない、塩分が多い、および/または新鮮な果物や野菜の摂取が少ない）167,383
宿主の遺伝的要因
病態に関与するタンパク質（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-17A/B、IFNγ、TNF、TGFβ）およびその受容体（IL-RN、TGFR）をコードするサイトカインおよび成長因子遺伝子の一塩基多型を示した、 ヘリコバクター・ピロリによって活性化されることが示されている自然免疫受容体（TLR2、TLR4、CD14、NOD1、NOD2）、シグナル伝達カスケードに関わる酵素（PLCE1、PKLR、PRKAA1）、糖タンパク質（MUC1、PSCA）、DNA修復酵素（ERCC2、XRCC1、XRCC3） 29,387
胃の炎症表現型と関連する胃の機能 165,166,167
コーパス優勢型胃炎
萎縮性胃炎（OLGA（Operative Link on Gastritis Assessment）Ⅲ～Ⅳ）。
低塩素酸血症
ガストリン値が高い
ペプシノーゲンIの濃度が低く、ペプシノーゲンIとペプシノーゲンIIの比率が低い。
ピロリ菌以外の微生物の胃内生殖異常症 160,364,384
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運動性
ピロリ菌が粘液層に侵入し、粘液の中で泳ぎ続けるためには、鞭毛駆動の運動が不可欠である108（図3）。ピロリ菌は、2つのフラジェリンタンパク質109からなるフィラメントを持つ、回転する鞘状鞭毛の単極束を持ち、そのアミノ酸配列の特異的適応により、TLR5による自然免疫系の活性化を回避する110、111. 運動方向は走化性とエネルギータクシーによって制御され、胃粘液中のpHと重炭酸（およびおそらくその他の）勾配を通して細菌を方向付けることができる112。ピロリ菌のコロニー形成密度を低下させる低分子化合物により、in vitroで運動性を阻害することができ、将来の治療アプローチとなる可能性がある113。
図3: H. pyloriの感染と病原性。
細菌のコロニー形成には、鞭毛運動、ウレアーゼ活性、接着のメカニズム、空胞化による胃の上皮へのダメージが重要な要素である。Helicobacter pyloriの病原性島は炎症に重要な役割を果たし、IV型分泌系（T4SS）を構成し、細胞毒素関連遺伝子A（CagA）抗原の細胞内注入を促進します。宿主の免疫反応は、多形核細胞による最初の粘膜侵襲に続き、Tヘルパー1（TH1）、TH17、制御性T（Treg）細胞の複雑な相互作用を伴う自然免疫系と適応免疫系の活性化によって特徴づけられる。Leb, ルイスb血液型抗原; sLex, シアリル-ルイスx抗原.
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ウレアーゼ
ピロリ菌は、ウレアーゼホロ酵素の活性に不可欠なニッケルを調達し、ニッケル毒性から細菌を守り、細菌細胞への尿素流入を制御してウレアーゼ活性を制御する、付属タンパク質の独自のシステムによって助けられながら、大量のウレアーゼを生産します114、115。ウレアーゼがコロニー形成に必須なのは、この酵素が尿素をアンモニアと二酸化炭素に分解することにより、ピロリ菌が感染時に胃内腔で遭遇する可能性のある非常に低いpH値への短時間の曝露を生き延びることができるからだと思われる116. ウレアーゼ活性により、尿素は菌にとって常に利用可能な窒素源となる。
粘着性
ピロリ菌は、外膜に固定された表面分子（アドヘシン）を宿主細胞の受容体に付着させることで、胃の上皮細胞に付着することができます。上皮細胞の脱落、粘液層のターンオーバー、胃の排出に伴う物理的な力など、コロニー形成を抑制する作用があるにもかかわらず、ピロリ菌は付着することで高いコロニー形成を達成できる117。最もよく研究されているアドヘシンは、外膜タンパク質をコードする遺伝子の大きなホップスーパーファミリーのメンバーによってコードされるものである。BabAは、胃の上皮細胞に発現するLewis b血液型抗原への結合を仲介する118。関連するSabAアドヘシンは、主に炎症状態下で上皮細胞表面に発現する宿主のシアリル-ルイスx抗原と結合する119。HopQは、複数のカルチノエンブリオニック抗原関連細胞接着分子と結合し、Cag T4SSの機能性に重要であるようだ120,121。AlpAとAlpBは細胞外マトリックス糖タンパク質であるラミニンとの結合を媒介する122。接着剤の発現は株によって大きく異なり、細菌と細胞の接着や病原体への個々の接着剤の寄与は、引き続き研究されている。
cagPAIとそのトランスレーショナルエフェクター
約37kbのcagPAI106は、T4SSの要素をコードする約26個の遺伝子から構成されている107。cagPAIを持つピロリ菌が宿主細胞に付着した後、T4SSは、cagPAIによってコードされるCagAタンパク質を含む、細菌のエフェクター分子を宿主細胞の細胞質123にトランスロケーションできる。さらに、ヘプトース含有リポポリサッカライドコア前駆体124,125、ペプチドグリカン断片126、細菌DNA127など、いくつかの他の分子もT4SSを介してトランスロケーションすることができる。これらの分子は、細胞内の標的分子と相互作用し、細胞内シグナル伝達や細胞機能に大きな影響を与えることができる（図3）。
CagAは、細胞内を移動した後、細胞内キナーゼによるチロシンリン酸化を受ける128。リン酸化された形は、SHP2（参考文献129）、PAR1（参考文献130,131）、ASPP2（参考文献132）を含む宿主細胞内の複数の標的分子と相互作用し、細胞運動の増大、細胞密結合の低下、ゲノム不安定性、ヌクレオチド損傷、局所新生物形成に関係するWntシグナル経路の活性化133に寄与します。ヘプトースを含むリポポリサッカライドのコア中間体の移動は、ALPK1-TIFAシグナル伝達経路を通じて上皮細胞と免疫細胞の両方による炎症反応を誘導するのに重要であると考えられ、突然変異誘発や発癌プロセスを誘発する可能性もある134,135,136. さらに、マクロファージにおける細胞内ヘプトースシグナルは、抗原提示特性やその後のT細胞応答を阻害する可能性がある136。
空胞化サイトトキシン
多くのH. pylori株は、陰イオン選択的な膜チャネルを形成することができるオリゴマー自己輸送体タンパク質毒素であるvacuolating cytotoxin A（VacA）を分泌する137。VacAの細胞への影響としては、後期エンドソーム由来の大きな細胞内液胞の誘導、アポトーシス細胞死（ミトコンドリア膜障害後）またはネクローシスの誘導、オートファジーの誘導、T細胞およびB細胞の増殖抑制、他の免疫細胞への影響138、139、140。これらの効果により、ピロリ菌感染に対する免疫応答がダウンレギュレートされ、ピロリ菌に対する宿主の耐性が促進される。VacAの発現はコロニー形成に必須ではなく、その病気への寄与はまだ議論の余地がある。
ピロリ菌に対する免疫応答
生得的な免疫回避
ピロリ菌のフラジェリンとリポ多糖は、他のグラム陰性菌のものとは大きく異なる進化を遂げており、宿主に危険を知らせるヒトのパターン認識受容体TLR5とTLR4にはほとんど認識されない110,111。このような構造上の変異が、ピロリ菌による免疫回避や、持続的なコロニー形成の成功に寄与している可能性があります。
自然免疫の活性化
ピロリ菌と胃の上皮細胞や骨髄細胞との接触は、複数の自然経路を介したシグナル伝達を引き起こし、細胞の恒常性の変化やサイトカインやケモカインの放出につながり、局所および全身の炎症反応を誘発する141,142,143。正規のTLR4依存性およびTLR5依存性のシグナル伝達が回避されるため、ほとんどの炎症性シグナルは無傷のcagPAIの活性に依存している144。T4SSを通じて上皮細胞内に輸送された細菌成分は、複数の細胞内受容体に関与する。影響を受けた経路の多くは核因子（NF）-κBの活性化に収束し、IL-8をはじめとするケモカインやサイトカイン145,146,147の発現と放出を増加させることにつながる。IL-8は好中球を強力に引き寄せ、胃粘膜に侵入し、ピロリ菌が胃に存在する組織学的特徴である慢性活動性胃炎の活性成分の決定的な要素になる148,149. 単球、マクロファージ、樹状細胞もまた、ピロリ菌に汚染された粘膜に引き寄せられます。食作用のある単球やマクロファージの活性化は、T4SSを介したヘプトース含有リポポリサッカライド中核中間体の送達と、その結果として生じるALPK1-TIFA軸へのシグナル伝達に強く依存しているようである135。樹状細胞は、細菌との接触によって再プログラムされ、例えばIL-18を産生し、T細胞の制御性T（Treg）細胞への変換を促し、免疫活性化を抑制することができる150。
適応的な免疫反応
ピロリ菌は必ず、適応的な体液性免疫と細胞性免疫の複合反応を引き起こしますが、一般的にこの細菌を根絶することは不可能です。コロニー形成により、多くのピロリ菌抗原に対する抗体が形成されるが、菌数にはほとんど影響を及ぼさない151。ピロリ菌に対する防御における抗体の役割が明らかに欠如していることに同意して、抗体産生を欠くマウスはピロリ菌に対する免疫に成功することができる152。ピロリ菌は、Tヘルパー1（TH1）、TH17、Treg細胞など、ヒト胃粘膜へのT細胞の動員も誘導する。マウスモデルでの実験的なワクチン接種は、TH1細胞とTH17細胞の両方がピロリ菌感染に対する保護を媒介するのに重要であることを示唆している153。さらに、マウスモデルにおいて、ごく初期（新生児期）のピロリ菌感染による喘息予防効果は、肺に蓄積したTreg細胞によって媒介された150,154,155。これは、ピロリ菌が胃粘膜や、肺など他の身体部位への免疫抑制性Treg細胞の動員を通じて全身性のアレルギー反応を抑制しているという仮説と一致しています。
ピロリ菌の慢性コロニー形成から病気まで
ピロリ菌が胃粘膜に定着すると、胃の上皮細胞に炎症反応が起こり、多様な免疫細胞が粘膜下層に動員される156。その結果、慢性活動性胃炎となり、ほとんどの患者さんでは、数十年のコロニー形成の間、主に無症状である。炎症の重症度は、細菌、宿主、環境因子によって個人差が大きい157（Box 1）。
ピロリ菌の炎症活性を決定する最も重要な要因は、機能的なcagPAIを保有していることである158。さらに宿主との相互作用因子、例えば、多様な宿主受容体の構成に適合し、上皮細胞との強い結合を促進する接着剤のポートフォリオなどの発現は、菌株が個々の宿主に引き起こす反応に寄与している。耐性シグナルは、胃粘膜関連リンパ組織の異常な蓄積と増殖に寄与している。数十年にわたる胃粘膜の炎症は、Correaカスケード159（図4）に示されるように、胃の萎縮、ひいては胃がんを引き起こす重要な原動力となると考えられている。Correaカスケードは、表層性胃炎から始まり、萎縮性胃炎、腸管形質転換、異形成へと進行し、胃腺がんに至る多段階かつ多因子によるプロセスを示している。慢性炎症、胃の萎縮、無胃酸症の結果、胃のマイクロバイオームが異常になり、それが胃の新生物に向かうプロセスを促進するというのが、新たな重要な概念です160, 161, 162. 蓄積された証拠は、ピロリ菌の除菌後、新たに出現した胃内細菌叢の構成要素が胃上皮細胞のがん化に関与する可能性を示唆している160,163. その他の個体では、消化性潰瘍疾患や稀なピロリ菌関連MALTリンパ腫が発症することがある4,5,14,164。ほとんどの人が生涯無症状のままであるのに対し、様々な重症度の臨床的後遺症に至る人がいる理由は、まだ十分に解明されていません。また、除菌療法を行うかどうかの判断材料となる、臨床的に有用な早期菌予測マーカーも同定されていない。
図4：ピロリ菌が引き金となる胃腺癌の病態。
Correaカスケードは、Helicobacter pyloriの感染によって始まった慢性胃炎の段階的な進化に沿った胃がん発生の動的な進行を説明するものである。ピロリ菌は慢性胃炎を引き起こし、活性酸素や一酸化窒素の代謝産物の発生、抗酸化ビタミンC濃度の低下と関連する。胃がんのリスクは、より毒性の強いピロリ菌に感染している人、炎症性宿主遺伝因子を持つ人、粗食（高塩分、スモーク食品）、低鉄分、不健康なライフスタイル、喫煙習慣のある人で最も高くなります。これらの患者では、持続的な慢性炎症により、酸を産生する頭頂細胞が損傷・消失し、低クロルヒドリア、最終的には無クロルヒドリアとなる。酸性の喪失は、有害な炎症性胃微生物叢によるコロニー形成を促進し、その結果、より多くの遺伝毒性炎症性代謝物や胃の悪性上皮細胞の変質に直接作用する発がん性物質を産生すると考えられる384、385、386．
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ピロリ菌感染の臨床結果は、ピロリ菌が誘発する胃炎の分布と重症度に大きく依存することが、現在ではよく知られている165（表1）。したがって、消化性潰瘍は、高い酸分泌と、高い頭頂細胞量を持つ胃体部の相対的な温存を特徴とする肛門優位の胃炎パターンを持つ個体でより起こりやすくなる。頭頂細胞は胃酸を分泌し、消化性潰瘍の患者さんは潰瘍のない健康な人に比べて頭頂細胞量が多い。一方、胃がんは、がんより数十年も前に、胃体部優位の胃炎、胃の萎縮、酸分泌能の著しい低下という背景のもとに発症する166。慢性的な炎症と無胃酸の環境は、ピロリ菌の感染がなくなった後でも腫瘍化プロセスを推進する異常な炎症性・遺伝毒性胃微生物叢によってさらに悪化する160, 161, 167. 実際、腸管形質転換や胃がんを発症したヒトの胃内細菌叢を無菌マウスに移植すると、前がん性胃の変化が生じることが実験的に示唆されています168。
診断、スクリーニング、予防
診断
プレゼンテーション
日常生活において、ピロリ菌の急性感染は年齢を問わず診断されないことがほとんどである。小児期の自然発生的な急性感染症は通常捕捉されず、潜在的に多様な病因を持つ腹部愁訴を頻繁に呈すると考えられている169。成人では、急性感染の臨床症状は、症例報告やワクチン開発のためにピロリ菌に感染したボランティアを対象としたチャレンジスタディに記載されているように、低クロルヒドリア、上腹部痛、軽度から中程度の消化不良症状を伴うことがあります170,171,172。一方、ピロリ菌に感染したほとんどの小児は無症状で、合併症はほとんどありません173。
ピロリ菌感染症は一度発症すると、成人では持続的で自己限定的な症状ではなく、人によっては重篤な合併症を引き起こす可能性があります。成人では、発生率の低い順に、PUD、胃がん、MALTリンパ腫174が最も重要な合併症となります86。
診断テスト
治療を開始する前に、ピロリ菌感染の正確な診断が必要である42,175。ピロリ菌検出の診断方法には、侵襲的および非侵襲的な検査手順70,176,177,178,179,180,181（図5）（表2および表3）があります。
図5：ピロリ菌の診断手順。
診断手順は、臨床場面に応じて選択される。13C-尿素呼気試験や便中抗原試験による非侵襲的な検査で、現在感染していることを診断することができる。血清学的なヘリコバクター・ピロリ抗体検出では、現在と過去のピロリ菌感染の区別がつかないため、13C-尿素呼気試験や便中抗原試験による確認が必要である。侵襲的な検査はすべて、胃カメラによる生検検体に基づいて行われます。これにより、胃炎の等級付けや病期分類のための組織学的評価、PCRによるピロリ菌の直接検出、微生物培養、迅速ウレアーゼ試験、分子生物学的検査が可能になります。抗生物質感受性試験（AST）は、微生物培養、次世代シーケンサー（NGS）、リアルタイムPCR（RT-PCR）技術を使用して、便または生検サンプルから実施することができます。FISH、fluorescence in situ hybridization、qPCR、quantitative PCR。
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表2 ピロリ菌検査の適応症について
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表3 ピロリ菌検出のための診断方法
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侵襲的な検査には、胃内視鏡検査で採取した生検サンプルが必要で、迅速ウレアーゼ検査（RUT）、組織学的評価、細菌培養、PCR、定量PCRまたは蛍光in situハイブリダイゼーションによるピロリ菌遺伝物質の直接検出などがあります。非侵襲的な方法としては、13C-尿素呼気試験（UBT）、抗ピロリ抗体の血清学的検出、便中抗原試験（SAT）、PCRによる便中ピロリ菌遺伝物質の直接検出がある179。
RUTは低コストな検査で、特異度は95～100%です。偽陽性はまれで、Proteus mirabilis179のような他のウレアーゼ陽性菌の存在によって説明することができる。プロトンポンプ阻害剤（PPI）を現在使用している場合、血清学的評価を除く他のすべての診断検査と同様に、RUTで偽陰性を引き起こす可能性がある175。したがって、PPI療法は検査の14日前に中断すべきである42。
ホルマリン包埋サンプルの組織学的評価は、最新のシドニーシステムに従って行われ、直接可視化することでピロリ菌の存在、活性および慢性炎症と萎縮の程度に関する情報を提供する148,149,182. ピロリ菌胃炎の評価のための組織化学的方法は、ピロリ菌の検出のためにヘマトキシリンとエオシンおよびギムザ染色に頼っている148。胃炎の重症度は、萎縮および/または腸管形質転換の程度と広がりによって定義されます。重度の胃萎縮は胃癌のリスク増加と関連しており、リスクは胃炎重症度評価システムOperative Link on Gastritis Assessment（OLGA）およびOperative Link on Gastritis/Intestinal Metaplasia Assessment（OLGIM）による変化で最もよく判断できる183，184．
ピロリ菌の培養は100％特異的であるが、感度は比較的低く（80％未満）、特殊な培養液を使用するため、輸送媒体や物流、実験室の熟練度に大きく依存する。コストや時間的な制約もあるが、微生物培養は表現型抗菌薬感受性試験（AST）180も可能である。
ホルマリン包埋生検またはRUT検体から、PCR法（中でも定量PCR法が最も適切）と蛍光in situハイブリダイゼーションによる分子検査は、ピロリ菌の検出において非常に正確であり185、分子耐性検査と組み合わせることも可能である186。
血清IgG値の血清学的評価は、特定の臨床場面でスクリーニング検査として使用されるが、ピロリ菌の抗体は長期間持続するため、活動的な感染と過去の感染を区別することはできない。血清学的検査が陽性である場合は、活動性感染を示す検査で確認する必要があります187。血清学的検査は、現在のPPI摂取量に影響されない唯一の方法である。診察室でのスクリーニングに使用する次世代血液検査は、2022年に利用可能となった（文献187）。
UBTは、クエン酸とともに摂取した安定同位体標識13C-尿素が細菌のウレアーゼによって加水分解され、二酸化炭素とアンモニアが放出されることを利用しています。UBTは、高い感度と特異度（95-100％）を有している181。SATは、UBTと同様の診断精度を有している。SATは、モノクローナル抗体を用いた免疫学的手法で、便検体からピロリ菌の抗原を検出することができます180。UBT、SAT、組織学的評価は、活動的な感染を検出できるため、ピロリ菌の診断に臨床でよく使われる検査である。しかし、これらの検査が利用できるかどうかは、地域の医療サービスの状況に左右され、治療方針の決定に直接影響する可能性があります175,179。
ピロリ菌に対する抗生物質耐性が世界中で増加しているため188,189、除菌治療失敗後の効果的な治療法の選択と地域コミュニティレベルでの抗菌薬耐性を監視するために、個々の患者におけるASTが必要である42。ASTは、表現型アプローチと遺伝子型アプローチで実施することができます。培養に基づく表現型検査には新鮮な生検サンプルが必要ですが、PCRに基づく遺伝子型検査は、新鮮なホルマリン包埋またはRUTサンプル、および便サンプルで行うことができます186,190,191,192. クラリスロマイシン耐性率が15%以上であることが知られている地域や耐性率が不明な地域では、経験的に使用する前にクラリスロマイシン耐性を除外する必要があります42。分子遺伝型検査では、頻繁に使用される抗生物質に対する耐性を検出することができる。23S rRNAをコードする遺伝子の変異によってもたらされるクラリスロマイシン耐性は、主にA2143G、A2142GおよびA2142C193に関連している。Levofloxacin耐性は、ジャイレース遺伝子gyrA194,195の点変異により付与される。抗生物質耐性を予測する分子検出法の精度は抗生物質によって異なり、クラリスロマイシンおよびキノロン耐性検出が有利である194,196。ホルマリン包埋生検サンプルにより、内視鏡検査後の遅い時点で遺伝子型耐性検査を行うことができる197, 198, 199, 200。
ピロリ菌以外のヘリコバクター種の感染はまれであり、最も関連性の高いものは、Helicobacter heilmannii、Helicobacter felis、Helicobacter suis201、202、-203である。標準的なピロリ菌診断検査（UBT、SAT、血清学的評価、免疫組織化学）では、これらの菌種の検出感度は低い201。これらのしばしば偶発的に発見される稀な感染症は、合併症の発生率が低いため、臨床的な関連性は低いです。
4～6週間の抗生物質治療後の除菌成功の検査は、一部の例外を除き、主に非侵襲的診断検査であるUBTとSATで行われます（管理の項を参照）42。酸抑制療法で減少した細菌密度の再発を防ぐため、検査の14日前からPPIの使用を中止する必要がある。
診断検査の適応
小児期の合併症の希少性から、消化性潰瘍疾患が疑われる場合にのみ、診断的内視鏡検査と治療が推奨される169。一般に、小児におけるH. pyloriの検出は、合併症が生じた場合にのみ推奨される169,204. 貧血、体重減少、胃がんの家族歴などのアラーム症状を伴わない消化不良の患者群で、年齢が45歳未満（年齢による胃がん発生率の世界地域間の変動によると45～55歳）の場合、UBTまたはSATによる非侵襲的検査が選択される戦略です70、205、206。45歳を超える患者、またはアラーム症状がある場合は、粘膜変化を除外するために内視鏡に基づく診断が推奨されます207,208。ピロリ菌関連消化器疾患は、機能性消化器疾患と似ているが異なる独立した疾患である1,208。集団におけるピロリ菌の有病率が5%以上の場合、ピロリ菌感染と消化不良を有する患者には、検査と治療戦略が最も費用対効果の高いアプローチである。この戦略は、PPI70,209,210を含む代替療法よりも優れており、他の治療オプションと比較して、症状緩和のためのピロリ菌除菌の治療利得はかなりのものである。プライマリーケアでアスピリンを処方された高齢者における消化性潰瘍出血の一次予防に関する無作為二重盲検プラセボ対照試験は、アスピリン治療を開始する患者におけるピロリ菌検査と治療戦略を支持するものである。ピロリ菌除菌群では、2年以内の消化管出血エピソードが65％減少しました211。
スクリーニングと予防
胃がん予防戦略としてのH.pylori除菌について
ピロリ菌除菌により集団レベルでの胃がん発生率および死亡率は低下するが、より多くの疫学データが必要である。ランダム化比較試験と観察研究のメタアナリシスでは、ピロリ菌除菌療法が健常人の胃がん発生率を低下させることを示唆する中程度のエビデンス212,213、全リスク低下率は46％212と結論付けている。ピロリ菌に感染し、一等親に胃がんの家族歴がある場合、ピロリ菌除菌療法は胃がんのリスクを低下させ、全体のリスクは55%低下する214。ベースラインの組織学的所見を考慮した5つの研究を含むランダム化および観察コホートのメタアナリシスでは、腸管形質転換を伴わない非萎縮性胃炎または多巣性萎縮性胃炎の人では、ピロリ菌除菌は主要な予防戦略と思われるが、腸管形質転換または異形成の人では、そうではない215という。別のメタアナリシスでは、H. pyloriの除菌は、プラセボと比較して、腸管形質転換の有無にかかわらず、萎縮性胃炎の重症度の改善と関連していました216。注目すべきは、早期胃癌の治療を受けた患者においてピロリ菌を除菌すると、ランダム化試験の2つのメタアナリシスによると、メタクロナス胃癌の発生率が50％（範囲20～70％）減少することです217、218。極めて重要な試験において、ピロリ菌の除菌治療を受けた患者がプラセボと比較して早期胃癌の内視鏡的切除後にメタクロナス胃癌の発生率が減少したことから、除菌治療は重症萎縮性胃炎の状態でも効果が期待できることが示唆された220。
胃がんのびまん型と腸型221は、疫学、病態、臨床経過が異なる2大組織体である222。しかし、ランダム化試験や観察研究では、これらの組織型に対するリスク効果を個別に算出することができませんでした。ピロリ菌除菌の利益や副作用に関するさらなるデータは、中国223、英国（HPSS試験）224、韓国（HELPER試験）224、ラトビア（GISTAR試験）225で進行中の試験から得られるだろう。
ピロリ菌感染に対する標的型試験・治療戦略
ピロリ菌検査・治療戦略は、2022年マーストリヒトVI/フィレンツェガイドライン86によると、胃十二指腸疾患に関する罹患率と死亡率の減少を目的としています（ボックス2）。この戦略は、調査されていない消化不良を持つ人に適している。また、NSAIDsを使用し、消化性潰瘍の既往歴がある人には、ピロリ菌感染の検査を実施する必要がある。さらに、非潰瘍性ディスペプシア226、特発性血小板減少性紫斑病227、鉄およびビタミンB12欠乏性貧血228,229の患者におけるピロリ菌の除菌を支持する証拠が蓄積されつつあります。病期や予後因子にかかわらず、MALTリンパ腫の全症例でピロリ菌を除菌することがコンセンサスとなっている230,231。ピロリ菌の感染が治癒すると、限局性 MALT リンパ腫のほとんどの患者で組織学的完全寛解が得られる232。
Box 2 ピロリ菌感染症の臨床管理におけるテストアンドトリートまたは内視鏡に基づく診断
テスト・アンド・トリート
この戦略は、消化不良の症状があり、嘔吐、体重減少、貧血などのアラーム症状がない患者を対象に、50歳（胃がんの個人リスクが高いため45～55歳の範囲）で非侵襲的検査を行うことを指す。非侵襲的な13C-尿素呼気試験または便中抗原試験は、現在のヘリコバクター・ピロリ感染の診断に非常に正確であり376、ピロリ菌胃炎の組織学的検出のための代替マーカーとなる。この年齢層の消化不良患者における重篤な上部消化管病変は非常にまれである。したがって、初期管理ステップとしての非侵襲的検査は、胃がんリスクが低いか中程度の地域で適切である388、389。検査と治療は、消化不良患者における経験的なプロトンポンプ阻害剤治療を含む他の管理オプションよりも優れており、経験的な治療や内視鏡ベースの管理よりも費用対効果が高い390,391。
内視鏡検査に基づく診断
このアプローチは、50歳以上の上腹部に言及する消化不良やその他の症状を持つ患者、またはアラーム症状がある場合はどの年齢でも、胃の前腫瘍性疾患や悪性疾患を除外するために必要である。潰瘍原性薬剤（NSAIDs）の使用に関連した症状を持つ患者も、内視鏡検査を考慮する必要がある70,392. 内視鏡を用いた検査は最も安心できるものであり、不安のある患者には考慮されるべきである393。
胃がん予防のためのテスト＆トリートメント
この戦略は、第一度近親者に胃がん患者がいるために胃がんのリスクが高い無症状の人を対象としています。若年層には、非侵襲的な13C-尿素呼気試験や便中抗原検査が適切である。内視鏡に基づく検査は、45歳以上の人、またはインデックス患者で胃癌が診断された年齢に応じてより早い時期に検討されるべきである394。
母集団ベースのテスト・アンド・トリートメント
この方法は、胃癌の発生率が高い地域で推奨されています。この目的のために、抗H.ピロリ抗体の検出とペプシノーゲン値の測定を組み合わせた血清学的評価は、慢性胃炎の病因と萎縮段階に関する有用な情報を提供し、この疾患のさらなる管理の方向付けに役立ちます17,395,396.
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胃がん検診のための血清学的評価
特に高リスクの東アジアの集団からの多くの研究は、循環ペプシノーゲン値の測定が胃粘膜の状態（すなわち、萎縮しているかどうか）を定義するための最も有用な非侵襲的検査であることを示唆している233,234。京都グローバルコンセンサスでは、ペプシノーゲン値と抗ピロリ抗体値の組み合わせは、胃癌のリスクが高い人を特定するのに有用であるとの見解が示されました1。まだ最適化の可能性はあるが、この複合測定に基づくABC（胃炎A、B、C、D）スクリーニング法は、腸管型およびびまん型胃がんのリスク上昇を検出するのに有用である235。具体的なグループは以下のように定義され、Hpはピロリ菌感染、PGはペプシノーゲンを示す： A［Hp-PG-］は感染していない人、B［Hp+PG-］は慢性萎縮性胃炎（CAG）でない人、C［Hp+PG+］はCAGである人、D［Hp-PG+］は重度のCAGであり、後の2グループは胃がんリスクが最も高い236、237．
胃がんの集団内視鏡検診について
新規胃がん症例の約75％は東アジアの集団で診断される238。その結果、日本と韓国は、参加者の希望や併存疾患に応じて、上部消化管シリーズまたは上部内視鏡を用いた40歳以上の個人における国家スクリーニングプログラムを確立し、成功を収めています。日本では2017年以降、内視鏡検査が胃がん検診の主要な方法となっており、2022年に発表された研究では、胃がん死亡率の減少におけるこのアプローチの利点が報告された239。韓国では、この方法が胃がん検診の上部消化管シリーズよりも正確であることから、上部内視鏡の使用が増加している240。
高リスク者の内視鏡サーベイランス
ピロリ菌の除菌により、多巣性胃萎縮症やある程度腸管形質転換は回復するが、これらの組織学的病変を有する患者の中には、定期的な監視が有効な場合がある。胃の前癌状態および病変の管理（MAPS II）241欧州ガイドラインおよびマーストリヒトVI/フローレンスコンセンサス86によると、萎縮性胃炎の進行期（肛門と胃体部の両方で腸形質化を伴うまたは伴わない重度の萎縮変化、OLGA/ORGIMステージIIIおよび IV）の患者は、3年ごとに高品質の内視鏡で経過観察すべきである。増加するエビデンスに基づき、1ヶ所に腸管形質転換があるが胃癌の家族歴がある人、不完全型腸管形質転換がある人、ピロリ菌胃炎が持続する人においても内視鏡サーベイランスを考慮する必要がある。これらの推奨は、主に胃がん罹患率が低～中程度の地域で、集団検診が実用的または経済的に不可能であるが、リスクのあるサブグループを特定することができる場合を対象としています。米国消化器病学会は、腸管形質転換症患者における内視鏡サーベイランスのルーチン使用を推奨していないが242、米国消化器病学会と欧州MAPS IIガイドラインの共通点は、低品質の証拠に基づいていることであり、十分に設計された大規模かつ長期の試験の必要性を強調している。
管理
一般的な側面
ピロリ菌胃炎は感染症であり、すべての成人感染者は、臨床症状や合併症がある場合は治癒のための治療、無症状でも合併症のリスクがある場合は予防のための治療を必要とする1,42,243. ピロリ菌の検査と治療戦略は、多様な臨床シナリオに従って選択される17,42,206（ボックス2）。小児集団では、ピロリ菌感染が合併症を引き起こすことはほとんどなく、2016年に更新されたESPGHAN/NASPGHAN合同ガイドライン（参考文献169）で扱われている特定の管理が必要です。このセクションの治療に関する議論はすべて、成人の疾患に関するものである。
ピロリ菌除菌の治療レジメンは、強力な酸抑制剤と抗生物質の組み合わせが基本である。第一選択薬は、局所的または個々のピロリ菌の抗生物質耐性パターンに応じて選択される244,245。治療がうまくいかないと、第一選択薬に使用される抗生物質のいくつかに耐性が生じ、さらなる治療がより複雑で高価になる42,206,246,247. 第二選択治療は、第一選択レジメンと抗生物質耐性の状態を考慮する必要がある（図6）。治療終了後4週間以内に治療の成功を確認することは、今後の管理の指針として必須であり、定義された地域における治療レジメンの有効性についての重要な情報を提供する42。
図6：推奨されるピロリ菌治療のアルゴリズム。
ヘリコバクター・ピロリ治療アルゴリズムでは、第一選択で使用する3剤または4剤の組み合わせからなるレジメンと、その後、失敗した場合に使用するレジメンを示しています。プロトンポンプ阻害剤（PPI）、または入手可能な場合はカリウムイオン競合型アシッドブロッカーは、抗生物質をより効果的に使用するための酸抑制に不可欠な要素である。PPIは、入手可能であれば、カリウムイオン競合型アシッドブロッカーで代用することができる。抗生物質は、個々の抗生物質感受性試験（AST）、またはサーベイランスに基づく地域の抗生物質感受性、および地域の利用可能性に応じて選択される。クラリスロマイシンベースのPPI3剤併用療法（PPI-TT）は、地域のクラリスロマイシン耐性率が15％未満であれば、第一選択療法となる。クラリスロマイシン耐性が15％を超えるか不明な場合、推奨される第一選択レジメンはBiQT（PPI、ビスマス、テトラサイクリン、ニトロイミダゾール抗生物質）である。レボフロキサシンベースのレジメンは、BiQTによる第一選択レジメンが失敗した場合の第二選択治療として推奨されます。レボフロキサシンベースのレジメンには、アモキシシリンとPPIが含まれる。地域サーベイランスでレボフロキサシン耐性が15％を超えた場合、レスキュー療法として3次または4次レジメンを直接選択することが推奨される。第4選択レジメン（救援療法）は、PPI、リファブチン、アモキシシリン（ペニシリンアレルギーの場合はクラリスロマイシン）からなる。
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PPI3剤併用療法
ファーストライン設定
PPIベースの3剤併用療法（PPI-TT）の導入は、従来のアプローチと比較して優れた有効性を持つことから、ピロリ菌感染症の治療に転機をもたらしました。PPI-TTは、PPI、クラリスロマイシン、アモキシシリン、あるいはアモキシシリンやクラリスロマイシンの代用としてメトロニダゾールの3剤で構成されています。7日間のPPI-TTは、90％を超える初期除菌率を達成し248,249、1997年から2005年の間に、世界で最も広く推奨される第一選択療法となった42,206,247,250。その後、治療期間は、7日間の治療期間と比較して実質的に高い効果を示すことから、14日間への延長が推奨されている42,244,247。PPI-TTの第一選択薬として使用される抗生物質は、クラリスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾール、またはより限定的なレボフロキサシン、および一部のケースではフラゾリドンである。PPI-TTによる治療の失敗は、頻度が高くなっており、主に抗生物質耐性、不十分な酸抑制、服薬の不徹底に関連しています10,251,252,253。PPI（オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールの2倍量）による酸抑制は必須で、胃内pHを6以上に上げることを目的とし、抗生物質の安定性、バイオアベイラビリティ、効力を最適化する254,255。第二世代PPI（エソメプラゾール、ラベプラゾール）256では、やや高い酸抑制効果が示されている。胃内pHの上昇（至適pH>6）は細菌の複製を可能にし、抗生物質に対するピロリ菌の感受性を高める。これは、酸に非常に敏感なアモキシシリンにとって特に重要である254,255。ヒスタミン2受容体拮抗薬のような効果の低い酸抑制剤は、ピロリ菌除菌レジメンではもはや考慮されていません246,257。PPIの効果は、PPI標準用量を2倍にすることでさらに向上し、第一選択療法が失敗した場合は常に考慮する必要がある258,259,260,261.
PPIの急速な代謝は、有効性の低下につながる253,262,263。PPIの急速代謝と超急速代謝は民族によってかなり異なり、白人やアフリカ系アメリカ人の集団ではより頻繁に起こるが、日本人や中国人を含むアジア人の集団では低速代謝がより頻繁に起こる264, 265, 266, 267. PPI代謝の有効性は、CYP2C19多型に関連する様々な遺伝子変異に依存し、わずかではあるが、CYP3A4および胃H+,K+-ATPase遺伝子型にも依存する255,268. 代謝の速い患者にはPPIを標準量の2倍使用する以外に、PPIの投与回数を4回まで増やしたり、CYP2C19遺伝子型の影響の少ないPPIに変更することで、より優れた酸度コントロールが報告されている268, 269, 270, 271. 臨床現場でのPPI処方の指針となるCYP2C19遺伝子型を推奨するガイドラインはまだ存在しない。第2世代PPIのエソメプラゾール、特にラベプラゾールの薬物動態および薬力学的特性は、CYP2C19遺伝子型の変異による影響が少ない268、270、272、273である。
不十分な服薬アドヒアランスを克服するためには、薬の飲み方や有害事象が発生した場合の対処法について、患者に丁寧に説明することが適切である274,275. 初期治療法を決定する際には、ペニシリンアレルギーの既往、感受性試験の有無、地域の抗生物質耐性の有病率、過去の除菌治療の履歴を考慮する必要がある（図6）。
抗生物質耐性
抗生物質耐性は、PPI-TT失敗の最も重要な要因である244。クラリスロマイシン耐性とメトロニダゾール耐性は、PPI-TT失敗の最も関連性の高い耐性である42,247,276. クラリスロマイシン耐性は、今世紀に入ってから3％から11％に増加し、現在では世界中で15～30％に達している188, 189, 248, 277, 278, 279. Hp-EuReg（European registry on H. pylori management）の2,852人の治療を受けていない患者において、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシンに対する耐性はそれぞれ25%、30%、20%でした261,278. テトラサイクリンとアモキシシリンに対する耐性は、同じ研究で1％未満であった。WHOのグローバルプライオリティリストでは、クラリスロマイシン耐性ピロリ菌感染症は市中感染症の中でも高い脅威とされており280、国際ガイドラインでは地域耐性が15％を超えた場合、クラリスロマイシンを用いたレジメンを中止することが推奨されています244。
クラリスロマイシン耐性を克服するために開発された逐次療法（PPI-dualの後にPPI-TT）、ハイブリッド療法（PPI＋3種類の抗生物質）等のいくつかの変更法の中で、併用療法（PPI＋3種類の抗生物質を同時投与）だけがクラリスロマイシンベースPPI-TT281、282より優れていることが判明している244，281，281，283。経験的な第一選択としての併用療法は、クラリスロマイシン耐性が15％を超える地域では慎重に検討すべきであり、個々のASTまたはビスマスベースの4剤併用療法（BiQT）が局所的に利用できない場合にのみ使用すべきである42,247,250。PPI-TTの構成要素としてのレボフロキサシンは、レボフロキサシン耐性が低い地域の一次および二次レジメンで有効である284,285,286。しかし、レボフロキサシン耐性は現在、欧州で20％、アジア太平洋地域で18％に達している188,278,287. レボフロキサシンは第一選択薬として推奨されないが、耐性が高いため第二選択薬でも使用が制限される42,244,247。経験的な二次治療でレボフロキサシンを使用する前にASTを行うことが推奨される189,244,278,287。シプロフロキサシンやモキシフロキサシンなどの他のキノロン系抗菌薬は、有効性の低下や結果の安定性が低いため、レボフロキサシンの代替とはならない286,288。日本で成功したSitafloxacinベースの3重および2重レジメン289は、欧米諸国ではlevofloxacinの代替としては使用されていない42,244,247.
メトロニダゾール耐性は世界のほとんどの地域で25％以上である189,278が、in vitroのAST結果と臨床効果の間に一貫性がなく、併用薬剤（特にビスマス）との相乗効果もあるため、3重または4重レジメンで使用した場合の根絶効果への影響は小さい226, 290, 291. アモキシシリンとテトラサイクリンに対する耐性は低く（2％未満）、これらの抗生物質はそれぞれ標準的なPPI-TTとBiQTの主要成分であり続け、ルーチンASTの必要性はない244,291,。リファブチン耐性は1％未満であり、2020年からのメタアナリシスでは、リファブチンを含むレジメンのピロリ菌除菌率は73％である（参考文献：292）。アモキシシリンとオメプラゾールを併用したリファブチン遅延放出製剤は89%の除菌率を得て293、2019年に第一選択療法として使用するFDAの承認が得られた（文献294）。米国以外では、リファブチンを含むレジメンは、他の重要な感染症にこの薬剤が必要であり、まれに骨髄毒性のリスクがあるため、救助療法としてのみ推奨されている42,247。Furazolidone耐性は5％未満であり、この薬剤は3剤併用および4剤併用で有効である。その使用はアジアと南米の数カ国に限られており195,295、個々のケースでは救済療法として役立つことがある296。
これらの抗生物質クラスについて、耐性のメカニズムは、薬剤特異的な標的遺伝子の変異（マクロライドとキノロン）または解毒（ニトロイミダゾール）296に関連しています。H. pyloriのコロニーは、単剤耐性、多剤耐性、異種耐性を持っている可能性がある296,297. 肛門と胃体部からの分離株は、ASTが最大15％異なることが報告されており、ASTのための生検サンプルが胃の単一部位からしか採取されない場合、治療失敗の原因となることがあります298,299。
ビスマスによる4剤併用療法
ビスマスは、プロスタグランジン合成の促進効果、ペプシンの不活性化、胆汁酸結合など、消化性潰瘍の治癒に有益な複数の特性を有するが、ピロリ菌の除菌に最も関連するのはその殺菌効果300, 301である。亜硝酸ビスマスは、ピロリ菌の増殖や代謝に関わる遺伝子の発現を上昇させ、プロトンの侵入を阻害して、菌体細胞質のpHの低下を防ぐ。これらのメカニズムにより、抗生物質がより効果的になることが示唆されている302。ビスマスベースの4剤併用療法（BiQT：PPI、ビスマス、テトラサイクリン、ニトロイミダゾール系抗生物質）は、個々の成分として、あるいはPPIとすべての抗菌成分を含むカプセルの形で入手でき、90％の根絶効果がある261、291、303、304．
BiQTは経験的な第一選択薬として推奨され、ASTを必要とせず、クラリスロマイシン耐性に影響されず、ビスマスとの相乗効果によりメトロニダゾール耐性を克服し、常に高い治療効果を示すことが証明されている244,291,300。クラリスロマイシンを含むレジメンにビスマスを添加すると、クラリスロマイシン耐性でも除菌効果が高まるが、これらの組み合わせでは、標準的なBiQT300, 305, 306に対する利点はない。BiQTには、他の感染症の治癒に不可欠な抗生物質は含まれていない。BiQTは、過去の治療失敗後の成功率が90％を超える有効なレスキューオプションである303, 307, 308.
カリウム競合型アシッドブロッカーによるレジメン
新しいクラスの酸抑制剤であるカリウム競合型酸ブロッカー（P-CAB）は、PPIよりも強力かつ持続的に酸を抑制する効果がある309,310。Vonoprazanをベースとしたクラリスロマイシンとアモキシシリンの3剤併用療法（V-TT）は、1次治療でPPI-TTの75.9％に対して92.6％、2次治療で98％の除菌率を達成し、日本でも311、これは西洋諸国でも確認されています312。ネットワークメタアナリシスでは、V-TTは現在のすべての第一選択経験的治療法の中で最も優れており、これは欧米諸国で実施された試験を含めても確認されました313,314。vonoprazanとamoxicillinからなるvonoprazan二重療法は、V-TTと同様のピロリ菌の除菌率を示している252。耐性菌の増加と新しい抗生物質の不在により、P-CABベースのレジメンに大きな期待が寄せられており、いくつかの試験で検討されている309（Supplementary Table 1）。
H. pyloriの除菌とレスキュー療法
難治性ピロリ菌の管理は、個人または地域の抗生物質耐性、ASTの設備、物流、薬剤の入手性を考慮する必要がある244,246（図6）。PPI-TTの失敗後は、BiQTまたはASTに従って選択された抗生物質によるレジメンが推奨される42, 244, 247。以前に服用した薬剤を注意深く考慮した経験的治療は、難治性ピロリ菌感染症に対する遺伝子型耐性誘導治療の有効な代替手段である315。BiQTは抗生物質耐性に影響されないため、現在最も優れた経験的治療法である316。BiQTが第一選択で失敗した場合、レボフロキサシンをベースとした3剤併用療法が推奨されます。二次治療でレボフロキサシンベースの三剤併用療法を行った25の試験を含むメタアナリシスでは、累積除菌率は74.5％（95％CI 70.9-77.8）317と報告されています。PPI-アモキシシリン高用量2剤併用療法も選択肢の一つであり、2次治療として81％以上の除菌率を達成し、他の推奨療法と同等の有効性を示している318,319。
P-CABの3剤併用療法やアモキシシリンとの2剤併用療法は、アジア諸国ではすでに効果的に使用されており、一般的に使用可能となれば、地域の需要に適切に適合した1次および2次除菌レジメンとして重要な選択肢となるであろう311, 313。リファブチンベースの3剤併用療法は有効であることがよく知られており、レスキュー療法として維持されるべきである292。ピロリ菌の耐性化を抑制するためには、地域レベルでのサーベイランスプログラム、抗生物質スチュワードシップの導入、抗菌薬使用の規制、国民の意識の向上が推奨される244, 320, 321.
有害事象
除菌レジメンの安全性は良好であり、通常、有害事象は軽度であり、重篤なものはほとんどないとされている。有害事象は、味覚障害、悪心、頭痛、下痢、非特異的な消化器症状などであり、除菌療法の種類によって多少異なるが、30～70％の患者に軽度から中等度のものが多い282、291、322、323、324．
下痢は、適用される定義、治療対象者、治療法の種類によって、有病率が1％超から15％まで変化する325。臨床試験で主要な基準として副作用が記録されていないことが、この高いばらつきの原因となっています。舌や便の黒ずみはビスマス塩の特徴である326。抗生物質は腸内細菌叢に影響を与え、主に一過性の細菌異常、耐性菌、日和見病原体の過剰増殖につながるが、まれにClostridioides difficileが発生することがある40,325,327。
プロバイオティクスをピロリ菌治療薬に添加すると、除菌率に対する効果は小さく一貫性がないが、副作用は減少する42。このことは、個々のプロバイオティクスおよび混合物に関するメタアナリシスで示されている322, 328, 329。新しいランダム化比較試験では、Saccharomyces boulardiiとプロバイオティクス細菌の混合物を併用すると、除菌効果が緩やかに増加し、副作用が減少した330。一方、S. boulardii単独では除菌効果はなかったが、重度の下痢などの副作用を減らす効果は維持された331。定義されたプロバイオティクス混合物は、腸内細菌叢とその代謝機能に対する抗生物質の有害な効果に拮抗することが示されている325。
消化性潰瘍およびMALTリンパ腫への影響
ピロリ菌の除菌に成功した場合、潰瘍治癒率は90%以上となり、合併症のない十二指腸潰瘍ではPPIによる酸抑制の継続は必要ない42。胃潰瘍の治癒には長期間の酸抑制が必要であり、潰瘍の完全治癒を確認し、胃の悪性腫瘍を除外するために、内視鏡による経過観察が必要である332。十二指腸潰瘍と胃潰瘍の両方で出血性消化性潰瘍の管理は、標準化されたプロトコル333,334に従って、心循環および呼吸機能の制御および／または回復、緊急診断内視鏡検査および内視鏡介入を実施することによる即時ケアを必要とします。PPI治療は、内視鏡的に完全治癒が証明されるまで継続される44。ピロリ菌の除菌は、活発な出血期がコントロールされ、経口栄養が再開できるようになってから開始する必要がある70,334。潰瘍形成性薬剤、特にNSAIDsに暴露されたピロリ菌感染患者は、合併症のリスクが高く56,335、ピロリ菌検査と治療が有益である42,70。ピロリ菌除菌後に再出血のリスクが高い患者、例えばNSAIDを継続して使用している患者には、PPI維持療法が必要です336。
ピロリ菌の除菌は、すべての病期のMALTリンパ腫に対する標準的な初期治療であり、I期疾患では70～80％の長期寛解を得ることができる337,338. ルーチン診断でピロリ菌の感染を除外した後、ピロリ菌陰性患者に対する除菌療法は、30％の患者で治癒が得られるため、常に最初の管理段階として考慮されるべきである339。
QOL（生活の質
ピロリ菌の治療に関する研究は数多く行われているが、生活の質（QoL）を測定した研究は驚くほど少ない。ピロリ菌に関連する様々な疾患のQoL指標を確認するために、いくつかの異なる質問票が使用されており、その結果、ピロリ菌の除菌がQoLの改善または悪化につながることが示されており、これは使用した治療の種類に依存すると考えられる340。日本での研究では、ピロリ菌治療後のGERD関連QoLの改善を調査するために、日本語版QoL in reflux and dyspepsia score（QOLRAD-J）およびCarlsson-Dentアンケート341を参加者に提供しました。GERD関連のQoLスコアは治療後に改善され、重度の逆流症状を持つ人ではその傾向が顕著になった。別の研究では、ピロリ菌除菌後に8項目の短形式健康調査とGERD症状の修正頻度尺度が使用され342、治療結果に関係なくQoLが改善した。最後に、タイで行われた研究では、機能性ディスペプシアの患者は、ピロリ菌感染、不安またはうつ病が一般的であり、それぞれ23.3%、23%、7.3%の患者に認められた343。これらの結果は、ピロリ菌の除菌が機能性ディスペプシアを改善するだけでなく、胃の慢性炎症プロセスを排除することにより、一部の機能性ディスペプシア患者において胃癌の発生を予防する可能性があることを示唆している。
英国では、39,929人のピロリ菌治療後の消化不良患者を対象に、有効な消化不良アンケートと心理的幸福度指数（PGWB）を用いたQoLに関するランダム化比較試験が実施され、治療後のQoLに影響はないと報告された344。また、より少数の機能性ディスペプシアの患者を対象とした研究でも、同様に除菌後のQoLの改善は認められなかった345。ヨーロッパで行われた他の研究では、異なる結論に達している。ハンガリーの研究では、機能性ディスペプシア患者のQoLを決定するためにフランスで採用されたFunctional Digestive Disorder Quality of Lifeシステムを使用し、QoLの改善はH. pylori治療によって左右されることがわかった346。クロアチアの研究では、Gastrointestinal Symptom Rating Scale質問票が採用され、1年間の研究の1ヶ月という早い段階で、消化器疾患患者のQoLの改善が認められた347。
アフリカのグループは、消化不良を持つ医療従事者にShort-Form Leeds Dyspepsia QuestionnaireとShort-Form Nepean Dyspepsia Indexを用い、消化不良の有病率が高い人にQoLの低下が認められた348。ルワンダの研究では、一般住民を対象に、Short-Form Nepean Dyspepsia Index質問票を用いて消化不良を評価し、QoLの改善が認められましたが、これはH. pylori治療によるものでした349。
最後に、除菌治療の潜在的な有害性を検討した研究では、ピロリ菌除菌が成功した十二指腸潰瘍患者は、除菌しなかった患者に比べて治療後1年間に食道炎を発症しやすいことが報告されています350。これらの結果は、ピロリ菌治療法の違い、使用したQoLスコアリングシステムの違い、宿主集団の遺伝的背景の違い、感染するピロリ菌の違いなどを反映していると考えられる350。
展望
将来のビジョンは、すべての人にピロリ菌のいない健康な胃を提供することである。ピロリ菌の発生率が減少し、予見可能な期間内にピロリ菌が自然に消滅するという期待は、実現しそうにありません351。したがって、集団全体のテスト＆トリートメント戦略を検討する必要がある。この戦略は、かなりの数の個人において、ピロリ菌に関連する合併症の予防という健康上の利益をもたらすことができる。しかし、ロジスティクスの制限、多額の医療費、抗生物質耐性を悪化させる恐れのある抗生物質の大量使用に関するリスクはデメリットとなるであろう。したがって、胃がんのリスクが平均より高い個人および集団のサブセットを特定することが、今のところ、予防戦略の主要な目標であるべきです。これは、胃がん患者の一親等の家族や、胃がん罹患率の高い世界地域の住民の場合である。このアプローチは、費用対効果に優れ、専門家のコンセンサスレポートやガイドラインで推奨されています17,86。ピロリ菌の有病率が高い地域では、包括的な家族内ピロリ菌管理のための新しいコンセプトが提案されている352。これは、ピロリ菌と診断された指標患者と同じ世帯に住む家族に対して、主に小児期に家族内で感染が広がるという理論に基づき、積極的に検査・治療戦略を進めることを勧めています。
ピロリ菌に特異的に作用し、ピロリ菌や他の細菌に抗生物質耐性を誘導しない抗菌薬が求められています（Box 3）。コロイド状の亜硝酸ビスマスは、ピロリ菌の細胞膨潤、空胞化、構造分解、細胞壁の噴出を誘導することで直接的な殺菌効果を発揮するため、候補として残っている353。今のところ、ビスマスは単剤で使用した場合の治癒率が20％未満という制約がある301。
ウレアーゼは、酸性の胃環境でピロリ菌が生存するために不可欠な因子であり、アンモニアと炭酸を生成して酸性の周囲を中和する354。しかし、ウレアーゼは、12の活性部位を持つ2つのサブユニットからなる複雑な標的である354。ウレアーゼのプロトンゲート型尿素チャネルの構造が解明され355、菌体内への尿素の急激な流入を阻止できる薬剤の開発が、ウレアーゼの活性を阻害する解決策になると考えられる。
ピロリ菌の鞭毛機能を阻害することによる運動阻害は、治療標的として検討する価値があるかもしれない。ピロリ菌の鞭毛は粘性の高い粘液の中を素早く移動することができる。in vitroで示されたピロリ菌G27株のカルジオリピン合成酵素をコードする遺伝子の破壊は、鞭毛の生合成を停止する可能性がある356。さらに、BabAやSabA357のような、宿主の糖鎖、ムチンまたは胃粘膜への接着を与えるピロリ菌の外膜タンパク質を妨害すると、胃粘膜でのピロリ菌の生存が損なわれると考えられる。ピロリ菌を模倣した外膜ナノ粒子からなる抗付着性ナノメディシンは、ピロリ菌と競合し、胃上皮細胞へのピロリ菌の付着を減少させることができる358。
もう一つのアプローチは、緩く付着する粘液層としっかり付着する粘液層を含む胃粘液層への薬物の浸透を高めることである359。従来の粘着性粒子は、通常、疎密層にのみ付着し、蠕動運動により下流の内腔へと容易に移動する359。いくつかの潜在的な粘液透過性ポリマーナノ粒子は、しっかりと付着した粘液層に浸透することができる359。したがって、ピロリ菌に対する選択的な抗生物質やその他の薬剤の送達は、高分子ナノ粒子の開発により、より効果的になる可能性がある。ピロリ菌は微好気性生物であり、酸素濃度の上昇に弱いため、酸素を含むナノ粒子を胃粘液層に送達することで、菌が脆弱になる可能性がある。さらに、ピロリ菌と胃腸のマイクロバイオームとの相互作用に関する複数の側面が、現在の研究によって扱われており、将来の研究に影響を与えるであろう360、361、362、363、364。ピロリ菌が胃粘膜に定着し感染するという排他的な性質は、他の胃内細菌の生物多様性や、ピロリ菌が誘発する胃の炎症を増強または緩和する役割に影響を与えるため、さらなる研究が必要である。ピロリ菌は胃の粘膜関連群集を支配しているが、胃液中の細菌群集の構成にはあまり影響を与えない365。ピロリ菌感染者では、また除菌後であっても、胃の微生物組成は、ピロリ菌によって以前に誘発された胃粘膜の損傷の程度と胃酸の量に依存する366,367。萎縮性胃炎の患者では、発がん性のあるPeptostreptococcus、Streptococcus、Parvimonas、Prevotella、Rothia、Granulicatellaからなる細菌群が優勢となり、プロバイオティクスFaecalibacterium prausnitziiは減少している367。ピロリ菌除菌後の萎縮性胃炎患者において、発がん性クラスターに拮抗する方向で標的プロバイオティクスを開発することは、重要な目的を果たすことになる。唾液に含まれ胃を通過する細菌の役割を理解し、ピロリ菌がいない場合、その一部が回復力の候補となり、ピロリ菌陰性胃炎の実体を説明できるかどうかは、さらなる関心事であろう。重症胃炎から胃がんへの進展に細菌が寄与することは、動物実験やヒトで示されており、この分野でのさらなる知見が期待される161、368、369。ワクチン開発を進めるべきであり、過去の失敗から得た教訓は新しいアプローチに役立つであろう172。
有効なワクチン候補を特定した後、フィールド試験とチャレンジ試験を実施する必要がある。予防および治療目的のワクチンは、上皮細胞の接着、増殖、特定の胃のニッチにおける生存など、ピロリ菌の必須機能に免疫反応を向けるために、複数のエピトープを考慮する必要があります230,370。予備的な証拠によると、ピロリ菌は悪性疾患における免疫チェックポイント阻害剤による治療の有効性を低下させることが示されている371,372. これらの知見が今後の調査で確認されれば、ピロリ菌の検査と治療戦略は、がん疾患における免疫療法を開始する前の必須条件となる可能性がある。この現象に関与する免疫機構は、さらなる探求が必要である。
Box 3 ピロリ菌感染に対する非抗生薬の治療標的の可能性
ウレアーゼ
プロトンゲート型尿素チャネルを遮断し、ウレアーゼの活性を阻害し、ウレアーゼの産生を阻害する。
鞭毛虫（フラジェラ
運動阻害、鞭毛の構造・産生を阻害する。
接着因子
ヘリコバクター・ピロリの胃粘膜への付着を軽減する。
胃粘液へのドラッグデリバリー
しっかり付着した粘液に抗生物質や新薬の送達を高める。
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謝辞
著者らは、Y.-C. ChenとH.-T. Chen and H.-T. Yuには、図案の作成に協力してもらった。
著者情報
著者と所属
ルートヴィヒ・マクシミリアン大学大学病院医学部II部（ドイツ・ミュンヘン
ペーター・マルファートハイナー＆クリスチャン・シュルツ
ドイツ、マグデブルク、オットー・フォン・ゲーリッケ大学、消化器・肝臓・感染症科、医学部
ペーター・マルファートハイナー
米国国立がん研究所がん疫学・遺伝学部門、ロックビル、メリーランド州、米国
M. コンスタンサ・カマルゴ
微生物研究センター、セントジョージ＆サザランドクリニカルキャンパス、医学部・健康学部臨床医学科、UNSWシドニー、シドニー、ニューサウスウェールズ、オーストラリア
エマド・エル・オマール
国立台湾大学医学部附属病院国立台湾大学がんセンター内科（台湾・台北市
リウ・ジーミン（Jyh-Ming Liou
米国テネシー州ナッシュビル、ヴァンダービルト大学メディカルセンター、消化器・肝臓・栄養学部門
リチャード・ピーク
DZIF ドイツ感染症研究センター パートナーサイト・ミュンヘン（ドイツ・ミュンヘン市
クリスチャン・シュルツ＆セバスチャン・スエルバウム
ナイジェリア医学研究所分子生物学・生物工学部門（ナイジェリア、ラゴス、ヤバ
ステラ I．スミス
ルートヴィヒ・マクシミリアン大学医学部マックス・フォン・ペッテンコーファー研究所（ドイツ・ミュンヘン
セバスチャン・スエルバウム
ヘリコバクター・ピロリ国立レファレンス・センター（ドイツ・ミュンヘン
セバスチャン・スエルバウム
貢献度
はじめに（P.M.）；疫学（M.C.C., J.-M.L. and S.S. ）；メカニズム／病態生理（S.S., E.E.-O. and S.S. ）；診断、スクリーニング、予防（M.C.C..、 R.P.、C.S.、S.I.S.）、管理（P.M.、E.E.-O.、J.-M.L）、QOL（M.C.、R.P、S.I.S）、展望（P.M、J.-M.L）、プライマーの概要（P.M）．
執筆者
Peter Malfertheinerに対応します。
倫理に関する宣言
競合する利益
P.M.は、Aboca、Bayer Healthcare、Cinclus、Imevax、Menarini FoundationおよびPhatomのコンサルティングを担当しました。P.M.は、Allergosan、Biohit、BiocodexおよびMalesciから講演の謝礼を受け取っています。S.I.S.は、Richenから科学的支援を受けています。C.S.は、Imevax、Falk FoundationおよびLillyから講演料を受領しています。S.S.は、ヘリコバクター・ピロリ感染症の治療法としての細菌運動阻害剤の使用に関する特許出願で発明者として記載されています。
ピアレビュー
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Nature Reviews Disease Primersは、F. Carneiro、K. McColl、Y. Yamaoka、およびその他の匿名の査読者の方々に感謝します。
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転載と許可
この記事について
この記事を引用する
Malfertheiner, P., Camargo, M.C., El-Omar, E. et al. Helicobacter pylori infection. Nat Rev Dis Primers 9, 19 (2023). https://doi.org/10.1038/s41572-023-00431-8
引用元：ダウンロード
2023年3月17日受理
2023年4月20日発行
DOIhttps://doi.org/10.1038/s41572-023-00431-8
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対象者
臨床微生物学（Clinical Microbiology
胃炎
ネイチャーレビュー ディジーズプライマー（Nat Rev Dis Primers） ISSN 2056-676X （オンライン版）
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