古きをたずねて新しきを知る：バクテリオファージは抗菌薬耐性と闘う治療法かもしれない

古きをたずねて新しきを知る：バクテリオファージは抗菌薬耐性と闘う治療法かもしれない

https://www.contagionlive.com/view/deconstructing-long-held-antibiotic-prescribing-practices

2023年7月 9日
ジョン・パーキンソン
長い間研究されてこなかったこのウイルスは、細菌感染と闘うことができ、西洋医学において重要な治療選択肢となる可能性がある。
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バクテリオファージ（一般的にはファージと呼ばれる）には、20世紀初頭まで遡る長い歴史がある。フランス系カナダ人の微生物学者フェリックス・デレルが、フランスのパスツール研究所で働いていたときにこのウイルスを発見した。彼がこのウイルスにつけた名前は、「バクテリア・イーター（bacteri eater）」と大雑把に解釈されている。

バクテリオファージは細菌や古細菌に感染し複製するデュプロドナヴィリアウイルスである。バクテリオファージは、クモのような形をしており、複数の脚があり、その中心には長い塔のようなものがある。(下の画像参照）。
左の画像はバクテリオファージの解剖学的構造を詳しく示し、右の画像はバクテリアを破壊する作用機序を示している。
画像提供：Guido4, CC BY-SA Guido4, CC BY-SA 4.0 https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0, via Wikimedia Commons
「BiomX社のCEOであるジョナサン・ソロモン氏は、「ファージには、特定のバクテリアに結合する着陸ポットであるレセプターがあります。「ファージの利点の一つは、非常に特異的であることです。ファージの利点のひとつは、非常に特異的であることです。ある種のファージは他の種類のバクテリアには影響を与えません。バクテリオファージの）カプセルの中には、致命的なペイロードが入っています。つまり、ファージが獲物であるバクテリアを見つけると、そのDNAを注入し、バクテリアを乗っ取るのです」。
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西洋医学と東洋医学は何年も前に治療法について乖離した。東欧諸国とソ連がバクテリオファージに力を注いだのに対し、西側諸国は抗生物質を開発した。そのため、バクテリオファージは西洋医学から見放され、ほとんど忘れ去られた。バクテリオファージの開発と研究は長年にわたって休眠状態にあり、西側でバクテリオファージに取り組んでいる研究室はほとんどなかった。

バクテリオファージの治療につながる悲惨な医療ケース
2015年、精神科医のトム・パターソンと彼の妻で疫学者のステファニー・ストラスディーは、エジプトで休暇を過ごしていたが、トムが激しく体調を崩した。病状は急速に悪化し、鮮明な幻覚を見て錯乱状態に陥った。ステファニーは旅行保険会社に連絡し、数日後にドイツのフランクフルトにある別の病院まで飛行機を飛ばしてくれるよう、ラー・ジェットに依頼した。
パターソンは昏睡状態に陥り、人工呼吸器をつけられた。最悪の段階で、彼の体は骨からカルシウムを吸い上げ、生きるためのエネルギーを生み出すために筋肉が食べられ、腎不全になりかけていた。
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内視鏡検査を行ったところ、腹部にサッカーボールほどの大きさの膿瘍があり、治療が非常に困難な多剤耐性（MDR）病原体であるアシネトバクター・バウマニーに感染していることがわかった。
当初、3種類の抗生物質が投与されたが、2週間後、いずれの抗生物質もアシネトバクター・バウマンニ感染を解決しなかった。パターソンの容態が何度か浮き沈みした後、ステファニーは他の選択肢を検討し、バクテリオファージに出会った。
臨床研究者、FDA、海軍と話し合いを重ねた結果、パターソン夫妻はバクテリオファージ治療の同情的使用が認められた。この治療法がFDAの承認を受けていなければ、米国で実験的な治療法を使用するには特別な許可が必要だった。治療後、パターソンの病状は回復し、奇跡的な回復を遂げた。彼らの経験についてもっと知りたい人は、ここで手記を読むことができる。

パターソンの物語は、映画監督ビル・マッジのドキュメンタリー映画『Beating Superbugs』でも詳しく紹介されている： Can We Win? この映画はここで見ることができる。Contagion』では、この映画が公開された際に、彼にインタビューを行っている。

なかなか消えない嚢胞性線維症の細菌病原体
アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）は危険なMDR病原体のひとつにすぎず、もうひとつの緑膿菌は嚢胞性線維症（CF）患者にとって特に心配な存在である。この病原体はCF患者の肺に定着し、特に抗生物質が効かないことが判明した場合、しばしば患者を死に至らしめることがある。

CF患者にとって、この心配は常に頭の片隅にある。CF患者の支持者であるグンナー・エシアソンは、生涯緑膿菌と付き合い、長年にわたって定期的にこの種の感染症と向き合ってきた。
大学4年の時、エシアソンは緑膿菌による重度の呼吸器感染症と闘っていた。以前は抗生物質でうまく対処していたが、今回の感染症は違った。彼が言うように、彼の健康状態は "フリーフォール "状態だった。まるで末期症状で、肺がシュードモナスに圧倒されているように感じたという。何年も続いたこの時期、発熱の再発、抗生物質の点滴治療、歯を磨くのもやっとの疲労感など、さまざまな問題を経験する日々が続いた。

エシアソンは回復することができ、新しいCF療法の開発により、ほとんど健康を保つことができた。彼は現在32歳で、結婚し、幼い息子もいるが、肺に残っているシュードモナスのことをいまだに心配している。

「CFが非常に管理しやすい状態であることはありがたいことですが、心の奥底では、抗生物質リストを最後まで使い切ったこともあります」とエシアソンはContagionとの以前のインタビューで語っている。
ソロモン氏が経営するBiomX社は、バクテリオファージ治療薬BX004を開発し、CF患者の慢性シュードモナス肺感染症の治療薬として研究を行っている。

ソロモン氏によれば、同社はエシアソンのようなCF患者のアンメット・ニーズに応えたかったという。

「これらの患者は、細菌を抑えるためだけに大量の抗生物質を服用しており、徐々に悪化しています。「このような患者は、基本的に、肺機能が何度も悪化すると、いつでも出現する可能性のある薬剤耐性菌を持っているため、肺移植の対象にもならないのです」。
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同社は今年初め、第1b／2a相試験の結果を報告した。「この耐性菌に対するファージ療法の劇的な効果が見られました」とソロモンは述べた。

小規模の試験で、2人の患者にプラセボを投与し、7人の患者に治療を行いました。「平均して、このような短期間の治療で細菌負担が95％減少したのです」とソロモンは言う。特に、これらの患者が抗生物質が効かなくなっていたことを考えると、これは非常に偶然的なことでした」とソロモンは言う。
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BiomX社は、臨床試験を経て治験薬として承認されるよう努力している。BX004の有効性と安全性が確認されれば、次の臨床試験段階に移行する予定である。

Contagionは、ソロモン氏にこの治療法と臨床試験結果についてさらに詳しい話を聞いた。

次なる課題は？
抗生物質は西洋医学の要であり続けている。今年5月、FDAは18歳以上の患者を対象に、アシネトバクター・バウマニによる院内細菌性肺炎（HABP）および人工呼吸器関連細菌性肺炎（VABP）の治療薬として、イノビバ社の抗生物質スルバクタム・デュロバクタム（ザクデュロ）を承認したばかりだ。

バクテリオファージが有効な患者はまだ何千人もいる。また、パターソンのケースでもCF患者でも、細菌感染症に罹患しMDRを発症している人々に、別の治療選択肢ができるかもしれないという希望がある。

バイオ製薬会社がバクテリオファージを市場に投入できるかどうかはまだわからない。ファージ療法の有効性を評価する臨床試験が数カ国で進行中である。そして、抗生物質とバクテリオファージを利用した治療という点で、補完的な2つの戦略が臨床医とその患者に利益をもたらす可能性がある。
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文献や科学は変化しても、治療法に関する信念にしがみつくことは、指導者から学習者へ受け継がれる伝統である。このパラダイムを変える必要があるかもしれない。
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長い間信じられてきた処方の慣習は、世代から世代へと受け継がれることがある。指導者は、自分たちが真実だと信じている情報を学習者に提供する。たとえ科学や文献が進歩し、治療に関する最新の考え方が反映されるようになったとしても、それが臨床医にとってベストプラクティスや真珠のようなものになる可能性がある。

「これは、正直なところ、多くのIDが民間伝承であることに起因しています」と、UPMCの感染症改善・臨床研究イノベーション部長であり、ピッツバーグ大学医学部臨床助教授のエリン・K・マクレアリー（Erin K. McCreary, PharmD, BCPS, BCIDP）は言う。「何かを教わるとき、自分が尊敬し、大切にしている人から教わるとする。"ああ、その参考文献は何ですか？"と尋ねることはないでしょう」。

しかし、こうした長年の思い込みは逆効果になることもある。IDSAの学術誌『Clinical Infectious Diseases』に掲載された新しい研究では、長年にわたって学習者に伝えられてきた抗生物質神話について検証している。

McCrearyはこの論文の筆頭著者であり、伝統的に信じられてきた処方に挑戦する姿勢を持つことが重要であると考え、確定的な知識のないテーマについて学生から質問を受けた際には、謙虚な気持ちで対応するようにしている。私がしている最も重要なことは、"私は毎日間違っています "と言うことです。"ねえ、私はあなたが今私に尋ねた本当に素晴らしい質問の答えを全く知りません。

この論文の着想は、#IDTwitterグループでのTwitterディスカッションに端を発している。Jason C. Gallagher, PharmD, FCCP, FIDP, FIDSA, BCPSが、ソーシャルメディア上の人々に、ありふれた抗生物質神話や、1つの決定的な論文や文献もなく事実として教えられていることについて質問したのだ。

McCrearyはGallagherに連絡を取り、彼らは他の人々の助けを借りて神話をまとめ始めた。彼らが取り上げた神話は古い抗生物質に関するものだったが、マクレアリーによれば、それは意図的に行ったものではなく、彼らが論文に選んだ神話は文献で長く研究されたものだった。

彼女が最も興味深いと思った俗説の一つは、セファゾリンは中枢神経系（CNS）感染症には避けるべきだというものだった。「髄液浸透性の代用としての髄液濃度、つまり脳まで到達するかどうかの歴史に触れることは、本当に魅力的なことだと思います」とマックレアリーは語った。
Contagionは、McCreary氏に、これらの長い間信じられてきた神話のいくつかについて、また、治療法に関する長い間信じられてきた信念、特にそれらに関する新しいデータや矛盾する情報がある場合には、オープンマインドを保つことの重要性について話を聞いた。

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