米国におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症再発予防のためのREBYOTA™（Fecal Microbiota, Live-jslm [FMBL]）の標準治療に対する費用対効果分析について

2023年4月25日 10:36

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発行：2023年4月24日
米国におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症再発予防のためのREBYOTA™（Fecal Microbiota, Live-jslm [FMBL]）の標準治療に対する費用対効果分析について

https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-023-02505-1

トーマス・ロディーズ
エイミー・グオ
...
マルキアンボチャン
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治療の進歩(2023)この記事を引用する
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メトリックス詳細
アブストラクト
はじめに
クロストリジオイデスディフィシル感染症（rCDI）の再発は一般的であり、臨床的・経済的に大きな影響を及ぼすものです。REBYOTA™（fecal microbiota, live-jslm [FMBL]）は、rCDIに対する抗生物質治療後のrCDI予防のために承認された微生物ベースのライブバイオセラピーである。我々は、1回以上（≧1）再発した患者を対象に、米国の第三者支払機関の観点から、標準治療（SOC）と比較したFMBLの費用対効果を評価しようとした。
方法
生涯の時間軸を持つマルコフモデルを開発した。モデル集団は、一次CDIエピソードの後に1回以上の再発があり、1回以上の抗生物質投与を完了した成人患者、または過去1年以内に入院を伴う2回以上の重症CDIエピソードがあった患者であった。モデルは、8週間のモデルサイクルを持つ6つの健康状態（rCDI、再発後のCDIの不在、大腸切除、イレオストミー、イレオストミー反転、死亡）で構成されていた。薬剤費およびrCDI関連医療費は、2022年米ドルで推定し、年率3％で割引いた。決定論的感度分析を実施した。
結果
SOCと比較して、9000ドル/コースのFMBLは、獲得した質調整生存年（QALY）あたり18,727ドルの増分費用対効果比（ICER）をもたらした。増分コストは5336ドル（FMBL 79,236ドル、SOC 73,900ドル）、増分効果は0.285QALY（FMBL 10.346、SOC 10.061）であった。累積薬剤取得・投与費用はFMBL群が24,245ドル、SOC群が16,876ドル、rCDI関連医療費はFMBL群が54,991ドル、SOC群が57,024ドルであった。初回再発患者のサブグループにおけるICERは、獲得QALYあたり13,727ドルであった。FMBLは、すべての感度分析において費用対効果を維持した。
結論
FMBLは、SOCと比較してrCDI予防のための費用対効果が高く、初回再発患者においてより多くの利益が得られ、ICERは支払者のICER基準である100,000ドルを大きく下回ることが明らかになりました。FMBLによる治療を受けた患者は、総QALYが高く、入院の減少を含む医療資源の利用が減少した。
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主なまとめポイント
なぜこの研究を実施するのか？
Clostridioides difficile感染症（CDI）は、米国で医療関連感染症患者から最も多く分離される病原体です。CDIを発症した患者の多くは高い再発率を経験しています。初回CDIを発症した患者さんのうち、最大で35％がCDIの再発を経験し、最大で65％の患者さんが初回再発の後にさらに再発を経験すると言われています。
初回CDIの治療には、経口抗生物質であるバンコマイシンまたはフィダキソミシンが使用されます。最近、REBYOTA™（fecal microbiota, live-jslm [FMBL]）が、抗生物質治療後のCDIの再発を予防する目的で承認されました。
本試験では、米国の第三者支払機関の視点から、CDIの再発予防に対するFMBLの費用対効果を評価しました。
本試験から何がわかったか？
標準治療（SOC、rCDIに対する抗生物質治療後の再発予防のための治療を行わない、すなわちrCDIの下痢がコントロールされている）と比較したFMBLの再発予防効果は、QOLの改善、医療資源利用の減少、医療費の削減につながりました。
SOCと比較して、FMBLの増分費用対効果比は、獲得した質調整生存年（QALY）あたり18,727ドルであり、費用対効果の基準である獲得QALYあたり10万ドルを大きく下回りました。
さらに、FMBLは初回再発時のサブグループで推定すると、より費用対効果が高く、FMBLによる早期治療がその後の再発を予防するために、より多くの利益をもたらす可能性が示唆された。
はじめに
Clostridioides difficile感染症（CDI）は、米国の医療関連感染症患者において最も多く分離される病原体である[1]。CDI患者の中には再発性CDI（rCDI）が当たり前のように存在します。現在の臨床治療ガイドラインでは、rCDIに対して抗生物質のバンコマイシンまたはフィダキソミシンを推奨しています[2]。米国の実費請求調査では、経口バンコマイシンがrCDIに最もよく使用される抗生物質であり、患者の55％が最初の再発に、56％が2度目の再発に、60％が3度目の再発に投与されていることがわかりました［3］。現在利用可能な治療法にもかかわらず、rCDIは依然として一般的です。初回CDIを発症した患者の最大35%が再発を経験し、rCDIを発症した患者の最大65%がさらに再発を繰り返すと言われています[1, 4, 5]。
REBYOTA™（fecal microbiota, live-jslm [FMBL]）は直腸投与用の懸濁液で、米国食品医薬品局（FDA）が承認したrCDIに対する抗生物質治療後のrCDI予防のための最初の微生物群ベースのライブバイオセラピーです [6]. 第3相臨床試験（PUNCH CD3 NCT03244644）では、成人rCDI患者において、rCDIに対する抗生物質治療後の再発を防ぐための治療を行わない（すなわち、rCDIの下痢がコントロールされている）と定義された標準治療（SOC）と比較して、FMBLのrCDI予防の優位性が示されました [6]. さらに、非盲検第2相試験（NCT02589847）では、FMBLの24カ月までの治療効果の持続性が示唆されました[7]。FMBLがrCDI予防のために承認されたことを踏まえ、米国の第三者支払機関の観点から、rCDI予防のためのSOCと比較したFMBLの費用対効果を評価しました。
方法
モデル概要
Microsoft Excel®（Redmond, WA）を用いてマルコフモデルを作成し、米国の第三者医療費支払者の観点から、rCDIを予防するFMBLとSOCの費用対効果を検討した。本モデルでは、rCDI（開始状態）、rCDI後のCDIの不在、大腸切除（回腸切除へのトンネル状態）、回腸切除、回腸切除反転、死亡という6つの相互に排他的な健康状態が含まれている（図1）。すべての患者はrCDI状態からスタートし、rCDIに対する抗生物質治療後（すなわちrCDIの下痢がコントロール下にあること）、再発防止のためにFMBLまたは無治療を受けます。治療に成功した患者は、rCDI後のCDIがない状態へ移行する。rCDI後のCDIがない状態の患者は、再発し、rCDI状態に戻る可能性がある。FMBL（またはSOC）に反応しないrCDI患者は、その後の抗生物質による治療（すなわち、バンコマイシンのテーパーパルスまたはフィダクソマイシン）を受けるか、大腸切除を必要とするか、または死亡する。大腸切除術を受けた患者は、大腸切除術の状態で1モデルサイクル滞在し、その後大腸切除術後の状態（すなわち、イレオストミーおよび/またはイレオストミー反転）または死亡に移行する。大腸切除後、患者はrCDIが治癒したと仮定されるが、死亡する可能性がある。
図1
モデル概念図。CDI C. difficile感染症、rCDI recurrent C. difficile感染症
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FMBL臨床試験[6]における再発までの期間の主要評価を反映するため、8週間のサイクル長が使用された。このモデル構造は、rCDI の先行費用対効果分析（CEA）モデルと一致しており、長期的な視野で再発する疾病を捉えている [8, 9]。CEAモデルでは、治療法によるコストと健康影響の違いを包括的に捉えるため、生涯時間地平（モデルエントリー時の60.1歳（PUNCH-CD3試験集団の平均年齢）から死亡までの患者の生命年数［LYs］）を採用しました。アウトカムには、LY、品質調整LY（QALY）、総費用および個別費用（2022年米ドル[USD]にインフレ）が含まれた。増分費用対効果比（ICER）は、獲得QALYあたりの増分費用と獲得LYあたりの増分費用で算出した。
対象母集団
経済評価の全体集団は、FMBL PUNCH CD3試験[6]と同様に、CDIの一次エピソード後に少なくとも1回の再発があり、少なくとも1回の経口抗生物質療法を完了した成人患者、または過去1年以内に入院に至る重症CDIのエピソードが少なくとも2回あった患者でした。試験集団と一致して、モデルに参加した患者の平均年齢は60.1歳で、女性比率は69.1%でした[6]。
また、FMBLは、臨床試験において、最初の再発の時点でrCDIの減少に有効であることが示されました。そこで、FMBLによる早期治療の費用対効果を評価するため、CDIの初回エピソード後に初めて再発した成人患者のサブグループ解析を実施した。
介入方法と比較対象
介入は、FMBL懸濁液の直腸投与1回であった。比較対象はSOCで、PUNCH CD3試験のプラセボ群に代表されるように、rCDIに対する抗生物質治療後の再発を防ぐための治療を行わない（すなわち、rCDIの下痢がコントロールされている）と定義した。このモデルでは、FMBLまたはSOCによる治療を受けた患者がrCDIを発症した場合、その後、抗生物質による治療を受けることができる。各治療群で抗生物質の投与を受ける患者の割合は、表1に示すように、PUNCH CD3試験およびPUNCHオープンラベル試験（OLS）で報告された反応率に基づく。後続の抗生物質は、経口投与のバンコマイシン・テーパーパルスとフィダキソミシンの複合剤で、表2に詳述するように、PUNCH CD3試験でスクリーニング時に使用された抗生物質に基づいた治療利用の重みがあった。
表1 臨床的および実用的な入力
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表2 コスト投入量
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クリニカルインプット
健康状態間の遷移確率は、表1に示すように、PUNCH CD3試験、PUNCH OLS、および文献[6]に基づいている。rCDIがない健康状態とrCDIがある健康状態の間の治療アーム固有の移行確率は、PUNCH CD3試験とPUNCH OLSに基づき、0-8週間、8週間-6ヶ月、6-12ヶ月、12-24ヶ月について別々に計算された。すべての移行確率は、モデルサイクルに合わせるため、8週あたりの率に変換した。1回以上の再発がある患者については、0～8週間のrCDIがない状態とrCDIの健康状態間の移行確率は、8週間でのPUNCH CD3試験の治療成功率（FMBL 70.6%、プラセボ 57.5%）の調整値から得た [28]. 8週間から6ヶ月までの移行確率は、PUNCH CD3試験の持続的奏効率から推定した[6]。6カ月から12カ月、12カ月から24カ月の移行確率は、PUNCH CD OLSの12カ月と24カ月の持続的奏効率から推定した[10]。24ヶ月以降のFMBLとSOCの移行確率は、12ヶ月から24ヶ月までのSOCの持続的奏効率と同じと仮定した。
初回再発患者のサブグループについては、rCDI がない状態と rCDI の健康状態間の移行確率は、初回再発患者のサブグループにおける PUNCH CD3 試験データの調整済み解析から得た。CDIが1回でも再発した後に登録された修正intention-to-treat（mITT）集団（86/262人、32.8%）のポストホック解析では、FMBLは8週目までにプラセボと比較して再発の絶対リスク21%減、相対リスク52%減を実証しています。また、8週目における治療成功率は、プラセボ投与群の60%に対し、FMBL投与群の81%であった。この解析では、年齢、性別、抗生物質の使用、プロトンポンプ阻害剤（PPI）の使用など、既知の再発の危険因子の違いをFMBL群とプラセボ群間で調整しました（Ferring Data on File 2022）。0～8週間の移行確率は8週間の治療成功率（FMBL 81.0%、プラセボ 60.0%）、8週間～6カ月は初回再発患者におけるPUNCH CD3試験データのサブグループ解析に基づき、6カ月後の持続奏効率（FMBL 90.5% 、プラセボ 85.0% ）を8週間率（FMBL 95.6% 、プラセボ 93.0% ）に変換して情報提供しました [6] 。データ不足のため、6ヶ月以降の移行確率は、rCDIが1つ以上ある全体集団と同じであると仮定した。
手術状態（コレクトミー、イレオストミー、イレオストミー反転）への移行確率は、文献から情報を得て、8 週間サイクル率に変換した [11, 12] 。各8週間モデルサイクル内では、文献に基づき健康状態特有の死亡確率が適用された。対象集団の自然死亡率は、National Center for Health Statistics の米国生命表に基づき、年齢と性別に特化した死亡率の組合せによって知らされ、米国の一般集団と比較したrCDI集団の標準死亡率 [29] を乗じたものである。さらに、rCDI関連および手術関連の死亡率を文献から抽出し、8週サイクル率に変換して、rCDIまたはコレクトミーから死亡への移行に適用した [16, 17].
ユーティリティの入力
効用値は、治療群とは無関係に、特定の健康状態に適用された。表1に示すように、効用は文献 [13,14,15] のデータを用いて推定した。FMBL群対SOC群では、軽度の消化器系イベントの発生率が高かったが、中等度および重度のAEは2つの治療群間で同等であったため、モデルには有害事象（AE）を含めなかった [28] 。その結果、AEに関連する不利な点は、もしあったとしても影響が少ないと予想されるため、本モデルでは考慮されなかった。
コスト入力
モデルは、表2に詳述した初回治療とその後の治療、rCDI関連医療、ターミナルケアのコストを考慮し、Institute for Clinical and Economic Review [30] が推奨するように毎年3％で割引いた。FMBLの価格は、1コースあたり9000ドルとした。その後の経口抗生物質治療の薬剤費は、IBM Micromedex Red Bookの卸売取得原価（WAC）価格の平均値 [19] とPUNCH CD3試験および臨床ガイドライン [2, 6] から引用した投与スケジュールに基づいて、治療レジメンあたり2342ドルと見積もった。薬剤管理費は、2022年からのメディケア・メディケイド・サービスセンター（CMS）医師報酬明細書［20］に基づき算出した。表2に詳述した入院、集中治療室（ICU）滞在、救急部（ED）受診、ポストアキュートケア（熟練看護施設、入院リハビリ施設、長期急性期病院での滞在または在宅医療機関によるサービスと定義）、外来通院、便検査などのrCDI関連医療費は、文献［22、23、25、26、31］、Optum360 National Fee Analyzer［24］およびHCUP［21］の医療コストと利用計画に基づいている。rCDIの医療資源利用（HRU）の頻度は、文献[25]から得たものである。Rodriguesら2017は、1回以上再発した患者におけるrCDI関連HRUの最近の実世界データを提供しているため、HRUを知らせるために選択した。再発が1回の患者（重症度が低い可能性が高い）に焦点を当てた出版物は、患者集団に焦点を当てたため、本研究に適切でないと考えられた。さらに、少なくとも 1 回の rCDI を有する患者の全死因 HRU を報告した出版物は、rCDI 関連の HRU は報告された全死因 HRU と区別できないため、使用しなかった。年間医療費は、文献で報告されている年間資源使用量の合計に各医療費構成要素の単価を乗じ、8週間あたりの費用（年間医療費の52週間のうち8週間と推定）に変換して算出されたものである。そして、8週間の医療費は、8週間のモデルサイクルごとにrCDIの健康状態にとどまった患者さんに適用されました。累積的に、患者のrCDI関連医療費合計は、モデル時間軸において患者がrCDI健康状態で過ごした時間（すなわち、rCDI健康状態での8週間モデルサイクル数）に比例した。大腸切除関連費用は、イベント発生時に適用された（すなわち、大腸切除と回腸吻合術の反転）。ターミナルケア費用は、死亡時に適用される1回限りの費用である。すべてのコストは、医療サービスに関する米国経済分析局個人消費支出（PCE）指数 [32] を用いて、2022年の米ドルに膨張させた。
感性分析
決定論的感度分析（DSA）は、特定の入力や前提条件の影響を調べるために実施された。有効性、年間HRU、ユニットコスト、有用性などのパラメータを1つずつ変化させて感度分析を行った。さらに、対象者をメディケアと民間企業に限定し、時間軸を変え、反応の持続性に関する仮定を変更するなどの感度分析も行った。感度解析のための高インプットと低インプットは、表1および表2に概説されている。主要な臨床指標のばらつきは、臨床試験で報告された95％信頼区間（CI）によって把握した。コストとユーティリティ入力の変動に関するデータがない場合、高低入力はベースケース値のプラスマイナス25％と仮定した。
本論文は、過去に実施された研究に基づくものであり、著者らによるヒトや動物を用いた新たな研究は含まれていない。
結果
ベースケース結果
1つ以上のrCDIを有する患者における費用対効果の結果は、表3にまとめられている。FMBLによる治療は、SOCと比較してコストが高く、QOLが改善される結果となった。コストの増分は5336ドルで、FMBLの総コストは79,236ドル、SOCは73,900ドルであった。FMBLによる効果の増分は0.285QALYであり、生涯時間軸での総QALYはFMBLが10.346、SOCが10.061となった。LYsでは、FMBLによる有効性の増加は0.264LYsであり、生涯時間地平での総LYsはFMBLで12.504、SOCで12.240となった。その結果、ICERはFMBL対SOCで獲得QALYあたり18,727ドル、獲得LYあたり20,186ドルであった。薬剤の取得および管理費用の累積増加による費用の増加（総費用はFMBL群で24,245ドル、SOC群で16,876ドル）は、直接医療費の減少（rCDI関連の直接費用はFMBL群で54,991ドル、SOC群で57,024ドル）によってわずかに相殺された。
表3 rCDIが1つ以上ある患者における費用対効果の結果
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初回再発サブグループについては、結果としてICERはFMBL対SOCで獲得QALYあたり13,727ドル、獲得LYあたり14,781ドルであった。このサブグループの費用対効果の結果は、表4にまとめられている。
表4 初回再発患者における費用対効果結果
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感性分析
1つ以上のrCDIを有する患者において、FMBLとSOCを比較した一元感度分析及びシナリオ分析の結果を図2にトルネード図として示す。この図は、FMBLとSOCのICERに与える影響の範囲が最も広いものから狭いものへと感度分析を並べたものである。感度分析全体では、ICERは1QALYあたり10,831ドルから1QALY獲得あたり67,820ドルまでの範囲であった。感度分析で変化させたHRU/コスト/効用関連インプット（±25%）について、最も影響を与えたモデルドライバーは、FMBLの単価（26,624ドル/QALY増加、10,831ドル/QALY減少）、CDI健康状態がない場合の効用値（28,210ドル/QALY増加、15,826ドル/QALY減少）、8週でのSOC治療成功（26,134ドル/QALY増加、14,322ドル/QALY減少）でした。
図2
1つ以上のrCDIを有する患者におけるDSA/シナリオ分析に基づくトルネード図。入力値の減少；入力値の増加。CI信頼区間、CDI C. difficile感染症、DSA決定論的感度分析、FMBL糞便微生物叢、live-jslm、ICER増分費用対効果比、QALY質調整生存年、rCDI再発C. difficile感染、SOC標準治療法
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その他のパラメータについては、最もインパクトのあるインプットとして、時間軸を2年と3年に短縮し（ICER67,820ドル/QALY、38,469ドル/QALY）、ベースケースの24ヶ月ではなく12ヶ月までの持続奏効を考慮（44,241ドル/QALY）、Medicare集団は平均年齢78． 1歳、ベースケースの平均年齢60.1歳のメディケア集団（40,928ドル/QALY）、FMBL治療を受けた患者で再発した場合、FMBLの2コース目を含める（33,820ドル/QALY）。
考察
現在の抗生物質治療にもかかわらず、rCDI患者は、死亡率が高いだけでなく、再発を経験していないCDI患者と比較して、入院や急性期治療、より高額な手術などの医療資源の使用が増加するため、不釣り合いに高い経済的負担を経験しています [23, 33, 34]. FMBLは、臨床試験において抗生物質治療後のrCDIの予防に有効であることを示した、クラス初のマイクロバイオータに基づくライブバイオセラピーです[6]。PUNCH試験では、8週間後のRCDI予防におけるFMBLの治療効果は13.1%（FMBL：70.6%、プラセボ：57.5%）と見積もられました[6]。また、FMBLを投与した患者の90％以上で、6カ月、12カ月、24カ月後に持続的な効果が認められました[10]。臨床現場におけるFMBLの臨床的・経済的価値を十分に理解するため、少なくとも1回の再発を有する患者を対象に、米国の第三者支払機関の観点からSOCと比較したFMBLの費用対効果を評価した。FDAの承認を受けていない、あるいは実臨床での使用が限定的な他の治療法（例えば、糞便微生物移植［FMT］、ベズロトクスマブ）は、我々の分析では考慮しなかった［3、35］。FMTはrCDIの予防のためにFDAから承認されていない一方、ベズロトクスマブは抗生物質治療後ではなく、rCDIを減らすために抗生物質治療と併用することが適応であり、うっ血性心不全患者に対しては、ベズロトクスマブは利益がリスクを上回った場合にのみ使用できる。さらに、最近の実世界の研究から、FMTとベズロトクスマブの使用頻度は低く（rCDIを防ぐためにベズロトクスマブまたはFMTで治療したエピソードはわずか8.5%）、ベズロトクスマブは主に免疫抑制患者に使用されていたことが明らかになった[35]。
CEAモデルの結果から、FMBLはSOCに対してrCDIの予防のための費用対効果が高いことが示された。米国臨床経済審査研究所が推奨する医療給付価格の基準である獲得QALYあたり10万ドル[30]に基づくと、ベースケースのICERである1QALYあたり18,727ドルはその基準値を大きく下回り、FMBLはSOCと比較してrCDIの治療において高い費用対効果があることを示唆している。また、初回再発時のサブグループで試算すると、QALY獲得あたり13,727ドルとさらに費用対効果が高く、FMBLは初回再発後という早い段階で患者を治療することが有益であることが示唆された。モデルの不確実性を考慮し、他の入力パラメータや仮定を変化させた場合、すべての結果は、医療給付価格のベンチマークであるQALYあたり10万ドルの閾値に基づく費用対効果を維持しています。
CEAの結果を解釈する際には、いくつかの点に注意する必要がある。ユーティリティは健康状態別に適用され、FMBL治療患者はrCDIのない状態に留まる可能性が高く、これはより高い/より良いユーティリティと関連し、その結果SOCと比較してより高いQALYにつながった。同様に、医療費は健康状態別に検討され、FMBLの再発予防効果が高いことから、患者がrCDIや手術関連状態など、より費用のかかる健康状態に移行する確率が低くなった。費用対効果の結果は、持続的奏効期間、モデルの時間軸、メディケア人口、FMBL群におけるFMBLの2コース目を含めることの変更に最も敏感であった。FMBLは、24ヶ月ではなく12ヶ月までの短い奏功持続期間に限定しても、SOCと比較して費用対効果が維持された。ベースケースでは、FMBL OLS試験で証明された、より長い期間にわたるFMBLの有効性を完全に把握するため、24ヶ月の奏功値を使用しました。2年または3年に短縮すると、FMBLの入手と投与にかかる初期薬剤費が高くなるため、ICERが増加した。同様に、FMBL群では再発時にFMBLの追加コースを含めると、ICERが高くなった。その他のパラメータ、例えば健康状態効用値、rCDI関連死亡率、SOCおよびFMBL治療群における8週間後の治療成功率などの変動は、ICERの変動を小さくする結果となった。
本研究の結果は、rCDIに対する治療価値を評価するこれまでのCEA分析とは異なるものであった。本 CEA における FMBL 対 SOC の 0.281QALY の増分効果は、rCDI の治療または予防のための抗生物質、糞便微生物移植（FMT）、ベズロトクスマブの過去の CEA モデルと比較して高いものであった。なお、モデルデザイン（時間軸、比較対象、対象集団など）の違いから、先行研究の増分効果は本研究と直接比較できない可能性があることを考慮する必要がある。例えば、Lamら（2018）は、フィダキソマイシンおよびベズロトクスマブ＋バンコマイシンとバンコマイシン単独を比較し、1年の時間地平でQALYの増分はそれぞれ0.0027および0.0020となった［36］。Rajasinghamら（2020）とAbyら（2022）は、米国感染症学会（IDSA）/米国医療疫学学会（SHEA）ガイドラインで推奨される治療戦略を評価し、そこで増分効果は生涯時間軸で0.009～0.072QALYsと変化していた［13、37］。しかし、Rajasinghamら（2020）とAbyら（2022）は、共通の比較対象ではなく、最も安価なものから最も高価なものまで順次治療戦略を比較した。Prabhuら（2017）は、ベズロトクスマブは、生涯時間軸におけるrCDIの予防において、プラセボと比較して0.12QALYの利益と関連しており、これは本研究におけるFMBL対SOCのQALY利益の約半分である[9]。彼らのQALYゲインが低いことの1つの説明は、Prabhuら（2017）の患者集団が、65歳以上の患者、免疫不全の患者、臨床的に重度のCDIエピソードを持つ患者など、高齢で健康状態が悪かったことかもしれない[9]。
全体として、本研究におけるFMBL対SOCの獲得QALYあたり18,727ドルのICERは、これまでのCEAと比較して低いか同等であった。rCDI患者におけるCEAモデルの2018年の全身文献レビューでは、フィダキソマイシン対バンコマイシンのICERは、獲得QALYあたり20,757ドル（2016米ドル）からバンコマイシンを圧倒する（すなわち、臨床的に優れており、コスト削減の両方）範囲であった［38］。最近の米国の2つのCEA研究では、初回およびその後のrCDIに対する治療戦略のICERは、フィダキソマイシン＋FMTとバンコマイシン＋バンコマイシンを比較した場合、獲得QALYあたり31,751ドル（2018 USD）であり［13］、FMTのみとバンコマイシンのみを比較した場合は獲得QALYあたり27,135ドル（2020 USD）［37］。ベズロトクスマブ対プラセボのICERは、rCDIの予防において獲得QALYあたり19,824ドル（2015 USD）と推定されており［9］、本研究におけるFMBL対SOCのICERと同等であった。
長所と短所
本研究は、米国において、rCDI患者に対するSOCと比較したFMBLの費用対効果を評価した初めての研究です。先行研究では、rCDIの治療における抗生物質および/またはFMTの費用対効果を比較している[13, 36,37,38] が、抗生物質はCDIの長期的な治癒を達成するのに有効ではないことが証明されており [39] 、FMTはFDAに承認されていない。さらに、先行研究の大半は、短い時間軸で治療を評価しているのに対し、我々のモデルは、1年を超えて発生する可能性のある治療群間の費用と便益の関連するすべての違いを捕捉するために、患者の生涯にわたって実施した[13、36、37]。さらに、国際薬剤経済学・アウトカム研究学会が、治療法間の転帰の相対的な違いを捉えるために十分に長い時間地平を推奨していることから、生涯の地平が選ばれた[40]。さらに、本研究で使用したマルコフモデリングは、確立されたモデリング手法であり、rCDI治療の先行費用対効果研究で一般的に使用されている[13、37]。また、PUNCH CD3およびPUNCH CD OLS試験[6]から直接、有効性のインプットを取り入れた。臨床専門家からのインプットに基づき、PUNCH CD3試験で観察された使用法に基づき、後続治療薬の薬剤取得・投与コストを組み込むことで、モデルは後続治療薬を適切に説明した。
調査結果を解釈する際には、いくつかの制限を考慮する必要があります。我々のモデルは、FMBLと、PUNCH CD3試験のプラセボ群による抗生物質治療後のSOCを比較したものである。試験データには、患者が漸減/パルス化レジメンを使用しているかどうか、またその程度が明記されていないため、FMBLまたはプラセボに対して偏った結果が出る可能性がある。しかし、無作為化により、治療群間の偏在の潜在的リスクは最小である。さらに、有効性の結果はPUNCH CD3試験およびPUNCH CD OLS試験に基づいており、試験での追跡期間が長かったため、24カ月までの結果しか得られません。治療効果の持続期間については、24ヶ月を超える長期的な奏功の持続を想定している。さらに、本研究では、臨床試験で認められた有効性が、実際の臨床現場で観察される治療効果に移行できると仮定しており、FMBLの使用に関する実際のデータが入手可能になった時点で再検討される可能性がある。感度分析では、持続的な奏効に関する仮定のバリエーションをテストし、結果としてICERは費用対効果を維持したが、24ヶ月を超える長期的な患者の奏効を調べる追加研究が必要である。さらなる研究では、入手可能な場合には、実世界のデータを用いて所見を確認することも検討される。また、中等度及び重度のAEは2つの治療群間で同程度であり[6]、モデル結果への影響は少ないと予想されるため、AEに関連するコスト及びディスユーティリティはモデルに含めないこととした。さらに、このモデルは、一般的に米国の支払者の観点から開発され、商業的支払者をメディケアと区別していない。商業医療保険に加入している患者は、メディケアに加入している患者とは異なるHRUとコストを持っている可能性がある。今後の研究では、異なるタイプの支払者間でのFMBLの費用対効果をさらに評価することができる。最後に、本研究ではFMBLとSOCを比較したが、今後の研究では、rCDIの予防のための他の治療法と比較したFMBLの費用対効果を評価することができる。
結論
FMBLは、SOCと比較してrCDIの予防において費用対効果が高く、rCDIを1回以上発症した患者における獲得QALYあたりのICERは18,727ドルで、10万ドルの閾値を下回った。FMBLの費用対効果は、総QALYの改善と、再入院やその後のrCDIの治療費の減少を含むHRUの減少によるものと思われる。SOCと比較して、FMBLに関連する高い薬剤費は、医療費の節約によって一部相殺される。FMBLは、代替のパラメータや仮定を検証しても、費用対効果の高い治療戦略である。費用対効果の結果は、CDI再発予防のためにFMBLを使用することを支持し、初回再発の患者においては、さらに大きなメリットがある。
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ファンディング
本研究は、ジャーナルフィーおよびオープンアクセスフィーを含め、フェリング・ファーマシューティカルズ株式会社からの資金提供を受けた。
著者名
すべての著者は、本論文の著者資格の国際医学雑誌編集者委員会（ICMJE）の基準を満たす。すべての著者は、本原稿に大きく貢献し、その内容に同意している。
著者貢献度
本研究のためのモデル概念化およびアイデア： Amy Guo, Min Yang, Erin E. Cook, Wei Song, Thomas Lodise, Markian Bochan; Model input collection and development：モデルの収集と開発：Amy Guo、Min Yang、Erin E. Cook、Wei Song、Danni Yang、Qingyuan Wang、Angela Zhao、モデルのレビュー：全著者が原稿の執筆とレビューに貢献し、最終原稿を承認している。
先行発表
この原稿に含まれるデータの一部を報告する抄録は、テキサス州サンアントニオで開催されたAcademy of Managed Care Pharmacy 2023の年次会議で発表されました。
情報開示
著者は利益相反がある。Amy GuoはFerring Pharmaceuticals, Inc.の従業員である。Min Yang、Erin Cook、Wei Song、Danni Yang、Qingyuan Wang、Angela Zhaoは、Ferring Pharmaceuticals, Inc.から本試験実施のための資金提供を受けたAnalysis Groupの社員です。Thomas LodiseとMarkian Bochanは、提出された研究に関連してFerring Pharmaceuticals, Inc.からコンサルティング料を受け取りました。
倫理指針の遵守
本記事は、過去に実施された研究に基づくものであり、著者らによるヒトや動物を用いた新たな研究は含まれていません。
データの入手方法
今回の研究では、データセットの生成や解析が行われていないため、データ共有は本論文に該当しない。
著者情報
著者と所属
米国ニューヨーク州アルバニー市、Albany College of Pharmacy and Health Sciences（アルバニー薬学健康科学大学
トーマス・ロディーズ
HEOR & RWE, Medical Affairs, Ferring Pharmaceuticals, Inc, 100 Interpace Parkway, Parsippany, NJ, 07054, USA.
エイミー・グオ
米国マサチューセッツ州ボストン、アナリシスグループ
ミン・ヤン、エリン・E・クック、ウェイ・ソング、ダニ・ヤン、アンジェラ・ゾー
アナリシスグループ、ロンドン、イギリス
王慶源
外来統合戦略（米国インディアナ州カーメル市
マルキアンボチャン
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権利と許可
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Lodise, T., Guo, A., Yang, M. et al. REBYOTA™ (Fecal Microbiota, Live-jslm [FMBL]) Versus Standard of Care for the Prevention of Clostridioides difficile Infection in the USAの費用対効果解析。Adv Ther (2023). https://doi.org/10.1007/s12325-023-02505-1
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2023年2月09日受領
2023年3月24日受理
2023年4月24日発行
DOIhttps://doi.org/10.1007/s12325-023-02505-1
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