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ミトコンドリア呼吸複合体I阻害剤によるヒト胃病原体Helicobacter pyloriの選択的殺傷効果


ミトコンドリア呼吸複合体I阻害剤によるヒト胃病原体Helicobacter pyloriの選択的殺傷効果

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00089-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2451945623000892%3Fshowall%3Dtrue

クララ・レットル
フランツィスカ・シンデレ
アフマド・レザ・メヒディプール
マティアス・ウィッチェル(Matthias Witschel
ウォルフガング・フィッシャー 11, 12
ライナー・ハース 11
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Published:April 25, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.04.003
PlumX メトリクス
ハイライト

T4SSレポータースクリーニングにより、種特異的なピロリ菌増殖抑制剤を発見

ピロリ菌の呼吸器複合体IのNuoBとNuoDを特異的に標的とする阻害剤

ピロリ菌の阻害剤感受性が極めて高いのは、ユニークなキノン結合ポケットがあるからだ

キノン結合部位の分子モデリングにより、合理的な阻害剤設計が可能になる
概要
呼吸器複合体 I は、真核細胞から多くの細菌まで保存されている多成分酵素で、電子供与体の酸化やキノンの還元とプロトンポンプを連動させる。ここでは、グラム陰性細菌病原体ヘリコバクター・ピロリの主要な病原因子であるCagタイプIV分泌系を介したタンパク質輸送が、呼吸阻害によって効率的に阻害されることを報告する。殺虫効果の高い化合物を含むミトコンドリア複合体I阻害剤はピロリ菌を選択的に死滅させるが、近縁種のカンピロバクター・ジェジュニや腸内細菌の代表種など、他のグラム陰性菌やグラム陽性菌には影響がないことが分かっている。我々は、様々な表現型アッセイ、耐性誘導変異の選択、および分子モデリングアプローチを組み合わせて、H. pylori complex Iのキノン結合ポケットのユニークな組成が、この過敏性の基礎であることを証明した。包括的な標的変異導入と化合物の最適化研究により、この病原体に対するナロースペクトル抗菌薬として複合体I阻害剤を開発する可能性を強調した。

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抗生物質耐性
CagタイプIV分泌システム
ヘリコバクターピロリ
病原因子
呼吸器複合体I
キノン結合腔
ナロースペクトラム抗生物質
低分子阻害剤
病原体除去剤
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掲載されました: 2023年4月25日
受理されました: 2023年4月5日
改訂版として受理された: 2023年2月16日
受領しました: 2022年9月22日
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In press, corrected proof
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DOI: https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.04.003
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