加齢と代謝に関連する腸内細菌叢のシグネチャーが心血管疾患リスクを調節する
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掲載：2024年6月6日
加齢と代謝に関連する腸内細菌叢のシグネチャーが心血管疾患リスクを調節する
Tiange Wang, Zhun Shi, ...Weiqing Wang 著者一覧を見る
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指標詳細
概要
腸内細菌叢と代謝および加齢との関連を明らかにすることは、健康長寿を促進するための介入を調整する上で極めて重要である。40～93歳の10,207人からなる探索コホートにおいて、21の代謝パラメータを用いて、代謝の異なるサブフェノタイプを表す5つのクラスター（代謝性多疾患クラスター（MC））に個人を分類した。代謝的に健康（MC1）に分類されたクラスターと比較して、「肥満関連混合型」（MC4）および「高血糖」（MC5）に分類されたクラスターでは、11.1年心血管疾患（CVD）リスクがそれぞれ75％（多変量調整ハザード比（HR）：1.75、95％信頼区間（CI）：1.43-2.14）および117％（2.17、1.72-2.74）上昇した。これらの関連は、10.0年間の追跡を行った9,061人からなる2番目のコホートでも再現された。発見コホートから得られた4,491個のショットガン糞便メタゲノム解析に基づき、腸内微生物組成がMCと年齢の両方に関連していることを見出した。次に、生物学的年齢を把握するために55の年齢特異的微生物種を用いて、腸内微生物年齢（MA）指標を開発し、4,425のメタゲノムサンプルからなる4つの外部コホートで検証した。60歳以上の高齢者では、MC1、MC2、MC3と比較して、MC4またはMC5に関連するCVDリスクの上昇は、年齢、性別、その他の生活習慣や食事要因とは無関係に、MAが高い人では悪化したが、MAが低い人では減少した。若いMAが代謝機能障害に起因するCVDリスクを打ち消すと思われるこのパターンは、代謝的に不健康な高齢者の心血管系の健康におけるMAの調節的役割を示唆している。
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心代謝系の健康、食事と腸内細菌叢：メタオミクスの視点
論文 2023年3月17日
データの利用可能性
瑞金病院の医療倫理委員会およびBGI-Shenzhenの施設審査委員会に従い、個人のプライバシー保護に関連して、JD_2014コホートの4,491の糞便DNAサンプルのメタゲノムシーケンスデータは、アクセス制御のためChina Nucleotide Sequence Archiveにアクセッション番号CNP0004479（https://doi.org/10.26036/CNP0004479）で寄託された。アクセス制御されたシーケンスデータは、対応するData Access Committee (tiange.wang@shsmu.edu.cn)から妥当な要求があれば入手可能である。本研究の結果を裏付けるすべての表現型データは、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能である。
コードの利用可能性
微生物叢の計算解析はbioBakeryツール群を用いて行った。種レベルの微生物量はMetaPhlAnバージョン3.0.7（https://github.com/biobakery/MetaPhlAn）を用いて決定し、機能的潜在能力プロファイリングはHUMAnNバージョン3.0.0（https://github.com/biobakery/humann）を用いて実施した。
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謝辞
本研究は、中国国家重点研究開発計画（2021YFA1301103）、中国国家自然科学基金（82088102、91857205、82370820、81930021）、上海交通大学医学部の「上海市教育委員会-高峰臨床医学助成金支援」（20171901第2ラウンド）、上海のハイレベル地方大学の革新的研究チームの助成を受けた。資金提供者は、研究デザイン、データ収集・分析、出版決定、原稿作成には関与していない。本研究結果の解釈において貴重な示唆をいただいたコペンハーゲン大学のK. Kristiansen氏に感謝する。
著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Tiange Wang、Zhun Shi、Huahui Ren、Min Xu、Jieli Lu。
著者および所属
上海交通大学医学院瑞金病院内分泌代謝疾患研究所内分泌代謝疾患科（中国、上海市
王天哥、徐敏、陸潔麗、葉朝潔、陳明玲、劉東、孔麗潔、鄭瑞芝、鄭潔、李棉、徐玉、趙志雲、陳玉宏、寧広、畢玉芳、王偉青
上海交通大学医学部瑞金病院内分泌腫瘍重点実験室、中国国家衛生委員会内分泌代謝疾患重点実験室、上海国立代謝疾患臨床研究センター、中国上海市
Tiange Wang、Min Xu、Jieli Lu、Chaojie Ye、Mingling Chen、Dong Liu、Lijie Kong、Ruizhi Zheng、Jie Zheng、Mian Li、Yu Xu、Zhiyun Zhao、Yuhong Chen、Guang Ning、Yufang Bi & Weiqing Wang
BGIリサーチ（中国・深圳
Zhun Shi、Huahui Ren、Fangming Yang、Kui Wu、Xun Xu、Huanming Yang、Jian Wang、Junhua Li & Huanzi Zhong
中国・深圳BGIジェノミクス・インスティテュート・オブ・インテリジェント・メディカル・リサーチ(IIMR)
Zhun Shi、Huahui Ren、Kui Wu & Huanzi Zhong
広東省ヒト疾患ゲノミクス重点実験室、BGIリサーチ、深圳、中国
呉奎
貢献
T.W.、G.N.、J. Li、H.Z.、Y.B.およびW.W.は、本研究の構想およびデザインに貢献した。T.W.、Z.S.、H.R.、F.Y.およびH.Z.はバイオインフォマティクス解析を行った。T.W.、H.Z.、Z.S.、H.R.は原稿を執筆した。T.W.、H.Z.、G.N.、J. Li、Y.B.およびW.W.が原稿を校閲した。T.W.、G.N.、Y.B.およびW.W.は資金を得た。T.W.、M.X.、J. Lu、C.Y.、K.W.、M.C.、X.X.、D.L.、L.K.、R.Z.、J.Z.、M.L.、Y.X.、Z.Z.、Y.C.、H.Y.およびJ.W.はデータの取得または解釈に貢献した。すべての著者が重要な知的内容について原稿の校正を行い、掲載版の最終承認を行った。G.N.、Y.B.およびW.W.は本研究の保証人であり、データの完全性およびデータ解析の正確性について責任を負う。
責任著者
Junhua Li、Huanzi Zhong、Yufang BiまたはWeiqing Wangまで。
倫理申告
競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
倫理的承認
本研究は、上海交通大学医学部瑞金病院医療倫理委員会（No.2020 Lin-Lun-Shen 359）の承認を得た。すべての研究参加者は、研究参加前に書面によるインフォームドコンセントを行った。また、JD_2014コホートのメタゲノム解析は、BGI Researchの施設審査委員会（BGI-IRB 21144）により承認された。
査読
査読情報
Nature Medicine誌は、Sean Gibbons氏、Cristina Menni氏、およびその他の査読者（匿名）に感謝する。主担当編集者： Nature Medicineチームと共同でMichael Basson。
その他の情報
出版社注：Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
拡張データ
Extended Data 図1 JD_2014における5つの代謝MCの検証。
a. JD_2014（N=4,491）において、k-meansベースの教師なしクラスタリングを21のZスコア変換された代謝変数（BMI、WC、SBP、DBP、FPG、PPG、HbA1c、Fins、Pins、HOMA-IR、TC、HDL-C、LDL-C、TG、ApoA-1、ApoB、ALT、AST、GGT、eGFR、およびUAを含む）に適用し、特徴的なサブフェノタイプを持つ5つの頑健なMCを明らかにした。b.レーダーチャートは、JD_2014コホートの代謝変数の平均標準化Zスコアを示す。各MCはユニークな代謝サブフェノタイプを示し、MC1は比較的健康的な代謝プロファイルによって特徴付けられ、他のMCは色で強調表示された特徴変数によって特徴付けられた。MC2-5の着色された特徴変数は、P < 0.05およびCliffのデルタ効果サイズ>0.30（両側Wilcoxon順位和検定）の基準を用いて同定された。 c. 点プロットは、JD_2010、CM_2010、およびJD_2014（100ブートストラップ再サンプリング）のk-meansクラスタリングとランダム割り当てを用いて得られた5つのMCの平均Jaccard類似度を示す。各MCの特徴変数（MC2-5対MC1）は、P < 0.05およびCliffのデルタ効果サイズ>0.3（両側ウィルコクソン順位和検定）の基準を用いて同定され、アスタリスクで強調されている。 e. JD_2010、CM_2010、JD_2014における代謝異常の有病率は、それぞれのMCの特徴変数と密接に一致していた。
Extended Data 図2 男女における5つの代謝MCの安定性評価。
a. ヒートマップは、JD_2010、CM_2010、およびJD_2014におけるすべてのクラスタリング代謝変数の分布を、性別で層別化したものである。 b. 点プロットは、JD_2010、CM_2010、およびJD_2014における男女間の各MCのJaccard類似性指数を示す。d. 棒グラフは、男女間のMCの分布を示す。各性群内の各MCのパーセンテージが示されている。パーセントは四捨五入のため合計が100％にならないことがある。
Extended Data 図3 JD_2010およびCM_2010におけるメタボリックMC、年齢、およびCVD発症リスクとの関連。
a. JD_2010とCM_2010のコホートにおける5つの代謝MCの分布は年齢層別によって異なっていた。b.フォレストプロットは、JD_2010およびCM_2010の全体、低リスク（MC123）および高リスク（MC45）参加者において、高齢群と若年群に関連したCVD発症の多変量調整HRと95％CIを表示した。Cox比例ハザード回帰モデルは、MC（MC層別モデルではない）、性別、学歴、喫煙状況、飲酒状況、身体活動で調整した。エラーバーは、Cox回帰の多変量解析によって決定された両側95％CIを表す。
Extended Data 図4 JD_2014における年齢と代謝に関連する腸内細菌叢の特徴。
a. Faecalibacterium、Alistipes、Ruminococcus、およびMegamonasを含む4つのMC関連コア属（図3b）の対数10変換相対存在量を、5つのMC間（上）および年齢群間（下）で箱ひげ図に示した。b. 箱ひげ図は、5つのMC間および年齢群間における微生物の豊富さ、2つの独自性指標（KendallとAitchison）、個体間ベータ多様性（属レベルでのBray-Curtis非類似度）のレベルを示している。中央の線は中央値を表し、枠は四分位範囲（IQR）を表し、ひげはそれぞれ下四分位値と上四分位値からIQRの1.5倍以内の最小値と最大値まで伸びている。統計的有意性は、MC群についてはKruskal-Wallis検定に続いてDunn検定（両側）を、年齢群についてはWilcoxon順位和検定（両側）を用いて決定した。c. 独自性指標と年齢または微生物の豊富さとの間のスピアマンの順位相関分析（両側）。4つの一意性指標は、サンプル内の微生物変異の異なる側面を捉えるために、異なる距離測定基準を用いて計算された： Aitchison距離、Bray-Curtis非類似度、Jaccard距離、Kendallのtau係数である（詳細はMethodsを参照）。d.ヒートマップは、2つの独自性指標（AitchisonとKendall）と加齢に関連する微生物種との関連を示し、色はそれぞれの系統を示す。統計的有意性はスピアマンの相関（両側）を用いて決定され、BH調整後のP＜0.05はアスタリスクで示された。 e. ヒートマップは2つの独自性指標（AitchisonとKendall）とMC関連微生物種との関連を示し、色はそれぞれの系統を示す。統計的有意性はスピアマンの相関（両側）を用いて決定し、BH調整後のP < 0.05をアスタリスクで示す。
Extended Data 図5 JD_2014で一般的に使用されている経口薬が腸内細菌叢に与える影響の推定。
a. 棒グラフは、属レベルでのBray-Curtis非類似度を用いたPERMANOVAによって決定された、腸内細菌叢に対する一般的に使用される10種類の内服薬の説明される分散（調整済みR2、片側）を示す。各薬剤の調整済みR2は、他の医薬品を調整して推定した。AGI、ビグアナイド系薬剤、ARB、TZD、カルシウム拮抗薬を含む10種類の経口薬のうち5種類が腸内細菌叢と有意な関連を示した。アスタリスクは、BH調整後のP＜0.05を示す。 b. 棒グラフは、各MCにおける薬剤陰性および薬剤陽性の参加者（5種類の薬剤またはスタチンのいずれかを使用していない、または使用している）の分布を示す。c. 上：ヒートマップは、薬物陰性のMC1（代謝的に健康なクラスター）と薬物陰性のMC2-5（代謝的に不健康なクラスター）の間、および薬物陰性のMC1と薬物陽性の不健康なクラスター（MC2-5）の間の有意な差種を表示する（両側ウィルコクソン順位和検定、BH調整P < 0.05）。下図： ヒートマップは、代謝的に不健康な参加者（MC2-5）が、ある種の薬物を使用している場合と使用していない場合の有意な差のある種を示す（両側ウィルコクソン順位和検定、BH調整P＜0.05）。アスタリスクはBH調整後P < 0.05を示す。
Extended Data 図6 JD_2014における加齢に関連する腸内細菌経路の同定。
左：棒グラフは、性別、学歴、喫煙状況、飲酒状況、身体活動、果物・野菜摂取、薬物使用を調整した後、部分スピアマンの相関（両側）を用いてMC1において年齢と有意に関連した腸内微生物経路を示す。赤は有意な正の関連を、青は有意な負の関連を示す。右：ヒートマップは、スピアマンの相関分析（両側）を用いて、JD_2014における加齢関連種の相対存在量とパスウェイとの関連を示す。BHで調整したP < 0.05を統計的有意とみなす。アスタリスクは BH 調整 P < 0.05 を示す。
Extended Data 図7 4つの外部データセットにおける加齢に関連する腸内細菌種とパスウェイの検証。
ヒートマップは、JD_2014およびcuratedMetagenomicDataから得られた4つの外部検証コホートにおける、年齢と加齢関連腸内細菌種およびパスウェイとの関連を示す（詳細はMethodsを参照）。JD_2014については、モデルを性別、学歴、喫煙状況、飲酒状況、身体活動、果物・野菜摂取、薬物使用で調整し、外部データセットについては、モデルを部分スピアマンの相関分析（両側）を用いて性別で調整した。はBH調整後のP＜0.05、「＃」はP＜0.05を示す。紫色は有意な正の関連を、緑色は有意な負の関連を、灰色は有意でない関連を示す。
Extended Data 図8 JD_2014におけるMAとCVD発症リスクとの関連。
a. JD_2014の全コホート（45-91歳）、若年群（45-＜60歳）、高齢群（≧60歳）、および10歳スパンで層別化した狭い年齢サブグループ（例えば、60-70歳、61-71歳、62-72歳）において、6.8年間の追跡期間中のMA群とCVD発症との関連を推定するために、Cox比例ハザード回帰モデルを適用した。フォレストプロットは、LMA群と比較したHMA群に関連するCVD発症の未調整HR（95％CI）（左）および多変量調整HR（95％CI）（右）を示す。 b. フォレストプロットは、高年齢群および10年年齢幅で層別化した狭い年齢サブグループにおいて、MCs123群全体と比較したMCs45-HMA群に関連するCVD発症の多変量調整HR（95％CI）を示す。c. フォレストプロットは、MCs45-LMA群に関連したCVDの多変量調整HR（95％CI）を、高齢群および10歳幅で層別化した狭い年齢のサブグループにおいて、MCs123群全体と比較したものである。a、b、cについては、多変量調整モデルを年齢、性別、学歴、喫煙状況、飲酒状況、身体活動、果物・野菜摂取、薬物使用で調整した。BH調整後のP＜0.05を統計的有意とした。エラーバーは、Cox回帰の多変量解析によって決定された両側95％CIを表す。
Extended Data 図9 JD_2014の3つの腸型における、代謝的に健康な濃縮微生物種とプレボテラの異なる関連パターン。
a. ヒストグラムは、高齢（60歳以上）のMCs45参加者の3つの腸型（ET）におけるプレボテラ属と注釈付き種の相対存在量または有病率（％）の平均値である。これらには、メガモナス、バクテロイデス、フェーカリバクテリウム、ユウバクテリウム、ローズブリア、ルミノコッカス、ブラウチア、クレブシエラ、エシェリヒアなどが含まれる。c. Spearmanの順位相関分析（両側）により、高齢のMC45参加者における3つのET内のPrevotella、P. copri、および代謝的に健康な濃縮菌種間の明確な関連パターンが明らかになった。はP＜0.05、＃はP＜0.05を示す。
Extended Data 図10 JD_2014における腸内細菌組成に関する宿主年齢と代謝性MCの相互作用。
a. 棒グラフは、属レベルでのBray-Curtis非類似度を用いたPERMANOVA（片側）により決定された、MCs123群とMCs45群の腸内細菌叢に対する宿主年齢の有意な影響を別々に示す。アスタリスクはP＜0.05を示す。 b. MCsサブグループ（MCs123とMCs45、MC1からMC5）における、年齢と、年齢に関連する55種、MA、微生物濃度を含む一連の加齢関連腸内微生物変数との関係。ボックスプロットは、MCs123とMCs45の間の絶対スピアマンのrho（両側）を示す。箱は第1四分位から第3四分位までの四分位範囲（IQR）を表し、中央の線は中央値を表し、ひげは箱の上端と下端からIQRの1.5倍まで伸びている。c. JD_2014で健常群と不健康群の層別化に用いられた健康指標に関する詳細情報 d. 点プロットは、健常群と不健康群における、年齢と、MA、豊かさ、4つの独自性指標、およびバクテロイデス属とプレボテラ属の相対的な存在量を含む、年齢に関連する腸内微生物のシグネチャーとの間の部分的なスピアマンの相関（両側）を示す。すべてのモデルは、性別、学歴、喫煙状況、飲酒状況、身体活動、果物・野菜摂取量、薬物使用（薬物で層別化されていない群）で調整した。P＜0.05を統計的有意とみなす。e.PERMANOVA分析（片側）は、腸内細菌組成における年齢とMC（MCs1およびMCs45）の間の交互作用効果を示す。未調整モデル（P = 0.01）、性および薬剤を除くすべての環境因子を含むモデル（調整モデル1、P = 0.04）、および完全調整モデル（調整モデル1 + 薬剤、P = 0.07）による交互作用のP値を示す。
補足情報
報告の要約
補足表1-16
補足表1a. JD_2010、CM_2010、JD_2014コホートの参加者の5つの代謝MC別のベースライン特性。補足表1b. 2010年のJD_2010およびJD_2014コホート参加者の特徴。補足表2. 各代謝MCのクラスタリング代謝変数の分布。補足表3. 各代謝MCにおける関連代謝疾患の有病率。補足表4. 年齢、MC、MAおよびETとCVD発症リスクとの関連。補足表5. 腸内細菌叢と宿主および環境因子との関連（PERMANOVA、属レベルでのBray-Curtis非類似度、片側F検定）。補足表6. 5つのMC内の薬剤陰性個体と薬剤陽性個体のまとめ。補足表7．種の存在量と代謝変数の間の部分スピアマンの相関。補足表8。代謝の健康に関連する腸内細菌種の同定。補足表9. 宿主年齢に関連する腸内微生物の特徴（豊富さ、独自性指数、および種の存在量）の同定。補足表10. 種の豊富さと2つの独自性指標との間のスピアマンの相関。補足表11. 宿主年齢に関連する腸内微生物経路の同定。補足表12. curatedMetagenomicDataの本研究で使用した腸内メタゲノムデータセットのリスト。補足表13. 4つの外部コホートにおける微生物の特徴（種およびパスウェイ）の存在量と宿主年齢の間の部分的スピアマンの相関。補足表14. JD_2014および検証コホートにおけるMAと年齢関連種との部分的スピアマンの相関。補足表15. 各代謝クラスター内の低MA群と高MA群間の代謝変数の分布。補足表16. 各ET内のPrevotella/P. copriとMC1濃縮種間のスピアマンの相関。
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Wang、T., Shi、Z., Ren、H. et al. Divergent age-associated and metabolism-associated gut microbiome signatures modulate cardiovascular disease risk. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03038-y
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受理
2023年10月30日
受理
2024年4月30日
発行
2024年06月06日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41591-024-03038-y
主題
疫学
危険因子
Nature Medicine (Nat Med) ISSN 1546-170X (オンライン) ISSN 1078-8956 (印刷)
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