非症候性口唇口蓋裂の小児および青年における口腔内細菌叢の特徴および口腔内細菌叢と歯・歯周病状態との関連性 系統的な文献レビューとメタアナリシス

ピーディーエフ
研究論文
非症候性口唇口蓋裂の小児および青年における口腔内細菌叢の特徴および口腔内細菌叢と歯・歯周病状態との関連性 系統的な文献レビューとメタアナリシス

https://www.researchsquare.com/article/rs-2793621/v1

Characterization of the oral microbiota and the relationship of the oral microbiota with the dental and periodontal status in children and adolescents with nonsyndromic cleft lip and palate. Systematic literature review and meta-analysisCharacterization of the oral microbiota and the relationship of the oral microbiota with the dental and periodontal status in children and adolescents with nonsyndromic cleft lip and palate. Systematic literature review and meta-analysis

アンドレア・タチアナ・ブストス・カステラーノ、マイラ・アレクサンドラ・エラス・イニャワゾ、他3名
これはプレプリントであり、ジャーナルによる査読は受けていません。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2793621/v1
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ステータス
レビュー中
バージョン1
投稿日: 2023年04月20日
3
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アブストラクト
目的
0～18歳の非症候性口唇口蓋裂（CLP）患者における口腔内細菌叢の特徴および齲蝕・歯周病状態との関係を明らかにする。
材料および方法
文献のシステマティックレビューを実施した。英語、スペイン語、ポルトガル語の出版物を含む5つのデータベースを参照した。観察研究と実験研究の質の評価は、それぞれNewcastle-OttawaスケールとCONSORTガイドラインで行った。研究の偏りリスクはRev Manager 5.4で判定し、5つの出版物をメタ分析した。
結果
う蝕原性微生物群では，Lactobacillus属とStreptococcus mutansが高レベルで同定され，関連する歯周病原性微生物としてPrevotella intermedia，Prevotella nigrescens，Porphyromonas gingivalis，Fusobacterium spp， Campylobacter spp.が認められた．術前術後の介入で見つかった微生物は、黄色ブドウ球菌、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Streptococcus pyogenes、Moraxella catarrhalis、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、Candida属で、微生物数には大きな異質性が見られた。メタアナリシスの結果、CLP患者は対照群と比較して2.03倍虫歯になりやすかった（p < 0.005）。
結論
微生物叢では、小窩裂溝や外科的処置の種類によって異なる多様な微生物が存在し、う蝕の可能性が高い患者さんの素因となっていることがわかりました。
臨床的な関連性
う蝕や歯周病の進行を促進するCLPの口腔内細菌叢を研究し、臨床的意思決定に考慮し、口腔合併症を軽減する予防策を採用する。
口唇口蓋裂
微生物学
バイオフィルム
う蝕
歯周病
数値
はじめに
口唇口蓋裂（CLP）は、最も頻度の高い先天性頭蓋顔面奇形の一つで、子宮内胎児期の4～6週目に発症します [1, 2] 。WHOの報告によると、CLPの世界的な年間発生率は、生後700人に1人である[3]。南米では、有病率は800人の生児に1人と報告されており、コロンビアでは、第4回口腔保健全国調査（ENSAB IV 2013-2014）によると、有病率は700人に1人（0.07％）である[3]。
この奇形は、裂孔部の解剖学的欠陥として発症し、発音、咀嚼、嚥下の問題、歯列不正、形状、数、構造の変化をもたらし、口腔および鼻腔の組織のこの不連続性は、バランスの悪い細菌生態系の形成に寄与します [1, 4, 5, 6]．生後数カ月は、一般に、裂孔の一次閉鎖による欠損の修復のために外科的介入が行われますが、これについては、上咽頭空間の外科的閉鎖に関連して、手術前にグラム陰性微生物が、手術後にはグラム陽性微生物が高い頻度で存在することが文献から示されています [3]．さらに、CLPの小児では、微生物の早期コロニー形成のリスクが著しく増加します[3]。
CLP患者の微生物相は広く調査されており、CLPの小児および青年は、頬骨切除術および口蓋垂切除術の前後に唾液中のStreptococcus mutans、Candida属、Lactobacillus属のレベルが上昇する可能性が示唆されている[3、7]。一部のCLP患者では、鼻腔からβ溶血性レンサ球菌と黄色ブドウ球菌が分離され[2]、カンジダ属菌の存在は出生時の免疫抑制と関係があることが示されている[8]。
非症候性口唇口蓋裂（NSCLP）では、バイオフィルムの滞留領域が形成されやすく、外科手術の後遺症として、再発性の鼻孔瘻、創傷剥離、瘢痕フランジが現れ、滞留領域を生成し、それらが相まって異なるpH値を引き起こす、 局所的な酸素濃度、酸化還元状態、イオン組成、緩衝能、機械的相互作用があり、食物や口腔・鼻腔液が蓄積した後に、様々な細菌群の増殖を助長する環境が形成されます [1, 7]. 微生物叢の変化は生態系バランスの変化をもたらし、虫歯、歯周病などの口腔疾患の病因となる有害な微生物が優勢になる環境障害を引き起こします[1, 9]。
この意味で、異なる著者は、この状態を呈する子供と呈さない子供とでは、口腔内微生物叢が異なることに言及している[10、11]。しかし、この集団における口腔内細菌叢の特徴や、NSCLPを発症していない集団の細菌叢と異なるかどうかについては、まだコンセンサスが得られていない。そこで、本研究の目的は、0歳から18歳のNSCLP患者における口腔内細菌叢の特徴、および口腔内細菌叢と歯・歯周状態との関係を明らかにすることである。
材料と方法
PRISMAガイドライン[12]に従って、文献のシステマティックレビューを実施した。PEO 構造のもと、以下の問いを立てた： 非症候性口唇口蓋裂の0歳から18歳までの小児および青年における口腔内細菌叢の特徴、および口腔内細菌叢と歯および歯周状態との関係は何か？
参加資格
分析的観察デザインおよび臨床試験により口腔内細菌叢を評価した研究を対象とした。抗菌薬治療を受けた患者を含む論文は除外した。
検索方法
電子検索は、Google Scholarでの灰色文献検索に加え、Medline-PubMed、Embase-Elsevier、EBSCO、Scopus、Web of Scienceで実施した。検索対象は、1985年1月1日から2020年6月30日までに発表された英語、スペイン語、ポルトガル語の論文に限定した。検索記述子は、口唇裂、口蓋裂、口唇口蓋無症候性、微生物学、バイオフィルム、う蝕、歯周病、う蝕感受性に関連する統制言語と、子ども、子供、10代、口腔マイクロバイオータ、口腔マイクロバイオーム、歯周状態、歯状態などの非統制言語を使用した。検索戦略では、ブーリアン演算子AND、OR、NOTを用いて、異なる用語の組み合わせを使用した。検索戦略は、各データベースの特殊性に合わせて調整された。
出版物の方法論的評価
論文の方法論的質の評価は、分析的観察研究についてはNewcastle-Ottawa scale（NOS）[13]、臨床試験についてはConsort checklistで行った。
統計・分析的側面
検索と情報の抽出は、4名の査読者が独立して行った。論文からデータを抽出した後、Review Manager 5.4 ソフトウェアを使用して分析した。
効果量を算出するために、ORと95％CIを含む論文を考慮し、分析的観察デザインの研究の生データも考慮した。異質性は、v2およびI2に基づくQ統計法を用いて評価し、有意性はP < 0.05で示した。
結果
論文収録のフローチャートを図 1 に示す。
各研究の必須情報を表 1 にまとめた。
メタアナリシスに含まれる研究のバイアスリスク分析。
Rev Manager 5.4を用いて、組み入れられた研究のバイアスリスクを評価した。その結果、研究の大部分（90％）は、バイアスのレベルが高い前向き縦断ケースコントロールデザインであることが示された（図2）。
表1
研究からの必須情報
著者-年
研究デザイン
研究対象者の年齢（歳）
研究グループ
コントロールグループ
分析
結果
結論
Ahluwalia M, 2004. ロンドン[14]。
分析的普及率
6-16
81
41
微生物培養
コロニー形成単位（CFU/mL）
唾液のサンプル

• 唾液中のStreptococcus mutans、Lactobacillus spp、および酵母のレベルは、口蓋裂の子供では対照群よりも有意に高かった（p < 0.001）。

• 対照群の小児と比較して、口蓋裂の小児はDMFT 1スコア中央値とDFT 2スコア中央値が有意に高かった（p < 0.001）。

• 対照群の小児と比較して、口蓋裂の小児は歯肉指数が有意に高かった（p < 0.001）。
  口蓋裂のある子供の虫歯の頻度が高いことについては、明確になっていない。
  Lucas V, 2000. ロンドン【15
  分析的普及率
  3-15
  60
  60
  微生物培養
  絶縁周波数
  歯垢のサンプル

• Streptococcus mutans、遠位近位部位と上顎裂の遠隔部位の間の中央値1.58（p＜0.01）、対側前部位と上顎裂の遠隔部位の間の中央値2.13（p＜0.04)。

• ラクトバチルス属菌、遠位近位部位間中央値0.46、対側前部位中央値0.23、上顎裂の遠隔部位中央値0.18（p＞0.05）。
  乳歯列と永久歯列のDMFT指数、歯垢、歯肉炎については、CLPの子供と対照群の間に有意差はなかった。
  ドゥルハン M, 2018. トルコ【16
  観察的記述的縦断的プロスペクティブ
  0～3歳（新生児）
  21 CLP
  13
  微生物培養
  CFU/mL
  唾液のサンプル

• Streptococcus mutans、出生時にCLPの赤ちゃんの10％の唾液サンプルに存在した。

• 対照群と比較して、CLPの7人の赤ちゃんは出生時に高いLactobacillus属の感染を示し（p = 0.029）、12人の赤ちゃんは最初の乳歯の萌出後に亀裂を呈した（p = 0.030）。

• 初期う蝕と微生物の存在との間に統計的に有意な関係は見られなかった。
  CLPの患者は、う蝕のリスクが高いグループと考えることができる。
  スンデルA、2018年 スウェーデン【6
  断面図
  5
  80本のひび割れ
  144
  DNA-DNAハイブリダイゼーション
  細菌数
  唾液のサンプル

• コントロールグループと比較して、小窩裂溝がある子どもは、う蝕の有病率が高かった（18% vs.36%; p < 0.05）．

• Streptococcus mitis（73％および90％）、Streptococcus gordonii（61％および82％）、Fusobacterium nucleatum（55％および75％）、Rothia dentocariosa（50％および58％）は、研究グループおよびコントロールグループでそれぞれ頻繁に検出されました。

• Bifidobacterium dentium（6%）、Fusobacterium nucleatum（55%）、Streptococcus gordonii（61%）、Streptococcus mitis（73%）、Streptococcus salivarius（35%）、Veillonella parvula（6%）はCLP患者で頻度が低かった（p < 0.05）．
  裂肛のある子どもは、う蝕の有病率が高かった。
  Cocco J, 2010. 米国 【17
  分析的普及率
  6-12ヶ月
  35 一次口唇裂修復術、44 口蓋形成術を受けている。

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微生物培養
細菌数
鼻腔、舌下、口腔咽頭のサンプル

• 口唇一次修復を行ったCLP患者の56％の口腔咽頭にはKlebsiella pneumoniaeが存在した。

• 手術前の孤立性口蓋裂患者の34%で黄色ブドウ球菌のコロニー形成が増加した（p = 0.298）。

• メチシリン耐性黄色ブドウ球菌は、口蓋形成術後6ヶ月で患者の2.3％に存在し、12ヶ月で4.5％に増加した。

• 口蓋裂閉鎖12ヵ月後の口腔咽頭では、Klebsiella pneumoniaeが14％、Enterobacter cloacaeが4.5％と大幅に減少した（p < 0.05）。

• 主な合併症は口蓋剥離で、A群β溶血性レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）の感染に直接関連していた（出典なし）。
  Streptococcus pyogenesのコロニー形成は、創傷剥離の高いリスクと関連していた。
  Rawashdeh, 2011. ヨルダン【8
  解析的断面積
  5-17
  亀裂のある60
  60
  細菌数
  舌、鼻腔粘膜、口蓋サンプル

• Candida属菌によるコロニー形成は、両側CLP患者（77.7％）で、片側CLPと口蓋裂の患者（57.1％）より大きかった。

• 3回の外科的介入を受けた口蓋裂患者（78.2%）と1回の外科的介入を受けた患者（40%）の間で、Candida属菌によるコロニー形成率に統計的有意差があった（p = 0.01）．

• 口蓋裂患者と対照群では、歯肉と歯垢の指数が1であった。

• 裂傷患者は、対照群と比較してDMFT（3.3）およびceod（2.93）スコアが有意に高かった（p = 0.0001 および p = 0.015）。

• 裂頭の種類と外科手術の回数は、DMFTとceodスコアの歯肉指数、歯垢指数に影響を与えなかった。
  裂傷患者は、対照群よりも口腔内のCandidaによるコロニー形成が大きく、これは年齢、裂傷のタイプ、外科的処置の回数によって変化した。
  Tuna E, 2008. トルコ [18］
  相関クロスセクション

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完全片側CLP、完全両側CLP

微生物培養
CFU/mL
唾液・鼻腔サンプル

• 裂孔患者の唾液サンプルの53.1％、鼻腔サンプルの40.6％に黄色ブドウ球菌が存在した。
  鼻腔瘻のある子どもは、瘻のない子どもよりも唾液中の黄色ブドウ球菌のカウントが高かった。
  Arief E, 2005. マレーシア [19］
  介入前・介入後
  3～39ヶ月
  15 CLP
  22
  微生物培養
  CFU/mL
  唾液のサンプル

• Streptococcus mitisは術前6%、術後0%、Streptococcus biovarは術前25%、術後28.7%、Streptococcus salivariusは術前21%、術後23.8%、Streptococcus oralisは術前21%、術後28.7%でした。

• 黄色ブドウ球菌は、CLP患者では術前47.4％と多く、術後は0％であり、その差は統計的に有意であった（p < 0.05）．
  CLP患者では、口腔内の微生物のコロニー形成がより進んでいた。口唇口蓋修復後、コロニー形成は減少する。
  Cheng Ll, 2007. オーストラリア [20］
  非ランダム化臨床試験
  12-17
  CLPの有無、矯正治療の有無の2つの研究グループ
  矯正治療を行わない口蓋CLPの有無による2つの対照群
  CRT菌検査
  CFU/mL
  唾液のサンプル

• Lactobacillus spp.については、≧10 5 CFU/mLを示す被験者の割合が、固定器具を用いた治療において、顎裂のない治療群（76.7%）、顎裂のある治療群（73.3%）、顎裂のない対照群（46.7%）、顎裂のある対照群（40%）で統計的に有意差が見られた。

• Streptococcus mutansが10 5 CFU/mL以上である被験者の割合が最も高く、最も低かったのは、治療中の裂け目のないグループ（86.7％）および裂け目のあるグループ（60％）である。
  CLPと固定式矯正歯科を有する小児は、う蝕の発生に有利な微生物学的および唾液学的プロフィールを有する傾向がある。
  船橋 圭一，2019．日本【21
  運用された事例シリーズ
  7-15
  6 CLP
  4
  細菌数です：
  16S rRNA
  OTU（Operational Taxonomic Unit：運用上の分類単位）
  歯肉縁上プラークサンプル

• 最も優勢な属は、Actinomyces spp（CLP群14.0%、対照群10.6%）、Corynebacterium matruchotiiおよびLeptotrichia hofstadii、（口唇口蓋裂群4.9±0、1%、対照群4.3±4）だった。

• CLPを有するグループでは15分類群、対照群では3分類群が確認された： Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum, Streptococcus salivarius, Prevotella pallens, Aggregatibacter aphrophilus, Streptococcus gordonii, Streptococcus cristatus, Prevotella pleuritidis, Capnocytophaga gingivalis, Prevotella marshii, Prevotella micans, Streptococcus anginosus spp、 CLP群ではCatonella morbi、Selenomonas artemidis、対照群ではPrevotella loescheii、Stomatobaculum longum、Streptococcus sanguinis。

• CLP群ではLeptotrichia属、コントロール群ではNeisseria属がそれぞれ平均13.2％、16.8％と最も優勢な属であった。

• Gingival index scoreは、CLP群2名、対照群1名で0を上回った。

• DMFTスコアは、CLP群3名、対照群1名で0を上回った。
  CLP患者における口腔内細菌叢の機能的ディスバイオシスは、予測不可能に変化し、カリオンジェニックスと関連する可能性があることが示された。
  Liu L, 2016. アメリカ合衆国【9
  ビフォーアフター
  8-16
  28 CLP

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細菌数です：
16S rRNA
OTU（Operational Taxonomic Unit：運用上の分類単位）
唾液のサンプル

• 最も多いフィラは、Firmicutes属（炎症群平均38.1%、非炎症群平均39.3%）、Proteobacteria属（炎症群31.2%、非炎症群32.9%）、Bacteroidetes属（17。 8％、非炎症群では16.1％）、アクチノバクテリア属（炎症あり群、なし群で7.4％）、フソバクテリア属（炎症あり群3.6％、非炎症群2.5％）であった。これら5つの優勢なフィラは、炎症群の微生物叢全体の98.1％、非炎症群の微生物叢全体の98.2％を占めた。

• 炎症関連OTUは、Tannerella spp、Porphyromonas spp、Gemella spp、Moraxella spp、Prevotella nigrescens、Prevotella intermediaだった。

• 炎症が存在しない関連OTUは、Lautropia spp、Neisseria spp、Capnocytophaga spp、Veillonella dispar、Veillonella parvulaおよびPrevotella melaninogenicaだった。

• Streptococcus属とPrevotella属に対応するOTUは、両グループに存在した。

• 炎症のない被験者の濃縮OTUは、正の相関を示した（スピアマンの相関係数 t > 0.4, P < 0.05）.

• 炎症で濃縮されたOTUには、Tannerella属、Porphyromonas属、Gemella属、Moraxella属、Prevotella nigrescensが含まれていました。
  唾液の微生物組成は、術後炎症を伴うCLPの被験者と炎症を伴わない被験者との間で、外科的処置によって大きく変化する。
  Hassani H, 2020. 米国【22
  非ランダム化臨床試験
  2～11ヶ月
  鼻歯槽骨造形あり23名、鼻歯槽骨造形なし8名
  30
  CRT菌検査
  コロニー数
  唾液のサンプル

• ストレプトコッカス・ミュータンスのコロニー数（中央値63）、ラクトバチルス属のコロニー数（中央値464.1）、ストレプトコッカス・ミュータンスのう蝕リスクテスト（中央値3）、ラクトバチルスのリスクテスト（中央値2.6）は、鼻歯槽成型を行ったCLP患者で有意差（p＜0.0001）を示した。
  鼻腔臼歯部成形を用いた群では、細菌数が多く、う蝕のリスクも高いことがわかった。
  Zhang M, 2016. アムステルダム【2
  非ランダム化臨床試験
  1年
  10
  10
  微生物ゲノムDNA、PCR
  バクテリアの構成
  唾液と鼻腔のサンプル

• 口蓋裂のあるグループの唾液サンプルでは、Lautropia spp.（40％）とBacillus spp.（10％）の存在が有意に少なかった（P＝0.029）。

• Dolosigranulum属（100％）は、対照群の鼻腔でより優勢で、完全口蓋裂の群ではより少ない（50％）であった（P = 0.016）。

• バチルス属菌（10％）は、完全口蓋裂のグループの鼻腔サンプルに存在した（P = .029）。

• レンサ球菌属（80％）は、CLPの子供の鼻腔スワブにおいて、対照群の子供の鼻腔スワブよりも多く存在していた（P = 0.012）。
  口蓋裂児の口腔および鼻腔のマイクロバイオームにおける生態系の変化は、2つの腔の間の異常なコミュニケーションの結果として提示されている。
  Loveren C, 1998. オランダ【23
  分析的普及率
  12ヶ月～18ヶ月
  PNAMを使用している方21名、口唇口蓋裂の方28名
  35
  微生物培養
  CFU/µL
  唾液と歯垢のサンプル

• 生後18ヶ月では、Streptococcus mutansの有病率（20%）に差はなかった（カイ二乗P = 0.4）。

• Streptococcus mutansでコロニー形成されたアクリル板を持つすべての小児は、生後9ヶ月と13ヶ月の時点で、Lactobacillus spp.でコロニー形成された。

• 生後6ヶ月の小児では、80株のLactobacillus spp.が確認された。 このうち3株はLactobacillus jenseniiと同定された。

• Lactobacillus spp.の存在、手術前の整形外科に由来する8（95％CI 1.5-43.2；p＜0.05）の可能性がある。
  口腔裂傷児の唾液中のStreptococcus mutansの存在は、スナック菓子の消費と、Lactobacillus spp.の存在と関連していた。
  Bokhout B, 1996. オランダ【24
  分析的普及率
  18ヶ月のお子様とそのお母様62名

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微生物培養
CFU/mL
唾液と歯垢のサンプル

• Streptococcus mutansは唾液中（45.2％）および歯垢中（48.4％）、Lactobacillus sppは唾液中16.1％および板中8.1％。

• 口唇裂：Streptococcus mutansが唾液中（38.5％）および歯中（23.1％）、Lactobacillus sppが唾液中および歯中（0％）。

• 歯槽膿漏：Streptococcus mutansが唾液中に50％、歯に40％、Lactobacillus sppが唾液中に20％、歯に0％。

• 一側性の唇裂と口蓋裂： Streptococcus mutansは唾液中（44.4％）、歯中（61.1％）、Lactobacillus spp.は唾液中（33.3％）、歯中（22.2％）。

• 両側の唇と口蓋の裂け目： Streptococcus mutans、唾液中（57.1％）および歯中（71.4％）；Lactobacillus spp.、唾液中（14.3％）および歯中（14.3％）。

• 口蓋裂がある： Streptococcus mutans、唾液中（42.9％）および歯中（50％）；Lactobacillus spp、唾液中（7.1％）および歯中（0％）。

• 唾液中のLactobacillus spp、OR 4.7（95％CI、1.00-22.45）。

• 子供の唾液中のLactobacillus sppは、手術前の整形外科に依存し、OR 4.8 (95% CI, 1.10-20.92) でした。
  裂肛のある子どもは、幼少期にStreptococcus mutansとLactobacillus spp.に感染するリスクが高く、コロニー形成は乳歯列の虫歯のリスクが高いことを示すと考えられる。
  Perdikogianni H, 2009. ギリシャ [11］
  解析的断面積
  4-18
  41
  41
  微生物培養
  CFU/mL
  歯肉縁下プラークサンプル

• グラム陽性通性嫌気性球菌、Gemella haemolysans、Streptococcus spp.、分裂した子供の臼歯で7.9 X 106、対照の臼歯で8.7 X 107；グラム陽性通性嫌気性桿菌、Actinomyces spp、 Lactobacillus spp.、Rothia dentocariosa、分裂した子供の臼歯で5.2 X 106、コントロール臼歯で4.3 X 106、通性グラム陰性嫌気性桿菌Capnocytophaga spp.、Eikenella corrodens、Haemophilus spp.、 小児裂頭臼歯で3.8 X 106、対照臼歯で3.0 X 107；グラム陰性嫌気性桿菌、Bacteroides spp.、Bilophila wadsworthia、 Campylobacter spp.、Wolinella spp、 Fusobacterium spp、Porphyromonas gingivalis、Prevotella intermedia ⁄ nigrescens、Prevotella loeschii、Prevotella melaninogenica、Prevotella spp、は、分裂した小臼歯では5.5X 106、対照臼歯では4.0X 105であった（p < 0.005）。

• 上顎前歯のプロービングデプスには、研究グループとコントロールグループで有意差があった（p < 0.05）。

• 研究グループの裂け目に近い歯は、対照グループの上切歯（IU）（29％）に比べ、プロービングで出血する面の割合が高く（42％）、有意差があった（p < 0.05）。CLPの子どもたちは、歯の可動性スコアが20%で、3でした。
  対照群と比較して、CLPの若者は口腔衛生状態が悪く、歯周状態も不良であった。
  Quirynen M, 2003. ベルギー [25］
  解析的断面積
  8-18
  75 矯正治療を伴う両側性CLP

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微生物培養
CFU/mL
唾液、歯垢、歯牙のサンプル

• Prevotella intermedia（58.7% vs 38.7%）、Peptostreptococcus micros（24% vs 16%）、Campylobacter直腸（56% vs 46.6%）は、対側相手と比較して、裂溝隣接部位でやや高かったが有意差はなかった。

• プラーク指数の中央値（1.03）は、裂溝に隣接する部位と対側の歯、裂溝に隣接する歯の間で有意差があった（p = 0.01）。

• 裂溝に近い歯や隣接する歯は、対側歯に比べ、有意に（p＜0.01）プロービングデプスが大きく、損失が2mm以上であった。
  片側唇口蓋裂に隣接する歯は、必ずしもアタッチメントロスになりやすいとは言えない。
  ダ・シルバ・J、2018年 ブラジル【26
  前向き縦断記述式
  0-12
  外科的リハビリテーションの適応となる46の顎顔面裂。

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PCR法
CFU/mL
口腔内の手術前サンプルと手術後の裂け目について

• 手術室での無菌操作前に、18名（39.1%）の患者において、カンジダ種の口腔内コロニー形成が観察された： カンジダ・アルビカンス（15.2％、350cfu/mL以上）、カンジダ・トロピカリス（17,4％、350cfu/mL以上）、カンジダ・クルセイ（8.7％、350cfu/mL以上）。

• Candida属菌の頻度は39.1％であり、異なるタイプの顎顔面裂や手術歴との相関はなかった。

• CLPの患者は、Candida tropicalis≧350 cfu/mLが疑われた。
  口腔裂孔を有する患者の解剖学的および生理学的特性は、Candida属の口腔内コロニー形成の頻度および動態に影響を及ぼす可能性がある。
  Costa B, 2003. ブラジル [10］
  断面図
  5-6
  30 CLP
  27
  微生物培養
  CFU/mL
  歯肉縁下プラークサンプル

• 実験群ではPrevotella nigrescens（16.67％）が、対照群ではPorphyromonas gingivalisとTreponema denticolaが11.11％検出されたが、検出されなかった。

• 実験群の平均歯肉指数は1.82±0.38で、対照群の0.79±0.33より有意に高かった（p < 0.05）。

• 実験群および対照群の小児は、プラーク指数が中程度（それぞれ73.33％および81.48％）で、軽度の歯肉炎の有病率が高い（53.33％および70.37％）ことが示された。
  裂傷のある子どもは、より大きな歯肉の炎症と病原性微生物の有病率を示した。
  Thomas G, 2012. イギリス 【27
  前向き縦断記述式（発生率）
  12ヶ月
  144名の患者さんがいらっしゃいます：

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カンジダバイオタイプ
鼻腔および口腔咽頭のサンプル

• 47名が黄色ブドウ球菌（21％）、B溶血性レンサ球菌（3％）、肺炎球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、レンサ球菌、腸球菌属、大腸菌群、モラクセラ属、ジフテロイド属分離菌に陽性だった。

• β溶血性連鎖球菌は、手術前の両側CLPを有する患者でより多く見られた（ソースデータなし）。

• 周術期と比較して、術前に微生物培養が陽性であった患者数には有意な差は検出されなかった（48％と50％）。
  術前の微生物叢は、手術時の鼻腔および口腔咽頭の細菌叢の予測因子として考慮することはできなかった。
  Hupkens P, 2007. オランダ【28
  介入前・介入後
  1-12
  口蓋垂手術患者124名

---

微生物培養
微生物学的評価
鼻腔サンプルおよび口腔咽頭粘膜

• Streptococcus属の陽性培養は、Staphylococcus aureusの培養と組み合わせて提示された。

• 創傷感染症患者8名では、インフルエンザ菌46名、黄色ブドウ球菌10名、肺炎球菌30名、溶血性レンサ球菌A群8名、溶血性レンサ球菌B群8名、 3 溶血性連鎖球菌C群、0 溶血性連鎖球菌G群、1 Klebsiella ozaena、4 Klebsiella pneumoniae、2 Serratia liquefaciens、31 Moraxella catarrhalis、4 Pseudomonas spp． , 大腸菌9名、アシネトバクター属5名、シトロバクター属1名、Enterobacter cloacae3名、Xanthomonas maltoph1名、Candida albicans1名、その他酵母1名。

• 124名の患者のうち、8名はA群レンサ球菌の術前培養が陽性であった。
  手術創は、術野に侵入する微生物の侵入口を意味します。
  Sundell A, 2015. ノルウェー【29
  症例とコントロール
  5-10
  133 CLP
  297
  デントカルト® SM-ストリップミュータンス、デントカルト® LB
  微生物学的評価
  唾液のサンプル

• CLPの子どもたちは、対照群の子どもたちと比較して、Lactobacillus属の数が有意に多く、低リスクでは81%、中リスクでは17%、高リスクでは2%だった（p < 0.05）。

• CLPの子どもたちでは、Streptococcus mutansの数は増加しなかった。

• CLP群では、う蝕リスクが高いと判定される確率が有意に高かった（OR = 1.89; 95% CI = 1.25-2.86）．
  CLPの子どもは、齲蝕リスク高に分類される確率が高く、ラクトバチルス属菌の数が多いことがわかった。
  Machorowska A, 2017. ポーランド【1
  症例とコントロール
  新生児
  37週以降、完全な片側または両側の口唇口蓋裂の患者30名
  孤立性軟口蓋裂の患者25名。

---

微生物培養
微生物学的分析
裂け目縁の口蓋粘膜サンプル、舌背、口蓋粘膜

• CLP患者では、Streptococcus mitisが63.3％（p = 0,002）、Streptococcus salivariusが26.6％（p = 0,022）、Staphylococcus aureus MSSAが40％（p < 0. 001）、Staphylococcus epidermidis, 33.3%（p < 0.001）、Enterobacter cloacae, 10%（p = 0.007）、Klebsiella pneumoniae, 20%（p < 0.001）, Klebsiella oxytoca, 16.6%（p < 0.001) でした。

• 手術後、Gemella morbillorumの割合が24%（p = 0.041）と統計的に有意に増加した。

• 手術後のCLP群におけるStreptococcus salivariusは、手術前の22倍、OR = 22 [95% CI, 2.96-16.21] であった。

• 黄色ブドウ球菌MSSA、OR = 16 [95% CI, 2.12-12.65] 、Klebsiella oxytoca、OR = 18 [95% CI, 2.40-13.83] のオッズ比は、手術後に16倍から18倍となった。

• 軟口蓋裂のあるグループでは、手術後にStreptococcus salivariusの頻度が有意に増加し（p = 0.022）、OR = 5.5 [95% CI, 1.219-24.814] であった。
  CLPを有する小児の微生物叢の発達は、常在菌および潜在的な病原性生物の著しい増加を伴う。
  CLP患者は、口腔感染症発症のリスクが高い。

カリオジェニックな微生物叢と歯の状態との関係
口唇口蓋部位のう蝕原性微生物群については、割合に違いはあるものの、口唇裂のない患者に見られる微生物と同様の微生物が存在する。Ahluwaliaら[14]、Lucasら[15]、Hassaniら[22]の研究では、CLP患者ではStreptococcus mutansとLactobacillus属のカウントが有意に高いことが示された。Chengら[20]とSundellら[29]は、この症状の患者において、Lactobacillus属の割合が有意に高いことを報告しています。また、Peptostreptococcus microsやCatonella morbiといった歯内病変に関連する微生物が検出された。
歯の状態については、Ahluwaliaら[14]は、CLP患者では対照群の患者よりもCPOD-ceod指数スコア（虫歯、喪失、充填歯）が高いことを報告し、Lucasら[15]とDurhanら[16]はCLP患者の統計的に有意なDMFT指数スコアは見つからなかった。
歯周病原性微生物叢と歯周状態との関連性
Socranskyの複合体によって編成されたCLP患者の歯根膜の病原性微生物叢の特徴が示されている。表2および図3に示す[45]。
表2. CLP患者における複合体別の歯周病原性微生物群

歯肉・歯周状態については、Ahluwaliaら[14]、Rawashdehら[8]、Funahashiら[21]、Perdikogianniら[11]、Quilynenら[25]、Costaら[10]が報告。[10]は、CLPを有する患者では、歯肉指数、バイオフィルム指数、プロービングデプス、プロービング時出血、挿入損失が高いことを報告し、Lucasら[15]は、CLPを有する患者と有さない患者の間で歯周指標に有意な差を認めなかった。
口腔内細菌叢と小窩裂溝タイプとの関連性
微生物相と裂孔のタイプに関連して異質である。舌、鼻、口蓋粘膜のサンプルを分析した Rawashdeh ら [8] は、カンジダ属菌によるコロニー形成率が、両側口唇口蓋裂の患者 (77.7%) では片側口唇口蓋裂の患者 (57.1%) より高いことを報告し、この知見は、口唇裂の患者は口腔衛生状態が悪いことに起因しているとされた。
唾液と歯垢の微生物培養を分析したBokhoutら[24]は、両側口唇口蓋裂の患者は微生物の割合が高いと報告しています： Streptococcus mutans（唾液中57.1％、歯中71.4％）、Lactobacillus spp.（唾液中、歯中14.3％）。しかし、孤立した口唇裂と孤立した口蓋裂ではこれらの微生物の割合が少なかったと報告しています。
Streptococcus mitis、Streptococcus salivarius、Staphylococcus aureus MSSA、Staphylococcus epidermidis、Enterobacter cloacae、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytocaは軟口蓋裂よりもCLPで優位になった。
Zhangら[2]は、微生物ゲノムDNAとPCRによって唾液と鼻のサンプルを分析し、完全口蓋裂の人の唾液サンプルでは、Lautropia属とBacillus属が少ないことを明らかにしました（p = 0.029）．
口腔内細菌叢と外科的介入との関係
研究では、頬骨切除術および口蓋垂切除術に関連する術前および術後の状態に関連する微生物が特定されている。Coccoら［17］、Tunaら［18］、Ariefら［19］、Thomasら［27］、Hupkensら［28］、Machorowskaら［1］は、CLP患者における黄色ブドウ球菌の割合が異なることを確認しました。Tunaら[18]は、この微生物の感染は、術後残存する鼻腔瘻の大きさとともに増加すると報告しています。Coccoら［17］、Hupkensら［28］、Thomasら［27］は、β溶血性レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）が手術創の剥離などの合併症の高いリスクと関連していると報告している。
Coccoら［17］、Machorowskaら［1］、Hupkensら［28］は、Klebsiella pneumoniaeとKlebsiella oxytocaという属を分離し、これらは術前により優勢で、術後に割合が減少した。
Thomasら[27]とHupkensら[28]は手術を受けた患者でMoraxella catarrhalisを分離し、Machorowskaら[1]とCoccoら[17]はメチシリン耐性Staphylococcus aureusを分離したが、手術修復後は数が増加した。
Rawashdehら[8]とDa Silvaら[26]は、外科的修復の前後にCandida属、Candida albicans、Candida krusei、Candida tropicalisを見つけ、外科的介入後にこの微生物の割合が高く、統計的に有意差があると報告し、外科的介入回数が多いほどCandida属によるコロニーが多くなると指摘した。
Liuら[9]は、炎症を呈する手術を受けた患者において、炎症のない患者と比較して、微生物叢に有意な変動があることを発見し、以下のようなことを示しました、 Porphyromonas属、Gemella属、Moraxella属、Prevotella nigrescensおよびPrevotella intermedia；および炎症が存在しない関連OTU-Lautropia属、Neisseria属、Capnocytophaga 属、Veillonella dispar, Veillonella parvula および Prevotella melaninogenica. Streptococcus属とPrevotella属に対応するOTUは、両グループに存在した。
定量分析
メタアナリシスの結果
分析した微生物とう蝕の関連を明らかにするため、メタ分析を実施した。このレビューに含まれる23の論文のうち、5つの論文がメタ分析された。
ストレプトコッカス・ミュータンス
Streptococcus mutansの有無の平均値で結果を報告し、健常者とCLP患者の平均値に差がなかったとする2つの研究が分析された。これらの研究の結果は非常に高い異質性を示しており、この解析は慎重に検討する必要があることが示唆された（図4）。
ラクトバシラス
乳酸菌の有無という結果については、CLP患者と健常者の間に有意差はなく、研究の多様性から異質性が高いが、p値は有意であった（図5）。
カリエスリスク
CLP 患者と健常者のう蝕リスクの解析には、両群のう蝕を有する患者の割合を評価した 3 つの研究が含まれた。その結果、ORは2.03となり、CLP患者は対照群に比べ2.03倍むし歯になりやすいことが示された。異質性は低く（p < 0.005）、（図6）。
考察
CLP部位のう蝕原性微生物群については、本調査の結果、健常者と同様の微生物が存在するが、裂孔部位の割合が高く、特にStreptococcus mutansとLactobacillus spp.のカウントが高いことが示された。これらの結果は、唾液中の連鎖球菌と乳酸菌の数を評価したChaudhariら[30]の報告と同様で、裂孔のある患者では数が多く、またCLPのある子供では唾液中の乳酸菌の数が多く（60％）、増加すると報告されています。同様の結果は、Parapanisiouら[31]によって報告され、CLPの患者でラクトバチルス属菌のレベルが高い（> 10 5 CFU/ml）ことが報告されました。
本調査で報告された結果とは逆に、Shashniら[7]は、CLPの子供、裂け目がなく虫歯のリスクが高い子供、虫歯がなく裂け目がない子供の間で、ラクトバチルス属菌のレベルに関して統計的に有意な差はないことを発見しました。同様に、Dahllöfら[32]は、口唇裂と口蓋裂のグループにおけるラクトバチルス属菌の唾液数の差は観察されなかった。
Streptococcus属とLactobacillus属の割合が高いのは、CLP患者が呈する解剖学的および治療上の条件に関連している可能性があります。Sheltonら[33]は、手術前の矯正器具が口腔内の状態を変化させ、結果として酸性環境を確立することを報告した。プレートのアクリル素材は一般的に粗さを示し、これがラクトバチルス属のコロニー形成の確率を高め、結果としてストレプトコッカス属を増加させます[33]。
歯の状態に関連して、DMFT-ceod指数スコアは、これらの患者の方が対照群よりも高かった。同様に、CLPを有する患者は、対照群と比較して、う蝕を呈する確率が2.03倍高かった（p < 0.005）。これらの結果は、う蝕との直接的な関係を明らかにするものではないが、微生物叢は病変の発生に不可欠な生物学的因子であり、その組成は動的で、その進化は糖分の摂取やフッ化物の使用に大きく依存する［18、20、22］。
これらの結果は、CLPを有する患者と有しない患者のう蝕の有無を分析したChaudhariら[30]の報告と同様であり、う蝕を有する歯の数の増加（DMFTスコアが2-3から4-6に増加）を報告し、CLPを有する子供と非クリップフットの子供の両方で唾液中のLactobacillus属のカウントと有意な相関があった；CLPを有しない子供と有しない子供の唾液Streptococcus属のカウントと有意な相関は無かった。
Worthら[34]は、システマティックレビューとメタ分析において、ceodのプール平均差は0.63（95% CI: 0.47 to 0.79）、DMFTは0.28（95% CI: 0.22 to 0.34 ）と報告し、唇裂・口蓋裂の人は、乳歯と永久歯でむし歯頻度が高いことが示唆した。我々の結果とは逆に、ブラジルの集団を対象としたBastosら[35]は、CLPの有無による歯の状態に有意な差はないことを明らかにした。
CLP患者のう蝕リスクには、いくつかの要因が影響する可能性がある。Allamら[36]は、CLP患者の乳歯列と混合歯列を分析し、う蝕と食間の砂糖を含む食品の摂取、衛生習慣の間に直接的な相関があることを発見した。また、CPOD-ceod indexスコアと糖分を含む食品の摂取量の多さには直接的な相関があることを報告している。
歯周病菌については、CLP患者からCampylobacter属、Fusobacterium属、Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia/nigrescens、Parvimonas micra、Porphyromonas gingivalisが分離されており、病原能力の高い微生物とされている[8、10、11、14、15、25］。Porphyromonas gingivalisのような歯周病原性細菌の存在は、18歳未満の患者では一般的な疾患ではない重度の歯周炎の病因として関連性があり、子供や青年におけるその存在は、好中球の化学走性における変化として免疫学的変化に関連しています。Porphyromonas gingivalisは、歯周組織に局所的に侵入し、宿主の防御機構を回避することができる。その際、自然免疫や炎症反応の調節不全を引き起こす病原性因子を使用する[37]。
Mombelliら[38]は、片側および両側のCLP患者の微生物叢を分析し、グラム陰性嫌気性微生物の存在を観察した。彼らはまた、CLP患者におけるFusobacterium spp.、Prevotella melaninogenica、Prevotella intermediaの存在を報告したが、研究集団においてPorphyromonas gingivalis、Actinobacillus spp.、Aggregatibacter actinomycetemcomitansは検出しなかったと述べている。
Weckwerthら[39]は、CLPと慢性化膿性中耳炎の患者31人を対象に研究を行い、患者の83％から陽性培養を得ました。緑膿菌（54.9％）、黄色ブドウ球菌（25.9％）、腸球菌（19.2％）が分離されたが、嫌気性菌は培養で分離されず、ポリメラーゼ連鎖反応測定では97.1％のサンプルで1以上の菌が認められた。ポリメラーゼ連鎖反応アッセイで嫌気性微生物が検出されたのは、例えば、Fusobacterium nucleatum、Bacteroides fragilis、Peptostreptococcus anaerobiusであった。この結果は、本疾患の患者が耳と口腔の間でコミュニケーションを行っており、このルートを通じて微生物の交換が行われている可能性を示唆しています。
このレビューでは、6つの研究により、CLP患者は歯肉指標値およびバイオフィルム指標値が高く、プロービング深度が深く、プロービング時の出血およびアタッチメントロスが多いことが確認されました。これらの結果は、Parapanisiouら[31]が報告した結果を支持するもので、CLP患者ではバイオフィルム指数が対照群よりも有意に高かった（p = 0.0003）。同様に、Veigaら[40]は、5歳から18歳のCLPの子供156人を対象にした研究で、亀裂のある患者はプラーク指数と歯肉指数が高く、プロービング時の深さが大きいことを示しました。
Plakwiczら[41]は、口唇裂のある34人の患者の歯周指数を評価し、口唇裂に隣接する側切歯と犬歯では、裂け目のない同じ対合歯に比べてプロービング時の深さと臨床的付着力の喪失が大きかったと報告しています。Wyrębekら[42]は、6歳から18歳の両側裂孔を持つ15人の患者を分析し、裂孔に隣接する歯でプロービング時の出血と付着力の喪失が大きいことを発見しました。
本研究で分析した論文では、頬骨切除術および口蓋裂切除術に関連する術前および術後の状態に関連する微生物が特定されています。研究では、鼻腔瘻が大きい子供の唾液サンプルに黄色ブドウ球菌の数が有意に多いことが報告され、瘻孔の大きさと口腔内環境への黄色ブドウ球菌の感染頻度の間に正の相関関係があることが示されていました。Adeyemoら[43]は、黄色ブドウ球菌属は皮膚と鼻の常在菌であり、裂肛手術では口腔外および口腔内の切開が行われるため、皮膚と鼻粘膜の連絡がしばしば発生すると報告しています。したがって、CLP患者の手術創の汚染とそれに続くこの微生物の血流への侵入は、本研究で観察されたStaphylococcus spp.の高い有病率を説明するかもしれない。Chuo and Timmons [44] などの著者は、修復されていないCLPの小児は黄色ブドウ球菌を保有するリスクが高く、関連する術前および術後の細菌学的検査を選択する際には、これらのリスクを考慮する必要があると結論付けています。
結論
今回の調査では、CLP患者はStreptococcus mutansとLactobacillus spp.の数が多いことが確認された。
メタアナリシスの結果は、CLP患者は齲蝕を発症するリスクが高いことを示唆している。したがって、これらの患者の口腔合併症を軽減するための臨床判断や予防策を採用する際には、このリスクを考慮する必要がある。
小窩裂溝部では歯周病原性細菌が観察され、Porphyromonas gingivalisの存在が強調された。
裂溝に隣接する部位は、プラーク指数と歯肉指数が高く、プロービングデプスが深く、アタッチメントの喪失が大きい。
鼻腔瘻が大きいほど、Staphylococcus spp.の割合が多くなる。
制限事項
今後の研究では、このテーマに関する知識を統一するために、微生物の測定単位を取り入れ、サンプルの収集方法の違いについて十分に説明する必要がある。また、大規模な臨床研究を実施する必要がある。
宣言
著者寄稿
すべての著者がメイン原稿のテキストを執筆
Andrea Tatiana Bustos Castellano（アンドレア・タチアナ・ブストス・カステラーノ） 準備された数字
Mayra Alexandra Eras Iñahuazo、用意された数字。
マリア・デル・ピラル・ベルナル・パルド ディスカッション
Francina Maria Escobar Arregoces, materials and methods and discussion.
Angela Suarez Castillo、材料と方法。
すべての著者が原稿を確認した
B. 倫理的承認と参加への同意
該当なし
C. ファンディング
本調査のために資金を得たわけではありません
D. 利益相反行為について
著者らは、利益相反がないことを宣言する。
E. 出版への同意
該当なし
F. データ・資料の入手性
本研究で使用されたデータセットおよび分析された研究は、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能である。
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