交差反応性はFoxp3+制御性T細胞前駆体を胸腺の欠失から救い得るか？
交差反応性はFoxp3+制御性T細胞前駆体を胸腺の欠失から救い得るか？
デイヴィッド・ウシャラウリ、ティルマライ・カマラ
初出：2020年7月22日
https://doi.org/10.1111/sji.12940
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概要
MHCクラスII（pMHC-II）が表示するペプチドに高親和性で結合する胸腺細胞は削除され、低親和性結合者はナイーブCD4+ T細胞へと分化する。しかしながら、Foxp3+制御性T細胞（Tregs）は、その前駆体が胸腺で成熟するためにpMHC-IIとの高親和性相互作用を必要とするため、この二者択一に逆らうようである。ここでは、抗原特異的解釈の枠組みであるSPIRAL (Specific ImmunoRegulatory Algorithm)に基づいて、Tregは抗原の交差反応によってIL-2産生T細胞とダイアッドを形成し、胸腺の欠失を免れることを提案する。この解釈は、胸腺におけるTregの個体発生と、抗原特異的免疫応答を調節する役割に関する矛盾を解決するものである。
1 はじめに
胸腺由来のTregは、無害な抗原（自己抗原、有益な微生物群、アレルゲン）に対する支配的な耐性を維持するのに非常に重要である。高親和性T細胞受容体（TCR）を持つTreg前駆体は胸腺で優先的に選択される傾向があるため、どのようにして胸腺の欠失を乗り越え、その幅広い特異性を示すことができるのかという疑問が生じます。
胸腺Tregの発生に関して、2つの相補的なモデルが提案されている。少数の抗原特異的TCRの解析に基づくいくつかの研究では、アゴニストpMHC-IIに対する親和性が高すぎず低すぎず、むしろ中間の親和性／滞留時間を持つTCRを発現する胸腺前駆体がTregに分化するとする親和性モデルの支持が得られた。3、5 しかし他の研究では、TCRとアゴニストpMHC-IIの相互作用強度に基づくTreg選択のみを支持していない1, 6 アフィニティモデルは、TCR親和性に加えて、胸腺に低～中程度の密度で発現するアゴニストpMHC-IIとの頻繁でない相互作用がTreg分化を可能にすると示唆し、アフィニティモデルを救済しようとしている。7 しかし、Treg前駆細胞が、このように単一または連続した同族pMHC-IIとの高いアフィニティ相互作用を経てTregへ至るメカニズムはまだ不明である8。
最近の研究では、CD4単一陽性胸腺細胞（CD4SP）が、CD25+Foxp3-CD4SP表現型を発現する第2のサブセットとともに、胸腺Treg前駆体へのIL-2の自然な供給源であることが確認されたが、その性質は未だ謎のままである10-12。おそらく、このようなIL-2産生T細胞（IL-2p T細胞）は、胸腺と末梢の定常状態でpMHC-IIと十分な強さで結合し、IL-2を転写・分泌するために、高親和性TCRを発現していなければならない。11-13 しかしもしIL-2p T細胞前駆細胞がTreg前駆細胞と同様に高親和性TCRを発現するなら、どちらのサブセットもいかに胸腺欠落から逃れるのだろうか6。
我々は以前、SPIRAL (Specific ImmunoRegulatory Algorithm) と呼ばれる新しいフレームワークを紹介し、Tregの全面的な能力を説明できる一連のルールを提案した14。
SPIRALは、胸腺由来のエピトープ特異的Tregの生成と末梢での維持には、Treg前駆細胞が交差反応性TCRを発現して、類似のpMHC-IIを順次提示し、最初は胸腺で選択し、後に末梢で内因性微生物叢に由来して維持されることを予測している。14, 15 SPIRALは、このようなユニークな交差反応性TCRからなる胸腺Tregの特異性は、微生物抗原やアレルゲンなどの自己および特定の非自己抗原に対する効果のないTヘルパー反応を防ぐために進化的に選択されたと仮定している。一般的な経験則として、宿主の進化的適性に有害な抗原特異的Tヘルパー反応は、ここでは「効果がない」と呼ばれる。特に断りのない限り、T細胞応答またはTCR特異性の文脈では、抗原とエピトープという用語を互換的に使用する。また、ここでは明確にするために、「交差反応性」を、構造的に異なるTCRが同一または類似のエピトープを認識すること、あるいは無関係な抗原に由来するエピトープが、それでも同一のTCRによって認識されるほど類似していることと定義している。
我々はSPIRALをさらに発展させ、高親和性Tregが胸腺削除から逃れるには、エピトープ交差反応性を共有する高親和性天然IL-2p T細胞とのタンデム生存が必要であると仮定した（図1）。その結果、パートナーであるTregが存在しない場合、胸腺由来のIL-2p T細胞は、まさに末梢で病的なTヘルパー応答を引き起こすことになると予測される。現時点では、抗原特異的Tregに関するデータが限られているため、ここで議論した考えのほとんどについて直接的な実験的裏付けはないが、我々が知る限り、これらを直接否定しうる実験的証拠もないことを強調しておきたい。
詳細は画像に続くキャプションに記載
図1
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トレグとIL-2p T細胞前駆体の2つのダイアドにより、胸腺削除からの逃避が可能になる可能性がある。
胸腺削除とTreg形成の間の分岐選択を導く胸腺微小環境は、現在、個々の細胞の運命の観点から見られている。8 しかし、このアプローチでは、Tregが胸腺削除から逃れる方法を十分に説明できない。この分岐現象は、エピトープの交差反応性を介したTregとIL-2p T細胞前駆体の間の2細胞現象であると想定すれば解決することができる。
SPIRALは、Tregが効果のないTヘルパー細胞応答を抑制すること14, 16, 17と、そのような細胞の代理としてIL-2を感知することは、両方ともエピトープ特異的でなければならないと規定している10, 13, 18, 19言い換えれば、TregはランダムにT細胞が作り出すIL-2を感知するだけではなく、相互反応という形でエピトープ特異性を共有しなければならないのだ20。この原理を胸腺に適用すると、末梢で交差反応性エピトープを認識するIL-2p T細胞およびTreg前駆体は、胸腺でも同じように認識できるはずである。
このようなプロセスがどのように機能するかについて説明しよう。確率的なプロセスでは、同じ抗原提示細胞（APC）の表面に発現しているか、あるいはトロゴサイトーシスとそれに続くT細胞間の獲得pMHCのトランスプレゼンテーションプロセスによって提示される、胸腺pMHC-II選択セットに対して高親和性のTCR交差反応を共有する胸腺細胞の近接によって、一時的にダイアッドを形成し、一方はTreg前駆体（IL-2の受容体）として、他方はIL-2pT細胞前駆体（IL-2のドナー）として行動することができるようになるだろう。 21, 22 このような時空間的なペアリングは、高親和性欠失を防ぎ、「タンデムに」脱出できるように、両者のTCRシグナルを修正することができる。このプロセスは、高親和性TCRがエピトープの交差反応性を共有することと、pMHC-IIの密度に厳密に依存するだろう。
異なるタイプのAPCがTregまたはIL-2p T細胞の運命獲得の初期エピジェネティック段階を導く最初の発散シグナルを提供することは推測に難くなく、確かに可能であるが、それでもTregまたはIL-2p T細胞への分化を可能にする最終過程は、TregおよびIL-2p T細胞前駆細胞が胸腺で出会うときに起こるエピトープ特異的事象として見なければならない。
胸腺におけるTregの発生は、確率的なダイアド形成によるものであり、実験データの新しい解釈となる。第二に、関連するpMHC-IIの密度とTregとIL-2p T細胞前駆体の交差反応性の頻度が、このようなペア形成に大きな影響を与えるであろう。エピトープが少なすぎると、潜在的なパートナーは、時間的に互いに生存するダイアドを形成することができず、別々に削除されてしまうだろう。一方、エピトープやパートナー候補が多すぎると、同種のエピトープと早く係わり合い、生存するダイアドを形成する前に削除されてしまう（プロゾーン的効果）。TregとIL-2p T細胞前駆体がダイアドを形成する確率は、pMHC-II密度と前駆体頻度が最適な場合のみ、そしてそれらが同様のエピトーププールに交差反応する高親和性TCRを共有する場合のみ劇的に上昇するだろう（図2）。
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図2
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このことは、胸腺からプロトトレグがまだ出てきているが、T細胞（IL-2p）を制御する機能がない、スカーフィーやFoxp3+ノックアウトマウスの免疫学的表現型を説明できる23, 24。
まとめると、この実験データの新しい解釈は、胸腺Treg形成を説明するために、交差反応性と飽和TCR依存性ニッチとを結びつけるものである。また、胸腺における抗原密度、前駆体頻度、Treg形成の間に実験的に観察された逆相関を説明できる25。交差反応性エピトープに特異的なTCRを共有するTregとIL-2p T細胞は、胸腺削除からTreg前駆体を救うダイアッドを形成すると仮定し、「分岐」のジレンマを解決するものである。このようなメカニズムは、従来のT細胞と同じTCR特異性を持つTregが末梢に存在することを説明するために提案された「相棒仮説」の細胞的基盤となる可能性がある26。
3 il-2p T細胞は病原性Tヘルパー細胞の供給源である可能性もある
胸腺Tregの末梢での維持には、胸腺がTregを選択するために提示するエピトープと交差反応するTregエピトープを、特定の微生物叢が局所APCに供給する必要があることを我々は以前に提唱した27-29。胸腺由来のTregのレパートリー全体は、末梢にある内因性微生物叢由来の交差反応性エピトープによって「刈り込まれる」31。我々は、「生得的」訓練の欠如ではなく、微生物叢と胸腺Tregの間のこの抗原特異的関係の崩壊が、「衛生仮説」のもと、特定のアレルギー、自己免疫疾患およびその他の炎症疾患の自然な基礎であることを提案する14。
一見したところ、我々のモデルは、現在受け入れられているTregの生物学における末梢組織自己抗原の役割とは根本的に異なるように思われる。しかし、SPIRALモデルを導入した最初の研究ですでに詳しく述べたように、Tregが末梢で正しく機能するためには、自己エピトープではなく、有益な微生物叢由来の交差反応性エピトープに依存することが、「衛生仮説」の最も良い説明となると考えている。また、抗原特異的自己免疫のパラドックスも解決する。もしTregがその機能を維持するために自己エピトープとの結合を必要とするなら、Tregの機能を失うにはまず自己エピトープを失う必要があり、それ自体が自己免疫を自然に消失させるはずだからである。
我々はこのモデルを拡張して、TregとIL-2p T細胞のダイアドが末梢に播種された時点で平衡状態に共存し、微生物叢由来の交差反応性エピトープを相互に認識することを提案する13, 18, 32。IL-2p T細胞は、おそらく特異的なpMHC-IIを隔離し、あるいは局所的に作られたIL-2を吸い上げることによって、Tregによって抑制されているのであろう17。
栄養状態や生態系の変化により、このような特定の微生物群が失われた場合、免疫系には何が起こるのだろうか？次に、そのパートナーであるIL-2p T細胞は、もはや拘束されないが、その同族エピトープも失われるため、この段階では病原性はないだろう。これは、SPIRALモデルが、定常状態では有益な微生物群由来の交差反応性エピトープのみがTregとIL-2p T細胞の両方に見えると予測しているためである14。しかし、このようなTregの「穴」を持つ免疫系が、後にこのような「孤児」IL-2p T細胞が認識するエピトープを発現する病原体、病原菌、アレルゲンにさらされると、後者はクローン的に増幅され、標的抗原に応じて自己免疫、アレルギー、慢性炎症につながる病原体となるであろう。
私たちは、IL-2p T細胞は、胸腺インプリンティングによってエピジェネティックに位置づけられ、「オーファン」状態で急速に病的な極性を獲得すると考えている34-37 。私たちは、IL-2p T細胞は従来のナイーブCD4+ T細胞ではないと考えた。なぜなら、そのような細胞は定常状態でIL-2を産生する必要があり、それは、エピトープ特異的にIL-2を供給するために、Tregと同様のエピトープを認識する高親和性TCRを発現した場合のみ可能であるからである。もしそうなら、そのようなナイーブT細胞は、Tregと生存ダイアドを形成し、胸腺由来のIL-2p T細胞として機能しない限り、完全に欠失を免れることはできない6。なぜなら、胸腺と末梢のエピトープがミスマッチでダイアド形成に関与することはありえないからである。したがって、IL-2p T細胞と極性化Tヘルパー細胞は、実際には同じものであると思われる。
胸腺におけるTregとIL-2p T細胞前駆体との間のランダムなダイアド形成は、寛容に関連するもう一つのパズルを説明することができる。もしTregと病原性T細胞前駆体がTCRの交差反応性を共有しているならば、なぜ胸腺のTregをすべて削除して終わりにしないのだろうか？私たちは、TCRの交差反応性が進化のボトルネックとなり、望ましくないTCR特異性をすべて「きれいに」削除することができないため、それ自体がそもそもTreg形成の理由となっているのだと考えている。言い換えれば、胸腺におけるTregとIL-2p T細胞前駆体の二重構造は、抗原特異的寛容と病態の両方の基礎となるものである。
4 結論
要約すると、胸腺由来のTregの生成に関する新しい解釈と、自己または環境抗原に対する病的IL-2p Tヘルパー応答のエピトープ特異的メカニズムについて、ここに概説することができる。我々は、高親和性Treg前駆体は、共有エピトープに対する交差反応性TCR特異性を発現するIL-2p T細胞前駆体と二対を形成することによって胸腺の欠失を免れると推論している。また、胸腺で生成されたTregの総数を決定するペアリング頻度は、pMHC-II密度に依存すると仮定している。末梢において、これらのIL-2p T細胞は、定常状態ではTregにIL-2を供給するが、パートナーTregがいないときに抗原に反応すると、「オーファン」状態で病的Tヘルパー分極を開始すると思われる。このように、Tregの運命決定、IL-2p T細胞の起源、偏光Tヘルパー応答の個体発生など、一見無関係に見えるメカニズムが、適応免疫系の共通語であるTCR交差反応という一つの原理に基づいているのである。
謝辞
SPIRALモデルに関する刺激的な議論を提供してくれたColin C. Anderson博士（カナダ、アルバータ大学）に感謝する。
利益相反
David UsharauliとTirumalai Kamalaは、微生物誘導抗原特異的免疫療法の開発に注力するバイオテクノロジー企業、Tregeutix Incの株主である。
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