ロングCOVIDにおけるSUMO1-DHX35に対する自己抗体

ロングCOVIDにおけるSUMO1-DHX35に対する自己抗体
著者リンク集 オーバーレイパネルLorenzThurneraIgor AgeKosa1
https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2022.100171
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ハイライト

SUMO1-DHX35に対するIgG自己抗体は、ロングCOVID患者のサブセットで発生する。

DHX35のSUMO化部位としてリジン53が同定された

DHX-35のSUMO化は自己抗体の反応性に必要な前提条件である。

概要
ロングCOVIDは、SARS-CoV-2感染後の後遺症として現れる症状の集合体である。労作性呼吸困難に加え、認知症状、持続的な嗅覚・味覚障害などの精神症状が含まれることが多い。long-COVIDでは、様々な自己抗体（autoAbs）の役割が想定されており、さらに研究が進められています。未知の自己抗体を同定する目的で、シトルリン化膜、SUMO化膜、アセチル化膜などの翻訳後修飾タンパク質マクロアレイを用いて、長引くCOVIDの患者血漿をスクリーニングした。SUMO1化されたアイソフォームDEAD/H (Asp-Glu-Ala-Asp/His) box helicase 35 (SUMO1-DHX35) が唯一の抗原候補として同定された。SUMO1-DHX35に対するIgG自己抗体が，成人長covid患者において，血漿71検体中7検体（9.8%）に，IgMおよびIgGクラスが69検体中1検体に認められたが，健康成人対照200検体，健康小児442人およびSARS-CoV-2感染後の小児146人には認められなかった．AutoAb陽性の7人の患者はすべて女性であった。AutoAbの力価は200から最大400であった。DHX35のFLAGタグ付き変異体をHEK293細胞で点変異させて発現させ、精製した構築物をSUMO化すると、リジン53がユニークで未だ確認されていないSUMO化部位として同定された。また、DHX35の非SUMO1化変異体（K53R）に対しては、AutoAbsは反応性を示さなかった。要約すると、SUMO1-DHX35に対する自己抗体が成人女性ロングCOVID患者において同定された。発生頻度を検証するためには、さらなる研究が必要である。DHX35の機能はまだ解明されておらず、疾患との関連で利用可能な情報はない。SUMO化を引き起こす分子機構、この翻訳後修飾がDHX35に及ぼす潜在的な機能的影響、COVID-19やその他の可能な状況におけるSUMO1-DHX35に対する自己抗体の病原性については、まだ解明されていない。

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1. はじめに
   ロングコロナウイルス病（Long-COVID）およびポストCOVIDは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）感染症の後遺症として現れる症状の集合体である。労作性呼吸困難に加え、機能的認知障害、疲労などの精神症状が含まれることが多い[[1], [2], [3]]。通常、long-COVIDは4週間を超える期間の持続または新たな症状の発現を示すのに対し、post-COVID19には12週間を過ぎても症状が残存する症例が含まれる[4]。症状は時にびまん性で、病勢は変動することがある[5]。COVID-19の重症急性型が女性より男性の罹患率が有意に高いのとは対照的に、ロングCOVIDは女性の罹患率が高いようです[6]。SARS-CoV2は、疾患合併症の多くがサイトカイン放出症候群などの免疫現象から生じることから、極めて免疫原性の高いウイルスと思われる。また、COVID-19の患者、特に重症の患者では、自己抗体の過剰産生を伴うBリンパ球の活性亢進も示されている[[7], [8], [9], [10], [11], [12]]. インターフェロン-ωやαに対するAutoAbs [13], 52 kDa SSA-Ro/TRIM21 [14], cardiolipine [9,12] など結合組織疾患に関連する自己成分が同定されている [11]．このように、long-COVIDにおける様々な自己抗体の役割も想定され、さらに研究が進められている[15]。多くの自己免疫疾患に関与していると思われるβアドレナリン受容体に対する自己抗体が、long-COVIDを経験した患者コホートで示されています[18]。最近、成人の重症COVID-19で分泌型抗炎症性受容体拮抗薬プログラヌリン [19]とインターロイキン1受容体拮抗薬（IL-1-Ra）に対する中和性自己抗体が、小児の多系統炎症症候群（MIS-C）でIL-1-Raに対する中和性自己抗体が発見されました [20]．炎症性ターゲットと反応する自己抗体の誘導は、両抗原の一過性の非定型高リン酸化型アイソフォームが先行することが原因であると考えられる[19,20]。しかし、我々はlong-COVIDの患者にはこれらの自己抗体を見いだせなかった。そこで、long-COVIDにおける未知の抗体（Abs）を同定する目的で、シトルリン化、SUMO化、アセチル化膜などの翻訳後修飾タンパク質マクロアレイでlong-COVID患者の血清のスクリーニングを行った。

2. 1. 材料と方法
      本研究は、現地の倫理審査委員会（42/21およびCORSAAR）の承認を受け、ヘルシンキ宣言に従って実施された。血漿サンプルは、ザールランド大学病院（Homburg/Saar, Germany）の内科V科の外来long/post COVID病棟で、書面でのインフォームドコンセント後に採取された。成人急性COVID-19患者の血液サンプルはザールランド大学病院内科IIおよびV科（Homburg/Saar、ドイツ）で、健康成人対照者のサンプルはザールランド大学病院企業医療サービス（Homburg/ドイツ）から、健康小児およびSARS-CoV-2感染後の小児のサンプルは中央試験室CokiBA横断試験（Regenburg、ドイツ）から提供されました。

2.1. 翻訳後修飾自己抗原の自己抗体スクリーニング
長期のCOVID患者70人の血漿サンプルを1:500に希釈してプールし、大腸菌の同じ発現系で産生されたSLP2の発現クローンに対して一晩前吸着させた。その後、これらのサンプルをさらに1:2に希釈し（最終希釈は1:1000）、UniPEx 1および2 cDNA発現ライブラリ（Bioscience、アイルランド、ダブリン）のクローンを含むタンパク質マクロアレイで、以前に記載したようにスクリーニングを行った[21,22]。さらなる抗原を検索するために、このプールされた血漿試料を、SUMO化、ユビキチン化、シトルリン化、およびアセチル化を含む様々な翻訳後修飾UniPEx 1および2タンパク質マクロアレイに対してスクリーニングした。タンパク質マクロアレイのSUMO化は既報の通り実施し[23]、ユビキチン化は同期化HeLa細胞抽出物を用いて実施した[24]。アセチル化のために、マクロアレイを、150 mM NaCl、5% (v/v) グリセロール、0.1 M トリコスタチン A、10 mM エチレンジアミン四酢酸、10 mM ジチオスレイトール、20 pg 組み換え p300 および 20 μM コエンザイム A (Sigma #2056) を含む Tris buffer, 50 mM, pH 8.0 とともに 37℃で 30 分インキュベートした。過剰な洗浄により反応を停止させた。グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）タグ付きp65は、正しいアセチル化アミノ酸残基310のコントロールとして機能した。

2.2. 候補抗原の発現
DHX35の発現クローンは、C末端にFLAG（DYKDDDDK）タグを付けてpSFIベクターによりHEK293細胞で組換え発現させた。さらに、DHX35のC末端FLAGタグ付き完全長および異なる長さのFLAGタグ付き断片を発現させた。二次修飾のために、500μLの細胞ライセートを10μLの抗FLAG-affinity matrix (Sigma #A2220) と共に室温で10分間インキュベートし、その後洗浄した。DHX35のSUMO化は、以前に記載したように行った。RAN-GSTは、SUMO化が成功した場合のコントロールとして使用した[23,24]。翻訳後修飾タンパク質を洗浄し、FLAGペプチド（100 μg/mL）を投与して溶出し、リン酸緩衝NaCl（PBS）中の溶液にした。SUMO化は、suumo-specific Abs (Biozol #BZL08843) により確認した。DHX35の部位特異的変異導入には、QuickChange II Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene, La Jolla, CA)を使用した。SUMO1部位を特定するために作製した変異体は、解析ソフトウェアSUMOplot™に従って設計した。それらは、SUMO1化を受ける可能性が最も高いと予測される位置、すなわちK53R, K198R, K336R, K413R, K648R, K694R および K696Rのリジン-アルギニン交換を含むものだった。

2.3. DHX35に対する抗体およびSUMO1-DHX35に対する抗体に対するELISA法
autoAbsの酵素結合免疫吸着法(ELISA)は、以前に記載したように実施した[25]。つまり、SUMO化DHX35を、1:2500 (v/v; Sigma-Aldrich, Munich, Germany) の希釈度でマウス抗FLAGモノクローナルAbsをプレコートしたNunc MaxiSorpプレート (eBioscience, Frankfurt, Germany) 上に4℃にて一晩コーティングした。トリス緩衝生理食塩水（TBS）中の1.5％（w/v）ゼラチンでブロッキングし、トリトンX-100を含むTBSで洗浄した後、個々の血漿試料を1：100に希釈した。ELISAは、以下のAbsを用いて標準プロトコルに従って行った：ビオチン化ヤギ抗ヒト重および軽鎖免疫グロブリンG（IgG）、希釈度1: 2500倍希釈のヤギ抗ヒト重・軽鎖免疫グロブリンG（IgG）（Dianova, Hamburg, Germany）、1：5000倍希釈のサブクラス特異的羊抗ヒト IgG1, IgG2, IgG3 および IgG4（Binding Site Group, Birmingham, UK）、1：2500倍希釈のヤギ抗ヒト IgM（Dianova）または 1：2500 希釈のヤギ抗ヒト Ig A（Dianova）、などです。この後、IgGサブクラスおよびIgMを検出するためのイムノアッセイに対応するビオチン化二次抗体を使用した。ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（Roche Applied Science, Indianapolis, IN）を1：50,000の希釈率で使用した。

2.4. SUMO1-DHX35のウェスタンブロットとIEF
抗SUMO-DHX35抗体保有患者および自己抗体陰性対照者の全血清溶解液に対して、等電点電気泳動（IEF）およびウェスタンブロッティング（非還元サンプル前処理によるネイティブウェスタンブロッティング、ドデシル硫酸ナトリウムなしの勾配ゲルを含む）を実施した。

1. 結果
   3.1. 翻訳後修飾タンパク質アレイとELISAによる抗SUMO-DHX35抗体のスクリーニング
   長COVID-19患者71名（補足表1）、急性COVID-19で入院した成人患者69名、健康成人対照者200名（2019年以前に採取）、健康小児442名、SARS-CoV-2感染小児146名の一連の血漿試料を本研究に組み入れました。これらの血漿サンプルを用いた翻訳後修飾タンパク質アレイのスクリーニングにより、SUMO1-DHX35が潜在的な抗原であることが確認されました。成人ロングCOVID患者71人のうち7人からSUMO1-DHX35に対する自己抗体が検出され（図1 A）、その力価は200から400であった（図1 B）。自己抗体にはSUMO化されたDHX35のみが結合し、非SUMO化されたDHX35は結合しなかった。SUMO1-DHX35-AutoAbsは、ロングCOVID患者では主にIgG1クラスに属し（図1C）、SUMO1-DHX35-Ab血清陽性の急性COVID-19患者ではIgMクラスと異なるIgGサブクラスのAbsを示していた（図1C）。一方、SUMO1-DHX35-Absは健常児442名には見られず、SARS-CoV-2感染後の検査では146名には見られなかった。long-COVIDにおけるSUMO-DHX35陽性の感度と特異度はそれぞれ9.8％と99.5％であり、陽性予測値と陰性予測値はそれぞれ87.5％と77％であった。なお、対照群には過去にCOVID-19に曝露したことのある患者のみが含まれていた（n = 215）。

Fig.
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図1. A) DHX-35およびSUMO1-DHX35に対するlong-COVID-19の血漿サンプルのELISA。OD値は490 nmで測定した。B) 抗SUMO1-DHX35抗体の力価。表示されているのは力価ではなく、OD値である。C) 抗SUMO1-DHX35-抗体のIgクラス。

3.2. DHX35のSUMO1化アイソフォーム
点変異体およびC末端FLAGタグ付きDXH35コンストラクトを発現させると、K53がSUMO化される部位となった。K53R変異体はSUMO1化されず（図2 A）、患者の血清の自己抗体もこの変異体には結合しなくなった（図2 B）。他の潜在的なアルギニン部位に変更を加え、SUMO化の可能性を損ねたとしても、抗体の結合には影響がなかった。自己抗体の有無にかかわらず、長COVID-19患者から採取した末梢細胞から調製したライセートのウェスタンブロットでは、SUMO1-DHX35の異なる、最終的には異型の翻訳後修飾は認められなかった（図2C）。SUMO1-isoformは、SUMO1-DHX35血清陽性患者と血清陰性患者で検出可能であった。

図2
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図2. A) DHX-35の点変異体、完全長、C末端FLAGタグ付きコンストラクトのウェスタンブロットは、翻訳後SUMO1化処理したものとそうでないものがある。一次抗体として抗FLAGまたは抗DHX35を用いると、K53Rを除くすべての変異体でSUMO1基の付加による分子量増加が確認された。SUMO1特異的一次抗体により、K53がSUMO1部位であることが確認された。B) DHX-35の異なる点変異、完全長、C末端FLAGタグ付き構築物を抗原として用いたELISA。これらは、直接使用するか（上）、翻訳後にSUMO1化処理する（下）。抗FLAG、抗SUMO1、またはlong-COVID患者の血漿を使用した。C) 抗SUMO1-抗体または市販の抗DHX35抗体を用いた全血球ライセートのDHX35のウェスタンブロット。血球溶解液は、抗SUMO1-DHX35抗体陽性患者と陰性患者から得た。

3.3. SUMO1-DHX35に対する自己抗体を有する患者の臨床的特徴
SUMO1-DHX35に対する自己抗体の有無を問わず、患者の特徴を表1にまとめている。注目すべきは、自己抗体のある患者全員が女性であることで、自己抗体のないコホートでは56%であった。自己抗体のある患者はアレルギーの既往がなかったが、自己抗体のない群では25%であった。また、自己免疫疾患の既往がある患者は、autoAbsのある群では28％対3.5％、喫煙の既往がある患者は28％対5％であった。年齢（p=0.0295）以外には、これらの臨床的特徴のいずれに関しても統計的に有意な差はなかった。

表1. 抗SUMO1-DHX35抗体の有無を問わず、患者の特徴をまとめたもの。

患者の特徴（n = 71） 抗SUMO1-DHX35-Absを有する患者 SUMO1-DHX35-Absを有しない患者
N (全患者の割合) 7 (10%) 64 (90%)
年齢（中央値、年） 61 50
女性, % 86% 58
持続的な記憶障害, % 80%* 52% [2］
持続的な呼吸器障害, % 85% 73%³ [2]。
併存疾患 # 71% 45% [4]併存疾患
アレルギー 0% 25% [4］
自己免疫疾患 28% 5% [4］
喫煙歴 28% 5% [4］
COVID-Infection中に入院した 28% 19,7% [5］
重篤な状態 0% 5% [5］
IgG mg/dL (平均) 843,5 1034
*5/7 患者の情報のみ、2 46/64 患者の情報のみ、³60/64 患者の情報のみ、4 58/64 患者の情報のみ、5 61/64 患者の情報のみが利用可能。

併存疾患はWHOの基準に従って定義した。

1. 4.考察
   Long-COVIDの正確なメカニズムは、まだほとんど解明されていない。病因となる自己抗体の関与が提唱され、いくつかの関連性が報告されている。ここでは、ロングCOVID/ポストCOVID患者のサブセットにおいて、SUMO1-DHX35に対する自己抗体が検出されたことを報告する。

この研究は、翻訳後修飾タンパク質アレイのAb反応性をスクリーニングすることで、非修飾タンパク質に基づく通常の技術では全く見えない、予想外の抗原性標的を発見できることを示している。

本研究で新たに同定されたSUMO1-DHX35反応性Absの特異性は、特にIgG Absを考慮した場合、成人ロング/ポストCOVID患者に対して比較的高いようである。この自己抗体の存在は、他の感染症や自己免疫疾患、リウマチ性疾患においても、さらに検討されるべきものである。これまでのところ、SUMO1-DHX35は自己抗原として知られていなかったし、DHX35も知られていなかった。DHX35は、RNAヘリカーゼとして記述されている（ヒトゲノムには95の非冗長なヘリカーゼがコードされている）。SUMO1-DHX35は、Probable ATP-dependent RNA helicase DHX35としても知られ、DEAD boxタンパク質ファミリーの一員として、RNA二次構造の変化やプレmRNAのスプライシングに関与していることが知られています。しかし、その具体的な生物学的機能については、これまで明らかにされていませんでした。

我々は、DHX35がSUMO化されることが、自己抗体結合の必須条件であることを確認した。さらに、患者の一部はSUMO1-DHX35反応性Absを保有していることを明らかにした。しかし、SUMO1による翻訳後修飾は、SUMO1-DHX35血清陽性または陰性の長期のCOVID患者と健常対照者の細胞タンパク質抽出物に同様に存在することを見いだした。この結果から、臨床免疫学や血液学の他の自己抗原で知られているように、タンパク質のSUMO化のレベルは、特定の方法で自己抗体形成の引き金となる要因ではないようだと結論付けた[19,20,[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]]......。COVID-19患者がSUMO1-DHX35反応性Absを発症する理由は、依然として不明である。

SUMO1-DHX35に対する自己抗体反応は、ロングCOVID患者のサブグループで発生した。我々のコホートでは、非修飾DHX35は血漿IgG抗体によって認識されないので特異的であり、陽性はほとんど女性で明らかになった。また、SUMO1-DHX35反応性Absを持つ患者は高齢者であった。このような背景から、これらのAbsが病因的な役割を果たすかどうかについては、今後の研究で検討する必要がある。このほか、本研究の限界として、対象患者数が比較的少ないため、臨床的特徴との関連付けが困難であること、HLAハプロタイプに関する知見が不足していることが挙げられる。

結論として、本研究は、これまで発見されたことのない新しい翻訳後修飾を発見しました。この残基はユビキチン化される部位でもあるので、この発見は機能的に重要であると思われる。

著者による貢献
LTh、NF、ERが研究の企画を行った。LTh、IAK が原稿を書き、CK、SM、KDP、MK、BTh がそれを修正した。MCH、NF、LTh、ER が実験を行った。RBとCHは臨床サンプルとデータの入手と管理を行った。

資金提供
ザールランド大学ナノバイオメッド、ブルーシスターズの慈善基金、バイエルン州保健省。

データの共有
本論文の結論を得るために必要なデータは、すべて論文またはその付録に記載されている。研究プロトコルの詳細、または本書で作成・分析された非識別化データセットについては、対応する著者から適宜要請があれば入手可能である。

利害関係者の宣言
LThは、Abbvie、Janssen、EUSA-Pharmから旅行助成金を、武田薬品、Astra-Zeneca、Merck、Incyte、EUSA-pharmからコンサルタント料を受け取った（各1万ドル未満）。CKは、ノバルティスおよびSwedish Orphan Biovitrum（SOBI）からコンサルティング料を受け取り（それぞれ1万ドル未満）、ノバルティスから研究支援を受けている。

謝辞
この研究プロジェクトにご協力いただいた患者さんとそのご両親に感謝いたします。さらに、患者をケアしてくれたすべての医師、看護師、その他ここに記載されていないスタッフに感謝したい。この研究は、LThにはザールランド大学の若手研究者ナノバイオメッド基金から、RBにはザールランド州、ザールランド大学、Dr. Rolf M. Schwiete Stiftungから支援を受けている。CoKiBa試験の資金提供はブルーシスターズの慈善基金、POST COVID KIDS BAVARIAプロジェクトはバイエルン州保健省によるものであった。

付録A. 補足資料
以下は、本論文の補足データである。
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マルチメディアコンポーネント1.

データの入手方法
ご要望に応じてデータを提供します。

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