パルス、連続、それともその中間？微生物コミュニティの最適化における資源ダイナミクスの重要性
発行：2023年1月24日
パルス、連続、それともその中間？微生物コミュニティの最適化における資源ダイナミクスの重要性
https://www.nature.com/articles/s41396-023-01369-1
アンドリュー・D・レッテン＆ウィリアム・B・ルディントン
The ISME Journal (2023)この記事を引用する
3 Altmetric（アルトメトリック
メトリクス詳細
概要
合成および天然の微生物群集を最適化することは、医療、農業、産業への新たな応用につながる大きな可能性を秘めている。この目標を達成するためには、理論、実験、実世界の間に密接な相関関係が必要である。微生物群集の形成には、資源供給の時間的パターンが大きな役割を果たす可能性がありますが、資源動態は理論と実験の研究において矛盾した扱いを受けるのが一般的です。ここでは、理論的なアプローチでよく見られる連続的な資源供給と、実験でよく見られるパルス的な資源供給のもとで、群集の構成がどのように変化するかを調べます。古典的な資源競合モデルのシミュレーションを行った結果、2つのレジーム間で群集組成は急速に乖離し、パルス供給間隔がわずか4時間を超えると組成の重複はほぼゼロになることが示された。このことは、急速に発展している微生物群集の最適化という分野において、資源供給体制は最適化される群集に合わせて調整されなければならないことを意味しています。このように、資源供給ダイナミクスは、新規微生物群集の設計における制約条件であると同時に、ヒトの腸内に見られるような既存の群集を最適化するための調整メカニズムであると考えるべきであると、私たちは主張しています。
微生物群集の形成に関する基礎的な理解を応用問題にまで発展させようという機運が高まっています。微生物は多様な生理的、生物地球化学的、および農業的プロセスに寄与しており、微生物群集を制御し最適化することは、産業や環境の修復から人間の医療やバイオ燃料生産に至るまで、さまざまな介入を可能にする可能性を秘めています [1, 2]。この目標を達成するためには、理論、実験、そして対象システムの自然なダイナミクスの間に高い忠実度が求められます。
微生物群集の最適化に関する理論的および実験的研究は、大きく分けて2つの並行した道筋で進められてきました。理論的アプローチでは、数学的モデルと代謝ネットワークを活用して、どの種の組み合わせが安定で、どのように所定の機能（最大バイオマス、廃棄物分解、宿主の健康など）を最適化できるかを予測します [3,4,5,6,7]（ 英語）。実験的な研究では、しばしばコンビナトリアルアプローチが用いられ、in vitroで異なる種の組み合わせを繰り返し組み立て、その安定性と機能特性を評価します[8,9,10,11]。理論も実験も貴重なものであるが、それぞれの手法の影響を受けやすく、その対応や実世界のシステムへの変換が制限される可能性がある。一方、理論的なアプローチでは、一般的に定常力学の解析的な扱いやすさを採用しており、そこでは、微生物の消費者とそれに依存する資源が安定した均衡を確立すると仮定されています。一方、実験的なアプローチでは、消費者と資源が連続的に数桁も変動するような連続バッチ培養のハイスループット効率がほとんど採用されています。このことは、連続的な資源供給（例：ケモスタット）と連続バッチ培養のような離散的なパルス的資源供給の下では、最適化された群集の組成に統一性を期待すべきなのか、という重要な問題を提起している。
そこで、古典的な資源競合モデルのシミュレーションを行い、資源供給ダイナミクスの違いによって微生物群集の組成がどのように異なるかを調べました。
このような資源競合モデルにおいて、微生物群集の構成がどのように変化するかを調べるため、古典的な資源競合モデルのシミュレーションを行った。} \ʕ-̫͡-ʔ
(1)
dR_j}}{{dt}} = {Psi}j }left( {R_j} \right) - \mathop {sum }limits{i = 1}^n Q_{ij}mu {ij}left( {R_j} \right)N_i,$$.
(2)
ここで、Niは消費者iの人口密度、Rjは資源jの濃度、μij（Rj）は消費者iの一人当たりの機能反応、mは希釈による一人当たりの死亡率、Ψj（Rj）は資源供給関数、Qijは資源jに対する消費者iの資源割当量（単位消費量当たりの資源量）である。消費者機能応答はMonod関数で与えられ、 \mu {max{ij}(R_j) = \mu {max{ij}} {{K{s_{ij}}} }}となる。+ R_j}} ) ここで、Ⓐは最大成長率、Ⓑは消費者iの資源jに対する半飽和定数である。
シミュレーションを設定するために、5つの代替可能な資源（必須資源は補足情報で別に扱われ、同様の結果が得られた）を競合する5つの種について、Monod成長関数のパラメータ（μmaxとKs）を無作為にサンプリングした。また、あるパラメータセット（n = 100）ではランダムなμmaxとKsを用い、別のセット（n = 100）では最大成長率と基質親和性のトレードオフを課した(Fig. 1a)。トレードオフを課す根拠は，代謝理論上，高い最大成長率にエネルギーを投入する生物は基質親和性が低く，その逆もまた然りであることが予測されるからである[12, 13]．資源パルスの時間スケールに対して妥当な成長速度を確保するため、最小倍加時間が21分から52分（すべての資源が非限定である場合）にわたるようなμmaxをサンプリングした。各ランダム競争相手の組み合わせについて、1/2、1、2、4、12、24時間ごとに資源を補充する連続的またはパルス的資源供給のシミュレーションを行った。パルス的資源供給では、式（1）と（2）からΨj（Rj）とmを削除し、不連続的資源パルスと一定間隔の細胞転送で置き換えた。資源供給頻度が高くても、総資源量（と死亡率）は一定である。つまり、資源供給の頻度が低ければ、資源パルスは大きくなる（モデル／シミュレーションの仕様については補足情報を参照）。
図1: 連続的な資源供給とパルス的な資源供給の下で形成された群集の間の組成上の重複を定量化した。
図1
a 最大成長率と資源親和性のトレードオフを仮定したモデルの単一反復による一人当たりの成長反応（Monod関数）（色は個々の消費者に対応） b 異なる資源供給レジーム下でのaの消費者の時系列。各パネルの上の数字は、脈動間隔を時間単位で表している。c 連続的な資源供給（bの左端のパネル）と2時間ごとの脈動（bの中央のパネル）の下で形成された群集の間の組成上の重複の測定例（Jaccard類似度指数）。
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競合他社を定常状態にした後（パルス処理では24時間の時間平均）、連続供給処理とパルス処理との対応関係をJaccard類似度指数、 (Jleft( {A,B} \right) = \frac{{Cacheleft| {A \cap B}}) で定量化した。\right|}}{{left| {A \cup B}} \ここで、分子は連続的な資源供給（A）とパルス的な資源供給（B）の下で持続する種（最大=5）の数を与え、分母は連続的またはパルス的な資源供給の下で持続する種（最大=5）の数を与える（図1b、c）。
最大成長率と資源親和性のトレードオフを設定した場合としない場合の両方のシミュレーションで、連続的な資源供給とパルス的な資源供給の間の最終的な群集組成の類似性は、資源補給の間隔が大きくなるほど減少することが観察された（Fig.2a）。最大成長速度と資源親和性の間にトレードオフがない場合（Fig. 2aのオレンジ色の線）、資源を2時間ごとにパルス供給した場合の平均組成類似度はわずか0.68、24時間ごとにパルス供給した場合（連続バッチ培養の典型）は0.41にまで減少する。最大成長速度と基質親和性の間にトレードオフがある場合、Jaccard指数の減衰率はより厳しくなり、パルス間隔が4時間に達すると、群集組成の重複はほぼゼロになる（図2aの青線）。
図2: 資源供給体制が群集組成と豊度加重平均形質値に与える影響。
図2
a 連続的な資源供給とパルス的な資源供給における群集の間の組成の重複（Jaccard類似度）。橙線、点、円はμmaxとKsをランダムサンプリングしたモデルパラメータ、青線、点、円はμmaxと資源親和性のトレードオフを設定したモデルパラメータを示す。シミュレーションのパラメータは補足情報に記載。 b 親和性とμmaxの平均形質値は、各消費者が5つの資源を平均し、シミュレーション終了時の最終的な存在量で重み付けしたもの（連続＝continuous）。a と b の両方において、小さな点（わかりやすくするためにジッターをつけた）は個々のシミュレーションの結果を示し、大きな円は対応する平均を示す。
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これらの観察結果は、生態学的な理論によって直感的に説明することができます。資源が継続的に供給される場合、優れた競争相手とは、制限されている資源の濃度が最低でも正の成長率を維持できるものである（すなわち、資源競争理論[14]で言うところの資源親和力が高い、あるいはRが低い）。一方、資源供給のパルス化が進むと、より高い資源濃度で急速に成長できるものが優れた競争相手となる。資源親和性が高い（Rが低い）ことは、資源が完全に枯渇するまでの短い期間（次の資源パルスが来るまでの期間）に一時的な競争優位をもたらすだけなので、資源濃度が大きな振幅で変動する場合にはあまり意味がありません。その代わり、最大成長率を高くすることで、消費者は急速に成長し、共有する制限的資源を迅速に枯渇させることができるため、最適である。しかし、この高い最大成長戦略は、低R*戦略家が資源を引き込み、最大成長戦略家が正の成長率を維持できない濃度に保持できるため、連続的な資源供給下では最適とは言えない。
資源親和性とμmaxの平均形質値を各消費者の最終的な豊度で重み付けしたものを見ると、連続的な資源供給下では親和性の高い消費者が有利であり、最大成長率の高い消費者は長さを増す脈動間隔下で有利であることが明らかである（Fig. 2b）。そのため、このトレードオフが働くと、資源脈動下で観察される組成の類似性が急速に低下することになる。また、このトレードオフは、より高い確率でこれらの代替戦略が共存する、中間の脈動間隔での豊かさのピークをもたらします[15](Fig. S1)。同時に、μmaxとKsをそれぞれ独立にランダムにサンプリングした場合にも、組成の類似性が低下することが観察された。これは、最大成長と資源親和性のトレードオフが偶然に現れるためである。連続的な資源供給とパルス的な資源供給における微生物群集組成の2つの実験的検証は、これらの観察と一致する[16, 17]。
これらの観測結果の異なる仮定に対する感度を評価するために、我々は様々な代替モデルのパラメータ設定と定式化の下で追加のシミュレーションを実行した。すなわち、i) 最大成長速度が本文で示したものより速いか遅い場合 (Fig. S2, S3) 、ii) すべての資源が成長に必須であると仮定した場合 (Liebig の最小律) (Fig. S4) 、iii) 最大成長率と親和性のトレードオフが弱い場合 (Fig. S5, S6) 、または iv) 死亡率が間欠的ではなく連続的な場合 (Fig. S7, S8)、上記の傾向と同等であることが観察された。また、連続的な資源供給の下では、安定した群集ほど組成の変化に強いと予想されるため、観測された組成の重複と力学的安定性の関係を調査した。しかし、現実はもっと微妙で、資源供給が一定になる限界では動的安定性が弱く、連続的な条件とパルス的な条件では組成の重なりのばらつきが大きくなることがわかった（Fig. S9）。言い換えれば、安定性が弱い系は予測しにくいということです。他のさまざまな微生物の特性やトレードオフが、資源供給と群集組成の関係と予測不可能な相互作用をする可能性があります。相互摂食の相互作用、非凸型トレードオフ関数、スペシャリスト対ジェネラリスト戦略の進化によって生じるシステムの不安定性が、調節的な役割を果たす可能性があり、特に貴重な研究対象です [18,19,20]．
これらの観察は、どのような消費者-資源システムにも共通するものですが、ここでは、微生物群集の最適化という新しい分野に重点を置いています。例えば、廃水処理は連続的な資源供給の下でモデリングするのがより適切であり [21]、発酵食品や飲料の生産はバッチ培養で観察されるパルス的な資源動態とより密接に関連する場合があります [22]。また、資源供給は既存の群集の競争階層を有利に修正するように操作できるかもしれません（例えば、食事のタイミングによって腸への栄養供給速度を調節することによって）。実際、摂食頻度が腸内細菌叢の組成を大きく変化させるという証拠が出始めている [23, 24]。このように、資源供給ダイナミクスは、新規微生物群集の設計における制約条件であると同時に、ヒトの腸内に見られるような既存の群集を最適化するための調整メカニズムとして考慮する必要があります。
データの利用可能性
本研究の一環として作成・分析されたデータセットはない。
利用可能なコード
シミュレーションと解析を再現するためのRとPythonのコードは、https://github.com/andrewletten/respulse-ISMEJ で入手可能です。
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謝辞
Jan Engelstaedter氏とPo-Ju Ke氏には、本原稿の初期案について丁寧な議論とコメントをいただき、感謝いたします。Letten研究室の研究は、オーストラリア研究評議会の助成金DP220103350によって支えられている。Ludington研究室の研究は、NSF IOSグラント2032985および2144342、NIHグラントR01DK128454、Research Corporation for Science AdvancementおよびAllen FoundationからのScialog賞、Carnegie Institution for Science Endowmentによる支援を受けている。
著者情報
著者名および所属
クイーンズランド大学バイオサイエンス学部（オーストラリア、クイーンズランド州ブリスベン、4072
アンドリュー・D・レッテン
カーネギー・インスティテュート・オブ・ワシントン（米国メリーランド州ボルチモア）発生学部門
ウィリアム・B・ルディントン
ジョンズ・ホプキンス大学生物学部（米国メリーランド州ボルチモア
ウィリアム・B・ルディントン
貢献
ADLは研究の企画とシミュレーションを行った。原稿はADLとWBLが執筆した。
共著者
Andrew D. Lettenに連絡すること。
倫理的宣言
利害関係
著者らは、競合する利害関係を宣言していない。
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転載と許可
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この記事の引用
Letten, A.D., Ludington, W.B. Pulsed, continuous or somewhere in between? 微生物コミュニティの最適化における資源動態の問題。isme j (2023). https://doi.org/10.1038/s41396-023-01369-1
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受領日
2022年5月1日
改訂版
2023年1月12日
受理
2023年1月13日
発行
2023年1月24日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41396-023-01369-1
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研究テーマ
微生物生態学
マイクロバイオーム
理論生態学
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