微生物-人体軸の解明：治療戦略、相互作用、影響に関する包括的検討

2024年5月26日 15:11

MDPIオープンアクセスジャーナル
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ジャーナル IJMS 25巻 10号 10.3390/ijms25105561
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オープンアクセス総説
微生物-人体軸の解明：治療戦略、相互作用、影響に関する包括的検討

https://www.mdpi.com/1422-0067/25/10/5561

by Gabriel Olteanu 1,†ORCID,Maria-Alexandra Ciucă-Pană 2ORCID,Ștefan Sebastian Busnatu 3,†ORCID,Dumitru Lupuliasa 4,Sorinel Marius Neacșu 4、 Magdalena Mititelu 1,*ORCID,Adina Magdalena Musuc 5,*ORCID,Corina-Bianca Ioniță-Mîndrican 6ORCID and Steluța Constanța Boroghină 7ORCID
1
ルーマニア、ブカレスト、020956 キャロル・ダヴィラ医科薬科大学薬学部臨床検査・食品安全学科
2
キャロル・ダヴィラ医科薬科大学循環器科、バグダサル・アルセニ救急病院、050474ブカレスト、ルーマニア
3
カロル・ダヴィラ医科薬科大学医学部心臓胸部病理学教室（ルーマニア、0504ブカレスト
4
カロル・ダヴィラ医科薬科大学薬学部製薬技術・バイオ薬学科（ルーマニア、ブカレスト、020945
5
ルーマニア・ブカレスト、060021ルーマニア・アカデミー、イリエ・ムルグレスク物理化学研究所
6
キャロル・ダヴィラ医科薬科大学薬学部毒物学科、020945ブカレスト、ルーマニア
7
カロル・ダヴィラ医科薬科大学補完科学・医学史・医療文化学部（050474 ブカレスト、ルーマニア
*
著者宛先
†
これらの著者は本研究に等しく貢献した。
Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(10), 5561; https://doi.org/10.3390/ijms25105561
Submission received： 2024年3月30日／改訂：2024年5月8日／受理：2024年5月15日／掲載：2024年5月20日 2024年5月15日 / 掲載：2024年5月20日
(この論文は、特集「ヒトの健康における腸内細菌叢と栄養」に属しています。）
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要旨
本総説では、マイクロバイオームと人体との複雑な相互作用を精査し、その多面的な側面と広範囲に及ぶ意味を探る。様々な解剖学的ニッチに生息する多様な微生物群集からなるヒトマイクロバイオームは、ヒトの健康と疾病を決定する重要な因子としてますます認識されつつある。本総説では、最新の研究を幅広く検討することで、複数の臓器系にまたがるマイクロバイオームと宿主生理とのダイナミックな相互作用を解明する。主なトピックとしては、微生物叢の多様性の確立と維持、微生物組成に対する宿主因子の影響、微生物叢と宿主細胞間の双方向コミュニケーション経路などが挙げられる。さらに、疾患状態における微生物叢異常の機能的意味合いについても掘り下げ、免疫応答、代謝プロセス、神経機能の形成におけるその役割を強調している。さらに本総説では、宿主と微生物のホメオスタシスを回復させ、健康を促進するためにマイクロバイオームを調節することを目的とした新たな治療戦略について論じる。微生物叢糞便移植は、腸内生態系内の微生物バランスを回復させるための有望な手段を提供するものであり、ディスバイオシスに関連した疾患の管理における画期的な治療アプローチである。この画期的な治療法は、健康なドナーの糞便微生物叢を、ディスバイオーシスに罹患している個人に移植するもので、有益な微生物集団を補充し、病的な不均衡を緩和することを目的としている。本総説は、多様な分野から得られた知見を統合することで、マイクロバイオームと人体との複雑な関係について貴重な洞察を提供し、今後の研究と臨床的介入の道を明らかにするものである。
キーワード：腸内細菌叢；プロバイオティクス；短鎖脂肪酸；微生物叢糞便移植；ディスバイオーシス

はじめに
生活習慣、特に食習慣は、人体に存在する微生物の群集、すなわちマイクロバイオームに大きな影響を与える［1,2］。細菌、真菌、古細菌、ウイルス、原虫はすべて、微生物叢として知られる、ある地域に存在する微生物集団の一部である［3,4］。微生物叢」という言葉の起源は、1900年にさかのぼる。様々な微生物（細菌、真菌、ウイルス、原虫など）が、人体の様々な部位（腸、口腔、皮膚、肺、上下気道、膣粘膜など）に共存している [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。口腔に存在する微生物叢は、腸内細菌叢が最大であるのに対し、人体内で2番目に大きな微生物叢であると認識されている。さらに、ヒトの微生物叢は、しばしば「隠れた臓器」または「忘れられた臓器」と呼ばれ、ヒトゲノム全体の150倍以上の遺伝情報を付与している[16,17]。マイクロバイオーム」と「微生物叢」という用語は頻繁に混同されるが、両者には一定の区別がある。マイクロバイオータは、特定の環境に生息する微生物を指す。一方、マイクロバイオームとは、特定の環境に存在するすべての微生物のゲノムの集合体を指す。これには、微生物の群集だけでなく、微生物の構造要素（細胞壁、膜、バイオフィルム、細胞外高分子物質、鞭毛、繊毛などの様々な物理的要素）、代謝産物、環境条件も含まれる[9]。つまりマイクロバイオームは、微生物叢よりも広範なスペクトルを包含しており、包括的な用語と考えることができる [9,18]。
微生物の生物多様性だけでなく、代謝、感染因子や炎症に対する抵抗性、がんや自己免疫に対する抵抗性、内分泌シグナル伝達、脳機能（脳腸軸）を改善するクラスの微生物が存在することで、健康な腸内マイクロバイオームを定義することができる。マイクロバイオームは、腸管透過性（図1）、粘膜層、上皮細胞機能、自然免疫および適応免疫、腸管運動、神経伝達を調節する因子の分泌を通じて、これらの効果を媒介することができるようである[6]。
Ijms 25 05561 g001図1. 腸内マイクロバイオームとその腸粘膜への影響。凡例： IgA（免疫グロブリンA）；NF-κB（核因子κB）；STAT（転写のシグナル変換および活性化因子）；MAPK（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）。BioRender.comで作成（2023年11月15日アクセス）。
消化管微生物叢は、消化と栄養素の同化を促進する上で重要な役割を担っている。特定の細菌株や古細菌（メタノブレビバクター属）は、人体だけでは代謝できない食事成分の分解を助け、重要な栄養素やビタミンを生成する。調和の取れた微生物叢は、免疫反応を調整し、免疫細胞を教育し、有害な病原体から身を守ることによって、強固な免疫システムを維持するために極めて重要である。この微生物の均衡が崩れると、自己免疫疾患の一因となったり、感染症に対する脆弱性が高まったりする [19,20,21] 。
異常な微生物叢の構成は慢性炎症を誘発し、炎症性腸疾患（IBD）、心血管障害、特定の癌を含む様々な疾患と関連している [22] 。微生物叢内の多様な微生物種が果たす明確な役割の研究は、依然として活発な研究分野である。食習慣、ライフスタイルの選択、抗生物質の使用、環境因子などの変数が、微生物叢の組成と多様性に影響を及ぼす [23] 。
微生物叢を調節して全体的な幸福感を高めることを目的とした取り組みには、プロバイオティクス（有益な生きた微生物）、プレバイオティクス（有益な微生物の増殖を促進する物質）、糞便微生物叢移植（バランスのとれた微生物叢を回復させるために健康なドナーから糞便を移植する）などの介入がある [24,25] 。しかし、微生物叢と健康との相関関係が確立されているにもかかわらず、その正確な因果関係のメカニズムについては、依然として活発な研究が行われている。個人の微生物叢プロフィールに基づいたオーダーメイドの介入は、ヘルスケアにおいて有望であり、様々な健康状態に対してより正確で効果的な治療をもたらす可能性がある [26,27] 。
腸脳軸として知られる双方向コミュニケーションチャネルは、複雑な生化学的シグナル伝達を通じて腸と脳を結びつけている [28] 。研究が進むにつれて、微生物叢が情動状態、行動パターン、そしてうつ病、不安神経症、自閉症などの神経疾患に影響を及ぼす可能性が指摘されている。微生物叢内のディスバイオーシスは、肥満や2型糖尿病などの代謝異常との関連を確立しており、おそらく栄養処理や脂肪蓄積機構を変化させている [29,30] 。
デンマークで行われた研究によると、標準体重の123人と肥満の169人が参加し、健康や病気を決定する腸内細菌叢の役割に関連する遺伝子群が同定された。これらの遺伝子は、高遺伝子数（HGC）と低遺伝子数（LGC）に分類された[4,31]。研究によると、HGCマイクロバイオームとして知られる微生物群は、全身の健康維持に重要な役割を果たしている。高遺伝子数のマイクロバイオームを保有する個体は、通常、より広範な微生物代謝機能を示し、代謝異常や肥満に対する感受性が低下する [4,6]。一方、遺伝子数の少ないマイクロバイオームを保有する個体では、バクテロイデスやルミノコッカス・ニャブスなどの炎症性細菌が増加しやすい傾向がある [32,33,34] 。
MetaHITコンソーシアムの提案によると、腐生菌は3つの異なる「腸型」に分類される：腸内細菌タイプ1では、主要な糖分解能を有するバクテロイデス（Bacteroides）が増加している。腸内細菌タイプ2は、プレボテラ属が増加し、ムチン型糖タンパク質の分解能が高い。ルミノコッカスに多い腸型3は、ムチンを分解し、細胞膜を越えて糖を輸送する可能性がある[4,35]。腐生細菌叢は、ヒトの体内で共生関係を築く細菌や多様な微生物のコンソーシアムを包含する。この群集は、消化機能、免疫調節、重要なビタミンの合成など、必要不可欠な生理学的プロセスに大きく貢献している。
大腸の1mlあたりには約1011個の微生物細胞が含まれているのに対し、小腸では108個である [4,36,37,38,39]。一般に、細菌数は十二指腸の約104-5 CFU/mL（コロニー形成単位）から、通過が遅くなる回腸遠位部では107-8 CFU/mLまで増加する。グラム陽性菌種とグラム陰性菌種、通性嫌気性菌種と通性嫌気性菌種の割合は、小腸と結腸の近位部から遠位部にかけて増加する [6,39,40,41]。
一般的に、腐生菌性腸内細菌は主にバチロータ門とバクテロイデーテス門の種で構成され、その後ろにアクチノバクテリアとベルコミクロビアが続く。このような典型的な構成であるにもかかわらず、腸内微生物の分布は性別や個体間で、時間的にも場所的にも異なっている。食道から直腸にかけては、細菌の量も多様性も明らかに異なる。細菌数は食道と胃で1gあたり約101個から、結腸と腸の最奥部では1gあたり1012個に及ぶ[4,17]。
図2に見られるように、食道から遠位結腸に移行する際には、腐生菌の時間的多様性が見られる [42,43,44]。食道遠位部、十二指腸、空腸ではStreptococcus属が優勢となり、胃ではHelicobacter pylori属が優勢となる。ヘリコバクター・ピロリ菌が常在菌（ピロリ菌）として生息している場合は、連鎖球菌（最も優勢）、プレボテラ属、ロチア属、ベヨネラ属など、他の優勢な構成菌に豊富な多様性が観察されるという意味で、ヘリコバクター・ピロリ菌は胃の腐生微生物叢の再構成全体を決定することができる[42,43,44,45,46]。ピロリ菌が病原性の表現型を獲得すると、この多様性は変化し、減少する。大腸には人体内の微生物の70％以上が生息しており、疾患、特に大腸細菌叢について論じる際には、微生物叢が一般的に非難される。大腸に生息する主な菌種はバチロタ門とバクテロイデーテス門である。プロテオバクテリア（Proteobacteria）属の存在量は著しく低いため、Proteobacteria属の不在に伴う腐生菌（バクテロイデス、プレボテラ、ルミノコッカス）の存在量の増加は、健康な腸内細菌叢を示唆している[6]。
Ijms 25 05561 g002図2. 消化管内の腐生菌微生物の配置。凡例：pHと相関するマイクロバイオームの多様性。BioRender.comで作成（2023年11月15日アクセス）。
図2に示されるように、腸管内腔で同定され、便サンプルで検出可能な主な微生物属は、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、連鎖球菌属、腸内細菌科、腸球菌属、クロストリジウム属、ラクトバチルス属、ルミノコッカス属である。対照的に、小腸の粘膜と上皮陰窩では、アッケマンシア属、クロストリジウム属、腸球菌属、ラクトバチルス属が優勢である [47] 。
これらの各属の相対的な割合は、個体間でも、また同一個体内でも、その生涯において大きく変化する [2,15,44,48,49,50] 。
材料と方法
腸内細菌叢とそれにプラスにもマイナスにも影響しうる要因の概要を知るために、以下のキーワードでScopus、PubMed、BMC（BioMed Central）、medRxiv、PNAS、MDPI、NCBI、Frontiersなどの複数のデータベースにアクセスした：「マイクロバイオーム」、「腸内細菌叢」、「ヒト微生物叢」、「マイクロバイオームの多様性」、「マイクロバイオームと疾患」、「マイクロバイオームと健康」、「マイクロバイオームと代謝」、「マイクロバイオームと栄養」、「プレバイオティクスとマイクロバイオーム」、「ディスバイオシス」、「宿主とマイクロバイオームの相互作用」、「マイクロバイオームと慢性疾患」、「マイクロバイオームと抗生物質の使用」。特に過去20年間（2004年1月から2024年4月までの間）の関連研究が選択された。その結果、245,142件の論文が抽出され、そのうち349件以上が本研究に含まれた：米国科学アカデミー紀要（PNAS）から9件（Biological Sciences-8件、Microbiology-1件）、BioMed Central（BMC）から19件（Allergy, Asthma & Clinical Immunology-2件、Biology-1件、BMC Gastroenterology-2件、BMC Microbiology-3件、Genome Biology-3件、Genome Medicine-3件、Microbiome-3件、Nutrition Journal-2件）、American Physiological Societyから4件、Science Directから4件、 MDPI（Multidisciplinary Digital Publishing Institute）から60論文、Frontiersから12論文（最も引用されたジャーナルはFrontiers in Cellular and Infection Microbiology-4）、BMJ Journalsから2論文、medRxivから1論文、NCBI（National Library of Medicine）から226論文（最も利用されたジャーナルはNature-13、PloS One-12、Nutrients-9、The American Journal of Clinical Nutrition-6、Gut-5、The ISME Journal-5、World Journal of Gastroenterology-5）。
マイクロバイオームとヒトの健康への影響
3.1. マイクロバイオーム栄養とライフスタイル：腸の健康における複雑な共生
腸内微生物生態系の動態を形成する上で、加齢は重要な役割を果たすようである。加齢に伴う腸内腐生微生物叢の組成の顕著な変化は明らかであり、出生以降のマイクロバイオームの急速な成熟が顕著である。さらに、小児と成人の微生物群集を比較することで、こうした変化にも光が当てられている [51,52] 。さらに、食事の嗜好は消化器官内のマイクロバイオームの変化と関連している。植物由来の炭水化物を摂取している小児と欧米型の食事を摂取している小児の糞便微生物叢には、大規模な違い（細菌門レベルで検出可能）があることが報告されている [53] 。欧米型の食事に特化した食品を摂取するヨーロッパの子供たちと、脂質や動物性タンパク質の含有量が低い地元の植物性食品に加えて、キビやソルガムを多量に摂取するブルキナファソの子供たちを対象とした研究では、アフリカのコホートではプレボテラとキシラニバクターが有意に多く、赤痢菌とエシェリヒア菌の発現は低いことが示された [53]。
David LAら（2013）は、腸内細菌叢の構造組成の変化を調べるために、植物性食品中心の食事と動物性食品中心の食事を比較した［54］。動物性食品が中心の食事を摂取すると、アリスティペス、ビロフィラ、バクテロイデスなどの胆汁耐性微生物のレベルが上昇する可能性がある。一方、植物性食品に含まれる多糖類を分解するバチロタ門のレベルは低下する。このことは、微生物叢の活動が草食哺乳類と肉食哺乳類のそれと似ていることを示している。動物性食品を多く含む食事は、ビロフィラ・ワズワルティアの増殖と活性を促進し、食事性脂肪、胆汁酸、炎症性腸疾患の引き金となる微生物の培養との間に関連があることを立証している［54］。これらの統合された知見は、腸内細菌叢が食事によって速やかに変化し、微生物の生物多様性の増加を促進することを目指していることを示している。しかし、この現象には二面性があり、多様性の増加は、この微生物レベルでの病原体の増加を意味する可能性もある。
食事の変化は腸内細菌叢を急速に変化させるが、10日間の食事介入後も腸内細菌型やその他の主要な細菌叢の形質は一貫したままであった [54,55] 。
食事パターンと腸内細菌叢の構成が複雑に絡み合っていることは否定できない。私たちが何を摂取するかによって、消化管に生息する微生物の多様性と豊富さが大きく形成される。個人の食事に特定の大栄養素が多く含まれると、マイクロバイオームがその大栄養素に関連する消化プロセスに適応するため、マイクロバイオームの構成が大きく変化する可能性がある（図3参照）。同時に、適応メカニズムとして、特定の細菌集団とその特異的機能が刺激される [56]。
Ijms 25 05561 g003図3. 食品からの主な多量栄養素に応じて代謝プロセスに関与する主な細菌種。凡例：食品および栄養と相関するマイクロバイオームの多様性。BioRender.comで作成（2023年11月15日アクセス）。
天然繊維は、ヒトの腸内では完全には消化されない、植物の構成成分由来の炭水化物のカテゴリーである。食物繊維は複合炭水化物のカテゴリーに属し、単純炭水化物とは異なり、体内での消化・吸収がより難しく、満腹感の持続と食欲の抑制に寄与する [57,58] 。
食物繊維」という言葉が登場したのは1953年のことであるが、高繊維質食品の健康上の利点は長い間認識されてきた。全粒小麦と精製小麦の緩下作用は、紀元前430年にヒポクラテスによって報告されている。1920年代には、J.H.ケロッグがふすまの効用を大々的に発表し、便の質量・量の増加、緩下作用、非伝染性疾患の予防を主張している。食物繊維は1930年代を通じて研究され、その後1970年代まで忘れ去られていた[57,58,59]。
Denis Burkitt (1973)は通常、食物繊維が糖尿病、心血管疾患、結腸がん、肥満などの西洋病の発症を予防するという考えを再び広めたとされている [57] 。それ以来、食物繊維の定義と理解、その分析、食物繊維摂取の健康上の利点の決定に関する研究が続けられている。食物繊維は栄養成分表示パネル（NFP）に含まれ、食物繊維の良好な供給源とみなされる食品の推奨量は食物繊維2.5gで、「優れた」供給源は食物繊維5gである[57,58,59]。食物繊維の1日当たりの最適摂取量は、年齢、性別、個人の健康状態によって変動する。保健当局によって一般的に推奨されている成人の推奨範囲は、一般的に1日当たり25～35gの間である[59]。この推奨量を達成するには、果物、野菜、全粒穀物、豆類、ナッツ類、種子類などの多様な食物源を取り入れる必要がある。食物繊維の消費量を徐々に増やし、十分な水分補給を維持することは、潜在的な消化器系の問題を回避するために不可欠な戦略である。
食事と腸内細菌叢の相互作用は双方向に働く。腸内細菌は、それらが生成する物質を通じて脳とコミュニケーションすることにより、食の嗜好にも影響を与えることができるからである [60,61] 。
微生物叢と栄養の関係に関する近年の研究から、「私たちは微生物が食べたものを食べている」ことが明らかになっている [60,61,62]。マイクロバイオームは、最も重要な要因の一つである食事の影響を直接受ける可能性がある [60,61,62]。
専門家の間で話題になっているのは、身体活動頻度が小児や青少年の腸内腐敗微生物叢組成にどのような影響を与えるかということである。定期的な運動は、体内の微生物の多様性を改善し、特にClostridiales、Roseburia、Lachnospiraceaeを含むBacillota門が増加することがわかっている。短鎖脂肪酸の産生亢進は、大腸上皮のタイトジャンクションタンパク質のアップレギュレーションを誘導する。特に酪酸産生量の増加は、大腸上皮のタイトジャンクションタンパク質のアップレギュレーションを促進する。タイトジャンクションは、腸上皮の細胞間に存在する特殊なタンパク質複合体で、細胞外経路を介した分子やイオンの通過を制御している。この二重の効果により、腸関門の完全性が保たれると同時に、炎症が緩和される [63,64]。
Clarke SFら（2014）[65]は、運動とタンパク質摂取が、国際チームのプロラグビー選手40人の消化管内の腐生細菌叢にどのような影響を及ぼすかを調査した。その結果、アスリートは対照被験者と比較して、炎症プロファイルが低く、代謝マーカーが良好であることが判明した。細菌種に関しては、アスリートは対照群と比較して20以上の異なる系統が観察され、優れた微生物多様性を有しているようである。確かに、定期的またはパフォーマンスレベルの身体活動とタンパク質摂取の間には関連性があり、より高い腸内細菌叢の生物多様性と相関している。この結果は、身体活動が腐生性腸内微生物に有益な効果をもたらすことを、揺るぎなく証明するものである [65]。アスリートの腸内細菌叢が非アスリートと比較して明らかに微生物多様性が向上しているのは、食事パターン、高い身体運動レベル、ストレス緩和戦略、様々な環境曝露など、アスリートのライフスタイルの多面性に起因している可能性がある。とはいえ、運動療法、アスリートであること、微生物多様性の複雑さとの因果関係を十分に理解するためには、さらなる調査が必要である。
興味深いことに、いくつかの観察研究では、生後早期にペットと触れ合ったり、兄弟姉妹と交流したりすることが、アレルギー疾患に対する予防効果を持つ可能性があることがわかっているようである［66,67,68］。ペットや兄弟姉妹と交流のある子どもは腸内微生物の生物多様性が高く、アトピーの予防に役立つことが示唆されている[67]。Tun HMら（2017）は、出生前と出生後の両方でペットに暴露された新生児は、ルミノコッカス（Ruminococcus）とオシロプリア（Oscillopria）（それぞれ経膣分娩と帝王切開分娩で調査）の存在量が高く、幼児期の肥満やアトピーと負の相関関係にある微生物であることを明らかにした［69］。研究では、ルミノコッカスは炎症性腸疾患（IBD）、肥満、代謝障害、さらには特定の神経疾患など様々な健康状態に、オシロスピラは肥満や2型糖尿病など代謝の健康に関連する状態に関連している。
出生後、腸内細菌叢は急速に発達する。ミルクオリゴ糖の代謝に特化した微生物であるビフィズス菌は、分娩後の初期コロニー形成者として際立っている [6] 。生後1年間の食事の種類が多く、環境に長くさらされるほど（表1）、マイクロバイオームの複雑性は増す [51,52,70,71]。
図4では、腸内細菌叢が発達するにつれてα多様性（サンプル内の多様性）が増加する一方で、β多様性（サンプル間の多様性）が年齢とともに減少する様子が観察できる。これは、腸内細菌叢の違いが小児期には最も個人間変動が大きく、成人期にはますます類似してくることを示している[72]。
Ijms 25 05561 g004図4. 加齢と主要環境因子による腸内マイクロバイオームの発達過程。凡例：年齢層と相関するマイクロバイオームの多様性。BioRender.comで作成（2023年11月15日アクセス）。
腸内マイクロバイオームの文脈におけるアルファ多様性とは、個人の消化管に存在する特定の微生物群集内の多様性を定量化することを指す。この測定では、存在する異なる微生物種または分類群の数を示す豊かさと、これらの種がコミュニティ内でどれだけ均一に分布しているかを反映する均等性の両方を評価する。アルファ多様性の分析は、腸内の微生物組成と分布を理解するのに役立ち、腸内生態系の健康状態に関する洞察を提供する。α多様性の変化は、様々な健康状態や食事パターンと関連することが多く、一般的に多様性が高いほど腸内環境が改善され、特定の疾患に対する回復力が高まる可能性がある。
腸内細菌叢に関するβ多様性は、単一の微生物群集内ではなく、異なる微生物群集間の多様性の不一致を評価することを意味する。これは、複数のサンプルにわたる微生物の組成、構造、または存在量の比較を包含し、これらのコミュニティ間の差異または類似性を識別することを目的としている。β多様性解析では、年齢、食事、地理的位置、健康状態、環境の影響などの要因が、個体間の微生物群集のばらつきにどのように寄与しているかを調べることができる。
年齢層を超えて、腸内微生物群集は多くの類似点と相違点を示している。80歳を超えると、腸内細菌叢の組成、機能、回復力に大きな変化が生じる。老化に起因するこれらの変化は、腐生微生物や食事の影響に関する個人差はあるが、マイクロバイオーム内の不均衡から生じているようである。これらの変化は、虚弱や炎症の指標といった健康マーカーとも一致している [6,73,74,75,76,77,78,79]。
3.2. 腸内細菌叢の乱れと健康への影響
ディスバイオーシスは腸内細菌叢の不均衡を意味し、慢性疾患の存在や長期にわたる発症、広域抗生物質の投与、特定の医療処置、化学療法、放射線療法、消化管を含む手術などの介入と関連している、加工食品が多く、食物繊維が少なく、多様性に乏しい食生活は腸内細菌叢に影響を与え、有益な微生物の減少を促進する一方で、有害となりうる種の増殖を助長する。このような不均衡は、細菌群集の構成メンバーの出現または消失、代謝活動の障害、あるいは有益な微生物の数の相対的構成の変化によって決定される可能性がある [72,80,81,82,83] 。一般に、ディスバイオーシスは以下の3つのタイプに分類できる： (i)有益な微生物の損失または減少、(ii)潜在的に有害な微生物の過剰増殖、(iii)全体的な微生物多様性の喪失である。腸内細菌叢の不均衡を論じる際には、これらのタイプの変化が同時に起こる可能性があり、排他的なものではないため、これらの組み合わせが最も一般的に関与しているようである [72,81] 。確かに、腸内細菌叢の文脈の中では、様々な要因が微生物群集の平衡と機能を乱す可能性がある。その中でも、異なる微生物間の相互作用とコミュニケーションは極めて重要な役割を果たす。
時には、同じ種に属する微生物同士であっても、効果的なコミュニケーションや特定のシグナル伝達・代謝機能を実行する能力に制約が存在することがある。このような制約は、遺伝的変異、遺伝子発現の差、あるいはある微生物種内に異なる菌株や亜型が存在することに起因している可能性がある。
ディスバイオーシスとして知られる消化管内の不均衡は、無数の病態に関連している。肥満、栄養不良、2型糖尿病、肝脂肪症、慢性肝炎、メタボリックシンドローム、過敏性腸症候群、心血管疾患（高血圧、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症）、自己免疫疾患、神経疾患、神経精神疾患、神経変性疾患、腎臓疾患、呼吸器疾患、サルコペニア（骨粗鬆症）などである、呼吸器疾患、サルコペニア、がん、自閉症スペクトラム障害（自閉症やアスペルガー症候群など）、睡眠障害、不眠症、アレルギー、感染症（クロストリジウム・ディフィシル感染症/CDIを含む）、炎症反応の悪化 [6,9,56,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104]。これらの疾患は世界の多くの地域でますます蔓延しており、警鐘を鳴らすならば、かつてはこれらの疾患の総数を占めるのは数パーセントであったのに対し、現在では世界人口の30～40パーセントが1つ以上のアレルギー性疾患に罹患している [72,105,106,107,108]。
Gou Wら（2020）[109]は彼らの研究で、Bacillota門のBlautia属、Lactobacillus属、Ruminococcus属がCOVID-19感染の重症度と相関することを示した。この点はCai Cら（2021）[110]によっても研究されており、COVID-19陽性と判定された大腸がん患者において同様の結果が得られており、これらの細菌の多さはこれらの患者の予後悪化と相関しているようである。
腸内細菌叢のバランスを崩す危険因子は数多くあるが、そのうちの2つ（高齢と動物性脂肪や加工食品の多い欧米型食生活）については前に述べた。
先に指摘したように、腸内細菌叢異常症は時に、腸管レベルの構造的・機能的変化を引き起こす有害・病原性微生物の過剰増殖によって特徴づけられる。ある種の病原体は、腸管レベルに達すると、宿主生物に積極的に炎症を引き起こし、宿主生物内への病原体の侵入と拡散を促進することができる。Campylobacter rodentium、Campylobacter jejuni、Salmonella enterica serovar, Typhimurium (STm)は、感染過程の一部として炎症を引き起こし、腸管レベルでの炎症過程が病態を生み出し、維持する[111,112,113,114,115]。専門文献に索引付けされた報告は、病原性微生物によって誘発されるこの炎症促進状態が、感染から私たちを守ってくれる有益な細菌の数を減少させることによって、腸内腐生細菌叢に影響を与えることを証明し、実証している [115,116,117]。
Frank DNら（2007）[31]は、炎症性腸疾患（IBD）に罹患している人は、対照群と比較して、LachnospiraceaeとBacteroidetesの細菌集団とProteobacteriaファミリーの数が少ないことを観察した。腸内における炎症状態の発生と維持には、3つの主要な病原体が関係していることが研究によって証明されている。クローン病(CRD)の病態に以前から関連していた病原性微生物であるMycobacterium avium paratuberculosis (MAP)、急性/活動性IBD患者に頻繁にみられ、炎症反応の亢進と相関している付着侵襲性大腸菌(AIEC)、再発・寛解期の潰瘍性大腸炎(UC)患者から検出される微生物であるClostridium difficileである [85,86] 。
IBD罹患者では、特定の細菌属において、微生物の存在量に特異的な変動が観察されている。IBD患者ではフソバクテリウム属のある種の濃度が高く、IBDとの関連性が示唆されている。同様に、IBD患者ではルミノコッカス属の一部の種の存在量に変化が認められている。すべてのルミノコッカス属種が必ずしも有害な影響を示すわけではないが、IBDとの関連でその有病率の変化が観察されている。さらに、エンテロコッカス属内の異なる菌株や種が、IBDと診断された患者において有病率の増加や存在量の変化を示している [118,119,120,121] 。これらの知見は、IBDに関連する微生物シグネチャーの理解に関連する可能性を示唆しているが、IBDの病態におけるこれらの微生物種の具体的な役割については、さらなる調査が必要である。
研究により、セリアック病（CD）患者の腸内細菌組成には著しい変化があることが示されている。未治療のCD患者では、健常対照群と比較して、ビフィドバクテリウム属、ビフィドバクテリウム・ロンガム、クロストリジウム・ヒストリチカム、クロストリジウム・リツセブレンセ、フェカリバクテリウム・プラウスニッツィなどの有益な細菌種の割合が低いことが、研究により実証されている [119,120,121,122]。さらに、CD患者は対照群と比べて、バクテロイデスやエシェリヒアなどの有害な細菌種が多いことが発見されている [121]。
研究では、CRD患者におけるフェカリバクテリウム・プラウスニッツィーの減少が確認され、プラウスニッツィーを経口投与することで大腸炎の重症度が軽減することが示された。これらの知見は、乱れた微生物叢を回復させるプロバイオティクスとしてフェカリバクテリウム・プラウスニッツィイを用いることで、CRD治療戦略に希望が持てる道を示している［118］。
大腸がん（CRC）では、バクテロイデス・フラジリス、エンテロコッカス、エシェリヒア/シゲラ、クレブシエラ、ストレプトコッカス、ペプトストレプトコッカスが豊富で、ロゼブリアやその他のラクリス菌科に属する酪酸産生菌のレベルは低くないという腸内細菌叢の変化が検出された [123]。大腸がんとフソバクテリウム属細菌は、ゲノム解析によって関連している [124]。CRC患者の微生物叢にはフソバクテリウム属が多く、バクテロイデーテス門とバチロタ門は非常に少ない。フソバクテリウム属（Fusobacterium nucleatum subsp. Animalis）は、炎症機序を介して腫瘍形成に寄与しているようである [124] 。
抗生物質は最も多く処方される薬物であり、かなりの健康効果がある。しかしながら、抗生物質の乱用は、腸内腐生細菌叢の変化や、短期的にも長期的にも悪影響を及ぼす疾患状態の発生と正の相関関係がある [72] 。
抗生物質の使用は、しばしばクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）の発生につながる。あらゆる年齢層の患者が罹患しており、抗生物質関連下痢の15～25％の原因となっている。さらに、抗生物質の使用に伴う大腸炎の主な原因でもある [125] 。
抗生物質による治療は、いくつかの有益な微生物群の減少を引き起こし、代謝における重要な変化を引き起こし、コロニー形成に対する腸の感受性を高め、抗生物質に対する耐性菌の発生を刺激する [126] 。
妊娠中の抗生物質投与は、発育中の胎児の腸内細菌叢の構成と成熟に影響を及ぼす可能性が観察されている。妊娠中の人が抗生物質を服用すると、胎盤を通過して胎児環境に到達する能力がある。この妊娠中の曝露は、胎児の腸内細菌叢の初期コロニー形成と発達に影響を及ぼす可能性がある。その結果、子宮内での抗生物質曝露による胎児腸内細菌叢の変化が、出生後の乳児におけるバランスのとれた健康的な微生物群集の確立に影響を及ぼす可能性がある。初期の腸内コロニー形成におけるこのような変化は、免疫機能、代謝過程、そして子孫の健康全般の長期的な発達に影響を及ぼすかもしれない。しかし、妊娠中の抗生物質曝露が胎児の腸内細菌叢とその後の健康転帰に及ぼす正確な影響、時期、具体的な結果を明らかにするためには、さらなる調査が不可欠である。Β-ラクタム系抗生物質、スルホンアミド/トリメトプリム、マクロライド/リンコサミド/ストレプトグラミンは、尿路感染症、呼吸器感染症、皮膚または耳の感染症、細菌性膣炎、原因不明の発熱に対処するために、妊娠中に一般的に処方される [127,128] 。母親には、B群レンサ球菌の感染予防、子宮内膜感染のリスク低下、創傷感染予防のため、分娩時に抗生物質が一般的に投与される [129] 。それにもかかわらず、世界保健機関（WHO）は、合併症のない分娩における抗生物質の予防的使用に反対するよう勧告している。この注意は、分娩内抗生物質予防投与（IAP）によって新生児が抗生物質に曝露されると、腸内微生物の多様性が変化する可能性があることを示す証拠から生じている [130] 。
健康な成人を対象とした研究では、アモキシシリン、シプロフロキサシン、セフロジルなどの抗生物質の長期的な影響が明らかにされている。これらの研究では、治療後12週間まで、微生物の生物多様性に持続的な変化があることが明らかにされている（図5）。さらに、微生物組成の不完全な回復と抗生物質耐性株の出現を示す証拠もある [131,132,133]。別の研究では、抗生物質シプロフロキサシンの投与後10ヵ月にわたって被験者の腸内細菌叢を調査した。その結果、シプロフロキサシンの影響は微生物の生物多様性に対して迅速かつ顕著であり、善玉菌の減少とバクテロイデーテス目、ラクノスピラ科、ルミノコックス科の濃度の変化が認められた。各分析の1週間後、微生物群集はベースラインに戻り始めたが、ベースラインと比較すると不完全でばらつきがあった[134]。
Ijms 25 05561 g005図5. 抗生物質クラスとその投与によって影響を受ける細菌。凡例：抗生物質クラスと相関するマイクロバイオームの多様性。BioRender.comで作成（2023年11月15日アクセス）。
7日間にわたるクリンダマイシンの短期使用は、バクテロイデスおよび腸球菌のコロニーの急激な減少（赤ラベル）を伴う細菌群集の有意な変化をもたらし、これらの変化は治療後2年まで持続し、抗生物質耐性遺伝子および菌株の増加（緑ラベル）を伴っていた［135,136,137］。
微生物の基本的な性質と、より大きな生物に対する多様性、あるいはその逆を考えると、科学者たちは微生物の役割の再考を求めている [138,139,140]。様々な分野でマイクロバイオーム研究が大きな人気を博しているにもかかわらず、極めて急速に関心が高まっているこの分野は、様々な課題に直面している。データの標準化の欠如は、新しい技術や装置の絶え間ない開発によるものであり、またマイクロバイオーム研究の分野におけるより良い連携と協力が急務となっている [141]。
腸内レベルの腐生細菌叢は、体内で多くの重要な機能を担っており（表1）、その組成を最適な状態に維持することは、健康でバランスのとれたライフスタイルの基盤のひとつである。
表1. ヒトの健康における腸内細菌叢の主な役割（代謝、免疫、栄養性に関する意味合い）。
マイクロバイオームと身体の各部位との関係
4.1. 微生物叢-腸-脳軸
腸-脳軸は、腸、微生物叢、脳の間の複雑なコミュニケーションネットワークである。この軸には、これら3つの主要な構成要素間のコミュニケーションを促進する多数の生理学的、生化学的、神経経路が関与している。この複雑なつながりは、神経系、免疫系、内分泌系によって支配されており、双方向のコミュニケーションシステムを促進している [151,152,153]。迷走神経を通じて脳と腸内細菌叢の双方から直接神経化学的シグナルが伝達され、腸管神経系と中枢神経系（CNS）との間に重要なつながりが形成される。このつながりは、微生物叢-腸-脳軸の重要な要素である [154,155]。迷走神経は、脳と腸内微生物叢との間の直接的な神経化学的コミュニケーションを促進する上で中心的な役割を果たし、腸内の腸神経系（ENS）と中枢神経系（CNS）との双方向リンクを確立している。この複雑な経路が、微生物叢-腸-脳軸の基盤を形成している。迷走神経を通じて、神経伝達物質、神経ペプチド、その他の生理活性化合物を含む様々なシグナル伝達分子が、腸内細菌叢と脳の間で交換される。この相互コミュニケーションにより、腸内微生物からのシグナルが脳の神経プロセスに影響を与え、逆に脳由来のシグナルが腸内の活動を調節する。
この神経経路は、消化管活動、免疫反応、ストレス反応性、気分調節、認知機能など、さまざまな生理機能を有意に調節している。迷走神経を介した腸内細菌叢と中枢神経系との相互作用は、微生物叢-腸-脳軸の重要な構成要素であり、腸内微生物が脳の健康と行動にどのような影響を及ぼすかに大きな影響を与えている。
腸神経系（ENS）は第二の脳とも呼ばれ、脊髄と同等の神経数を有している。腸の蠕動運動を監督し、腸の透過性を制御し、腸内分泌シグナル伝達を制御し、粘膜免疫活動を指揮し、脳と同様の神経伝達物質とシグナル伝達分子を示す。
脳と消化管間のコミュニケーションは複数の経路によって促進されている。これらの経路には、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸、自律神経系（ANS）の交感神経および副交感神経部門、そして交感神経-副交感神経軸が含まれる。交感神経-副交感神経軸は、腸内細菌関連リンパ組織を調節する役割を担っている [90] 。迷走神経線維全体の80～90％を占める迷走神経求心性神経は、主に腸から脳へ信号を伝達する。これらの求心性神経はHPA軸とも相互作用し、ストレス反応と抗炎症作用を調整している [156] 。
腸内細菌叢は、人体最大の内分泌器官として認識されており、多様なホルモンや生理活性ペプチドを産生する [157] 。腸-脳間の情報伝達は、30種類以上のホルモンが存在する、極めて化学物質感受性の高い一次求心性ニューロンによって促進されている。腸と脳の間のコミュニケーションは、化学的シグナルを感知し反応することに長けた、非常に感度の高い一次求心性ニューロンに依存している。これらのニューロンは、腸から脳へ、そして脳から腸へと双方向に情報を伝達するパイプ役を果たしている。一次求心性ニューロンには、30種類以上のホルモンが存在する。これらの一次求心性ニューロンは特殊なレセプターを持ち、腸内微生物に由来するシグナル、摂取した食物由来の栄養素、消化管内で産生される内因性生化学物質など、腸内環境内に存在するさまざまな化学的手がかりを感知する。これらの化学的刺激を感知すると、これらのニューロンは迷走神経や脊髄などの神経経路を通じて脳に情報を伝達し、腸脳軸を確立する [157] 。さらに、脳から発信されるシグナルがこれらのニューロンの活性に影響を与え、腸の機能と反応の様々な側面を調節する。これらのニューロン内に存在する30種類を超える多数のホルモンは、多様な生理学的プロセスを調節できるシグナル伝達分子として機能する。これらの機能には、腸の運動性の調節、消化酵素の分泌の調整、食欲の制御、気分への影響などが含まれる。これらのホルモンは、腸と脳の間のコミュニケーションを促進する複雑なネットワークに大きく寄与し、多くの身体機能や行動の調節に不可欠な役割を果たしている。このコミュニケーションシステムの複雑さを理解することは、腸と脳の双方向の相互作用を理解する上で不可欠である。この腸と脳のコミュニケーション・ネットワークの混乱や調節不全は、様々な健康状態に影響を及ぼす可能性があり、全体的な健康と恒常性の維持におけるこの神経ネットワークの重要性が強調されている。
さらに、免疫系の観点からは、リポ多糖（LPS）やペプチドグリカンなどの微生物成分によって引き起こされるサイトカインシグナル伝達が、脳への伝達経路として機能している。腸関門の構造変化により、これらの微生物産物が末梢に再局在化しやすくなり、それが下流のミクログリアの活性化と神経炎を引き起こす [158] 。
ディスバイオーシスとして知られる腸内微生物の自然なバランスが崩れると、腸と脳の関係に悪影響を及ぼす可能性がある。腸内細菌叢と中枢神経系とのコミュニケーションは、どちらも様々な病気によって影響を受けるため、この複雑なシステムは様々な病気から影響を受けやすくなっている。腸の微生物組成、多様性、機能性は、炎症性腸疾患（IBD）、過敏性腸症候群（IBS）、消化管感染症、代謝異常などの病態によって変化し、その結果、腸内細菌叢異常の状態になる。同時に、パーキンソン病、多発性硬化症、気分障害などの神経疾患を含む中枢神経系に影響を及ぼす疾患は、腸と脳のコミュニケーションに関与する神経シグナル伝達経路を破壊する可能性がある。この双方向の関係は、腸内細菌叢-中枢神経系軸が多様な疾患から影響を受けやすいことを強調している。これらの病態によって引き起こされる摂動は、腸-脳コミュニケーションの調節不全につながる可能性があり、関連する健康状態の管理と治療において、これらの相互作用を包括的に理解する必要性が強調される。微生物叢-腸-脳軸の乱れは、代謝・免疫機能の障害とともに、酸化ストレスと炎症の亢進をもたらす [159] 。
微生物が神経伝達物質（γ-アミノ酪酸、ドーパミン、セロトニンなど）を産生し、腸管上皮細胞によるセロトニン産生を促進し、生理活性成分（短鎖脂肪酸）を産生する能力は、複数の研究で証明されている、発酵産物によるエピジェネティック制御の変化（基礎となるDNA配列を変化させることなく遺伝子発現パターンを変化させ、様々な細胞プロセスに影響を与え、健康転帰に影響を与える可能性がある）、一般循環に入り血液脳関門を通過する代謝産物の放出 [160] 。高齢患者や神経変性疾患に罹患している患者では、腸内微生物の生物多様性が減少している [79,161,162] 。
老化や神経学的プロセスに伴う変化として観察される微生物の生物多様性の低下とディスバイオシスは、神経変性疾患の根底にある神経炎症に寄与している。腸内細菌叢は、細菌の細胞壁に含まれる内毒性成分（LPSや微生物叢産生アミロイドなど）を介するなど、さまざまな経路を通じて神経炎症に寄与している。酪酸産生菌を増やすと、神経免疫の活性化を改善することができる。
パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患では、重要なタンパク質がミスフォールディングを起こし、脳内に集積する現象が起こる。変性過程に関連するタンパク質は、パーキンソン病の場合はαシヌクレインであり、アルツハイマー病の場合はβアミロイドとタウタンパク質である [153,163,164]。
腸内細菌叢、より正確にはそのアンバランスは、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安症、統合失調症、認知症、神経性食欲不振症（AN）、自閉症スペクトラム障害（自閉症、アスペルガー症候群）、睡眠障害や不眠症など、特定の神経学的、精神神経学的、神経変性病態を引き起こしたり、維持したりする [6,9,56,89,90,95,102] 。気分障害を経験している人は、このような状態にない人に比べて、特定の微生物種の多様性や量に変動を示すことが多い。このような変化には、ラクトバチルスやビフィドバクテリウムのような有益な細菌の減少と、その他の微生物群のシフトが関与している可能性がある。腸内細菌叢の不均衡はディスバイオシスと呼ばれ、腸透過性の亢進や炎症性環境の一因となる可能性がある [89,95] 。このような腸内環境の乱れは、脳の気分調節に関連する経路に影響を及ぼす可能性のある炎症性分子の産生を誘発する可能性がある。腸内微生物は、セロトニン、ドーパミン、γ-アミノ酪酸などの神経伝達物質の合成に関与している [90,102] 。微生物集団の変化は、気分の調節に関与することで知られるこれらの神経伝達物質の産生に影響を及ぼす可能性がある。例えば、腸内セロトニンレベルの低下は、セロトニンが感情的幸福に関与するため、気分障害に影響を及ぼす可能性がある。腸脳軸として知られる腸と中枢神経系の双方向コミュニケーションは、腸内細菌叢によって調節されている。このコミュニケーションの乱れが、気分調節や認知過程の変化に関与している可能性がある。
しかし、気分障害と腸内細菌叢の関係は複雑で、食事、生活習慣、薬物、個人差など様々な要因の影響を受けている。現在進行中の研究は、これらの関連性の根底にある正確なメカニズムを解明し、気分障害を管理するための腸内細菌叢を標的とした治療的介入の可能性を探ることを目的としている。
4.2. 心血管系と腸内細菌叢の関係
腸内の腐生菌は、宿主の心臓血管系の状態に影響を及ぼす可能性のある、食事由来の代謝産物を生成することができる。一例として、トリプトファンやヒスチジンなどのアミノ酸代謝産物レベルの上昇は、インスリン抵抗性の亢進や心血管疾患の発症に関連している [165] 。もう一つの注目すべき例は、ヒスチジン代謝によって生成される副産物であるイミダゾールプロピオン酸である。肥満と糖尿病の両方がある人では、肥満のみで糖尿病がない人とは対照的に、門脈中のイミダゾールプロピオン酸濃度が有意に増加するようである [166]。
先に述べたように、腸内細菌叢は様々な経路を通じて心臓を含む様々な臓器とコミュニケーションをとることができる。これらの経路には、トリメチルアミン（TMA）/トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）、短鎖脂肪酸（SCFA）、胆汁酸、リポ多糖（LPS）、ペプチドグリカンなどの化合物が含まれる［166］。TMAOは、腸内の腐生細菌叢によって産生される代謝産物であり、アテローム性動脈硬化症との関連がよく研究されている。TMAOは、飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸を多く含む食品によく含まれるコリン、ホスファチジルコリン、カルニチンを多く含む食事を摂取すると、腸内細菌叢によって生成される。人体にはTMAリアーゼがないため、腸内細菌叢がすべてのTMAを産生する。吸収されたTMAは肝臓に運ばれ、そこで肝酵素フラビンモノオキシゲナーゼ-3（FMO3）がTMAOに酸化する [165] 。
血清TMAO値の上昇は、初期のアテローム性動脈硬化と正の相関があり、これらの値をモニターすることは、安定冠動脈疾患または急性冠症候群患者の死亡リスクを予測するのに役立つ [167,168] 。血漿中TMAO濃度の上昇は、末梢動脈疾患の重症度、および末梢動脈疾患と診断された患者における心血管死リスクの上昇とも関連している [169] 。
用量反応メタアナリシスでは、血漿TMAO値の上昇と冠動脈疾患患者における主要心血管系イベントの発生率の上昇との間に相関があることが示されている [170] 。さらに、TMAO濃度の上昇は、脳卒中患者における炎症性単球と関連している [170]。Haghikia Aら（2018年）は、TMAOレベルの上昇が、心筋梗塞、脳卒中の再発、心血管死などの心血管イベントの素因の高さと関連していることを報告した［171］。
食品発酵のすべての産物が有害なわけではない。実際に心血管系の健康に役立つものもある。新たな証拠によると、短鎖脂肪酸（SCFA）は、しばしば心臓病と関連する内膜アテローム斑の炎症反応を制御する上で重要な役割を果たしている。研究では、SCFAが遊離脂肪酸（FFA）受容体およびG共役タンパク質を活性化し、同時にヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害して、より好ましい炎症反応を促進することが実証されている [172] 。このような作用機序は、粥腫プラークの進行に好影響を与えることが判明しており、SCFAは心臓病の予防と治療のための有望な手段となっている。
短鎖脂肪酸である酪酸は動脈硬化の進行を阻害することが知られており、プロピオン酸はコレステロールの合成と肝臓への蓄積を阻害する[5,59]。
胆汁酸はまた、（抗酸化物質、繊維、多価不飽和脂肪酸とともに）心血管疾患の予防効果もある。胆汁酸は、コレステロールが一次胆汁酸（コール酸およびチェノデオキシコール酸）に変化した後、肝臓から出発し、タウリン（タウロコール酸およびタウロチェノデオキシコール酸）およびグリココール（グリココール酸およびグリコチェノデオキシコール酸）と結合し、十二指腸で胆汁とともに排出され、pHの酸性度を下げ、多くの栄養素の溶解度を向上させるという興味深い経路を持つ[165,173]。脂質や脂溶性ビタミンの吸収効果に加え、胆汁酸は代謝過程、腸の運動、炎症過程、肝臓の再生にも関与している。胆汁酸は、多くの細胞や組織に存在するファルネソイドX受容体やTGR5受容体を主要な因子とする胆汁酸受容体を介して、これらの作用を発揮する。FXRに結合した胆汁酸は、脂質レベルを低下させ、インスリン感受性を改善し、肝グルコネシン生成を阻害し、一方、TGR5受容体の刺激はサイトカイン産生を減少させる [174]。
コレステロールを減少させる作用について専門的な科学文献が示唆するその他のメカニズムは、繊維の腸内発酵産物（短鎖脂肪酸：酪酸、プロピオン酸）による脂肪酸の肝合成の阻害、腸の運動性変化のメカニズム、多量栄養素の吸収の遅延、満腹感の迅速かつ長期的な確立である。満腹感が長時間持続すると、カロリー摂取量が減少し、暗黙のうちに食物からの脂肪酸摂取量も減少する [5,59,61,175,176,177,178,179,180]。
水溶性食物繊維を多く含む食事は、総コレステロールとLDL-コレステロールを有意に低下させるが、HDL-コレステロールを低下させる好ましくない効果もあるようである。しかし、HDLコレステロールへの影響は明らかではなく、統計学的有意性の限界にある[176,177]。
腸内細菌叢は、心血管系の均衡を保つ上で、あるいは逆に病態を助長し維持する上で極めて重要である。バランスのとれた食事、継続的な運動、禁煙と相まって、活動的なライフスタイルが腸内細菌叢に保護的な影響を与えるという考えを支持する証拠が増えている。ひいては、このような腸内細菌叢のケアは心血管系にプラスの影響を及ぼす。心血管系の健康を促進するために、こうした実践を提唱する医療専門家が増えている [181] 。腸内細菌叢は、心臓とのつながりを変化させることによって、心筋梗塞、心不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋線維症、冠動脈性心疾患の発症の危険因子となりうる [101] 。
4.3. 腸-筋肉軸
腸内細菌叢の代謝過程に由来する微量栄養素や代謝産物は、筋肉に到達し、筋肉に作用することさえある [182] 。そのため、この関連性を研究するために、腸-筋肉軸という概念が登場した [183] 。この意味での研究と専門文献の進歩により、この軸を通じて、サルコペンの表現型に可逆的な効果が発揮される可能性が結論づけられた [182]。乳酸菌とビフィズス菌のサプリメントは、高齢ラットの筋肉量、筋力、持久力の増加に重要な役割を果たすようである [184] 。科学的調査により、高齢者でもこのようなプラスの影響からメリットを得られることが実証されている。その結果、腸-筋肉軸を標的とした介入は、筋肉の劣化と加齢に関連した機能不全（サルコペニア）の発症を先延ばしにする可能性を有している［183］。
Ni Yら（2019）は、加齢マウスにラクトバチルス・カゼイLC122および／またはビフィドバクテリウム・ロンガムBL986を投与し、その抗老化およびその他の有益な効果について調査を行った［184］。加齢により、大腿四頭筋、腓腹筋、脛骨筋などの筋肉重量が減少した。乳酸菌投与は腓腹筋重量を有意に増加させ、ビフィズス菌投与は腓腹筋重量と脛骨筋重量を有意に増加させた。ソレウス筋重量は、加齢やプロバイオティクス処理による影響を受けなかった。筋機能の指標である握力は加齢とともに低下したが、プロバイオティクスにより改善した。プロバイオティクスはまた、強制水泳試験（FST）における無動時間の短縮によって示されるように、身体的持久力を向上させ、筋の生存、分化、肥大に関連する遺伝子（塩誘導性キナーゼ1、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α4）を上昇させた［184］。プロバイオティクスの投与による筋肉量と機能の改善には、いくつかのメカニズムが考えられる。乳酸菌やビフィズス菌のようなプロバイオティクスは、筋肉の同化作用に有益な影響を及ぼし、その結果、炎症が減少する可能性が示唆され、また、腸管バリア機能を改善し、全身性の炎症を減少させる可能性も示唆された［185］。第一に、これらの環境は、分解と比較して筋タンパク質の合成を助長するかもしれない。第二に、筋肉の成長と持久力につながる遺伝子の発現は、プロバイオティクスによって遺伝子レベルで直接的に、あるいは筋肉の代謝と再生に関わるシグナル伝達経路の調節を通じて間接的に影響を受ける可能性がある。プロバイオティクスが筋肉の健康に有益な効果をもたらす作用の正確な分子メカニズムを説明するためには、さらなる研究が必要である。
24のランダム化臨床試験（RCT）の系統的レビューとメタアナリシスにより、プロバイオティクスが筋機能の最適化と増強に及ぼす影響について、いくつかのメカニズムが提案されている [185] 。注目すべきは、アミノ酸、特に食後のロイシンが筋タンパク質合成（MPS）のアップレギュレーションに果たす役割であり、レジスタンス運動によってさらに促進される。Bacillus coagulans GBI-30、6086（BC30）などのプロバイオティクスは、タンパク質の消化を促進し、ヒト試験でアミノ酸血中濃度（アルギニン、イソロイシン、セリン、メチオニン、グルタミン酸、チロシン、フェニルアラニン、および総アミノ酸）の増加を示した。また、マウスモデルでは、腸内細菌が産生するSCFAが筋肉の障害を逆転させることが観察されており、年齢が高くなるにつれて、酪酸レベルが高い高齢者では除脂肪体重も増加する。高齢マウスと若年マウスのマイクロバイオームによるクレアチンの分解におけるこの差は、筋肉の健康における腸のサポートをさらに後押しし、おそらくサルコペニアと闘う役割の可能性を示唆している［185］。
どのような分野でもそうであるように、腸内細菌叢と人体の様々なニッチとの関連性についての研究が進むにつれて、大きな進歩が達成されたにもかかわらず、科学者たちは、科学的研究において未解決の問題や未解明の領域が残っていることを認めている。微生物叢-筋肉軸に関しては、微生物叢が筋肉系の生理学に作用し、影響を及ぼす明確なメカニズムについては不明確である。さらに、腸-筋肉軸を支持するエビデンスのほとんどは動物モデルによるものである。したがって、このような知見を検証し、ヒトの健康や疾患における重要性を証明するには、ヒトをベースとした多くの研究を考慮する必要がある [186] 。短期的な研究によって初期の洞察は得られているが、腸内細菌叢が筋肉の健康にどのように持続的に影響するかを深く理解するためには、長期的な研究が急務である。微生物叢を標的とした介入の長期的な利益や潜在的な欠点を確認し、長期的な影響を包括的に把握するためには、このような長期的な分析が不可欠である。
4.4. 腸-骨軸
専門文献における研究の多くが、肥満、胃腸障害、心代謝障害に関連する腸内細菌叢の構造の変化について論じているが [3,9,187]、現在、新しいゲノム調査法によって、腸内微生物と骨のような末梢組織との相互作用の研究が可能となっている。さらに、腸内腐生微生物が健康に重要な役割を果たす腸-骨軸の存在を証明するいくつかのメカニズムが解析されている [188] 。
この概念は、腸内細菌叢が骨格系の健康に及ぼす影響についての理解を大きく広げ、適切な機能に不可欠なミネラルの吸収を促進するという従来の役割を超えている [189] 。
プレバイオティクスがカルシウムやその他のミネラルの腸管吸収を改善し、さらに筋骨格系の健康状態を改善するために不可欠であることを示す文献研究が増えている［190,191］。
プレバイオティクスを含む多くの臨床試験により、微生物叢が骨の健康に影響を及ぼす潜在的なメカニズムがよりよく理解されるようになったが、プレバイオティクスが腸-骨軸を通じて（直接的または間接的に）作用し、加齢に伴う骨量減少と骨粗鬆症を予防するメカニズムについては、まだギャップが残っている。
ガラクトオリゴ糖とフラクトオリゴ糖の混合物（GOS-FOS 5.3％）の50日間にわたる効果をウィスター系ラットで分析した研究では、大腿骨レベルでのカルシウムとリンの濃度が有意に高いことが判明した。同時に、GOSとFOSの組み合わせ（GOS+FOS）は、他の飼料に比べて脛骨の長さが長く、骨の成長過程に関与している可能性が示唆された。乳酸菌のコロニーもGOS+FOS群で増加した[192]。
骨量の減少を防ぎ、最終的に骨代謝を最適化するには、生化学的、生理学的、免疫学的、細胞学的、分子生物学的な複数のメカニズムが関与している。TRAP 5糖タンパク質およびRANKL膜貫通分子のレベルの低下は、骨量減少の予防と相関しているようである。その他のメカニズムとしては、T細胞シグナル伝達活性の阻害、基礎腫瘍壊死因子（TNF）mRNA産生の阻害、Treg-Th17細胞分化の制御がある [193]。
著者らによって説明された分子メカニズムは、食事成分、腸内細菌叢、およびSCFAなどの代謝副生成物間の相互作用を通じて、骨代謝およびカルシウムホメオスタシスの制御に関与している。腸内細菌叢によるプレバイオティクスの発酵によって産生されるSCFAは、腸内pHを低下させ、タンパク質と相互作用してカルビンディン-D9kやTRPV6のようなカルシウム輸送体の発現を高め、カルシウムの吸収を促進する [193] 。
同時に、腸内細菌叢の調整と改変は、骨のリモデリング（古い骨の分解・再吸収と新しい骨の生成のバランス、骨芽細胞と破骨細胞によって支配されるプロセス）の過程に大きく関与している。この調節は、免疫系の構成要素、特に腸内のTリンパ球の活性化を介して行われ、骨髄の活動に影響を与える [194] 。RANK-RANKリガンド経路はこのプロセスにおいて極めて重要であり、TNFや様々なインターロイキンなどのサイトカインが破骨細胞形成を促進または抑制する役割を担っている [195] 。さらに、腸内細菌叢とエストロゲンレベルとの相互作用は骨密度に影響を及ぼし、プロバイオティクスは、免疫応答を調節し、炎症を軽減することにより、骨量減少を緩和する可能性を示している [196] 。
これら2つのメカニズムに加えて、カルシウムを調節するホルモンが骨の健康に重要な役割を果たしており、様々なホルモンが骨代謝を調節している。腸内細菌叢は、幼若期の骨成長に不可欠なインスリン様成長因子（IGF-1）のパラクリン作用や内分泌作用を通じて、骨の同化過程を促進する可能性が示唆されている [197] 。さらに、微生物叢と宿主との相互作用は、IGF-1の産生と代謝に影響を及ぼす。骨格筋の発達に重要な副甲状腺ホルモンは、微生物叢が産生する代謝産物によって刺激される可能性があり、微生物叢と骨形成メカニズムの間の複雑な相互作用を示唆している [198] 。
骨の健康を制御する腸内細菌叢の重要性は、その詳細かつ複雑なメカニズムによって裏付けられている。この理解は、食事を通じて腸内細菌叢を調整することにより、骨粗鬆症のような病態を治療する新たな治療アプローチを開発する可能性を開くものである。
4.5. 腸内細菌叢と免疫系との関係
宿主の免疫系の発達は、小児期の粘膜組織の微生物コロニー形成に大きく依存している。生後早期に起こるこのような事象は、環境因子への曝露に対する耐性を向上させたり、年齢を重ねるにつれて疾患状態（炎症性腸疾患、アレルギー、喘息）を維持したりと、長期的な結果をもたらす可能性がある [199] 。
宿主免疫系と腸内細菌叢との相互作用は、過去10年間に多くの研究の焦点となってきた。自然免疫系は、抗原に特異的ではない方法で、腐生菌性の腸内細菌叢に迅速に反応する。これは、パターン認識レセプターに関与し、インターフェロン-α、インターロイキン-18（IL-18）、IL-22などのサイトカインを放出することによって行われる。これらは、抗菌ペプチドの生成など、上皮の抗菌活動における最適な反応を促進する [201] 。さらに、新しく特徴付けられた自然リンパ球は、抗原に対する特異性を欠いた方法でT細胞サイトカイン産生を模倣する [202] 。
一般的に1歳から3歳までのマイクロバイオームの発達過程において、生物多様性とバランスが低下すると、アレルギーや自己免疫疾患の発症率が高まる可能性があることを示唆する証拠がある。例えば、帝王切開で出産した子供たちは、経膣で自然に生まれた子供たちと比べて、独特の微生物構成を示した。さらに、これらの小児はアレルギーや喘息を発症する可能性が高いようである [203,204] 。
腸内細菌叢の変化（ディスバイオーシス）は、喘息、アレルギー、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群など、さまざまな免疫病態と関連している [205] 。
表2は、急性または慢性のストレスなどの素因と、心血管疾患や神経変性疾患などの生命を脅かす重大な疾患の両方を含む、様々な病態に関連する微生物叢の変化の包括的な概要を示している。収集されたデータは、微生物叢の組成と多様な病態との間の複雑な相互作用を示し、それによって健康と疾病の文脈におけるマイクロバイオームの潜在的な重要性を強調している。
表2. ディスバイオーシスと関連する病態と腸内微生物群集レベルで検出された変化。

腸内細菌叢は、自然免疫系と適応免疫系の両方の構成要素の制御に大きな影響を及ぼし、その結果、病原体に対する身体の包括的な防御手段を形成し、健康維持を促進する。この概説では、腸内細菌叢と免疫系との相互作用、およびこの相互作用の基礎過程に関与する主要分子について明らかにする。
腸内細菌叢と粘膜免疫系との間のコミュニケーションは、侵入微生物に対する主要なバリアとして機能し、健康を守る上で極めて重要な役割を果たしている。この界面には、強固な粘液層、タイトジャンクションタンパク質、抗菌剤などの特殊な免疫機構が備わっている。腸の自然免疫細胞は、有害な病原体が血流に入るのを阻止する一方で、有益な細菌を許容することを学習する [251]。侵入細菌が上皮バリアに侵入すると、リポ多糖（LPS）などの病原体関連分子パターン（PAMPs）とともに、杯細胞を刺激してムチンを分泌させる。PAMPsは、自然免疫系の重要な構成要素である好中球やマクロファージ上のToll様受容体（TLR）に関与することにより、免疫反応を引き起こす。有益な腸内細菌は抗原を提示することで樹状細胞（DC）を活性化し、それがTLR活性化の引き金となり、免疫系のプライミングと有害な微生物と無害な微生物の反応分化を促進する。マクロファージ、好中球、樹状細胞以外にも、杯細胞やパネス細胞のような特殊な上皮細胞も腸管免疫に貢献している。これらの細胞は、ムチン、ディフェンシン、リゾチーム、分泌型ホスホリパーゼA2、カテリシジンなどの抗菌性物質を分泌し、腸の自然防御機構を維持するための支持免疫要素として働く [251,252] 。
臨床疾患では、腸内環境の変化がディスバイオシスを引き起こし、免疫応答のバランスを崩す。このような環境は好中球の過剰反応を引き起こし、炎症シグナルや酵素産生の増加、免疫細胞の異常な活性化を通じて損傷を引き起こす可能性がある。通常、好中球は腸内細菌のバランスを崩さないように制御されており、このプロセスは特定のタンパク質によってコントロールされている。興味深いことに、好中球細胞外トラップ（NET）の形成は病原体を排除し炎症を抑えるのに役立つが、抗生物質による腸内細菌の異常増殖はNET形成につながり、炎症を悪化させる。このことは、腸におけるNETの役割についてさらなる研究が必要であることを示唆している。免疫系と腸内細菌のバランスを保つことは、健康と疾病予防にとって極めて重要である [251] 。
腸粘膜の適応免疫系は、主に上皮内リンパ球（IEL）と固有層リンパ球（LPL）から構成されている。IELの中でも、γδT細胞は、Helios転写因子を発現しており、T細胞のユニークなサブセットとして際立っている。γδTリンパ球は、保護サイトカインとタンパク質を分泌し、IL-22産生のような免疫応答のためにCD4+ T細胞を活性化することによって、腸内細菌の拡散を阻止する。γδTリンパ球の増殖は、デスルホビブリオ（Desulfovibrio）由来のような特定の腸内細菌や代謝産物によって支えられており、微生物叢と免疫防御の間の複雑な相互作用を示している［253］。
細菌の拡散や感染を防ぐには、腸内細菌叢と適応免疫系との重要な関係が不可欠である。適応免疫系があまり活発でない無菌マウスに常在細菌をコロニー形成させると、CD4+ T細胞や細胞傷害性CD8+ T細胞などの重要な粘膜リンパ球の発達が促されることが示されており、免疫系の成熟と防御機構における微生物叢の重要性が強調されている［251］。
これらの相互作用の主要な調節因子は、Th17細胞とTreg細胞であり、これらは異なる役割を持ち、身体の保護と炎症反応の両方に関与している。Tヘルパー17細胞は、身体の防御と炎症反応の誘発という二重の役割を担っている。腸管Th17細胞は腸以外の病気において病気を引き起こすT細胞を助長するため、Th17応答はほとんどが有害と考えられているが、すべてのTh17活性が有害というわけではない。分節化糸状菌（SFB）によって活性化されるTh17細胞は非炎症性であるが、シトロバクター属菌によって刺激されるTh17細胞は炎症性である。Th17細胞の存在は、SFBのような特定の微生物に依存しており、無菌マウスでは存在しない[251]。
制御性T細胞は、消化管内で免疫寛容を確立する上で極めて重要である。自己寛容のために胸腺から生まれ、その末梢での増殖は、さらに食事と微生物叢の相互作用に影響される。腸内細菌叢は、多様なメカニズムを通じてTregの発達を刺激し、特にILC（自然リンパ球）は、Th17細胞の増殖に対抗する微生物特異的RORγt+ Tregを育成し、腸管免疫の調和を確保する [251,254]。興味深いことに、ヘリコバクター属やAkkermansia muciniphilaなどの特定の微生物は、RORγt+ Tregを介した応答を促進することができ、食事、微生物叢、免疫寛容メカニズムの間の微妙な相互作用を浮き彫りにしている [255]。
腸内細菌と個人の免疫系との相互作用が複雑であることを考えると、これらのメカニズムを理解するには、異なる分野の専門家による共同作業が必要であることは明らかである。その目標は、これらの詳細なプロセスを妨げる可能性のある不均衡を突き止めることである。腸内細菌が適応免疫系の発達と機能性にどのような影響を及ぼすのかを掘り下げることは、免疫疾患の治療戦略を再考し、再定義する新たな可能性を開く。この探求は、長い時間をかけて進化してきた常在細菌とヒトの共生関係をさらに浮き彫りにする可能性がある。
5. 腸内マイクロバイオームのバランスを整える栄養療法の原則
バランスのとれた健康的な食事が人体を保護する効果は、すでによく知られている。食物から摂取された多量栄養素や微量栄養素は、腸内細菌によって腸管レベルで変換され、その結果生成された産物はエネルギー基質として利用されるか、局所的・全身的な様々なプロセスに関与する。同時に、欧米型の食事は腸内細菌叢を変化させ、身体に悪影響を及ぼす危険な代謝産物の産生を誘発する。
水溶性食物繊維は、ヒトの腸内では完全には消化されず、発酵過程を経る植物性炭水化物の一種である [57,58]。食物繊維が消費者の体内でどのように働くかは完全には解明されていないものの、栄養学者や医療専門家は一致してその治療効果を認めている。
プレバイオティクスの最初の定義は、「大腸内の1つまたは限られた数の細菌の増殖および／または活性を選択的に刺激することによって宿主生物に有益な影響を与え、それによって健康状態を改善する難消化性の食品成分」であった。改訂された定義には、微生物叢に関するより包括的な文言が含まれ、特に大腸だけでなく消化管全体の変化を特定し、細菌の量はもはや1つに限定されない：「選択的発酵により、腐生菌叢（プロバイオティクス）の組成と活性の変化を可能にし、ビフィズス菌の活性を刺激する成分」。乳酸菌とビフィズス菌はプレバイオティクスの通常の標的種であり、ビフィズス菌の変化は乳酸菌に比べて観察されやすい。これは、ヒトの大腸では乳酸菌に比べてビフィズス菌の数が多く、オリゴ糖を好むという事実から説明できる［21］。
食品成分をプレバイオティクスに分類するには、その科学的実証と以下の3つの基準を満たす必要がある：
(i.)
胃酸や哺乳類の酵素によって分解されることなく、上部消化管で吸収される；
(ii.)
腸内細菌叢によって発酵される；
(iii．）
幸福と健康に関連する腐生菌性腸内細菌の増殖および／または活性を選択的に刺激する [21]。
発酵性、溶解性、粘性は、繊維の物理化学的特性であり、発酵と摂取による治療効果の両方に影響する。サイリウムは発酵性繊維ではないかもしれないが、高い溶解性と粘性により、グルコースコントロールの改善や血中コレステロール値の低下など、独自の治療効果がある。βグルカンとペクチンは、高い発酵性、溶解性、粘性を併せ持つ繊維として際立っています。腸内発酵により、粘性の低い水溶性食物繊維（ペクチンとフラクトオリゴ糖）は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸などのカルボン酸を含むSCFAの産生を促進する[5,21,57,58,60,61,256,257,258]。
ヒトをはじめとする哺乳類では、食事が消化管微生物叢を変化させる能力について広範な研究が行われてきた。研究によると、腸内微生物群集は、食事の組成と習慣的摂取の両方、および急性の食事変化により影響を受けることが示唆されている。食物繊維を多く含む食事が糖尿病や肥満の発症リスクを有意に低下させることは、数多くの研究で実証されている [259,260]。欧米型の食事パターンが広く採用されるようになったことが、食物繊維の消費量を減少させる一因となり、心血管疾患、肥満、糖尿病、その他の慢性非感染性疾患などの健康状態の悪化につながっている。生理学的研究により、食物繊維はコレステロール値を下げ、カルシウムの吸収を高め、免疫力を高め、胃腸の健康を維持し、同時に血糖値を調整する働きがあることが示されている [60,261] 。
プレバイオティクスのカテゴリー、すなわちイヌリンおよびオリゴフルクトース（OF）、ラクチュロース、レジスタントスターチ（RS）、物理的および／または化学的に修飾されたデンプン、ガラクトオリゴ糖（GOS）、トランス-ガラクティック-オリゴ糖（TOS）、ポリデキストロース、ハイドロコロイド（ガム、粘液質、β-グルカン）、サイリウム、ペクチン、水溶性コーン繊維、その他の難消化性オリゴ糖（ラフィノース、スタキオース、イヌリン/ITF型フルクタン、ガラクタン、マンナン） [57,259,262]。
機能性オリゴ糖として別称される耐性オリゴ糖は、重合度（DP）が3から9の範囲であることを特徴とするオリゴ糖である。これらの特殊なオリゴ糖はプレバイオティック効果を示し、腸内の有益な微生物の成長と活性を促進する。フラクトオリゴ糖（FOS）とガラクトオリゴ糖（GOS）は、その低分子量と高い溶解性により、腸内で容易に発酵される[57,58,256]。
プレバイオティクスの食物源としては、大豆などの豆類（ひよこ豆、インゲン豆、レンズ豆、エンドウ豆）、ネギ類、アスパラガス、チコリ、エルサレム・アーティチョーク、カブ、ビート、ニンニク、タマネギ、ナス、小麦、オート麦、全粒穀物、ナシ、モモ、プラム、リンゴ、オレンジ、キウイ、アーモンド、ゴマ、亜麻の種、キノコ類などがある [57,262,263,264]。
食品およびサプリメントからの食物繊維の供給源とその治療的役割を表3および表4に示す。
表3. ヒトの研究で観察された食品およびサプリメントとその治療的役割。

表4. 動物実験で観察された食品およびサプリメントとその治療的役割。

以下の図6では、β-グルカンのさまざまな供給源と、病態生理学的関連に対するそれらの効果を示している。水溶性食物繊維に分類されるβ-グルカンは、細菌、菌類（酵母やキノコを含む）、藻類、およびオーツ麦や大麦のような特定の植物種など、多様な生物の細胞壁に存在する。それらはプレバイオティクス的な性質を示し、有利な腸内細菌の増殖を促進する。これによって腸内細菌叢が健全に保たれ、胃腸機能や免疫調節など、健康全般の多面的な側面と相関する [267,268]。
Ijms 25 05561 g006図6. β-グルカンの供給源と病態生理学的関連に対するその効果。BioRender.comで作成（2023年11月15日アクセス）。
β-グルカンは、その広範な健康上の利点で有名であるが、注目すべき免疫調節効果を有している。β-グルカンは免疫細胞、特にマクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞と相互作用し、その機能を増強する。その結果、感染症に対する身体の防御を強化し、免疫反応を細かく調節することによって、特定の自己免疫疾患の管理に貢献する。
さらに、β-グルカンは抗酸化作用を示し、体内の酸化ストレスを緩和します。この極めて重要な働きは、フリーラジカルによって引き起こされる細胞の損傷を防ぐことであり、フリーラジカルは、ガンや心臓血管系の病気を含む様々な病気と関連している。さらに、β-グルコースは、特定の炎症経路を阻害することによって抗炎症特性を示し、過剰な炎症が疾患進行の一因となるような病態において恩恵をもたらす可能性がある [247,252]。
研究によると、特にオーツ麦と大麦から得られるβ-グルカンは、LDL（低比重リポタンパク質）コレステロール値の低下に寄与する可能性がある。消化管内でゲル状物質を形成するβ-グルカンの能力は、コレステロールの結合を促進し、その吸収を阻害し、それによって心臓の健康をサポートする [247,266,267]。
さらに、β-グルカンは、消化器官内での糖の吸収を抑えることにより、血糖値を調整する役割を果たす。この特性は、糖尿病患者や糖尿病を発症しやすい人々にとって有利である。
まとめると、β-グルカンは、免疫調節、炎症緩和、コレステロール調節、血糖恒常性維持、腸の健康など、体内の多様な生理学的プロセスに多大な影響を及ぼす。その多面的な利点は、予防的なヘルスケア戦略と潜在的な治療応用の両方において、その重要性を強調している。
現在までのところ、既存の研究から、β-グルカンのコレステロール低下効果には最低3g/日の摂取が必要とされている。したがって、β-グルカンの摂取量がはるかに多くても（10 g/日以上）、有益な効果は認められないようである[177,265,280,281,282]。
また、治療を12週間以上継続した場合の効果増強の関係も確立できなかった。血漿コレステロールに対するβ-グルカンの効果は、長期にわたって安定しているようである。しかし、多くの種類の食物繊維は必ずしも高コレステロール血症の人により高いコレステロール低下効果を示さないにもかかわらず、β-グルカンについては、健康な人に比べて高値の人の方がより高いコレステロール低下効果を示す研究もある。このようなコレステロール低下作用の増強は、2型糖尿病患者にもみられる [247,265,280,281]。
食物繊維が豊富な食品は消化管マイクロバイオームを保護する役割を持つが、現代人はカロリー、脂肪、糖分が豊富で栄養価のない加工食品を食べがちである。同時に、座りっぱなしのライフスタイルや、視覚的に食欲をそそる商品の広告、ソーシャル・メディアの影響によって食の選択が左右され、その結果、大人も子供も肥満の発生率が驚くほど増加している。
2021年に発表された総説[282]では、ジャンクフードによって引き起こされる体内の変化だけでなく、腸内細菌叢の集団の変化も示されている。マーガリン、フライドポテト、ドーナツ、アイスクリーム、焼き菓子には、代謝の変化を誘発するトランス脂肪酸が多く含まれ、その結果、炎症マーカーの増加、糖尿病、がん、心血管疾患のリスクが高まる。ソーダや加糖炭酸飲料に含まれる高フルクトース・コーンシロップは、肥満、糖尿病、高血圧、動脈硬化、冠動脈性心疾患、腎血管抵抗と正の相関関係がある。マヨネーズやローストポークには没食子酸プロピルが含まれているが、これは生殖毒性、精巣、胎盤の発育異常と関連している。魚醤や醤油に含まれるグルタミン酸ナトリウムは、肥満、脳障害、糖尿病、内分泌障害の原因となる神経毒性化合物と考えられている [282]。
さらに、糖質の多い食品の摂取は、全体的なカロリー摂取量とは無関係に、心血管疾患の発症リスクの上昇に関連している。このようによく知られた知識にもかかわらず、砂糖の消費量は世界的に増加傾向にある。果糖消費の増加は、脂質異常症、インスリン抵抗性、糖尿病、高尿酸血症、非アルコール性脂肪性肝疾患など、多くの重大な代謝障害と関連している [283] 。これらの心代謝性疾患の有病率が著しく増加していることは、1年を通じて流行し、現代人のライフスタイルの一連の変化を決定づけた最近のパンデミック状況との関連で述べることが重要である。
COVID-19ウイルスによる隔離で、通常の食事パターンが損なわれている。座りっぱなしのライフスタイルと関連した食の選択は、特にジャンクフード（食べ物が感情的な安らぎをもたらすという事実から、多くの人が慰めの食べ物としてスナック菓子を選んでいる）によって引き起こされる免疫系の変化を通じて、さまざまな病気の発生率の増加を決定づけた [259,267,284]。同時に、孤立を恐れ、外部との接触を制限することで、多くの人がこれらの食品を過剰に消費する可能性があるため、過剰に購入し、買いだめするようになった。
食品を入手し、加工するための条件に特別な注意を払うことが重要である。消費者の安全性を確保するためには、最大許容量以下の汚染物質の再汚染が極めて重要である。食品汚染物質（農薬、重金属、マイクロプラスチック、病原性微生物）は、腸内細菌叢と生物全体の健康の両方に重大な影響を及ぼし、消費者の生命さえも危険にさらす可能性がある[285,286,287,288]。栄養補助食品や医薬品を得るために使用される原材料についても、潜在的に有毒な汚染物質が含まれていないかどうかに関連して、同様の注意が必要である[279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292]。
食物繊維は、その膨潤特性により、粘性と糞便量を増加させ、発がん物質を希釈し、タンパク質分解発酵の時間を短縮するため、発がん物質と腸粘膜との接触を減少させる [258] 。
食物繊維は、発がん物質を結合して腸管内腔から排泄し、結腸内のpHを変化させる。食物繊維には、カロテノイド、アラビノキシラン、フラボノイド、リグナンなどの有用な植物化学物質と結合する性質があるため、フリーラジカルを還元して抗酸化活性を強化し、酸化的損傷から消化管を保護する生物活性複合体を形成する [258]。
大腸では、食物繊維がSCFAの合成に寄与し、腸内細菌叢のバランスをより健全に保つとともに、免疫力を高め、腫瘍の発生を予防する。SCFAは、がん細胞サイクルを阻害し、大腸内の慢性炎症プロセスを抑制することが示されている [258]。
最近の研究では、食物繊維が大腸がんの予防だけでなく、小腸がん、喉頭がん、乳がんなど他のさまざまながん種においても有益な役割を果たすことが実証されている。正確なメカニズムは完全には解明されていないが、以下のような作用機序がいくつか提唱されている。

食物繊維が小腸で消化されにくく、大腸で発酵して抗がん作用で知られる短鎖脂肪酸を生成する。

食物繊維により糞便の容積と粘度が増加し、潜在的な発がん物質と粘膜細胞との接触時間が減少する。

食物繊維によって胆汁酸と発がん物質との結合が促進される。

食物繊維の摂取量増加に伴う抗酸化物質レベルの上昇。

食物繊維による腸でのエストロゲン吸収の阻害は、糞便中へのエストロゲン排泄の増加につながる。
乳がんに関しては、90,000人以上の閉経前女性を対象とした前向きコホート研究で、食物繊維の摂取量が多いほど、特に思春期に摂取量が多いほど乳がんのリスクが低下することが明らかになった。食物繊維の摂取量が最も多い場合と最も少ない場合を比較すると、乳がんリスクが25％低下した [293] 。
さらに、17のプロスペクティブコホート研究を網羅したその後のメタアナリシスでも、閉経前および閉経後の乳がんについて、高食物繊維摂取の乳がんリスクに対する予防効果が確認された [294] 。さらに、高繊維食は良性乳房疾患のリスク低下と関連しており、青年期には後に乳がんを発症する危険因子として認識されている [295] 。健康専門家は、一般の人々に対して、消費カロリー1000kcalにつき14gの食物繊維を摂取することを推奨しています。1日に必要なエネルギー摂取量は、個人の年齢と性別に関連して変化するため、栄養士は性別と該当する年齢カテゴリーに応じて個人に必要な食物繊維の量を推定する [296]。
6. マイクロバイオームと長寿
マイクロバイオームとは、主に消化管に存在する多数の微生物の集合体であり、健康の様々な側面に大きな影響を及ぼし、長寿にも影響を及ぼす可能性がある。十分に多様化し調和した腸内マイクロバイオームは、効率的な免疫系と相関し、病原体防御と免疫調節を促進するため、寿命を損なう可能性のある慢性疾患の発生率を低下させる可能性がある。さらに、平衡化された炎症反応を維持することは、健康なマイクロバイオームによって促進される。微生物の不均衡（ディスバイオーシス）は、慢性炎症に関与しており、これは加齢に関連する様々な疾患と関連する因子である。全身の健康と長寿を維持するためには、炎症を管理することが最も重要である [297,298,299,300]。
免疫と炎症の調節以外にも、腸内細菌は食事成分の代謝やエネルギー代謝の調節にも役立っている。マイクロバイオーム内の不均衡は、肥満や糖尿病などの代謝異常の一因となる可能性があり、これらは寿命の短縮につながる因子である。さらに、特定の腸内細菌は、短鎖脂肪酸（SCFA）やビタミンなどの生理活性化合物を産生し、健康に総合的に寄与する。抗炎症作用で知られるSCFAは、代謝機能や免疫機能にプラスの影響を与える可能性を示している。
腸内マイクロバイオームと、心血管疾患、神経変性疾患、特定のがんなどの加齢に伴う疾患との間に相関関係があることを裏付ける証拠がある。バランスのとれたマイクロバイオームは、これらの疾患のリスクや進行を軽減し、それによって寿命延長に貢献する可能性がある。さらに、腸内微生物は栄養素の分解と重要な化合物の合成に複雑に関与している。マイクロバイオームが最適に機能していれば、効率的な栄養吸収が保証されるため、健康全般に大きく貢献し、長寿に影響を与える可能性がある。
最近の研究では、腸内細菌叢がホルモンバランスに影響を及ぼし、それによってインスリン感受性などのプロセスに影響を与えることが示唆されており、これは代謝の健康と老化過程に影響を及ぼすものである [301,302,303]。
マイクロバイオームと長寿の関係が解明されつつある一方で、遺伝、生活習慣の選択、食習慣、環境の影響など、寿命には多面的な要因があることを認識することが不可欠である。食生活の改善、プロバイオティクス、生活習慣の調整などの介入は、マイクロバイオームの調節を通じて健康を積極的に形成し、寿命を延ばす可能性が期待できるが、決定的かつ包括的な関連性を確立するためには、さらなる包括的な研究が不可欠である。
誰もが、愛する人と共に充実した長寿を全うし、"永遠の若さ "の秘密を解明したいと願っている。最近、研究者たちは、プレバイオティクスやプロバイオティクスを用いた臨床試験を通じて、マイクロバイオームが長寿に及ぼす影響について幅広く調査している。腸内細菌の生態系と個人の寿命との間には、様々な複雑な細胞メカニズムが関与しており、肯定的な関係が見出されている [304,305]。アンチエイジング効果に関する重要な側面は、消化管内のビフィズス菌と酪酸産生大腸菌（Fecalibacterium prausnitziiおよびRoseburia）の間で起こる相互作用に代表される。酪酸は、ヒストン脱アセチル化酵素活性の阻害を通じてエピジェネティックなプロセスの調節に関与することから、老化プロセスや加齢に伴う疾患（すなわち、退行プロセスや病理）において重要な役割を果たしているようである [306]。酪酸産生の増加は、腸の健康状態を示す指標の一つである [307]。
1908年にノーベル賞を受賞したエリー・メチニコフによれば、老化と闘うための最も効果的で利用しやすい手段は、適切な食事である。メチニコフは、老化と死を、適切な栄養摂取によって打ち消すことのできる一種の中毒とみなした。彼の理論では、乳酸菌を含む発酵・酸性乳製品（ヨーグルトなど）が「腐敗性」微生物叢を抑制し、身体を解毒することができると考えられていた。メチニコフ自身、この食生活の勧めを守り、平均寿命が非常に短い家系であったにもかかわらず、比較的長寿であったのはこのおかげだと考えている。こうしてメチニコフは、老化と闘う治療法と手段を追求する中で、プロバイオティクスの科学と産業を取り入れたのである[308]。
21世紀に入り、老年学の分野では、特にアンチエイジングの解決策を見出すことを目的とした研究が活発に行われている [309]。
この分野への関心が高まるにつれて、ヒトの健康、老化、長寿における腸内細菌叢の役割についての理解が深まりつつある。腸内細菌叢の活性を調節し、その身体に対するプラスの効果を十分に享受するためには、細菌群集にプラスの影響を与える因子を考慮することが重要である。これらの因子には、身体のニーズに合わせた特定のエネルギー摂取を伴う栄養豊富な食事によるカロリー制限、定期的な身体活動、プロバイオティクスやプレバイオティクスの摂取、細菌群集のバランスを乱す既存の感染症や病態がある場合の糞便微生物叢移植、環境因子やマインドフルネスの実践などが含まれる [310,311,312,313,314,315] 。
腸内微生物の生物多様性がテロメア（染色体の末端に位置し、その分解および／または他の染色体との融合を防ぐ必須の構造）に及ぼす影響については、文献に空白がある。
Chen SSら（2022年）は、6～9歳の中国人小児401人を対象に横断研究を実施し、腸内細菌叢組成、便中短鎖脂肪酸（SCFA）、白血球テロメア長（TL）の関係を調べた［316］。TLと腸の多様性との関係については、腸内細菌叢の特定の分類単位（OTU）が白血球のTLと有意に負の相関があることが判明しており、細胞の老化との相関が示唆されている。しかし、糞便中のSCFAs濃度は有意な相関を示さなかった。この研究は、小児の細胞老化過程に影響を及ぼす腸内細菌叢の重要性を示唆している [316]。
Ghosh TSら（2020年）による研究では、欧州5ヵ国にわたる612人の高齢者を対象に、虚弱の軽減と1年間の健康状態の改善を目的とした地中海食（MedDiet）が腸内細菌叢に及ぼす影響について検討した［317］。その結果、MedDietの遵守が腸内細菌叢に有意な変化をもたらし、虚弱の軽減、認知機能の改善、炎症マーカーの低下と相関することが明らかになった。これらの結果は、有益なSCFAの産生増加と有害な二次胆汁酸の減少と関連しており、腸内細菌叢を調節し、より健康的な老化を促進する食事介入の可能性を強調している [317] 。遺伝的要素は変更できなくても、エピジェネティックな要素は柔軟に変更できる。私たちは、フォークの端にあるものを選択することで、慢性疾患を予防し、より健康的な老化を促進できることを理解するのに十分な知識を得た段階にいる。
7. 糞便微生物叢移植：ディスバイオシス関連疾患における新しい治療法
糞便微生物叢移植（FMT）は、糞便微生物叢移植とも呼ばれ、消化管内の微生物の平衡を回復させるために、健康なドナーから病気のレシピエントに糞便を移植する治療法である。この治療法では通常、健康なドナーを入念に選び、スクリーニングし、その後、糞便を処理して微生物叢の豊富な懸濁液を作る。その後、この懸濁液をレシピエントに投与する。投与方法としては、経鼻胃管／鼻十二指腸管／鼻空腸管からの注入、大腸内視鏡検査、カプセル化製剤などがある[318,319,320,321,322]。患者に提供する糞便サンプルを調製するためのプロトコールは、文献で広く紹介されている [323,324,325]。ドナーは厳格な適格基準を満たし、除外因子を排除するために複数の検査を受けなければならない。除外基準は以下の通りである [326]： 18歳未満または65歳以上の者、肥満度が30kg/m2を超える者、著しい栄養不良（中等度から重度）またはメタボリックシンドロームの存在、過去6ヵ月以内の抗生物質治療、過去3ヵ月から6ヵ月以内の下痢のエピソード、Clostridium difficileに感染したことのある者、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはウイルス性肝炎のリスクを高める最近の因子、免疫機能障害または免疫系を抑制する薬剤（免疫抑制剤）の使用に関連する状態、最近3ヵ月以内の熱帯地域への旅行、消化器疾患（炎症性腸疾患、過敏性腸症候群など）、自己免疫疾患またはアトピー性疾患、慢性疼痛疾患（線維筋痛症および/または慢性疲労症候群）、神経疾患または発達障害、がんの既往歴。これらの基準は、適切な便ドナーを特定するために提案されたものであるが、各施設はそれぞれの要件に応じてこれらのガイドラインを適応することができる。
FMTは、抗生物質が誘発するディスバイオシスに起因することが多い、再発性のクロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）に対する有効性で注目されている [327] 。健康なドナーからの多様で機能的な微生物叢を投与することにより、FMTはクロストリジオイデス・ディフィシルの病的増殖に効果的に対抗し、再発性CDIに対処する [328,329] 。
FMTはCDIにおいて成功を収めたが、現在進行中の科学的研究では、クローン病[330,331]や潰瘍性大腸炎[321,332,333]に代表される炎症性腸疾患（IBD）、過敏性腸症候群（IBS）[322,334,335]、代謝性疾患[318,336,337,338]などに限定されるものではないが、ディスバイオシスに関連する多様な病態への応用の可能性が模索されている。根本的な前提は、バランスのとれた腸内細菌叢の回復がCDIの範囲を超えた治療効果を発揮する可能性があるということである。数多くの臨床研究が、肝疾患[339,340,341]、心血管系疾患、がん、自己免疫疾患、感染症、神経疾患、神経変性疾患など、消化管障害に限定されない特定の病態においても顕著な成果を上げている。Bajaj JSら（2021年）によると、FMTはアルコール渇望を軽減し（ビロフィラ属とルミノコッカス属がその一因として特定された）、認知機能を改善し、全体的なQOLを高めることが判明している [342]。
Mocanu Vら（2021年）は、肥満およびメタボリックシンドロームを有する成人患者における食物繊維補給に対する便微生物移植（FMT）の効果を推定した［338］。その結果、FMT単独で、特に低発酵性食物繊維と併用することで、インスリン感受性が改善し、微生物の多様性が修正され、メタボリックシンドロームに対するバイオ治療薬として使用できる可能性があるという視点が支持された。実際、この研究では、FMTと食物繊維サプリメントの忍容性が証明されただけでなく、インスリン感受性の改善を予測する特定の微生物分類群も同定された。この研究は、糞便微生物移植（FMT）と低発酵性食物繊維の補給によって目撃される代謝改善は、包括的なメカニズムの結果であることを啓発している。微結晶セルロース繊維は、増量・結合剤として作用し、要するに腸内の微生物代謝産物の濃度を高める。まさにこの精神において、消化管通過の動態を変化させ、ドナー微生物を粘膜層と異なる形で受け入れる。このような直接的な補給は、発酵とその代謝副産物の生産効率の向上を通じて、いくつかの非常に特異的な微生物群の役割を変化させる。これは、腸内微生物の多様性と豊かさを増加させ、インスリン感受性を高め、インスリン抵抗性の指標を変化させることが知られている微生物分類群の有益なシフトに寄与する。さらに、代謝上の利点は腸内分泌作用に関連しており、腸内分泌作用はグルコース代謝やインスリン感受性を調節する腸ホルモンの分泌に関与している。さらに、FMT後の食事介入、特に低発酵性食物繊維は、重度の肥満やメタボリックシンドロームを有する人の代謝健康を改善するために、有益なドナー微生物の生着を促進する [338] 。
Allegretti JRら（2021年）が肥満で代謝的に健康な患者を対象に実施したFMTに関する試験では、メタボリックシンドロームを予防する可能性が示唆された［319］。この試験には22人の参加者がおり、プラセボと比較してFMT後6週および12週でインスリンとグルコースが大きく改善した。特に、グルコースのAUCは12週目までに有意に減少し（579対1978、p = 0.03）、インスリンのAUCは6週目までに有意に減少した（137対2728、p = 0.01）。これらの所見は、FMTが代謝の健康に影響を及ぼすことを支持する有望な証拠であり、肥満の蔓延が有効な内科的治療の選択肢を大幅に制限していることから、さらなる研究が必要であることを主張している [319]。逆に、Yu EWら（2020年）は、腸内細菌叢の生着に成功したにもかかわらず、インスリン感受性や代謝パラメータの有意な改善を観察しておらず、代謝に対するFMTの影響の複雑さを示している［320］。これらの相反する結果は、研究デザイン、参加者の選択、およびFMTの投与方法の違いによる可能性がある。Allegrettiらは、代謝的に健康な肥満者に焦点を当てており、おそらく早期の予防効果を捉えている [319] 。Yuらの参加者は軽度から中等度のインスリン抵抗性を有しており、FMTの影響に影響を与えている可能性がある [320]。さらに、ドナーの微生物叢、FMTの準備、レシピエントのベースラインの微生物叢の多様性のばらつきが転帰に影響する可能性がある。今後の研究では、FMTの治療的可能性を最適化するために、これらの変数を探索する必要がある。
この手技の利点にもかかわらず、いくつかの多くのギャップと限界が、FMTに関する注意を示している。FMTは一般的に安全であると考えられているが、感染因子の伝播の可能性や腸内細菌叢を変化させることに伴う長期的なリスクについては懸念がある [343] 。また、FMTが免疫調節、代謝経路、神経行動学的転帰への影響など、疾患プロセスに影響を及ぼすメカニズムも完全には解明されていない。一般に、腸内細菌叢は、特に腸-脳軸、腸-肝軸、腸-心軸を介して遠隔臓器とコミュニケーションをとることができる [344,345]。したがって、腸内細菌叢の異常が宿主に及ぼす影響は、内分泌系と免疫系の調節を通じて表れるであろう [344]。この研究ギャップが、さまざまな病態にわたってFMTの有効性を高めることができる標的微生物叢療法の開発を妨げている。FMTに伴う副作用は、主に糞便ドナーの精査が不十分であることと、レシピエントの慢性疾患を悪化させる可能性に起因している [346]。このことは、FMT手技に関連するリスクを軽減するために、厳格なドナースクリーニングと慎重な患者選択が極めて重要であることを強調している。
FMTは、安全プロトコルの厳格な遵守を必要とする医療介入であることを強調することが肝要である。ドナーは感染因子がないことを確認するために包括的なスクリーニングを受け、手技自体も慎重な臨床管理が要求される。FMTは有望な治療法であるが、潜在的なリスクや悪影響も伴うため、現在の科学的根拠に基づき、医療専門家の監督の下で慎重に実施される必要がある。
さらに、クロストリジオイデス・ディフィシル（C. difficile）感染症に対する糞便微生物叢移植（FMT）療法の分野における最近の重要な進展にも注目しなければならない。2022年、米国食品医薬品局（FDA）は重症のC. difficile感染症の治療に対するFMT療法を承認し、FMTが有効な治療選択肢として認識される重要なマイルストーンとなった [347] 。この承認は、従来の大腸内視鏡による投与と初の経口投与によるFMT製剤の両方を包含しており、患者に新たな治療選択肢を提供し、この救命の可能性のある治療法へのアクセスを拡大するものである［348］。
さらに、ヨーロッパの病院では、C. difficile感染症のルーチン治療としてFMTの採用が進んでいる。例えば、欧州連合（EU）のベルビッジ大学病院のマイクロバイオームユニット（Microbiome Unit）では、FMTを治療プロトコールに組み込んでおり、C. difficile感染症の標準治療としてFMTが受け入れられ、利用されつつあることを強調している [349] 。これらの進展は、微生物学に基づく治療法における重要な進歩であり、臨床診療に重要な示唆を与えるものである。
8. 結論
ライフスタイルと食品の質は腸内細菌叢のバランスに大きく影響する。したがって、加工食品、ファーストフード、精製された菓子類、加糖炭酸ジュース、ソース類は、その組成を変化させることによって腸内細菌叢に悪影響を及ぼす（dysbiosis）。身体にとって有害なこれらの食品の摂取は、この分野の団体の警告にもかかわらず、ますます憂慮されるようになっている。これらの食品は、有益な細菌種を減少させ、日和見主義的あるいは有害な属を優遇することで、腐生性腸内細菌叢に悪影響を及ぼす。腸内細菌叢の変化は、消化器系、循環器系、神経系、免疫系、筋肉系、骨格系に影響を及ぼす様々な障害に関連している。つまり、腸内細菌組成の変化は全身に影響を及ぼすため、食品の選択は健康（病気がないことだけが健康ではない）を維持する上で基本的な役割を果たす。
飽和脂肪、トランス脂肪、糖分、塩分、人工甘味料が豊富な有害食品を市場から排除すれば、それらの消費は明らかに制限され、非伝染性慢性疾患も制限される。
多様な微生物種を導入することで、FMTは回復力のある機能的な腸内細菌叢を再確立し、炎症性腸疾患（IBD）、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）、過敏性腸症候群（IBS）などの症状に伴う症状を緩和しようとするものである。微生物移植と生態系の回復の過程を通じて、FMTは宿主の免疫応答を調節し、代謝機能を高め、腸管バリアの完全性を促進する可能性を持っている。FMTのプロトコールを最適化し、その長期的効果を明らかにするためにはさらなる研究が必要であるが、このアプローチの治療的有望性は、ディスバイオシス関連疾患の管理における変革的戦略としての意義を強調するものである。
著者貢献
構想、G.O.、M.-A.C.-P.およびD.L.、方法論、G.O.、M.-A.C.-P.およびD.L.、ソフトウェア、C.-B.I.-M.、検証、S.M.N、 S.C.B.および Ș.S.B.、形式分析、M.M.およびA.M.M.、調査、S.M.N.、S.C.B.および Ș.S.B.、リソース、C.-B.I.-M. データキュレーション、M.M.およびA.M.M.、執筆-原案作成、M.M.およびA.M.M.、執筆-校閲および編集、M.M.およびA.M.M.、可視化、A.M.M.、監督、M.M.、プロジェクト管理、G.O.、M.-A.C.-P.およびD.L.、資金獲得、D.L. 著者全員が本原稿の出版版を読み、同意した。
資金提供
本研究は外部資金援助を受けていない。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用可能性に関する声明
該当なし。
謝辞
本論文の出版は、Publish not Perishという機関プログラムを通じて、University of Medicine and Pharmacy Carol Davilaの支援を受けた。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
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Available online: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-orally-administered-fecal-microbiota-product-prevention-recurrence-clostridioides (accessed on 8 May 2024).
利用可能オンライン: https://bellvitgehospital.cat/en/innovation-projects/microbiome-unit (2024年5月8日アクセス).
免責事項／発行者注：すべての出版物に含まれる声明、意見およびデータは、著者および寄稿者個人のものであり、MDPIおよび／または編集者のものではありません。MDPIおよび/または編集者は、コンテンツで言及されたアイデア、方法、指示、製品に起因する人または財産の損害について、一切の責任を負いません。

著者による© 2024。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
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MDPIおよびACSスタイル
Olteanu, G.; Ciucă-Pană, M.-A.; Busnatu, Ș.S.; Lupuliasa, D.; Neacșu, S.M.; Mititelu, M.; Musuc, A.M.; Ioniță-Mîndrican, C.-. Microbiome-Human Body Axis: A Comprehensive Examination of Therapeutic Strategies, Interactions and Implications. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 5561. https://doi.org/10.3390/ijms25105561

AMAスタイル
Olteanu G, Ciucă-Pană M-A, Busnatu ȘS, Lupuliasa D, Neacșu SM, Mititelu M, Musuc AM, Ioniță-Mîndrican C-B, Boroghină SC. Microbiome-Human Body Axis: A Comprehensive Examination of Therapeutic Strategies, Interactions and Implications. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(10):5561. https://doi.org/10.3390/ijms25105561

シカゴ/トゥラビアンスタイル
Olteanu, Gabriel, Maria-Alexandra Ciucă-Pană, Ștefan Sebastian Busnatu, Dumitru Lupuliasa, Sorinel Marius Neacșu, Magdalena Mititelu, Adina Magdalena Musuc, Corina-Bianca Ioniță-Mîndrican, and Steluța Constanța Boroghină. 2024. "Unraveling the Microbiome-Human Body Axis: A Comprehensive Examination of Therapeutic Strategies, Interactions and Implications" International Journal of Molecular Sciences 25, no. 10: 5561. https://doi.org/10.3390/ijms25105561.

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Int. J. Mol. Sci., EISSN 1422-0067, MDPI発行 RSSコンテンツアラート
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