プロバイオティクスBifidobacterium longum BB536と健康成人における一般的な風邪様症状に関連する身体状態の自覚症状への影響： 無作為化二重盲検プラセボ対照試験

哉百名

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機能性食品ジャーナル
第115巻 2024年4月, 106113
プロバイオティクスBifidobacterium longum BB536と健康成人における一般的な風邪様症状に関連する身体状態の自覚症状への影響： 無作為化二重盲検プラセボ対照試験

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464624001154?dgcid=rss_sd_all


著者リンク オーバーレイパネルを開くChendong Xu a, Akari Hiraku a, Satoshi Arai a, Noriyuki Iwabuchi a, Miyuki Tanaka a, Masahiko Nakamura b
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https://doi.org/10.1016/j.jff.2024.106113
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ハイライト

ビフィズス菌BB536は、ヨーグルトやサプリメントに広く使用されているプロバイオティクスである。

本試験は、健康成人におけるビフィズス菌BB536の体調を評価した初めての臨床試験である。

B. longum BB536は、全身症状である発熱の発生率を減少させた。

B. longum BB536の継続摂取は、一般的な風邪様症状の緩和に有効であると考えられる。

概要
Bifidobacterium lomgum BB536（B. longum BB536）の健康成人の体調不良の自覚症状に対する効果を二重盲検無作為化プラセボ対照試験で評価した。200人の参加者を募集し、試験前の3年間に風邪をひいた頻度に基づいて2群（BB536群：n＝100、プラセボ群：n＝100）に無作為に割り付けた。参加者は、1×1010コロニー形成単位（CFU）のB. longum BB536を含む粉末またはプラセボを1日1回12週間摂取し、健康状態を日記に記録した。B. longum BB536を摂取した参加者は、全身症状である発熱の発生率がプラセボ群よりも有意に低かった。この結果は、B. longum BB536の毎日の摂取が健康な成人の体調維持に寄与する可能性を示しており、B. longum BB536が一般的な風邪様症状の発生を抑える有望なプロバイオティクスである可能性を示唆している。

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キーワード
Bifidobacterium longum BB536プロバイオティクス自覚症状風邪様症状臨床試験
略語
BB536Bifidobacterium longum BB536COVID-19coronavirus disease 2019SARS-CoV-2severe acute respiratory syndrome coronavirus 2URTI上気道疾患NKnatural killerIFNinterferonpDCplasmacytoid dendritic cellIgAimmunoglobulinWURSSWisconsin Upper Respiratory Symptom SurveyCFSChalder Fatigue ScaleFASfull analysis setPPSper protocol setIRF-3interferon regulatory factor-3

  1. はじめに
    感冒とは、くしゃみ、鼻水、鼻づまり、のどの痛み、咳、痰、発熱などの症状の総称である。これらの症状は、幅広い人々に影響を及ぼす一般的な病気であり、不快感、仕事のパフォーマンス低下、医療費の原因となっている。感冒は主にウイルスによって引き起こされ、典型的なものはライノウイルスであるが、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなどもある。しかし、多くの風邪の原因微生物は特定できない（Arroll, 2011）。近年、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2が世界的に流行し、人々の健康に大きな影響を与えている（Sharma et al.） したがって、こうしたさまざまなウイルスに対抗するためには、免疫機能を規則正しく維持することで身体の防御機構を強化することが極めて重要である。

皮膚と腸管は、免疫系が発達し、感染から身体を守る場所としてよく知られている。特に消化管は、日常的に様々な異物にさらされている。これらの物質の中には病原性を持つものもあり、そのため腸管では免疫細胞が集まるパイエル板などの免疫組織が発達している。マイクロフォールド（M）細胞は、パイエル板などの腸管免疫組織を覆う上皮領域に存在する特殊な腸管上皮細胞で、腸管免疫応答の誘導に重要な役割を果たしている（Mabbottら、2013、中村ら、2020）。免疫細胞の約70％は腸に集中しており、腸管免疫は免疫機能の維持に極めて重要である。

プロバイオティクスの有益な作用として、粘膜免疫応答を誘導することで腸管バリアの破壊を防ぎ、全身の炎症を抑えることが知られており（Linら、2021）、免疫系を調節することでウイルス感染から身を守る上で重要な役割を果たしている（Ashraf and Shah, 2014, Kemgangら、2014）。ビフィズス菌や乳酸菌などのプロバイオティクスは、ヨーグルトなどの発酵食品やサプリメントに広く利用されており、人々の日常生活でよく遭遇する微生物である。プロバイオティクスは、一般的な風邪のような症状、特に上気道感染症（URTI）の発症率と重症度を低下させることが報告されている（Kangら、2013、Zhaoら、2022）。最近の研究では、様々なプロバイオティクス株が、高齢者（Makino et al., 2010）や若年者（Leyer et al., 2009, Rerksuppaphol and Rerksuppaphol, 2012）だけでなく、臨床試験において健常者においても感冒様症状を軽減しうることが明らかにされている（Kobatake et al., 2022, Shida et al.） これらの観察から、プロバイオティクスの補充は、健常人であっても感冒様症状のリスクを抑制するのに有効である可能性が示唆される。

ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536（B. longum BB536）はもともと乳児の腸から分離された。B. longum BB536は、栄養補助食品、乳児用粉ミルク、ヨーグルトなど、様々な食品に広く使用されている。B. longum BB536を含む乳製品を摂取すると、排便回数が増加したり、糞便の性状が改善したりすることが、数多くの臨床研究で報告されている（Ogata et al., 1999, Xiao et al., 2007, Yaeshima et al.） さらに、B. longum BB536は、免疫調節作用を含む様々な生理作用を有することが知られている。我々の以前の研究では、経口投与されたB. longum BB536がインフルエンザウイルス感染を効果的に改善し、抗炎症作用を有することが示された（Iwabuchi et al.） 高齢者を対象とした研究では、B. longum BB536の長期使用により、インフルエンザ感染および発熱の発生が抑制され、ナチュラルキラー（NK）細胞や好中球の殺菌活性といった自然免疫のプロセスが刺激されることにより、免疫グロブリンA（IgA）レベルが上昇した（Akatsu et al.） 就学前の小児を対象とした臨床試験でも、B. longum BB536の摂取が呼吸器疾患の発生を減少させ、腸内細菌叢がフェーカリバクテリウムなどの有益な細菌の検出可能な量を維持し、免疫調節効果を発揮したと考えられることが示されている（Lau et al.） これらの知見は、B. longum BB536が免疫系を調節することにより、ウイルス感染に対する防御に積極的に寄与していることを示唆している。しかしながら、これらの研究は高齢者や若年者を対象としたものであり、健康な成人における一般的な風邪様症状に関連する身体状態に対するB. longum BB536の効果に関する臨床研究はこれまで行われていない。従って、我々は、健康成人を対象としたB. longum BB536の免疫効果に関する研究が必要であると考えている。

そこで、健康成人におけるB. longum BB536の有効性を評価するために、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を実施した。主要評価項目として日常アンケートを、副次評価項目として体温を用い、体調の主観的評価に対するB. longum BB536の効果を測定した。また、この期間中に疲労に関するアンケートも実施した。

  1. 材料と方法
    2.1. 対象者
    2021年9月から2021年10月にかけて、松本市（長野県）で参加者を募集した。スクリーニング時に背景調査を行い、風邪の引きやすさについて質問した。風邪を引きやすい参加者を優先的に組み入れた。対象者は20歳以上75歳未満とした。除外基準は以下の通りである： (1)肝臓、腎臓、心臓、肺、消化管、血液、内分泌系、代謝などに関わる疾患または重篤な既往歴のある者。 (2)内服薬または点鼻薬を常用している被験者；(3)重度の通年性または季節性アレルギー症状を有する被験者（本試験期間中に症状を発症し、ステロイドを服用している者）；(4)本試験開始2週間前から本試験終了時までにCOVID-19のワクチン接種が予定されている被験者； (5) 重篤な薬物アレルギー、食物アレルギー、またはこれらの既往歴のある被験者、(6) 妊娠中、授乳中、または本試験期間中に妊娠が予測される被験者、(7) インフォームド・コンセントを提供する前 1 ヶ月以内に他の試験に参加した被験者、(8) 経歴、身体検査結果等から治験責任医師が本試験に不適当と判断した候補者。さらに、摂取期間中にCOVID-19のワクチン接種を受けた被験者は、その時点で試験から除外し、試験食の摂取と電子日記の記録を中止してもらった。

本研究の手順をすべての参加者に十分に説明し、本臨床研究の開始前に書面によるインフォームド・コンセントを得た。本研究では、試験食を牛乳と一緒に摂取する必要があるため、牛乳を飲める被験者のみに参加を依頼した。

2.2. 試験デザイン
2021年11月から2022年2月にかけて、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。本試験に直接関与していない無作為化担当者が、層別化因子を用いた層別無作為化法により、200人の参加者を2群に割り付けた。層別化には、過去3年間の感冒経験頻度（なし、1回、2回、3回以上）を用いた。参加者には事前に研究内容を十分に説明し、全員が研究前に書面によるインフォームド・コンセントを行った。参加者には、B. longum BB536粉末またはプラセボ粉末を含む試験食品が与えられ、1日1回牛乳と一緒に12週間摂取してもらった。試験期間中、参加者全員には、日常の健康状態に影響を及ぼす可能性のある健康食品やサプリメント、ビフィズス菌や乳酸菌を含む健康食品やサプリメントの摂取を控えるよう指導した。また、参加者全員に、抗生物質を含む薬の使用状況、体調に影響する出来事、製品の摂取状況などを日記に記録することを義務付けた。本研究では、すべての内容を電子日記に記録した。

本研究は、ヘルシンキ宣言および「人を対象とする医学・健康研究のための倫理指針」のガイドラインに従って実施された。倫理的承認は、松本市民病院研究倫理委員会の施設審査委員会から得た（2021年8月24日）。本研究は、大学病院医療情報ネットワーク治験登録（UMIN-CTR）に UMIN000045469 として事前登録した。

2.3. 試験食
試験食品は森永乳業（日本、東京）より提供された。試験食品はアルミ袋入りの粉末で、1包あたり1×1010コロニー形成単位（CFU）のB. longum BB536を含んでいた。B. longum BB536を含まないプラセボ食品はデキストリンを含み、同様にアルミ袋入りであった。試験食品とプラセボ食品は、味も外観も区別がつかなかった。試験食品またはプラセボ食品を1日1包、牛乳100mLとともに12週間摂取した。

2.4. 結果
主要評価項目は、被験者の体調に関する自覚症状であり、毎日アンケートに記録した。副次的アウトカムは体温であり、疲労はもう一つのアウトカムであった。

2.5. 自覚症状の評価
Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS)-21 (Barrett et al., 2009, Barrett et al., 2002)や過去の報告（柴田ら, 2016, 杉村ら, 2015）を参考に、体調の自覚症状を評価する調査日誌を作成した。全対象者がこの調査日誌を用いて、調査期間中に以下の9つの風邪関連症状を記録した：（1）発熱、（2）悪寒、（3）全身倦怠感、（4）くしゃみまたは鼻水、（5）鼻づまり、（6）咽頭痛、（7）咳、（8）関節痛、（9）筋肉痛。全身症状は発熱、悪寒、全身倦怠感、局所症状はくしゃみ・鼻水、鼻づまり、のどの痛み、咳、関節痛、筋肉痛とした。各症状の重症度は、重症度スケールで0～4を選択して記録した： 0＝なし、1＝ほとんどなし、2＝軽度、3＝中等度、4＝重度である。中等度」または「重度」を選択した被験者は、各症状の発現があると定義された。

2.6. 体温
被験者の体温を体温計で毎日測定し、その結果を調査期間中、日記に記録した。体温測定の時間帯に制限はなかった。発熱は体温37.5℃以上とした。

2.7. チャルダー疲労尺度（CFS）による疲労評価
疲労は、Chalder Fatigue Scale (CFS) (Chalder et al., 1993)に基づいた質問票を用いて評価した。CFSは14項目からなり、身体的疲労と精神的疲労 の2つの状態を測定するために開発された。CFSは、0(全く問題なし)から3(非常に 深刻な問題)までの尺度で得点化され、合計得点 は0から42までの範囲にあり、得点が高いほど 疲労症状が強いことを示す。スクリーニングのため、CFSのカットオフ値 が設定され、15点以上で慢性疲労の可能性があ るとされた。そのため、15点以上を「慢性疲労群」とした。CFSは、0週（ベースライン）、4週、 8週、12週で評価された。

2.8. サンプルサイズの算出
本研究のサンプルサイズは、G* Power 3.1 (Erdfelder et al., 2009)を用いて算出した。この計算は、先行研究（Sugimura et al., 2015）と松本市での横断研究（未発表）に基づいている。試験期間4週間の症状発現率は、プラセボ群30％、試験食摂取群21％であった。有意水準5％、検出力80％、効果量1.0で計算。脱落率を20％と仮定すると、必要な被験者数は約180名であった。したがって、2群間の有意差を検出するために、各群の目標被験者数を100人とした。

2.9. 有害事象
すべての有害事象は、試験期間中、乳製品販売店で記録された。試験期間中に試験食品を少なくとも 1 回摂取した被験者全員について、試験責任医師が食品の安全性を評価した。症状の重篤度と因果関係は、「米国国立がん研究所、有害事象に関する共通用語基準（CTCAE）第4.0版、日本語訳JCOG版」の改訂ガイドラインに従って判定した。

2.10. 統計解析
統計解析はFAS（全解析セット）を用いて行った。被験者の特徴を比較するため、連続変数には対応のないt検定またはWilcoxon順位和検定を、カテゴリーデータにはFisherの正確検定を用いた。主要アウトカムである症状発現日数、症状発現率、各症状の発現期間は、Wilcoxon順位和検定を使用して群間で比較した。事前に規定した層別化因子に基づいてサブグループを形成し、同様の解析を行った。摂取期間中、平均体温を対応のないt検定で評価し、37.5℃以上の被験者の数をフィッシャーの正確検定で2群間で比較した。総疲労スコアを対応のないt検定で分析し、慢性疲労（疲労スコア15点以上）の被験者数をフィッシャーの正確検定で分析した。有害事象の発生率は、フィッシャーの正確検定を用いて解析した。データは平均値±平均値の標準誤差（SEM）で表した。両側P値が0.05未満を統計学的有意性を示すとみなした。すべてのデータ解析は、SPSSソフトウェアバージョン28.0（日本IBM、東京、日本）を用いて行った。

  1. 結果
    3.1. 参加者と背景特性
    本研究の参加者フロー図を図1に示す。合計435人が適格かどうかのスクリーニングを受け、この研究に適格と判断された200人が登録され、過去3年間に感冒を経験した頻度に基づいて2群に無作為に割り付けられた（BB536群：n＝100；プラセボ群：n＝100）。BB536群では、1人が追跡不能となり、質問票データは得られなかった。プラセボ群では、追跡不能になった参加者はいなかった。したがって、FAS集団はBB536群の99人とプラセボ群の100人で構成された。BB536群のFAS参加者のうち、1人が試験から離脱し、8人がCOVID-19のワクチン接種を受け、1人が試験から離脱し、1人がコンプライアンスが低く、プラセボ群では6人がCOVID-19のワクチン接種を受けた。したがって、プロトコールセット（PPS）ごとの集団は、BB536群90人、プラセボ群92人で構成された。COVID-19ワクチン接種は体調の自覚症状に大きく影響するため、ワクチン接種者はワクチン接種後に研究から脱落した。FAS集団の解析には、BB536群99人、プラセボ群100人が含まれた。

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図1. この臨床研究の参加者フロー図。200人の参加者を、過去3年間の感冒の頻度に基づいて無作為に割り付けた。FAS：全解析セット、PPS：プロトコールごとのセット。

199人の参加者のベースライン特性を表1にまとめた。人口統計学的特徴（性別、年齢、身長、体重、体格指数（BMI））、アレルギーの有無、喫煙習慣、ヨーグルト摂取習慣に、両群間で有意差はなかった。製品摂取率はBB536群で97.67％、プラセボ群で98.68％であり、両群間に有意差は認められなかった。

表1. 参加者のベースライン特性

特徴 BB536(n = 99) プラセボ(n = 100) P値
性別（男性/女性） 23/76 24/76 1.000a
年齢（歳） 46.7 ± 0.93 46.3 ± 0.86 0.809b
身長（cm） 162.1 ± 0.75 162.5 ± 0.86 0.767b
体重（kg） 56.9 ± 1.04 57.9 ± 1.09 0.542b
BMI（kg/m2） 21.6 ± 0.28 21.8 ± 0.28 0.538b
過去3年間の感冒 n (%)
なし、1回 34 (34.3) 36 (36) 0.882b
2回 33 (33.3) 33 (33) 1.000b
3回以上 32 (32.3) 31 (31) 0.880b
アレルギー, n (%)
通年性アレルギー症状を伴う 4 (4) 1 (1) 0.212a
季節性アレルギー症状を伴う 14 (14.1) 14 (14) 1.000a
喫煙習慣、n (%) 2 (2) 3 (3) 1.000a
ヨーグルト摂取習慣、n（％） 36 (36.4) 36 (36) 1.000a
略語： BMI：体格指数。

注釈

値は平均値±SEMで示した。

a
統計的比較はカイ二乗検定により行った。

b
統計的比較は対応のないt検定で行った。

3.2. 自覚的体調症状への影響
本研究の主要アウトカムは自覚的な体調不良症状であり、その結果を図2に示す。各症状について、症状発現日数、症状発現率、症状発現率、症状発現期間の4項目を分析した。症状発現日数は、症状が発現した日数とした。症状出現率は、症状の出現から消失までをイベントとして計算した。罹患率は、1日あたりの症状出現の割合とした。症状発現期間は、症状発現から消失までの時間とした。持続期間の解析は、症状のある被験者のデータのみを用いて行った。

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図2. 介入期間中の体調の自覚症状。(A)症状発現日数：症状が発現した日数、(B)症状発現数：症状発現から消失までの発現数を1としたときの症状発現数、(C)発現率：1日あたりの症状発現率、(D)持続時間：症状発現から消失までの時間。データは平均値±SEMで表した。* P < 0.05は統計的有意性を示す（Wilcoxon順位和検定）。

発熱に関しては、症状が出現した日数、出現率、発症率は、BB536群がプラセボ群よりも有意に低かった（それぞれP = 0.041、P = 0.039、P = 0.038）。発熱以外の多くの症状では、BB536群がこれら3つの指標で低い値を示したが、その差は統計学的有意差には達しなかった。各症状の持続期間については、両群間に有意差はなかった。

また、層別化因子に基づいて主要転帰を分析した。図3に示すように、最も風邪を引きやすい群では、熱発日数、熱発回数、熱発発生率はB. longum BB536の摂取により抑制される傾向が見られたが、これらの差は統計学的に有意ではなかった（P＜0.1）。過去3年間に2回風邪をひいたことがある中等度群では、いずれの自覚症状においても有意差は認められなかった（図S1）。しかし、症状があった日数では、BB536群の方がすべての症状でスコアが低かった。また、図S2に示すように、過去3年間に風邪の経験がほとんどない軽症群では、B. longum BB536の補給はプラセボ投与よりも筋肉痛を緩和した。発熱者はBB536群で6人、プラセボ群で15人であったが、両群間に有意差はなかった（P = 0.063；データは示さず）。これらの結果から、B. longum BB536は、介入期間中、特定の集団において、全身症状である熱っぽさを緩和し、局所症状である筋肉痛を軽減できることが示された。

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図3. 図3 過去3年間に3回以上風邪をひいた重症群の体調の自覚症状。(A）症状発現日数：症状が発現した日、（B）症状発現数：症状発現から消失までを1としたときの症状発現数、（C）発現率：1日あたりの症状発現の割合、（D）持続時間：症状発現から消失までの時間。データは平均値±SEMで表した。P < 0.1（ウィルコクソン順位和検定）。

3.3. 体温および発熱発生率への影響
試験期間中の体温および発熱の評価結果を表2に示す。摂取期間中の平均体温に2群間で有意差はなかった。発熱は37.5℃以上と定義し、摂取期間中に発熱した被験者は両群とも7名であった。しかし、両群間に有意差は認められなかった。

表2. 介入期間中の体温と発熱

空細胞 BB536 プラセボ P値
平均体温 36.33 ± 0.02 36.34 ± 0.03 0.721a
発熱のあった被験者 n (%) 7 (7.1)b 7 (7)b 0.984b, c
注

値は平均値±SEMで示した。

a
統計的比較はStudentのt検定により行った。

b
発熱は試験期間中の体温が37.5℃以上と定義した。

c
統計的比較はカイ二乗検定により行った。

3.4. 疲労に対する影響
B. longum BB536投与による疲労への影響をCFSを用いて評価した。疲労アンケートの結果を表3にまとめた。4週間後のCFS総スコアは、BB536群11.54±0.68、プラセボ群13.75±0.79であり、CFS総スコアはBB536群で有意に低かった（P = 0.035）。しかし、慢性疲労（スコアが15以上） の人の数には、両群間に有意差はみられなかった。

表3. 介入期間中のCFSスコア

空欄 0 週 4 週 8 週 12 週
空欄 空欄 空欄 P値 空欄 P値 空欄 P値 空欄 P値
総合得点
BB536 12.94 ± 0.73 0.129a 11.54 ± 0.68 0.035a 11.87 ± 0.83 0.162a 10.80 ± 0.79 0.173a
プラセボ 14.58 ± 0.79 13.75 ± 0.79 13.47 ± 0.78 12.32 ± 0.78
慢性疲労群, n (%)
BB536 35 (35.7) 0.115b 31 (32.3) 0.181b 27 (28.4) 0.127b 27 (30) 0.431b
プラセボ 47 (47) 41 (42.3) 38 (39.6) 33 (36.3)
略語 CFS：Chalder Fatigue Scale（チャルダー疲労尺度）。

注釈

値は平均値±SEMで示した。

慢性疲労群とは、合計スコアが15点以上の群として定義した。

a
統計的比較は、対応のないt検定で行った。

b
統計的比較はカイ二乗検定により行った。

3.5. 安全性評価
試験期間中に合計389件の有害事象が報告された（BB536群163件、プラセボ群226件）。最も多く認められた有害事象は頭痛（166件）であり、次いで腹痛（48件）、便秘（30件）、胃痛（28件）、腹部膨満感（24件）であった。プラセボ群の被験者の1人は、めまいと嘔吐のため病院に搬送された。しかし、メニエール病の治療により症状は改善し、被験者からの聞き取り調査により原因はストレスであることが判明したため、この事象は試験食品との関連は考えにくいと試験担当医師は判断した。急性腸炎で夜間診療を受診した被験者が1名いたが、これは摂取期間最終日の前日であり、試験食の影響ではないと考えられたため、試験食摂取との関連性は低いと判断された。その他の有害事象は軽度かつ一過性のものであり、医師による試験食品の摂取とは無関係であった。また、試験期間中、BB536群では64名、プラセボ群では74名の被験者に少なくとも1件の有害事象が発生したが、両群間に有意差は認められなかった。試験期間中、いずれの群においても副作用は認められなかった。

  1. 考察
    本無作為化比較試験において、我々はまず、健康な成人を対象として、自覚症状の維持に対するB. longum BB536の有効性を主要評価項目として評価した。B. longum BB536を12週間毎日摂取したところ、図2に示すように、健康成人における全身症状の一つである熱っぽさの発現率が有意に抑制された。BB536摂取群では、プラセボ摂取群と比較して、発熱日数、発熱回数、発熱率が60％以上有意に減少した。また、B. longum BB536を摂取した群では、過去3年間の風邪の罹患率にかかわらず数値が低かった。有意差はなかったが、試験期間中、悪寒、全身倦怠感、関節痛など多くの症状について、症状のあった日数、発生回数、発生率は、プラセボ群よりもBB536群の方が低かった。さらに、過去3年間に風邪をひかなかった、または1度でも風邪をひいた層別集団において、B. longum BB536の摂取は、図S2に示した局所症状の1つである筋肉痛の発症も有意に抑制した。従って、これらの結果は、B. longum BB536の毎日の補給が、健康な成人において、全身症状および局所症状を含む一般的な風邪様症状のリスクを抑制する可能性を示唆している。

一般的な風邪様症状のうち、熱っぽさは全身症状の一つであり、発熱の前に生じると考えられる熱っぽさの発生率を低下させることは、体調の自覚症状を維持する上で非常に重要である。本研究に参加した人の年齢層は20歳から60歳であり、熱っぽさの発現を抑制できたことは注目に値する。高齢者を対象とした先行研究では、B. longum BB536の補給により、おそらく自然免疫の亢進により、インフルエンザと発熱の発症が抑制された（Namba et al.、2010）。さらに、就学前の小児を対象とした臨床研究では、BB536の摂取により咽頭痛の期間が46％有意に短縮され、その他の尿路結石症状も抑制される傾向がみられた（Lau et al.） 未就学児や高齢者を対象としたこれらの結果と合わせると、B. longum BB536は幅広い年齢層で熱っぽさを含む感冒様症状を抑制し、身体の健康維持に貢献することが期待される。

一般に、熱っぽさを含む感冒様症状は、様々なウイルス感染によって引き起こされると考えられている（Arroll, 2011）。本研究では、熱っぽさの発生が抑制されたことから、B. longum BB536がウイルス感染を防御し、宿主におけるウイルス増殖を抑制した可能性が推測される。これまでの研究で、B. longum BB536の抗ウイルス作用は、インフルエンザウイルス感染モデルにおいて実証されている。以前の研究では、インフルエンザウイルス感染モデルにB. longum BB536を経鼻投与すると、関連リンパ組織の細胞によるIL-12p40およびIFN-γ産生が増加し、細胞媒介免疫が増強されるため、インフルエンザの累積発症率が低下し、生存率が改善することが示された（Iwabuchi et al.） 同様のモデルにおいてB. longum BB536を経口投与すると、症状が緩和され、体重減少が抑制され、肺におけるウイルス増殖が抑制された（Iwabuchi et al.） これらの結果と高齢者のインフルエンザ感染予防に関する研究を総合すると、B. longum BB536のウイルス感染予防効果は、宿主の身体的健康の維持に大きく寄与していることが示唆される。

次に、健常成人におけるプロバイオティクスと感冒様症状との関連を検討した研究から、B. longum BB536が感冒様症状を緩和するメカニズムを考察した。Lactobacillus paragasseri SBT2055を12週間摂取すると、唾液分泌性IgA（sIgA）レベルが上昇し、血清中の活性酸素代謝産物誘導体（d-ROM）レベルが低下し、感冒様症状の発現が抑制された（Kobatakeら、2022）。健康な中年サラリーマンがラクトバチルス・カゼイ シロタ株を含む発酵乳を摂取することで、おそらくNKを介した免疫系の調節を介して、尿路結石のリスクを低下させることができた（志田ら、2017）。ラクトバチルス・プランタラムDR7が血漿中の炎症性サイトカインとNK細胞の活性を変化させ、鼻症状の持続期間とURTIの頻度を減少させたことが報告されている（Chongら、2019）。これまでの臨床研究によると、B. longum BB536の継続摂取により、試験期間中のNK細胞活性が維持された（Akatsuら、2013、Nambaら、2010）。我々は、NK細胞を介した作用が、B. longum BB536が一般的な風邪様症状を緩和するメカニズムの一つであると推測している。もう1つの作用機序として、形質細胞様樹状細胞（pDC）を介した媒介の可能性が報告されている（Shibata et al. 臨床試験において、pDCを介した免疫機構により風邪の発症が抑制されたことが報告された。しかし、この研究では被験者から血液と唾液のサンプルが採取されなかったため、作用機序の詳細は不明である。今後、B. longum BB536が、NKおよびpDCを介する経路などの免疫調節機能を通じて、感冒様症状の緩和にどのように寄与するかに焦点を当て、正確な基礎メカニズムをより深く理解するための研究が必要である。

本研究では、体温は発熱を規定する指標であり、体調に関連する自覚症状によって変動すると考えられたため、体温は副次的なアウトカムとした。インフルエンザワクチン接種を受けた高齢者において、B. longum BB536の摂取は、プラセボ群と比較して発熱者数（38℃以上）を有意に抑制した（Namba et al. また、3種類のプロバイオティクス混合物を摂取することで、一般的な風邪様症状の重症度が軽減し、発熱日数が抑制されることが報告されている（De Vrese et al. したがって、介入期間中、被験者は COVID-19 などの感染症に対する総合的な対 策を行っていたため、発熱者は少なかったと考えられる。

また，表 3 に示すように，摂取期間中の CFS を用いて疲労を評価した．BB536摂取群では，4週後のCFSスコアの平均値がプラセボ摂取群よりも有意に低かった．また、疲労スコアと熱っぽさなどの風邪症状の発現が関連していると考え、両者の相関を検討したが、相関は認められなかった（データは示さず）。また、質問項目の1つである全身倦怠感との関係も調べたが、採点方法や期間の違いから関係は認められなかった。したがって、本研究で観察された疲労軽減効果は、別の原因に関連している可能性があり、他の研究で調査する必要があると考えられた。

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、被験者の便、血液、唾液サンプルに客観的な指標がないため、B. longum BB536を介した一般的な風邪様症状の抑制にどのような要因やメカニズムが関連しているのか不明なままである。第二に、研究期間中、日本ではCOVID-19が流行していたため、被験者の生活習慣は厳しく制限されていた。したがって、このような環境では風邪症状や発熱の発症は抑制されると考えられた。最後に、本研究では自覚症状の評価項目が多く、多重性を考慮していない。今後、制限のない環境にいる個人から検体を採取し、風邪症状に対するB. longum BB536の効果を評価する研究が必要であり、そうすれば、根本的なメカニズムを詳細に解明することができるであろう。

  1. 結論
    結論として、我々は無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施し、B. longum BB536を12週間毎日補充することで、健康な成人において、熱っぽさなどの一般的な風邪様症状の発生を抑制できることを実証した。この試験では、B. longum BB536の摂取に起因する重篤な有害事象は観察されなかった。これらの結果から、B. longum BB536は、感冒様症状を伴う体調不良の自覚症状の発現を抑制する安全かつ有望なプロバイオティクスである可能性が示唆された。今後、B. longum BB536が健康成人の体調維持や感冒様症状の緩和に関与する詳細なメカニズムの解明が必要である。

研究助成
本研究は、森永乳業株式会社より助成を受けた。

CRediT著者貢献声明
Chendong Xu： 執筆-校閲・編集、執筆-原案、視覚化、方法論、調査、形式分析、概念化。平楽あかり： 執筆-校閲・編集、方法論、調査、概念化。新井聡： 執筆-校閲・編集、方法論、調査、構想。岩渕則行 執筆-校閲・編集、監修、プロジェクト管理、方法論、調査、構想。田中美幸： 監修、プロジェクト管理、方法論、構想。中村雅彦：監修、プロジェクト管理。

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。

謝辞
本研究に参加されたすべての方々、および献身的なサポートをしてくださった松本ヘルスラボ（長野県長野市）のスタッフの方々に心より感謝いたします。また、統計解析について貴重なご意見をいただいた関西福祉科学大学の武田隆二先生に感謝する。

付録A. 補足資料
以下は本論文の補足資料である：
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補足資料1.

データの入手
データはご要望に応じてご提供いたします。

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