腸内細菌-脳連合：精神と胃腸の健康および障害に対するランドスケープビュー

2023年6月21日 10:30

ACSケミカルニューロサイエンス
ACS Chem Neurosci. 2023 May 17; 14(10)： 1717-1763. オンライン公開 2023年5月8日. doi: 10.1021/acschemneuro.3c00127
PMCID: PMC10197139PMID: 37156006
腸内細菌-脳連合：精神と胃腸の健康および障害に対するランドスケープビュー

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10197139/

Janet M. Sasso,§† Ramy M. Ammar,§‡ Rumiana Tenchov,§† Steven Lemmel,† Olaf Kelber,† Malte Grieswelle,† and Qiongqiong Angela Zhou*†.
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要旨

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腸内細菌叢は、消化管内に存在する膨大な微生物の集合体である。腸と脳は常に双方向のコミュニケーションをとっており、その中で腸内細菌叢とその代謝産物が主要な構成要素であり、いわゆる腸内細菌-脳軸を形成していることが広く認識されている。その機能組成や代謝活性のアンバランスによる微生物叢の恒常性の乱れ、いわゆるディスバイオシスは、これらの経路の調節異常を引き起こし、血液脳関門の透過性変化を誘発し、神経疾患や機能性胃腸症などの病的な不調を引き起こすと言われている。一方、脳は自律神経系を通じて、腸管運動、腸管通過・分泌、腸管透過性を調節することで、腸内細菌叢の構造と機能に影響を与えることができる。ここでは、出版された科学情報の最大のコレクションであるCAS Content Collectionのデータを検証し、最近の研究の出版状況を分析する。ヒトの腸内細菌叢、その複雑性と機能性、中枢神経系とのコミュニケーション、腸内細菌叢-脳軸が精神と腸の健康に及ぼす影響に関連する知識の進歩をレビューする。腸内細菌叢の構成と様々な疾患、特に消化器疾患や精神疾患との相関関係について考察します。また、腸内細菌叢の代謝物が脳や腸の機能および関連疾患に与える影響についても検討する。最後に、腸内細菌関連物質や代謝物の臨床応用とその開発パイプラインを評価します。この総説が、残された課題をさらに解決し、その可能性を実現するために、この新しい分野の現在の知識を理解するための有用な資料となることを期待している。

キーワード：腸、腸内、微生物、細菌、微生物叢、脳、DGBI、代謝産物、精神、ディスバイオシス
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はじめに
地球マイクロバイオームは、地球上の生物多様性の大部分を占めている。微生物は、地球上の栄養サイクル、温室効果ガスの交換、さらに病気の感染と防御を制御しており、その結果、地球に不可欠な生命維持機能を提供している。2 植物、動物、土壌、生態系全体など多くの港の中で、多種多様な微生物が人体をコロニーとしており、主要な生理機能を制御することによってヒト宿主に必須の役割を果たすことが知られてきている。

人体に生息する微生物は、細菌を中心に、ウイルス、原虫、真菌、古細菌など多岐にわたっています。これらを総称して「ヒト微生物叢（そう）」と呼びます。また、消化管に生息する微生物は、腸内フローラまたは腸内細菌叢と呼ばれています。実は、人間の体内には、人間の細胞よりも細菌の方が多く、人間の細胞が30兆個であるのに対し、細菌の細胞は40兆個もあるのです。腸内細菌のゲノム（腸内細菌叢）は、体内のヒトゲノムの100倍以上と言われています4。

比較的新しい研究分野と考えられていますが、ヒトに関連する微生物叢の最初の報告は、17世紀にAntonie van Leeuwenhoekが5種類の口腔内細菌を記載したことにさかのぼります12。その後数十年の間に微生物学の基礎が築かれ、宿主と微生物の相互作用に関する知識が蓄積されました（図11）。13-22 こうした初期の発見にもかかわらず、この分野が急速に発展したのは、20世紀半ばに嫌気性生物を培養する方法が確立され、微生物叢の代表が実験室で培養・研究されたときでした23。

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図1
マイクロバイオームに関する主要な研究開発のマイルストーンの年表12-30,39,49-80

2010年代に入ると、腸内細菌叢（マイクロバイオーム）分野がライフサイエンス研究・産業界に登場し、フォーブスは2010年代を「マイクロバイオームの10年」と宣言した24。この分野の成長は、米国国立衛生研究所の「The Human Microbiome Project」25と欧州連合の資金提供によるMetaHITプロジェクトに大きく関係していた26。2005年には、ヒトの健康と病気におけるマイクロバイオームを研究し、その知識を病気の予防や治療に役立てることを最終目標とする国際ヒトマイクロバイオームコンソーシアム（IHMC）が共同で設立され、上記のメガプロジェクトはこの目標の達成に貢献しました。代謝疾患、神経疾患、自己免疫疾患、アレルギー、感染症、がん、そしてヒトの体内・体外に生息する微生物との関連性を示す重要なエビデンスを提供しました。特に、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（IBS）、機能性ディスペプシア（FD）、便秘、セリアック病などの消化器疾患・障害が、腸内細菌叢と深い関わりを持っていることが注目されている。これらの知見と、腸内細菌が薬物代謝に果たす本質的な役割から、マイクロバイオームはバイオテクノロジー産業における人気のターゲットとなっています。2010年には、124人の研究に基づいて、ヒトの腸内細菌遺伝子の最初の広範なカタログが発表されました27。2011年には、ヒトマイクロバイオームプロジェクトが178の細菌種の配列を発表しました28。

DNAシーケンスは数十年にわたって使用されてきましたが、メタゲノム研究が手頃な価格で行えるようになったのは、次世代シーケンサーが開発されてからです29。メタゲノムという用語は、配列ベースのバイオインフォマティクスツールを用いて環境試料から採取した微生物集合体の遺伝学的研究を表すために使用されています30。これらの研究の目的は、機能的メタゲノム研究を行うことによって微生物相の分類学的多様性を特定し、そうした試料の代表が持つ生物的役割を明らかにすることにあります。

ヒトの微生物叢は、ヒトの生理・病理に不可欠な役割を担っています。それは、いくつかの重要な側面において、消化管と密接に連携しています： (a) 腸管細胞による栄養素の吸収や、短鎖脂肪酸などの重要な代謝物を生成する一部の食品成分の発酵を補助することで消化を促進する31 (b) 消化管粘液の形成に関与し、粘膜の酵素活性を促進することで消化管の成熟をサポートする32 (c) 消化管と密接に連携する； 32 (c) 病原菌や毒素に対するバリア機能を発揮し、一部の細菌は抗菌剤を放出して病原性細菌から保護する33 (d) 免疫系の発達を促進する保護的役割を果たす (e) ビタミンBなどの必須ビタミンの合成をサポートする： Magnúsdóttir et al. は、ビタミンB6の推奨1日摂取量（RDA）の86％、ビタミンB9のRDAの37％、ビタミンB12のRDAの31％、ビタミンB3のRDAの27％が、ヒトの腸内細菌叢から供給されると推定しています34。

腸内細菌の乱れ（ディスバイオシス）は、胃腸障害だけでなく、他の遠位臓器やシステムにも障害を引き起こす。少し前に、腸内細菌が中枢神経系（CNS）の機能に影響を与えることが判明した35-38。実際、腸と脳は常に双方向のコミュニケーションをとっており、その中で微生物叢とその代謝産物が大きな要素となっている。腸と脳は、迷走神経、免疫系、ホルモン系、細菌の代謝物や産物を含む腸内細菌-脳軸として知られるシグナル伝達経路の神経-免疫-体温ネットワークを介してつながっています39。人間の腸と脳が常にクロストークに関与し、互いの機能を著しく調節することを科学者が理解し始めていた当時、生息する微生物叢を含む消化器官は「第2の脳」40とさえ言われていました。微生物叢の機能組成や代謝活動のバランスが崩れ、微生物叢の恒常性が損なわれると、これらの経路が制御不能となり、血液脳関門（BBB）の透過性の変化、神経炎症、さまざまな神経発達障害や神経変性疾患を含むその他の病的不調が引き起こされます41。腸と脳の相互作用の障害（DGBI）は、IBS、FD、機能性便秘に限らず、さまざまな機能性胃腸障害に対するローマ財団のガイドラインで最近提案された用語である。これは、これらの消化器疾患において、腸と脳の間のミスコミュニケーションが中心的な役割を果たすことを強調している42。腸内細菌は、食事や宿主由来の物質を変換・代謝して、局所的・全身的に重要な結果をもたらす多様な代謝物を生成し、それによって免疫、神経、内分泌シグナル伝達経路のネットワークを構築しています。

一般に、細菌のコロニー形成は出生時に始まると考えられている43 。新生児のマイクロバイオータは分娩形態によって異なり、経膣分娩児では母親の膣マイクロバイオータに類似し、帝王切開児のマイクロバイオータは母親の皮膚マイクロバイオータに類似する44 。最近、母体から乳児へのマイクロバイオームの水平伝播の新しい様式が明らかにされ、母体腸内の微生物が、出生直前から出生後数週間にわたる周産期において乳児腸内の微生物と遺伝子を共有していることがわかりました。食事スタイルの変化に応じて、微生物叢の組成が速やかに変化する。47,48腸内細菌叢の発達と変化は、ストレスへの曝露、環境条件、薬剤の摂取、ライフサイクル、医療疾患、処置など、その他の複数の要因によって影響を受ける。

ヒトの腸内細菌叢は、フィラと呼ばれる多くのグループに分かれています。腸内細菌叢は主に、ファーミキューテス、バクテロイデーテス、アクチノバクテリア、プロテオバクテリアの4つの主要なフィラからなり、ファーミキューテスとバクテロイデーテスは腸内細菌叢の90％を占めている81, 82細菌の大半は消化管内に生息し、大部分は大腸に生息する嫌気性細菌である83。

近年、技術の進歩や知識の蓄積により、マイクロバイオーム研究の進展が進み、ヒトの生理や病態との関連についての理解が進んでいます。本論文では、ヒトの腸内細菌、その複雑さと機能性、中枢神経系とのコミュニケーション、腸内細菌-脳軸が精神と消化器の健康に及ぼす影響に関する知見の進歩についてレビューする。我々は、この分野における科学の進歩に関する洞察を提供するために、出版された科学情報を人間がキュレーションした最大のコレクションであるCAS Content Collection15からのデータを調べ、最近の研究の出版状況を分析する。また、腸内細菌叢の構成と様々な疾患、特に消化器系疾患、精神疾患、神経変性疾患との相関についても考察しています。さらに、腸内細菌叢の代謝産物が脳、消化器系機能、および関連疾患に与える影響について探求する。その後、腸内細菌関連物質や代謝物の臨床応用、開発パイプライン、疾患カテゴリー、開発ステージ、出版動向について評価する。本総説が、腸内細菌および腸内細菌と脳の相互作用の分野における知識の現状を理解し、この分野の可能性を発揮するために残された課題をさらに解決するための有用な資料となることを期待する。

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腸内細菌研究の展望-CASコンテンツコレクションからの知見
CAS Content Collection84は、出版された科学的知識を人間がキュレーションした最大のコレクションである。化学、生物医学、工学、材料科学、農業科学など、さまざまな分野の科学文献にアクセスし、情報を得るための包括的なリソースであり、時間、研究分野、用途、疾患関連、化学組成などの変数に対して世界の科学文献を定量分析することができます。CASコンテンツコレクションで検索すると、過去10年間にマイクロバイオーム研究に関連する文書が激しく増加し、他の「オミックス」探索を凌駕していた。例えば、プロテオミクス関連の文書数は2000年代前半の最初のバーストの後持ちこたえ、2016年以降はマイクロバイオーム文書に追い越された（図Figure22、挿入文）。現在、CAS Content Collectionには、腸/腸内細菌/マイクロバイオームに関連する科学論文（主に雑誌論文と特許）が25万件以上収録されている。そのうちの15,000件近くが、精神と腸の健康の様々な側面に関連している。ジャーナル論文数の経年変化は、2021年から2022年にかけて、むしろ爆発的に増加する着実な指数関数的成長が見られる（図Figure22）。特許件数は2004年まで急速に伸びており、これは知識の初期蓄積と特許出願への移行と相関している可能性があります。その後、成長が大幅に鈍化したのは、おそらく腸内細菌叢の認識における近々のブレークスルーを待っているのだろう（FigureFigure22）。

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図2
CAS Content Collectionによる精神と腸の健康に関連する腸内細菌叢研究に関する雑誌と特許の出版動向。挿入図：マイクロバイオーム対プロテオーム文書の年次推移。

米国、中国、日本、韓国は、精神と腸の健康分野に関連する腸内細菌叢研究に関する公開ジャーナル論文数（FigureFigure33A）および特許数（FigureFigure33B）でトップである。

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図3
精神と腸の健康分野における腸内細菌叢研究に関連する雑誌記事（A）および特許（B）を発表する上位国

図図44は、異なる出願人の所在地から様々な特許庁への特許出願の流れを示したものである。特許の保護は地域的なものであり、同じ発明が複数の法域で保護申請されることがあるため、精神と腸の健康に関する腸内細菌叢研究に関するすべての関連出願に注目した。1つの特許ファミリーが複数の特許庁に出願された場合、複数回カウントされている可能性があります。中国や韓国の出願人のように、自国の特許庁（CN、KR）に出願する者もいれば、他の特許庁や他の法域に出願する者もいます。また、米国を拠点とする出願人のように、米国出願とWO出願がほぼ同数で、欧州特許庁（EP）やカナダ（CA）など、他の特許庁への出願がかなり多い場合もあります。

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図4
精神と腸の健康における腸内細菌叢研究に関連する特許出願の、異なる特許譲受人の所在地（左）から各出願特許庁（右）までの流れ。右側の略号は、米国（US）、オーストラリア（AU）、世界知的所有権機関（WO）、カナダ（CA）、オーストリア（AT）、欧州特許庁（EP）、イスラエル（IL）、ノルウェー（NO）、香港（HK）、メキシコ（MX）、日本（JP）、ブラジル（BR）、スペイン（ES）、インド（IN）、ロシア連邦（RU）、中国（CN）及び韓国（KR）の特許事務所を示す。

この研究分野の進展をよりよく理解するために、精神と腸の健康における腸内細菌叢研究に関連する科学論文における特定の主要概念の出現と傾向を調べた（図図55）。論文数の累計では、「免疫」と「腸内細菌叢」がこの分野の上位概念として登場し（図55A）、腸内細菌叢と全身性免疫応答経路の関係や、宿主の自然免疫系と適応免疫系の訓練と発達において腸内細菌叢が果たす重要な役割に対する関心の高まりを反映しています。また、腸と脳の関係に関する概念が過去2年間で最も大きな伸びを示しており（図55B）、この分野で最もトレンドの概念であることが特徴的である。

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図5
精神と腸の健康における腸内細菌叢研究に関連する科学出版物における主要概念。(A）精神と腸の健康における腸内細菌叢研究に関連するキーコンセプトを探求した出版物の数。(B）2016年から2021年の間、精神と腸の健康における腸内細菌叢研究に関連する論文で提示されたキーコンセプトの傾向。パーセンテージは、各キーコンセプトの年間出版数を、同時期の同コンセプトの出版総数で正規化して算出。

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腸内マイクロビオータ-参加細菌
ヒトの腸内細菌叢は、前述のように、ウイルス、古細菌、細菌、酵母、真菌などの微生物が複雑に混在し、互いに、また宿主と複雑に相互作用しています。これらの相互作用は、様々なタイミングで、共生、相互作用、拮抗、そして捕食さえも含んでいます。腸内細菌叢は、胃腸（GI）管と直接相互作用するだけでなく、GI管に存在する免疫系や、様々なシグナル伝達系を介して神経系とも相互作用しています。消化管のシグナル伝達は、微生物の代謝産物によって一部仲介され、宿主の腸-脳軸の制御に関与しています85。このセクションでは、まず細菌性マイクロバイオームに焦点を当て、腸内細菌を特定し研究するための技術について説明します。次に、生態学的な観点からヒトの消化管について説明します。腸内細菌叢によく見られる門を定義し、議論します。最後に、プロバイオティクスとその関連組成物（プレバイオティクス、ポストバイオティクス、シンバイオティクス、サイコバイオティクス）に焦点を当て、各クラスの最近の事例を紹介し、現状を説明します。

腸内細菌叢の研究に用いられる技術
86。細菌をうまく培養するには、増殖に適した栄養素、pH、および酸化還元環境を提供する必要があるため、これらの技術は、その性質上、実際の種数を過小評価しています。従来の培養技術では、低濃度で存在する種よりも、成長が速く、不安定でない種が好まれるため、通常とは異なる培養条件や複雑な栄養要件が必要となる86。ほとんどの分離法では、胆汁酸塩などの選択剤を使用して、サンプル中の他の細菌よりも目的の種類の細菌の数を増加させる。その際、適切な選択剤を選択することが重要になります。腸内細菌の中には、増殖に必要な栄養素を腸内の他の微生物に依存する「クロスフィーディング」と呼ばれるものがあります。このような細菌のための培地を考案することは、ヒットするかどうかという命題になりかねません。また、pHや酸化還元電位の範囲が狭いニッチでしか生育しない細菌もおり、試験管内での維持が困難な場合もあります。嫌気性菌の培養技術は方法論的に進歩していますが、面倒で時間がかかり、特殊な装置を必要とする傾向があります31。厳密に嫌気性菌をうまく培養するには、訓練と経験、そして慎重な計画が必要です。さらに、一部の細菌は生存していても培養不可能な場合があります。細胞間付着により、コロニーを形成できる菌の数が減少する可能性があります87。

16S RNA遺伝子配列決定やハイスループットシーケンスなど、培養に依存しないメタゲノム解析アプローチの開発は、ヒト腸内細菌叢の研究を可能にする要因であった。このトピックは、2015年にSankarらによって詳しくレビューされています86。16S rRNA遺伝子は、すべての細菌種に分布していること、真核生物には存在しないこと、経時的に安定していること、サイズ（約1500 bp）がバイオインフォマティクス解析に適していることなど、いくつかの利点を示している。ハイスループット配列決定法は、特にメタゲノム的アプローチによって、複雑な微生物相の微生物多様性の解析に前例のないアクセスを与えている。使用される2つの戦略は、プールされたPCR増幅16S rRNAのハイスループット配列決定と、存在するすべてのDNA断片のショットガン配列決定で、存在する微生物とその代謝遺伝子を特定することができます。これらの分子技術により、現在では、現代の分子的手法により、ヒトのGI微生物叢は2000種以上から構成されていると推定されている86,88。

最近の次世代シーケンサー技術の目覚ましい進歩に加え、メタゲノム、メタボロミクス、マルチオミクス、バイオインフォマティクス、人工知能ツールの進歩や革新により、微生物集団とその機能をよりよく特徴づけ、よりよい相関予測を可能にする見通しが立っています。

消化管
腸内細菌叢は、生理学、pHとO2濃度、流速（口から盲腸までは急速、それ以降は緩やか）、基質の利用可能性、宿主の分泌物などの点で異なるGI解剖学に従って変化します89Figure66は、GI管の表現と存在細菌分類群の一部を示します。消化管は胃、十二指腸、空腸、腸骨、盲腸、結腸からなり、それぞれの環境はpHが上昇し、胃から結腸にかけて徐々に嫌気的になっていく。消化管の各セクションは、微生物群に選択的な圧力を与えるユニークな生態的ニッチを示しています。消化管は開放系であり、栄養素は断続的に流入し、老廃物も断続的に流出する。マイクロバイオームは、食事、薬物（特に抗生物質）、民族性、年齢、一般的な健康状態など、多くの要因によって影響を受けます82,83。

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図6
腸内細菌叢-参加菌。

胃は強酸性（pH＝約1.5）であるため、極端な生息地である。かつて、1982年にこの過酷な環境でヘリコバクター・ピロリが発見されるまでは、その酸性のために無菌状態であると考えられていた。この発見以降の調査により、胃液には、Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteriaに属する細菌が多く生息していることが明らかになった87。健康なヒトの胃では、Streptococcus属、Prevotella属、Veillonella属、Rothia属、Haemophilus属が優勢であることがわかった。しかし、胃の微生物相の組成は動的で、食事、薬剤、病気などの要因によって影響を受ける90。

小腸は、十二指腸、空腸、回腸で構成されています。十二指腸のpHは5〜6.8である。空腸と回腸はpHが6-8と高く、菌数は103-104個/mLで、菌数は104-108個/mLで、厳密～通性嫌気性のグラム陽性菌とグラム陰性菌から構成される。小腸は単純な柱状の上皮組織で覆われ、粘液層で覆われており、絨毛と微絨毛があるため表面積が大きいです。食物が十二指腸に入ると、pHや細菌量が少なくなっています。これらの小腸粘膜には、バクテロイデーテス門とファーミキューテス門のメンバーが関連しています。食べ物は十二指腸で胆汁、重炭酸塩、消化酵素とブレンドされ、腸の内容物が大腸に到達するときには、食べ物のブレンドは中性からアルカリ性のpHに変換されている。小腸は通過時間が短く（3～5時間）、胆汁の濃度が高いため、微生物のコロニー形成にとってより厳しい環境となる83,91。

大腸は盲腸と結腸からなり、流速が遅く、pHが6〜7.8と変化するのが特徴である。大腸は盲腸と結腸からなり、流速が遅く、pHが6～7.8であることが特徴である。大腸は厳密に嫌気性で、細胞密度は1012個/mLに達します。大腸は、容積が大きいこと、pHが中酸性または弱酸性であること、胆汁酸の濃度が低いこと、蠕動運動が遅いため滞留時間が長いことなど、いくつかの要因から、消化管の中で最も複雑な細菌多様性が存在する場所である。大腸には、ファーミキューテス、バクテロイデーテス、アクチノバクテリア、ヴェルコミクロビア、プロテオバクテリアの5つの大きな門があり、クロストリジウム、フソバクテリウム、バクテロイデーテス、アクティノミセス、プロピオニバクテリアの幅広い細菌属が関連しています。その他、グラム陽性球菌であるMicrococci、Peptococci、Peptostreptococci、Ruminococciも大腸で重要な役割を果たすことが報告されている。上部消化管で分解されなかった食物は大腸に到達し、栄養素とエネルギーで微生物相をサポートします。存在する炭水化物は、発酵して二酸化炭素、水素、メタン、短鎖脂肪酸（SCFA）（主に酢酸、プロピオン酸、酪酸）へと変化します。大腸で生成されたSCFAは、そのほとんどが宿主に吸収され、エネルギー源となる。SCFAに由来するエネルギー量は、総エネルギー必要量の6～9％を占めています82,88,91,92。

GI管の粘膜および上皮空間として知られる腸管内腔のマイクロバイオーム組成は非常に多様で、Verrucomicrobia、Fusobacteria、Asteroplasma、Cyanobacteria、 Actinobacteria、Lentisphaera、 Spirochaetes、Bacteroidetes、Proteobacteria、Bacilli、Clostridiaおよび Mollicutesからなる。主な属は、Escherichia、Klebsiella、Enterococcus、Bacteroides、Ruminococcus、Dorea、Clostridium、Coprococcus、Weisella、Lactobacillusです。その他、Granulicatella属、Streptococcus属、Veillonella属などが見られる。83,91

消化管に生息するバクテリアの種類
ヒトの腸に生息する4つの主要な門は、乳酸菌を含むファーミキューテス、バクテロイデーテス、ビフィズス菌を含むアクチノバクテリア、プロテオバクテリアです。その他、数が少ないのは、FusobacteriaとVerrucobacteriaである。図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図図この表示は、これらの分類群それぞれに対する相対的な研究関心の高さを反映している。ほとんどの細菌は、Bacteroides属、Clostridium属、Fusobacterium属、Eubacterium属、Ruminococcus属、Peptococcus属、Peptostreptococcus属、Bifidobacterium属に属する。EscherichiaやLactobacillusなどの他の属は、かなり少ない程度に存在する。バクテロイデス属の23種だけで、ヒトの腸内細菌全体の約30％を占めている93。

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図7
CAS コンテンツコレクションに収録されている腸内細菌の系統と種の表現（レコード数としての表現）。

バクテロイデーテスバクテロイデーテスはグラム陰性、非胞子形成性、嫌気性または好気性、棒状の細菌である。ヒトのマイクロバイオームで発見されたBacteroides fragilisは、この門の種の一種である。バクテロイデス属の種の大部分は、3つの属に分類されます： Prevotella属（胆汁感受性、中程度の糖分解性、色素性・非色素性種あり）、Porphyromonas属（胆汁感受性、色素性、非糖分解性種）、Bacteroides属（胆汁耐性、非色素性、糖分解性種）。その他の属には、Alistipes、Anaerorhabdus、Dichelobacter、Fibrobacter、Megamonas、Mitsuokella、Rikenella、Sebaldella、Tannerella、およびTissierellaがある。94 Bacteroides属の一部のメンバーは、通常の胃腸微生物相に属しているものの、腸管粘膜バリアの完全性が破られると日帰り感染を引き起こすことがあります。これらの感染症は通常、多菌性であるが、B. fragilisとB. thetaiotaomicronが最も頻繁に分離される種である。Porphyromonas属、Prevotella属、Tannerella属の一部は、口腔内の病原体として知られており、特に歯周病やう蝕の原因となることがある。
ファーミキューテス門は、G + C DNA含有量の少ないグラム陽性菌からなり、Lactobacillus、Bacillus、Clostridium、Enterococcus、Ruminicoccusなど、200以上の異なる属で構成されている82。この門には、好気性菌、嫌気性菌、芽胞形成菌、腐敗菌、病原性菌が含まれる。特に、Clostridium difficileやListeria monocytogenesは、その代表的なものである。また、Clostridium botulinum、Clostridium tetani、Clostridium perfringens、Staphylococcus aureusなどの固形化菌は、タンパク質性の毒素を生成することがあります。その他の重要な属には、Listeria、Paenibacillus、Staphylococcus、Streptococcus、Pediococcus、Leuconostocがある。97 Firmicutesの一部のメンバーは、腸内の胆汁酸代謝に関与している。蓄積された証拠から、胆汁酸は腸の炎症と腸管疾患（IBD）の発症に極めて重要な役割を担っていることが示唆されています。IBD患者では、微生物の多様性が減少し、ファーミキューテス門の枯渇が顕著な異常な微生物組成を示す98。
アクチノバクテリアアクチノバクテリアは、G + C DNAを多く含むグラム陽性菌で、最も大きな細菌門の一つを構成しています。水生および陸上生態系に普遍的に分布している。多くの放線菌は、菌糸生活を営み、複雑な形態分化を遂げている。また、二次代謝も盛んで、現在臨床で使用されている天然由来の抗生物質の約3分の2を生産し、多くの抗がん剤、駆虫剤、抗真菌剤も生産する。この門には、病原体（Corynebacterium、Mycobacterium、Nocardia、Propionibacteriumの種）、土壌居住者（Micromonospora、Streptomycesの種）、植物常在菌（Frankia属）、腸内常在菌（Bifidobacterium属、Propionibacteriumの種）が含まれる。 99）。ビフィズス菌は、新生児の腸に最初に生息する微生物で、免疫系の成熟や食事成分の利用など、その生理機能の発達に重要な役割を果たすといわれている。ビフィドバクテリウムの一部の菌株は、その有益な作用からプロバイオティック微生物とされ、単独または他の微生物や微生物基質とともに、乳製品を中心とした機能性食品、食品サプリメントや医薬品に生理活性成分として配合されています100。
プロテオバクテリア（Proteobacteria）プロテオバクテリアという名前は、1988年にStackebrandtらによって初めて提唱されました101。この名前は、異なる形をとることができる古代ギリシャの海神Proteusに由来し、この門に属する細菌が示す高い異質性を反映しています。プロテオバクテリアの共通の特徴は、外膜にリポ多糖が存在することを示すグラム陰性染色性である。16S rRNA遺伝子の系統解析により、プロテオバクテリア門は6つのクラス（従来はサブクラスとされていた）に分類される：アルファプロテオバクテリア、ベータプロテオバクテリア、ガンマプロテオバクテリア、デルタプロテオバクテリア、イプシロンプロテオバクテリア、ゼータプロテオバクテリアである。プロテオバクテリアの分類は分子的な近縁性に基づいていることを考えると、各分類に属するメンバーに特定の形態的・生理的特徴がないことは驚くにはあたらない102。腸内細菌科には、Shigella flexneri、Salmonella typhi、Escherichia coliなどの腸管病原性細菌が含まれます。この門の他の腸内病原体は、ビブリオコレラエとヘリコバクター・ピロリです。
疣贅菌門疣贅菌門は、プロテオバクテリアと同様に、16S rRNA遺伝子の配列により、明確な系統として定義されています。1995年以来、この門は別個のものとして認識されているが、現在では少数の培養微生物がメンバーとしてカウントされているに過ぎない。Verrucomicrobiaは、土壌や淡水・海水の微生物群集のメンバーを含む分岐した門である。103,104アカマンシア・ムチニフィラは、ヒトの消化管に存在する粘液を分解する微生物である。105A.muciniphilaは、腸の粘液層に好んで生息し、ムチンを特異的に分解して短鎖脂肪酸を生成することで、宿主にエネルギーを供給し、細菌自体の定着を促進する。ムチンが分解されると、宿主はより多くのムチンを生産して補うようになり、それによってこれらのタンパク質の動態が維持される106。
フソバクテリアフソバクテリア門は、グラム陰性、非運動性、通性好気性から通性嫌気性、発酵性の桿状細菌で構成され、一般にフシ状（紡錘形）の形態を持つ。フソバクテリアは100年以上前から知られていましたが、近年、系統学的な研究により、明確な門に分類されるべきであるとされています。この門の細菌は、ヒトや動物の粘膜によく付着しています。また、ヒトや動物の消化管、特に空腸、回腸、結腸に多く存在する83,107。
腸内細菌と疾病の相関関係
特に、腸内細菌は、免疫調節や様々な神経伝達物質、ホルモン、代謝物の調節など、重要な生理活動に直接的および/または間接的に寄与していることが知られています。ディスバイオーシスとは、微生物叢のバランスの崩れ、機能組成や代謝性能の変化、あるいはその配分の変化など、微生物叢の明確な変化によって特徴づけられる状態である。CASコンテンツコレクションで検索すると、精神、代謝、消化器系疾患、心血管および神経変性疾患、各種がん、免疫および自己免疫疾患など、幅広い疾患と腸内細菌叢の相関を報告する多数の研究が確認された（図Figure88）。近年（2016～2021年）の各種疾患に関連する論文数の推移をFigureFigure99に示します。一般に、ディスバイオシスに関する文献数が最も大きな伸びを示しており、それによって、この分野における最近の研究の主要な基本的アプローチを特徴づけている。

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図8
CASコンテンツコレクションのうち、腸内細菌関連疾患に関連する出版物の分布。

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図9
2016年～2021年における腸内細菌関連疾患に関する論文数の推移。割合は、各疾患の年間の論文数を、同時期の同一疾患の論文総数で正規化して算出した。

消化器系疾患および障害腸内細菌叢組成の変化は、様々な消化器系疾患および障害、特にIBS；クローン病や潰瘍性大腸炎を含むIBD；下痢、便秘と関連している（図Figure88）114-116。
過敏性腸症候群は、最も一般的な機能性消化器疾患の一つであり、腸-脳相互作用の障害の原型と考えられている。IBSでは、腸と脳の相互作用の変化が明らかにされていますが、マイクロバイオームの原因的な役割についてはまだ解明されていません。ディスバイオシスは、腸と脳の間のミスコミュニケーションにおける特徴の1つであり、IBSの症状を引き起こす可能性があります。IBS症状の重症度は、ディスバイオシスと相関することが示されている。117,118 IBS症例では、マイクロバイオームの多様性の低下、腸管バリアの欠乏、腸-脳のシグナル伝達障害、免疫障害は、消化管の機能異常と大きく関連している。119 IBS患者における正常な微生物叢の組成の変化と大腸発酵の障害は、IBSの発症に関与していると考えられており、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率が2倍近くと大幅に増加している。120 最近の研究では、IBS患者の腸内細菌叢組成が健常対照と比較して明確に区別されていることが報告された。IBSは、ファーミキューテス属、特にルミノコッカス属、クロストリジウム属、ドレア属の量が増加し、ビフィドバクテリウム属やフェーカリバクテリウム属などの有益な微生物が明らかに減少することで特徴付けられる121。さらに、IBS患者では、Proteobacteria、Enterobacteriaceae、Lactobacillaceae、Bacteroides（Bacteroidetes）などのプロバイオティクス種の減少と病原性種の増加が報告されている122。スーパードナーからの糞便移植とプロまたはプレバイオティクスによるマイクロバイオーム調節が、IBS症状の軽減と患者のQOL向上に有益であると示されている119、123、124現在も、プロバイオティクスによるIBS治療についてのガイドラインは議論の余地がある。2021年に更新されたIBSの管理に関する英国消化器病学会のガイドライン125では、プロバイオティクスはIBS患者の全体症状や腹痛の改善に有効な治療法である可能性が報告されており、これはカナダ消化器病学会126や日本消化器病学会の推奨と一致している127。一方、米国消化器病学会128のガイドラインでは、IBSの全体症状の治療に対するプロバイオティクス使用に対して、その使用が推奨されている129。

IBSと同様に、炎症性腸疾患関連のディスバイオーシスは、微生物叢の豊かさ、多様性、安定性の全般的な低下と関連しています130。この多様性の低下は、免疫反応の低下や、通常腸内腔から腸組織への細菌の侵入を阻止する細胞バリア機能の後退に付随しています。IBDに関連するディスバイオシスは、特に、ファーミキューテスの量と多様性の包括的な減少とプロテオバクテリアの増加と関連している132。ファーミキューテスは、酢酸や酪酸など、抗炎症作用を示すことが知られている必須短鎖脂肪酸を産生するので、その数の減少は注目される133。IBD患者、特にクローン病患者における微生物異常の共通の特徴は、ヒト腸内細菌叢の重要な機能的メンバーである2つの科、すなわちヒト腸内の酪酸産生細菌の多くが属するRuminococcaceaeとLachnospiraceaeに属する堅果類細菌の存在量が減少することです134、135。酪酸は、大腸細胞の主要なエネルギー源として機能し、上皮のバリア機能を高め、炎症を抑制することから、IBD治療において大きな可能性を持っています136。最近の研究では、肺炎桿菌のIBD関連株を標的としたバクテリオファージのカクテルを経口投与することにより、腸の炎症が緩和されることが報告された131。

現在、下痢の原因となる病原体は、大腸菌、赤痢菌、サルモネラ菌、カンピロバクター、クロストリジウム・ディフィシル、アエロモナスであると考えられている141、142。微生物の介入により腸内細菌叢の組成を調整し、下痢の発生を予防・改善できることが分かっています。143 乳酸菌、酵母、ビフィズス菌、腸球菌、バチルス菌などの非病原性生菌製剤を含むプロバイオティクスは、腸内細菌叢のバランスを維持・改善することで病原体による下痢を治療できることが証明されています。有益な効果のメカニズムは、栄養を奪い合い、抗菌性化合物を生成することによって、病原性細菌のコロニー形成を抑制する効果に関係すると考えられている144。

腸内細菌叢と腸管通過の関係は双方向である可能性が高く、機能性便秘と腸内細菌叢異常の関連を示唆する証拠が蓄積されている145。腸内細菌叢は、大腸運動、水分量、分泌、吸収を制御することにより、胆汁酸、SCFA、5-ヒドロキシトリプタミン、メタンなどの微生物代謝産物を介して機能性便秘症の発症を促進すると考えられる。現在のところ、機能性便秘患者に典型的な腸内細菌組成や、健康な対照群と比較した様々な微生物クラスの変化傾向についてコンセンサスは得られていない。146-150 しかし、最近の研究では、粘膜や糞便中の微生物の変化が機能性特発性便秘に関連していることが示された。便秘の成人における腸内細菌叢の分類学的プロファイリングでは、健康なボランティアに比べてBacteroidesやその他の病原性微生物の存在量が高いことが示された151。腸内細菌叢の豊かさと多様性が増すと、大腸通過が遅くなる。さらに、便秘の成人の腸内細菌叢には、メタン、水素、グリセロールの生成につながる経路に関与する遺伝子があり、便秘の患者に見られる症状を説明することができる151。 -145 この概念は、年齢、食事、肥満、ストレスなど、機能性便秘の多くの危険因子が腸内細菌叢にかなりの影響を与えるという報告によっても支持されている154、155。

腸内細菌は、神経経路（迷走神経、腸神経系）、免疫経路（サイトカイン）、内分泌経路（視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸、腸管ホルモン）の3つの主要経路を通じて脳と連絡を取っている。これらのルートのいずれかが乱れることで、精神障害を引き起こす可能性があります。腸内細菌は、腸上皮のタイトジャンクションの完全性を制御することで腸の透過性を維持し、神経伝達物質、SCFA、アミノ酸を含む多くの種類の代謝物を生産するなど、さまざまな方法でGBAを調節している157。
多くの研究報告が、GBAを経由して腸から脳に伝達される様々な微生物代謝産物を通じて、神経変性疾患の発症における微生物叢の重要性を示している158,159。腸内細菌代謝物のレベルの変化は、パーキンソン病、160神経性食欲不振症、161アルツハイマー病、162自閉症スペクトラム障害、163慢性ストレスやうつ病などの神経疾患との関連が報告されている164。しかし、これらの精神衛生上の混乱が腸内細菌叢の変化の原因なのか結果なのかは、今のところ明らかではない。腸内細菌異常症は、腸の透過性や炎症の増加と関連しており、神経毒であるβ-N-メチルアミノ-L-アラニンや微生物アミロイドなどの循環腸内細菌叢代謝産物のレベル上昇を引き起こす可能性もあります165,166。β-N-メチルアミノ-L-アラニンは、神経変性、認知障害、神経原線維もつれの蓄積を引き起こす腸内シアノバクテリア産の神経毒の一つです167,168 パーキンソン病は腸で始まり、脳に広がるという仮説169は、支持を高めつつあり、それによって、この病気は広範囲のディスバイオシスと関連していることが示されています170。

アルツハイマー病患者における微生物叢組成の変化は、マッチさせた健常対照者と比較して、腸内細菌叢の豊かさと多様性が減少し、堅果類とビフィドバクテリウムが減少してバクテロイデーテスが増加した171。また、Actinobacteria、Ruminococcus、Lachnospiraceae、Selenomonadales（1686）の変化も報告されている172。認知機能障害患者は、年齢をマッチさせた認知機能障害者と比較して、Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria、Verrucomicrobiaに変化を示していた173。

174,175 これらの発明には、乳酸菌とビフィズス菌を組み合わせたプロバイオティクスが含まれ、心理的苦痛の大幅な減少176、アルツハイマー病177や自閉症スペクトラム障害178の患者の認知やコミュニケーションの強化、パーキンソン病179の患者の症状回復がもたらされた。GBAの制御や調節に関するサイコバイオティクスの有望な結果に基づき、現在、精神障害の治療のための有望な候補として細菌株を特定するための追加の臨床試験が行われている。

人間は、地球上の明暗サイクルに関連した24時間の概日リズムに適応している。概日リズムの乱れは、神経変性疾患、睡眠障害、精神疾患など、さまざまな疾患と関連している。このような関係のメカニズムには、胆汁酸やSCFAといった低分子の腸内細菌叢代謝物が仲介役として働くことが必要である180 したがって、酪酸とプロピオン酸のレベルは、明らかな日内振動を示す。さらに、これらの振動は高脂肪食の下では失われる183。腸内細菌叢代謝産物が概日リズムに与える影響は広範囲に及び、エネルギー代謝や免疫といった腸内細菌叢代謝産物の他の機能とも関連している。腸内細菌叢代謝産物のつながりを介したこのような異なる生理機能間の相互関係は、腸内細菌叢代謝産物の機能およびヒトの健康と病気における腸内細菌の一般的な役割を理解する上で不可欠である。

代謝性疾患腸内細菌叢の状態に強く影響されると考えられている全身性の代謝性疾患には、肥満と糖尿病があります184 腸内細菌組成は、食事のルーチンに強く影響されます。高脂肪食の結果、腸内細菌叢は、ファーミキューテスとプロテオバクテリアの量が増加し、バクテロイデスの量が減少するように変化する。ファーミキューテス/バクテロイデス比は体重と相関しており、肥満の人ほど大きくなります。185 クロストリジウム・ディフィシル感染症も肥満の引き金となります。一般に、肥満は、腸内細菌またはその代謝物によって誘導される炎症状態に影響され、GBAを制御している108,185。
糖尿病は、腸内細菌叢と強く関連するもう一つの代謝性疾患である。研究では、1型糖尿病の子どもにおいて、Villanella、Clostridium、Bacteroidesの量が増加し、Lactobacillus、Eubacterium rectale、Blautia coccoides、Bifidobacteriumの量が減少することが報告されています。また、血糖値とBifidobacterium属、Lactobacillus属、Firmicutes属、Bacteroidetes属の間には負の相関が、Clostridium属と血糖値の間には正の相関があることが報告されている。Bacteroidetes属とFirmicutes属の比率は、血漿グルコース値と正の関係を示すことが報告された。また、2型糖尿病患者では対照群と比較してLactobacillus属の量が少なく、Bifidobacterium属の量が多かった。108,186 2型糖尿病の発症リスクは、腸内細菌叢の組成とも相関があることが分かっている。2型糖尿病患者の腸内細菌叢の変化は対照群と比較して小さいが、代謝的に有益な酪酸産生菌の一貫した減少が報告された186。全体として、2型糖尿病はSCFAs産生菌、特に酪酸の量の減少と関連しており、SCFAsはインスリン感受性と関連している187,188 SCFAsとインスリン感受性との関係は、SCFAsがGタンパク質受容体を介して腸のL細胞によるGLP-1の分泌を刺激する能力に由来し、インスリン放出に大きな影響を及ぼす189。

代謝系と免疫系の密接な関係は現在ほぼ支持されており、腸内細菌叢は遺伝子、環境、免疫系をつなぐ重要な因子であることが徐々に明らかになってきている190。

COVID-19 近年、COVID-19患者において、腸内細菌叢の組成とサイトカインおよび炎症マーカーのレベルとの間に相関があることが報告されている191,192。腸内細菌叢が宿主の免疫応答の調節を介してCOVID-19症状の重篤度に関与していることが示唆される。さらに、腸内細菌叢の異常は、病気が治った後も症状が持続する一因となる可能性があり、腸内微生物が炎症とCOVID-19にどのように関わっているかを理解する必要性が強調されている。最近の研究では、SARS-CoV-2感染が実際に腸内細菌叢を破壊することが示された193。これは、病原菌が腸に定着しやすくすることと腸内環境を変化させてこれらの細菌を腸から血流へと拡散できる状態にするという両方の理由により、細菌の二次感染を促進する。これらの結果は、COVID-19の悪性化に伴う重篤な二次感染の促進に、腸内細菌叢の異常が直接関与していることを裏付けるものです193。
消化器系疾患、精神衛生、代謝障害に関連する腸内細菌叢の組成の変化を表1にまとめた。

表1
消化器系疾患、メンタルヘルス、代謝性疾患における腸内細菌異常症
疾患 ↓ 菌の減少 ↑ 菌の増加
消化器系疾患
過敏性腸症候群194-199 ビフィドバクテリウムルミノコックス
フェーカリバクテリウム・プラウスニッツィー・ドレア
バクテロイデス腸内細菌科
乳酸菌科
バクテロイデス
ファーミキューテス/バクテロイデーテス比
IBD クローン病200,201 バクテロイデス属
フェカリバクテリウム・プラウスニッツィー
ビフィドバクテリウム・アドレセンティス
IBD：潰瘍性大腸炎139,200 Bifidobacteria
ロゼブリアホミニス
Faecalibacterium prausnitzii（フェカリバクテリウム・プラウスニッツィー
ラクノスピラ科
ルミノコックス科
精神疾患
不安障害202,203 Bacteriodetes バクテロイデス科
Ruminococcus gnavus エンテロバクテリウム科
フソバクテリウムブルクホルデリア科
心的外傷後ストレス障害204 Actinobacteria
レンチスフェアラエ
Verrucomicrobia
depression205-207 Prevotella Eggerthella プレボテラ・エッガートヘラ
ダイアリスター・ホールデマニア
ツリシバクター
パラプレボテラ
dementia172 Actinobacteria Escherichia
バクテロイデスブラウティア
ビフィドバクテリウム
レンサ球菌
ラクトバシラス
Dorea
代謝性疾患
糖尿病型 1208,209 ラクトバチルス・クロストリジウム
ビフィドバクテリウムバクテロイデス
Blautia coccoides Veillonella
Eubacterium rectale アクチノバクテリア
プレボテラタンパク質細菌
アッカーマンシアラクトコッカス
ファーミキューテス
糖尿病2199,209,210 固体動物βプロテオバクテリア類
クロストリジア
乳酸菌バクテロイデーテス/ファーミキューテス比
アッカーマンシアムチニフィリア
ローズブリア
obesity199,211 バクテロイデーテス属腸内細菌類
Methanobrevibacter smithii Ruminococcus gnavus
Ruminococcus flavefaciens アクチノバクテリア類
ビフィドバクテリウム属プレボテラ属
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腸内細菌と疾患の相関関係腸内細菌が幸福感に与える影響をより深く理解するために、CAS Content Collectionのレコード数に反映されている腸内細菌の主要クラスと特定の精神疾患および消化器疾患の相関関係を調べた（FigureFigure1010）。
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図10
CAS Content Collectionの関連レコード数に反映される、腸内細菌の主要クラスと精神・消化器疾患との相関。

FigureFigure1010からわかるように、バクテロイデーテスは、消化器系と精神的健康、特にストレス、うつ病、不安との関連で最も研究されている腸内細菌のクラスである。バクテロイデーテスは、非常に幅広い代謝能を持つことが知られており、消化管微生物叢の中でも最も安定した部類に属し、顕著な栄養学的柔軟性とストレスへの対応能力を示すと考えられている212。しかし、バクテロイデーテスと精神および消化管の健康の間に考えられる何らかの関係の基礎となる正確なメカニズムは依然として不明であり、この複雑な関係を完全に理解するにはさらなる研究が必要である。

ファーミキューテス類は、消化器系および精神的健康、特にストレスとうつ病に関連して、2番目に広く研究されている腸内細菌のクラスである（FigureFigure1010）。乳酸菌など、ファーミキューテス門の多くのメンバーは、プロバイオティックである。ファーミキューテス類と胃腸障害の関係は、ファーミキューテス類がSCFAを産生し、それが腸管上皮の重要なエネルギー源となり、抗炎症作用を持つなど、多くの異なる要因によって媒介されていると考えられる。さらに、一部のファーミキューテス属細菌は、複雑な炭水化物の発酵に関与し、大腸がんに対する保護効果があることが示されている酪酸などの有益な代謝産物の産生を行う。213 バクテロイデーテスと同様に、ファーミキューテスと精神・消化器疾患との正確な関係はまだ研究中であり完全に分かってはいない。

胃腸や精神的な健康に関して、Fusobacteriaへの関心は、主に下痢や便秘に関連している（FigureFigure1010）。最近、この細菌がヒトの大腸がんに関係している可能性があるとの証拠が現れている214。

最近のメタアナリシスにより、アルツハイマー病と腸内細菌叢の属の間の遺伝的相関が強化されたことは注目に値する215。例えば、アクチノバクテリウム・コリンセラ属は、アルツハイマー病のほか、関節リウマチ、動脈硬化、2型糖尿病との関連が確認されている216。腸内細菌叢は複雑で多様な微生物群集であり、ある特定の門の変化で特定の疾患や症状の発症を完全に説明できる可能性は低いということも再確認しておく必要があります。むしろ、腸内細菌叢全体が私たちの心身の健康を形成する役割を担っていると考えられ、腸内細菌叢と全身の健康との間の複雑な関係を完全に理解するためには、さらなる研究が必要である。

精神疾患と胃腸疾患の治療戦略腸内細菌と脳の軸の不均衡は、さまざまな精神疾患や胃腸疾患と関連しているとされています。腸内細菌叢または腸脳軸の調節を目的とした様々な治療介入は、これらの疾患の転帰を改善するのに有効であると考えられる。
食事介入高繊維食はSCFAの産生を増加させ、腸のバリア機能を維持し、炎症を抑えるのに役立つ可能性がある。また、SCFAは有益な腸内細菌の増殖を促進し、病原性細菌を駆逐して炎症を抑えることができる216。
発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール（FODMAP）の少ない食事は、膨満感や腹痛などの症状を引き起こす腸内の特定の炭水化物の発酵を抑えることで、過敏性腸症候群の人の症状を軽減します。しかし、低FODMAP食は腸内細菌の多様性を低下させ、腸の健康に長期的に悪影響を及ぼす可能性もある217,218。

プロバイオティクスとプレバイオティクスプロバイオティクスは、粘液やタイトジャンクションタンパク質の産生を促進することで腸のバリア機能を改善し、有害な分子や病原体の血流への侵入を防ぐことができる。また、炎症性サイトカインの産生を抑制し、腸内の免疫細胞の活動を調整することで、抗炎症反応を促進することができます219,220。
プレバイオティクスは、腸細胞の重要なエネルギー源であるSCFAなどの代謝産物の産生を増加させ、腸のバリアの完全性を維持するのに役立つ可能性があります。また、SCFAは免疫細胞のGタンパク質共役受容体を活性化し、抗炎症性サイトカインの産生と炎症性サイトカインの抑制をもたらすことができる221,222。

抗生物質抗生物質は腸内の有害な細菌を殺すことができ、炎症を抑え、腸のバリア機能を回復させる。しかし、抗生物質は、腸内細菌の多様性を低下させ、抗生物質耐性菌の増殖を促進するなど、腸内細菌叢に悪影響を及ぼす可能性もあります。抗生物質は慎重に、必要な場合にのみ使用する必要があります223,224。
糞便微生物叢移植（FMT） FMTは、腸内細菌叢の組成と機能を回復させ、炎症を抑え、腸-脳コミュニケーションを改善することができる。FMTは、再発性のクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療に有効であることが示されており、IBDや自閉症など、他の疾患についても研究が進められている225-227。
心理療法的介入心理療法的介入は、ストレスを軽減し、腸-脳コミュニケーションを改善することができる。ストレスは腸内細菌叢の構成と機能を破壊し、炎症と腸内細菌-脳軸に関連する疾患の発症につながる。ストレスを軽減することは、腸の健康を改善し、これらの疾患の症状を軽減する有効な方法となり得る228-230。
薬理学的介入腸-脳軸を標的とする薬剤は、腸内細菌叢の組成と機能を調節し、炎症を抑制することができる。例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）など、セロトニン系を標的とする特定の薬剤は、腸-脳コミュニケーションを調節することができ、うつ病や不安などの症状の治療に有効であることが示されている231,232。
図1111は、精神疾患や消化器疾患の治療に適用される様々な治療介入に関連するCAS Content Collectionの文書数が年々増加していることを示している。新しい治療戦略としての糞便移植は、最近最も速い成長率を示している。

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図11
2017～2021年の間に腸内細菌叢研究に関連する文献で紹介された、精神疾患と消化器疾患の治療に適用される治療戦略の推移。パーセンテージは、治療介入の種類ごとの年間の論文数を、同時期の同じ介入の論文総数で正規化したもので計算した。

腸内細菌-脳軸に関連する疾患を治療するためのさまざまな戦略は、腸内細菌叢の組成と機能の調節、炎症の軽減、腸-脳コミュニケーションの改善など、複数のメカニズムを通じて機能することができます233。しかし、その基礎となるメカニズムは複雑で、完全に理解するにはさらに研究が必要です。

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腸内細菌叢の代謝産物
ヒトの腸内細菌叢には2,200万個以上の微生物遺伝子が含まれていると推定されており234、これはヒトゲノム全体に存在する約22,000個の遺伝子を上回る235。これらの遺伝子により、宿主の腸内細菌叢は、人間が代謝する遺伝子機構を持っていない様々な化合物を発酵・分解する多彩な能力を持つ無数の酵素を合成することができる。その結果、腸内細菌叢は、幅広い生物活性を持つ代謝物のバッテリーを生成することができます。腸内細菌由来の代謝産物は、その起源によって、（1）腸内細菌が食事から直接生成する代謝産物、（2）宿主が生成し、腸内細菌が修飾する代謝産物、（3）de novoで生成する代謝産物の3種類に大別できる。236 腸-脳コミュニケーションに関連する腸内細菌代謝産物の重要項目の一部を表2に示した。

表2
CASコンテンツコレクションに含まれる腸内細菌代謝産物の一例
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脳機能に影響を与える腸内細菌叢の代謝産物
腸内細菌叢は、宿主の生理に不可欠なシグナル伝達代謝物を供給している。健康な人では、腸内細菌叢の代謝産物は宿主の重要な機能を維持するのに有効であるが、これらの代謝産物の産生の乱れは、消化器系疾患、神経変性・代謝疾患、癌などの様々な疾患の発端となる236。

腸内細菌叢が正常な脳の発達と機能に重要であることが研究で示されている237,238。例えば、生後3-6週のマウスにチロシン誘導体の4-エチルフェニルサルフェート（4-EPS）を投与すると不安様行動が引き起こされる。4-EPSの生合成経路解析と有害作用のメカニズムから、4-EPSはオリゴデンドロサイトの成熟、髄鞘形成、脳活動パターンを阻害することが示された。p-クレゾールもチロシン誘導体の一種で代謝物であるが、神経発達障害と直接関連している239、240。さらに、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）、5-アミノ吉草酸（5-AVA）、5-AVAベタイン（5-AVAB）、イミダゾールプロピオン酸、ヒップル酸などの特定の細菌関連代謝物が、in vitroおよびin vivoで早生軸索形成を促進すると報告されています241。さらに、トリプトファンの代謝物であるインドールが成体マウスの海馬における神経新生を促進することが報告されていることから、微生物の代謝物の神経原性特性は、幼少期に限定されない可能性があります242。小児の糞便微生物叢移植を用いたパイロット研究により、腸内細菌叢の構成に影響を与える早期の生活介入が長期的な神経発達効果を発揮するかどうかを評価することができた243,244 したがって、帝王切開で生まれた乳児に対する母親の糞便微生物叢移植は、腸内細菌の正常発達を速やかに回復することがわかった245。

腸内細菌とその代謝物は、神経活性化合物の宿主代謝に影響を与えることができる245 腸内細菌由来の神経伝達物質の代表例は、芳香族アミノ酸誘導体のドーパミンとノルエピネフリン、グルタミン酸誘導体のγ-アミノ酪酸だ246, 247。微生物群は、β-グルクロニダーゼの活性を介してドーパミンとノルエピネフリンのレベルに広く寄与していることが判明している248。トリプトファン代謝物であるキヌレン酸は、海馬のグルタミン酸シグナルにおいてグルタミン酸レベルを低下させるグルタミン酸モジュレーターとして機能している。したがって、海馬のキヌレン供給量の制限を介してグルタミン酸レベルを高める結果、モデル動物における認知能力と記憶の強化が達成されている249,250 体内のセロトニンの90％以上は、腸内細菌が重要な調節機能を果たす過程で、腸内で生成することが知られている251,252。チラミン、デオキシコール酸、4-アミノ安息香酸は、セロトニン合成を刺激することが報告されている252。さらに、ノルエピネフリン、インドール、インドール-3-アルデヒド、イソ吉草酸、酪酸などの微生物関連代謝物が、腸クロム親和細胞からのセロトニン放出を刺激する253、254。また、脳におけるγ-アミノ酪酸（GABA）の発現に関連すると考えられる腸内細菌叢の代謝産物は乳酸である255,256 神経可塑性に影響を与え、モデル動物において学習と記憶に有益な影響を与えることが示されている257 SCFA、特に酪酸は、迷走神経を介して脳への信号伝達やCNSにおける神経伝達物質の生合成の誘導によってさらに調節効果を持つ可能性もある258。酪酸、酢酸、プロピオン酸などのSCFAを投与すると、ストレス反応、不安、うつ病が改善することが報告されています259。CNSにおけるピペコール酸の存在は、部分的に腸内細菌叢に由来する可能性があり、GABAのシグナリングと放出とも関連しています245,260,261。

262急性BBB障害に代表される外傷性脳損傷モデルマウスにおいて、酪酸ナトリウムの投与はBBBインテグリティの緩和効果を示した263。デオキシコール酸やウルソデオキシコール酸などの二次胆汁酸もBBBインテグリティを調節する可能性がある265,266。しかし、トリメチルアミンの酸化体であるTMAOを生理的に適切な量だけ投与すると、BBBの健全性が改善されることが報告されている267。

脳のエネルギー生産の大部分は、シナプスの興奮性を維持するために、神経組織の主要な構成要素であるニューロンによって消費されます。268 腸内細菌叢の主要代謝物である乳酸は、主要エネルギー源として神経活動を増強することが知られています269。モデル動物を用いた間欠的な絶食後の認知機能の改善には、GBAに沿った海馬の脳エネルギー代謝の調節が関与していることが示唆されている270。絶食により、血漿中のインドールプロピオン酸、タウロスデオキシコール酸および糞便中のSCFAsの濃度がかなり上昇することが判明している。インドールプロピオン酸、タウルソデオキシコール酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸を含むSCFAs混合物を投与すると、認知、海馬ミトコンドリア生合成、エネルギー代謝関連遺伝子発現における絶食の効果を再現することができる。微生物代謝物と脳の生体エネルギーとの関連は予備的なものであるが、特定の化合物が神経細胞のエネルギー代謝に取り込まれていることを示している。

酸化ストレスや神経毒性のあるタンパク質の凝集を抑える腸内細菌代謝産物は、神経保護剤として機能している。また、炎症を抑えたり、神経発達や神経伝達を促進する代謝産物も神経保護剤として考えることができる。例えば、フェルラ酸は腸内細菌によって代謝されることが知られている。271 脳虚血・再灌流障害モデルにおいて、神経細胞死を抑制し記憶障害を回復させることで神経保護作用を発揮する。272 うつ様行動や酸化ストレスも改善する。273 微生物の代謝物であるジヒドロフェルラ酸も神経保護作用を示す抗酸化性を示すことがわかっている。274

心の健康と脳の発達における腸内細菌叢代謝産物とその作用機序を図1212に、その機能と関連疾患を表3にまとめている。

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図12
例示的な腸内微生物代謝産物とその腸脳内コミュニケーションにおける作用機序を示す。

表3
腸内細菌叢の代謝産物、その機能、および関連する疾患
代謝物クラス/参照特有の機能関連する疾患
短鎖脂肪酸258,285-290 - 腸内細菌叢の組成調整 - 糖尿病

腸管バリアー完全性サポート - 肥満症
エネルギーホメオスタシスのサポート - 非アルコール性脂肪性肝臓疾患
腸内ホルモン産生-潰瘍性大腸炎
概日リズムの調節 - クローン病
炎症性サイトカイン抑制-大腸がん
免疫調節-自閉症スペクトラム障害
水、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの吸収 - パーキンソン病
腸内pH値の調節 - 下痢症
IBS（過敏性腸症候群
便秘
機能性ディスペプシア(FD)
胆汁酸（BAs）291-295 - 脂質およびビタミン吸収調節 - 肥満症
腸内細菌叢の組成調整 - 非アルコール性脂肪肝炎
腸管ホルモン産生-潰瘍性大腸炎
腸管免疫 - がん
腸内電解質・体液バランス-多発性硬化症
腸管運動 - アルツハイマー病
腸管バリアー - パーキンソン病
脂質ホメオスタシス-外傷性脳損傷
グルコースホメオスタシス（ブドウ糖の恒常性）- 脳卒中
アミノ酸ホメオスタシス-筋萎縮性側索硬化症
概日リズム - IBS
神経伝達
トリプトファンとインドール誘導体296-300 ・腸内細菌の芽胞形成・潰瘍性大腸炎
薬剤耐性 - クローン病
バイオフィルム形成 - 肥満症
腸管バリア機能制御 - 脳卒中
腸内ホルモン分泌 - 粘膜カンジダ症
腸管運動 - 自閉症スペクトラム障害
免疫調節 - アルツハイマー病
パーキンソン病
片頭痛
統合失調症
過労死
コリン代謝物301～303 ・胆汁酸合成阻害・非アルコール性脂肪性肝疾患
炎症促進 - 肥満
血栓症 - 糖尿病
心筋肥大・線維化 - 高血圧症
ミトコンドリア機能障害増悪
ビタミン304～306 - 細胞代謝調節 - ビタミン関連疾患
免疫調節 - 統合失調症
細胞増殖 - 自閉症
ビタミン補給 - 認知症
IBS
炎症性腸疾患
神経伝達物質307-309 - 腸の運動調節 - パーキンソン病
記憶サポート - 自閉スペクトラム症
ストレス反応 - IBD
神経系 - IBS
免疫反応
脂質184,310,311 - 全身性炎症促進 - 糖尿病
高インスリン血症制御 - 肥満症
免疫調節 - 非アルコール性脂肪性肝疾患
胆汁酸合成 - 高インスリン血症
高コレステロール血症
C型慢性肝炎
ガス307,312-316 - 腸管運動 - 大腸炎
腸の炎症-潰瘍
上皮分泌 - IBS
粘膜血流
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腸内細菌叢の代謝産物の消化器官における役割
腸内細菌叢は、宿主の消化器系、栄養代謝、異種物質および薬物代謝、腸管粘膜バリアの完全性の維持、および病原体からの保護において特定の機能を付与する（FigureFigure1313）。

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図13
腸内細菌叢の代謝物クラスと消化器系機能における役割。

腸内細菌は、そのほとんどが食事の炭水化物から栄養を摂取している。Bacteroides、Roseburia、Bifidobacterium、Faecalibacterium、Enterobacterなどの大腸内微生物が難消化性オリゴ糖を含む炭水化物を発酵させ、最後に酪酸、プロピオン酸、酢酸などのSCFAを合成し、これらは宿主にとって重要なエネルギー源となる275。腸内細菌は、脂肪細胞におけるリポタンパク質リパーゼ活性阻害を制御することにより、脂質代謝にもプラスの役割を果たします31。

腸内細菌はまた、微生物由来のプロテイナーゼやペプチダーゼとヒト由来のプロテイナーゼを併用することで、機知に富んだタンパク質代謝機構を示す。例えば、細菌酵素であるヒスタミン脱炭酸酵素によるl-ヒスチジンのヒスタミンへの変換や、グルタミン酸脱炭酸酵素によるグルタミン酸からγ-アミノ酪酸への変換などがある276, 277。

SCFAは腸内のpH値を調整し、水分、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの吸収を調節することができます。さらに、SCFA、特に酪酸は、病原性細菌の増殖や成長、腸管炎症メディエーターの活性を抑制する能力に加え、腸管上皮細胞のエネルギーの70％以上を供給するため、腸管において抗炎症作用を発揮する278。

脂質代謝物は、腸管透過性と腸管免疫に影響を与えます。腸内細菌叢は、炎症性メディエーターを刺激しうるリポ多糖類を産生し、それによって身体の免疫系を混乱させ、局所および全身の炎症反応を誘導することができる279。スフィンゴ糖脂質は、腸内共生細菌BacteroidetesおよびPrebotellaceaeが産生することがある。動物実験では、スフィンゴ糖脂質が腸の炎症を悪化させることも判明している280。

インドール由来の代謝物は、Clostridium sporogenesやEscherichia coliを介した発酵によって生産されます。このような代謝物は、腸-脳軸に影響を与え、消化管のストレス誘発性損傷から保護することにより、消化器疾患の制御に関与することが可能である。トリプトファンは、中枢神経伝達や腸の生理機能の調節に関わる重要なモノアミン神経伝達物質であり、消化管マイクロバイオームがトリプトファン代謝を通じて腸脳軸を調節できることが研究で示されています281,282。

発酵プロセスの結果、腸内細菌叢によってガスが生成されることがあります。これらのガスには、水素（H2）、メタン（CH4）、二酸化炭素（CO2）、硫化水素（H2S）、一酸化窒素（NO）などがあり、これらは宿主の消化管生理を調節することができる236。

Xiaoら283は、最近の総説で、異なるIBSサブタイプの患者における宿主生理学の文脈における重要な微生物代謝物を強調した。便秘型IBS（IBS-C）と下痢型IBS（IBS-D）では、微生物の存在量とそれに対応する代謝物が異なるため、将来的に異なるIBSサブタイプの診断と治療に新たな道を提供することになります。胆汁酸（BA）、SCFA、ビタミン、アミノ酸、5-HT、ヒポキサンチンなどの微生物叢由来の代謝産物は、細菌によって直接生産される場合と、食事や関連基質から生産される場合がある。宿主や微生物叢によって産生される代謝物のレベルの変動や変化は、IBSの間の相互作用についての洞察を提供します。さらに、低レベルのヒポキサンチンは、低酸素状態での大腸上皮のエネルギーおよび粘膜修復能力に関連する可能性がある。プリン体飢餓は、IBS-CとIBS-Dで糞便中のヒポキサンチン量が少ないことから、IBSの基礎となる新規メカニズムの可能性が指摘されています。さらに、粘膜のバイオフィルムはIBSの内視鏡的特徴であり、細菌およびBA代謝物の不生存と関連している。さらに、ビタミンDとビタミンB6の欠乏は、IBSの症状発症の原因因子として浮上している283。

微生物異常と宿主と腸内細菌叢の相互作用に由来する代謝物は、様々なシグナル経路を介して機能性便秘の発症に寄与する中間リンクとして報告されており、SCFAs、BAs、メタンがより重要な位置を占めている153。

腸内細菌群の代謝産物とその機能、および関連する消化器疾患/障害を表3にまとめている。

に進みます：
腸内細菌-脳軸
中枢神経系とヒトの消化管は、腸脳軸（Gut-Brain Axis：GBA）を介してコミュニケーションをとっています。この双方向の接続には、神経系、内分泌系、免疫系のメカニズムが関与しています。腸には腸神経系（ENS）という神経ネットワークがあり、脳からの指示なしに腸を働かせることができるため、腸は「第2の脳」とも言われています。腸神経系は、消化器系の制御を維持し、蠕動運動、分泌、痛みの知覚に重要な役割を果たします。腸内細菌は、上記のような神経活性物質や免疫活性物質の供給源であり、感情、認知、身体活動の制御に関わる脳領域の構造と機能の形成に役立ち、胃腸の恒常性を適切に維持することに寄与しているというデータが次々と得られている。ほとんどの消化器疾患は、遺伝的および環境的要因の両方によって影響されるGBA内の伝達の変化と関連しています317。

機能性胃腸症（FGID）は、以前は、明確な発症メカニズムを科学的に確認できない、純粋な機能性疾患と考えられていました。Rome IVによると、FGIDの表現型は、遺伝的要因と環境的要因の両方によって制御されるメカニズムで、腸内細菌-脳軸内の神経および生化学的信号の伝達の変化から生じるとされています。その結果、FGIDsは最近、腸-脳相互作用の障害と改名された。318 DGBIと中枢神経系疾患の重複は記録されており、IBS患者のおよそ3分の1がうつ病を患っていることが実証されている。FGIDs患者の少なくとも36.5%に精神症状が現れると推定されている。Stasiらは、FD（52.4%）、IBS（36.5）および／または機能性腹部膨満感（47.6%）と診断された患者と比較して、精神障害またはスペクトラム障害の有病率が最も高いのは機能性便秘の患者（60%）であることを発見しました。FGIDで観察された最も有病率の高い精神疾患は、一般不安障害とパニックでした319。

この分野の最近の進歩により、腸と脳の相互作用の異常がもたらす病態生理学的影響（腸の炎症疾患の悪化、ストレスに対する反応の変化、行動状態の変化など）の一部がよりよく理解されるようになりました。したがって、GBAは、精神的および消化器系の健康に関連する、増え続ける疾患に対する新規治療薬の開発にとって、魅力的なターゲットとなります。腸内細菌-脳軸のターゲットが改善されれば、例えば、生物製剤の応用により、新しい疾患治療薬や健康状態を促進・維持するためのセルフケア製品の開発への道が開かれると期待されています320。

過敏性腸症候群
IBSは、世界で最も一般的なDGBIの一つであり、通常、成人期早期に腹痛、腹部膨満感、腸の習慣の変化などの症状を呈します。腸の癖に基づき、IBSは、便秘優勢、下痢優勢、混合型（IBS-M）、未定義IBS（IBS-U）の4つのサブタイプに分類することができる。症状の強さは時間や個人によって異なるが、IBSは重症の場合、腎障害や糖尿病と同様にQOLに影響を与えることが報告されている。321 IBSは消化器内科への紹介の50％を占め、世界的な普及率は最大11％である。322 最近では、IBSは腸と脳の相互作用に異常をもたらすという見解が一般的である。最近の疫学的データでは、IBSと心理的特徴の両方を発症している人の場合、前者が後者に先立つケースが3分の2、後者が前者に先立つケースが3分の1であることが示唆されている323。IBSは中枢性疼痛処理の異常と関連しているが、腸の透過性の増大、肥満細胞の活性化、運動の乱れ、ディスバイオシスも関連している。

IBS患者53 400人と対照者433 201人を対象とした最近のゲノムワイド解析研究では、IBSと気分障害や不安障害の間に共有される遺伝的経路が明らかにされました。この研究では、IBSの6つの遺伝的感受性座位が同定・確認され、そのうち4つが気分障害や不安障害と関連していることから、例えば、不安ではなく、共通の発症経路が腹部症状を引き起こすことが示唆された324。

5-HTシグナル伝達は、IBSの病因において重要な経路の一つである。機能的な消化管には、感覚伝達物質として働く腸クロム親和性細胞間の5-HTシグナル伝達が関与しており、5-HTの大部分はこれらの細胞によって合成、貯蔵、放出され、腸粘膜層の固有および外部感覚神経求心性と相互作用することが証明されている320。5-HTシグナルは、分泌、血管拡張、蠕動運動、痛みや吐き気などの知覚など、多くの消化管機能を制御している。328-331 さらに、セロトニン作動性機能およびトリプトファン代謝は、IBS患者において変化することが知られている。

IBSの病態生理は、腸内細菌叢の組成の変化、腸粘膜の完全性の低下、および低悪性度の炎症に関与している。循環系を介した経路に加え、これらの要因のいくつかは、ENSの活性を変動させ、その結果、脳に影響を及ぼす可能性もある332。さらに、迷走神経は、食事に反応する腸内細菌や短鎖脂肪酸などの代謝物、あるいは内分泌因子、酵素、神経伝達物質（セロトニン、ドーパミン、アセチルコリン、グルタミン酸、γ-アミノ酪酸、ノルアドレナリンなど）によって調節されることがある333-336。これらの因子はそれぞれ微生物叢組成の変化によって影響を受け、IBS病態に関与している可能性がある337。

健康な腸内細菌叢は不均一であるため、明確なIBSの微生物シグネチャーを特定することは容易ではない。しかし、複数の研究により、IBSと健常対照者の腸内細菌叢に違いがあることが示されています。最近のシステマティックレビューでは、IBS患者は健常対照者と比較して、Enterobacteriaceae、Lactobacillaceae、Bacteroidalesの細菌ファミリーが増加し、Bifidobacterium、Faecalibacterium、Clostridialesが減少することが示された。338 興味深いことに、腸内細菌組成はサンプルタイプや地域性によって大きく異なることが報告されている。また、S状結腸の粘膜関連細菌組成は、IBS患者と健常対照者の間で異なっている339。

IBS患者の脳神経画像において最も一貫した所見の1つは、大脳基底核を構成する淡蒼球、被殻、尾状核を含む体性感覚ネットワークの主要領域の構造と機能の変化である340。IBS脳では、視床下部の灰白質密度の上昇と前頭前野の灰白質密度の低下が報告されている341。直腸膨張実験では、IBS患者はペインマトリックスとデフォルトモードネットワークにおける脳の反応に差があった。342 IBS患者は、左背前帯状回や両前島を含む内臓求心性処理と感情覚醒に関連する脳領域において、内因性疼痛促進経路の関与の増加と内因性疼痛抑制機構のレベルの減少が認められた。343 直腸バルーン拡張に対する脳の反応を機能的MRI（fMRI）で評価した成人研究のメタアナリシスでは、これらの脳領域において健常対照被験者とIBS患者との間に差があることが報告されている344。虐待歴のあるIBS患者では、直腸拡張による痛みと不安の増大が報告され、同様のfMRI変化が見られた345。ヒトでfMRIによって示されたストレスと覚醒の回路は、ネズミのCRF-CRF1受容体シグナルに関連するストレス回路と大きな相同性を示し、それによってHPA軸が腸-脳軸コミュニケーションの促進因子として関与している可能性があります346。

最近、IBSにおいて、腸内微生物の調節によって介在する皮質下および皮質領域が障害される証拠が出現している。脳領域間の機能的結合と微生物叢の関連性が報告されている。Labusらは、IBS患者において、ClostridiaとBacteroidiaと視床、基底核（尾状核、プタメン、淡蒼球、側坐核）、前中心回上部、前島、腹側前頭前野の結合性との間に相関性を見出した347。最近、同じグループが糞便代謝物と安静時fMRIについても報告しており、ヒスチジン、システイン、グリシン、グルタミン酸、スペルミジン、アンセリンの差は、後帯状回左背部から左被殻の変化と有意に関連していた。また、ヒスチジン、トリプトファン、ウラシル、2-デオキシウリジン、チミジン、コハク酸の変化は、右上前頭回から右下垂体への変化と異なる関連性を持っていた。興味深いことに、この相互作用は、セロトニン合成の基質となるため重要な、IBSにおけるトリプトファンのシグナル伝達異常によって媒介されている可能性がある348。

先行研究では、IBS-CとIBS-Dの脳の違いを比較している。これらの研究では、タスク状態を調べ、感情 [感情覚醒ネットワーク（EAN）]、知覚 [感覚運動ネットワーク（SMN）、サリエンスネットワーク（SAL）]、内臓機能 [中枢自律神経ネットワーク（CAN）]、痛み処理 [デフォルトモードネットワーク（DMN）、中枢実行ネットワーク（CEN）、SMN、SAL、EAN、その他]の統合に関わる脳ネットワークにおけるグループ関連の差異が示されている。 349 IBS-C、IBS-D、健常対照者（HC）を比較した先行研究では、IBS-CではSAL350、351とEAN343、350、IBS-Dでは後頭部ネットワーク（OCC）351に異常な結合性が確認されている。このことは、IBS-Cでは内臓の痛みや不快感の知覚に関連する感覚、感情、自律神経反応の変化がより重要であることを示しているのかもしれません。最近の研究では、IBS-Cでは、内臓からの入力に対する感覚や感情の制御処理の変化を反映した腸習慣に特異的な脳内変化を「トップダウン」で示し、IBS-Dでは、腸内細菌叢や代謝物（トリプトファン、SCFAなど）の変化が広範囲に及び、それが「ボトムアップ」の脳内変化（例えば、...）につながるという仮説が検証されました、実際、IBS-Dでは、腸内代謝産物であるトリプトファンとフェニルアラニンの高レベルと、不快な内臓刺激（SMN）と自己関連思考（DMN）の処理に関わる脳領域の異常な結合性との間に相関があることが研究結果で示されました。） 349 これらの結果は、腸内でトリプトファンが増加すると便がゆるくなり、トリプトファン関連のシグナルが後島に伝わり、IBS-Dの痛みの知覚や感情の顕著性を高める可能性を示唆しており、「ボトムアップ」のシグナル伝達方向が示唆された。しかし、IBS-CのマイクロバイオームとメタボロームはHCに類似しており、IBS-Dと比較してデフォルトモード（DMN）とサリエンス（SAL）ネットワークの結合が増加していることから、内臓信号の情動生理学的処理に異常があるのかもしれない。349 IBS-Cの比較的孤立した脳の変化は、便秘優位の表現型を生み出すより「トップダウン」のメカニズムを示しているかもしれない。Sarnoffらによるその研究は、IBS症状の慢性化、B. stercorisおよびF. prausnitziiと尾状核の脳結合性との間の関連性を示している。

このように、腸内細菌叢の変化が、宿主-腸-微生物叢の複雑な相互作用にどのような障害をもたらすのか、それはIBS病態の原因なのか結果なのかを理解するためのほんの始まりに過ぎないのかもしれない。過去10年間、低FODMAP食や糞便微生物叢移植（FMT）などの臨床的な微生物叢変化介入から多くの知見が得られ、これらは議論の余地なく成功した治療戦略として登場した。しかし、腸内細菌-脳軸に対するこれらの効果は、まだ理解されていない。プロバイオティクスによるIBS症状の改善は、抗炎症メカニズムを通じて間接的に作用している可能性が提案されている。352 こうした抗炎症メカニズムは、IBSにおける低FODMAP（発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール）食などの食事制限のプラスの効果の一部にも関係しているかもしれない。353-355 IBS治療の代替法として、非IBS患者からIBS患者へのFMTもある 356-359。

機能性ディスペプシア（Functional Dyspepsia
機能性ディスペプシア（FD）は、成人の10％～30％、小児の3.5％～27％が罹患する世界的に流行しているDGBIです。患者の主な臨床症状は、早期満腹感、食後不快感、上腹部痛、上腹部膨張、上腹部燃焼、食欲不振、腹鳴、吐き気、嘔吐で、しばしば不安やうつを伴います361 。FDの病因は、消化管運動障害、内臓過敏症、胃耐性障害、消化管粘膜の完全性の障害、腸内細菌-脳軸の機能異常、十二指腸の好酸球増加、ディスバイオシス、ヘリコバクター・ピロリ感染、消化管後感染、食事、遺伝、精神・心理要因に関連している278．

消化管内細菌叢の相対的な存在量や組成の乱れとFDの発生や進行との密接な関連性が確認された研究は増えている。この発見に先立ち、FD患者では腸管バリアの完全性が損なわれ、経上皮抵抗の低下、タイトジャンクションのタンパク質の発現低下、そして最後に肥満細胞、好酸球、間質性リンパ球のレベルの上昇として表現されるという観察がなされた362。

驚くべきことに、FD患者は非FDと比較して消化管微生物相が異なるだけでなく、口腔内微生物相の存在量と組成も異なっていた。FD患者の唾液ではプロテオバクテリアが優勢であったのに対し、健常対照者ではバクテロイデーテスが優勢であった。FD患者のSpirochaetesの存在量は健常対照者より高く、Fusobacteria、TM7、Proteobacteriaの存在量は健常対照者より低く、KingellaとAbiotrophia属のレベルも有意に異なっていた364。

精神疾患は、FDの発症に重要な役割を果たします。ベースライン時の不安は、10年間の追跡調査後にFDの発症リスクを約8倍高めることが示されています365。興味深いことに、複数の研究により、FD患者では健常者と比較して不安とうつ病の有病率が有意に高いことが強調されています。さらに、心理社会的要因やストレスホルモンが、脳内の内臓信号処理366やストレスホルモンが痛覚に及ぼす影響の両方を調節することにより、FDに関与している可能性が病態生理学的研究により示されています367。

しかし、FDの症状が不安や抑うつを誘発するのは、低グレードの腸内炎症におけるサイトカイン反応によるものと考えられており、FD患者における心理的苦痛の発現に重要な役割を果たしている368。さらに、腸内細菌叢が中枢神経系、おそらく神経-免疫-体液経路とコミュニケーションし、それによって脳機能に影響を与えることを示す証拠が増えている369。これらの神経活性物質の中には、血液や脳回りの器官を経由したり、迷走神経を経由して脳に到達するものもある。したがって、マイクロバイオームの乱れがメンタルヘルスに影響を与え、次いで不安やうつ病を引き起こす可能性があるという仮説が成り立つ。このことは、不安がFDのリスクを高めるという知見365や、心理社会的要因や精神障害が脳内の内臓信号処理を調節することによってFDに関与している可能性を示す観察結果を説明できるかもしれない366,370）。

機能性便秘
機能性便秘（FC）は、世界的な有病率が約10.1～15.3％である一般的なDGBIであり371、排便困難や排便完了感を特徴とし、QOLに影響を及ぼす。372 これまでの研究で、便秘の消化管微生物組成は正常者のものとは明らかに異なることが示された。患者サンプルの微生物叢の種多様性は健常者よりも低く、また、BifidobacteriumとLactobacillusのレベルが著しく低下し、Desulfovibrionaceaeの存在量が増加した。373 FaecalibacteriumやRoseburiaなどの酪酸産生細菌のレベルはFC患者において著しく低下した373。また、メタン生成菌の相対的な存在量は、健常者に比べて緩行性便秘患者で増加することが確認されている373,374。別の研究では、Chenらが5つの研究コホートから3056個の糞便アンプリコン配列データを集め、機械学習法を用いて便秘判別モデルを構築しました。このモデルでは、特に炎症に関連する病原性細菌であるSerratia属、Dorea属、Aeromonas属を中心に、上位にランクされる15種類のバイオマーカーを特定した375。最近のショットガン・メタゲノミクス研究では、便秘の患者では、著名な酪酸産生菌であるRoseburia intestinalisの相対存在量が健常対照者と比較して減少し、便秘に対応したマイクロバイオームはメタン生成に関わるパスウェイに富むことを明らかにした376ことによって先行研究の結果を確認した。一方、健常者のマイクロバイオームでは、糖質、脂肪酸、脂質の代謝に関連する遺伝子が多く存在することが特徴的であった150。

注目すべきは、腸の部位によって特定の腸内細菌が生息していることである。しかし、最近の研究の大半は、非侵襲的なサンプリング方法でアクセスできる糞便由来の微生物相の分析に焦点を当てている。しかし、一般的に内腔の微生物叢は、遠位大腸の内容を代表するものと考えられています。便秘患者では、健常対照者や下痢患者と比較して、便と粘膜に関連する微生物相の類似性はさらに低い。したがって、粘膜関連微生物群は、管腔関連微生物群よりも宿主の上皮および粘膜機能に影響を与える可能性が高い379。糞便と粘膜の微生物相の比較分析では、大腸粘膜の微生物相組成は便秘と相関し（Bacteroidetesの有意な増加を伴う）、糞便の微生物群集は便秘ではなく大腸通過やメタン生成と相関していた380。しかし、粘膜プロファイルと便秘の関係を証明するためには、さらなる証拠が必要である。

腸管通過が遅いと、糞便水分の減少、糞便pHの上昇、微生物細胞の密度と多様性の上昇、および微生物の代謝が糖化からタンパク質分解へと移行すること（短鎖脂肪酸レベルの低下と分岐鎖脂肪酸（BCFA）レベルの上昇に反映されている）381に関連している。簡単にアクセスできる糖質源が大腸で不足してくると、腸内細菌は食事やムチン由来のタンパク質の発酵へと移行すると考えられている。腸内細菌による糖化は、宿主に有益で大腸細胞のエネルギー源となるSCFAを生じさせるが、タンパク質分解は、BCFA、フェノール、インドール、アンモニウム（NH3）、硫化水素（H2S）など、一般に健康に有害とされる化合物の蓄積につながりかねない。さらに、二酸化炭素（CO2）やギ酸を含んだ水素（H2）は、メタン生成古細菌によってメタン（CH4）に変換されることがあり、これらも通過時間の遅さと関連している。さらに、二次胆汁酸の生成と循環、胆汁を介して排泄される宿主由来のグルクロニドの加水分解も、腸管通過時間の変化により影響を受けることがある381。

最近の神経画像研究から、FC患者は、内臓感覚運動、認知制御、感情制御に関与する脳領域において、構造的および機能的に大きな変化があることが示され、DGBIに再分類されることが確認された。FC患者におけるこれらの脳領域の変化のうち、前部島は、一般に、相互受容信号の処理、内臓活動の調節、感情や認知の調節に不可欠な役割を果たす重要なノードとみなされている383、385、389-391。

ストレスとストレスレジリエンス
慢性的なストレスは、急速に世界的な社会的課題となっています。ストレスは、内在的または外在的な有害な力（ストレッサー）によって引き起こされるホメオスタシスが脅かされた状態であり、最適な身体の平衡（ユースタシス）を維持・回復することを目的とした生理的および行動的反応の複雑なレパートリーによって打ち消される。ストレスとは、身体のホメオスタシスを乱すような要求に対して身体が起こす非特異的な反応であり、不安、抑うつ、あるいは頭痛などの症状で現れる。392 ストレスは、現代の競争社会ではほとんど避けることができない。ストレスは、脅威に対して迅速に反応するために重要ですが、慢性的なストレスは、身体の健康に有害な影響を与え、免疫系、神経内分泌系、中枢神経系に悪影響を及ぼすとされています392。

急性ストレスはHPA軸を活性化させ、コルチゾールを即座に放出させます。この反応は、脅威から身を守るため、あるいは脅威から逃れるために個人を準備させます。脅威が去った後は、正常なホメオスタシスが戻ってくるはずです。しかし、それが実現しない場合、ストレス反応の慢性的な活性化により、HPA軸の調節不全が生じ、その後の疾患/障害のリスクが高まります。393 また、ストレスは腸に作用して炎症性メディエーターの放出を増加させ、腸の透過性を高めることにつながります。

ストレスとマウスの乳酸菌の量との関連は、40年以上前に初めて発見されました。396 いくつかの前臨床試験で、水回避から母体分離、熱、音響ストレス、過密状態に至るさまざまなストレスモデルを用いて、ストレスが多くの異なる宿主の腸内細菌組成に影響を与えることが記録されています320。これらの結果は臨床的な関連性を示し、ヒトの研究に応用され、外科的介入、学術試験、軍事訓練などのさまざまなストレス要因を通じて、ストレスが腸内細菌叢に及ぼす影響と腸内細菌叢がストレス調節に及ぼす影響を示しています397-400。

妊娠中の母親のストレスは、独特の糞便微生物叢プロファイルを示し、これは世代を超えて影響を及ぼす。母親の微生物叢は子孫の微生物叢に影響を与え、他の周産期因子とともにHPA軸の過反応と相関し、子孫の転帰の重要な決定因子となる。これらの知見は、妊娠中の累積ストレスが高い母親から生まれた乳児が異常な微生物組成を示したという集団ベースの研究において、ヒトでも確認されている401。

したがって、ストレスによる腸内細菌叢の変化が、ストレスに関連したうつ病や不安症の発症を少なくとも部分的に媒介するというのは、もっともな話です。相関研究により、不安やうつ病を患う人の糞便微生物叢の組成が健康な対照群と異なることが示されている。202,402,403 糞便中のプレボテラの存在量が多い女性では、バクテロイデスの存在量が多い女性よりもネガティブな画像を見たときのネガティブな感情反応の増加と海馬での脳活動の低下が認められた404。

ストレス耐性とは、慢性的なストレス（心理的および/または生物学的）上昇やそれに伴う情動行動の変化を起こすことなく、ストレスフルな出来事を経験する能力のことです405,406 ストレス感受性は、消極的対処スキルや高い情動反応性などの心理的要因に関連していますが、ストレス反応系の低反応性または過応性、性ホルモン、中枢および末梢免疫活性、グルココルチコイド耐性などの生物学的要因にも関連しています407 腸内細菌はストレス耐性への影響因子として浮上しつつある生物学的因子です。腸内細菌叢が精神医学を含む人間の健康に及ぼす広範な影響については、過去10年間で認識され、理解され始めている。前臨床研究では、腸内細菌-脳軸とストレス耐性との関連性を示すこの原則が補強されています。Liらは最近、慢性的なストレスにさらされた特定のマウスが、ストレスによって誘発されるコルチコステロンと不安様行動に対して回復力を持つことがわかったと報告した。これらのマウスは、腸内細菌叢に乳酸菌が比較的多く含まれていた。その後、ストレスに弱いマウスにLactobacillus murinusを補充したところ、不安様行動とコルチコステロンのレベルが減少しました408。

腸内細菌叢の調節は、ストレス耐性と精神的健康を改善する可能性のある方法として浮上しています。2013年、Dinanらはサイコバイオティクスという用語を作り出しました。この用語は、精神疾患を患っている患者に健康上の利益をもたらす、適切な量を摂取した場合の生きた微生物を指します。この定義は、プレバイオティクスなど、腸内細菌叢を調節する他の介入を含むように拡張されています409。その後、サイコバイオティクスという用語は、神経変性疾患やうつ病の研究を行う神経科学者に広く採用され、GBAを通じてうつ病、ストレス、不安、その他のメンタルヘルス不調に取り組むためにさまざまなバイオティクスを使用することを表現するようになった。

睡眠
十分な睡眠の質と十分な睡眠時間は、心身の健康と生活の質全体を支えるために必要です。410 睡眠時間や質のいずれにおいても不十分な睡眠は、世界的な公衆衛生問題としてますます認識されています。睡眠障害は、一般的に、睡眠を開始し維持する能力の低下と、より深く、より回復力のある睡眠の割合の減少によって特徴付けられる411。肥満、2型糖尿病、心臓病、ある種のがん、精神疾患などの慢性疾患の発症リスクの増加は、不十分な睡眠と関連している411、412。

進化するエビデンスにより、腸内細菌叢が睡眠に影響を与えることが明らかになっています。ヒトでは、部分的な睡眠不足が48時間という短い時間で腸内細菌叢の組成を変化させることがこれまでの研究で示されています413。しかし、より長時間の睡眠不足にはこのような効果はないようです414。

マイクロバイオームの多様性は、睡眠効率や総睡眠時間と正の相関があり、睡眠の断片化とは負の相関があったことから、腸内細菌叢の多様性がより健康的な睡眠を促進することが示された。しかし、ヒトを対象とした2つの先行研究では、睡眠を制限した後のマイクロバイオームの多様性には有意な影響がないことが示唆されています413,414。これらの研究の決定的な違いは、前者の研究では1ヶ月という長期間の睡眠を測定したのに対し、後者の2つの研究では実験的に睡眠を制限することによって睡眠を操作したことです。したがって、睡眠に対する短期的な操作が腸内細菌叢の多様性に影響を与えるのではなく、むしろ細菌叢の多様性が長期的に睡眠に影響を与える可能性がある。

腸内細菌叢は、ムラミルペプチド（MP）、リポポリサッカライド、メラトニンなどの分解産物を介して睡眠状態に影響を及ぼす可能性がある416。これらの分解産物は、免疫細胞を活性化してサイトカインの放出につながり、睡眠に影響を及ぼす可能性がある。サイトカインは、睡眠生理学と腸内細菌叢の構成との間の重要な接点となる可能性を示している。特に急性期経路のサイトカインであるIL-1βとIL-6は、睡眠生理学と強く関連している。IL-1βは主要な体内発生因子である416。ヒトおよび非ヒト動物にIL-1βを投与すると、自発的な睡眠と疲労が増加し、睡眠不足が続くとIL-1βは増加する417。IL-1βとは異なり、IL-6は直接的な体内発生因子ではないが、睡眠不足によってIL-6レベルは増加する417。腸では、IL-6とIL-1βを介する炎症がストレスや疾患に反応して変動する418。例えば、腸粘膜炎では、マウスの小腸419、血清および結腸組織420でIL-6とIL-1βの発現量が増加する。ヒトでは、慢性的なストレスが単独で、IL-6と-IL-1βを増加させる。

マイクロバイオームの変化は、末梢神経系と中枢神経系の両方でセロトニンの神経伝達に影響を与えることが示されています411。これは気分や心理的な幸福感にプラスの影響を与えるかもしれませんが421、セロトニンがアセチル化され、さらにメチル化されて睡眠/覚醒サイクルの調整に重要なホルモン、メラトニンとなるので422 、睡眠にも影響を与える可能性があります423。

36の研究を含む最近のメタアナリシスでは、睡眠障害はIBSに多く、有病率は37.6％（95％信頼区間：31.4％〜44.3％）であった424。プールした奇数比では、睡眠障害はIBSと有意に関連していた。睡眠障害がIBSと関連する理由はまだ不明であるが、腸内細菌-脳軸が両者の病態に重要な役割を果たす可能性がある。睡眠不足の場合、自律神経系活動の変調が観察されることから、睡眠障害は自律神経調節障害と関連している可能性がある。425,426 睡眠はHPA軸を抑制し、睡眠障害は24時間コルチゾールの分泌を増加させると考えられている。427 さらに、腹痛などのIBS症状は交感神経系を活性化させるため、睡眠効率を低下させる可能性があります428。429 全体として、IBS患者によく見られる睡眠障害の理由は不明ですが、腸内細菌-脳軸障害がこの関連の根底にあると考えられます427。

さらに、腸内細菌叢と中枢および末梢の概日リズムとの間の絡み合った相互作用によって、さらなる証拠が示されている。430 宿主の概日リズムの乱れは、腸内細菌叢の均衡を変化させる。さらに、マイクロバイオームは、末梢臓器や視交叉上核における宿主の時計遺伝子発現を媒介することができる。

腸内細菌は、これまでのメタゲノム研究で示されたように、固有の概日リズムを示している430。微生物叢の約60％を占めるClostridiales、Lactobacillales、Bacteroidalesでは、存在量と活性の日内変動が観察されている431。腸上皮は、時間帯によって異なる細菌種と代謝物を経験し、リズミカルなパターンで微生物代謝物を感知するtoll様受容体を発現する433。腸内細菌叢は、酪酸などのシグナル分子や摂食パターンに応答した微生物細菌量の振動によって宿主の内部時計のリズム発現に影響を与えることが提案されている434。

認知機能
認知機能の調節における腸内細菌叢の役割を支持する多くの証拠は、ほとんどが動物実験に基づくものです。しかし、腸内細菌がヒトの認知機能に及ぼす影響を調べ、臨床的な関連性を支持した研究はほとんどない。そのうちの1つは、肥満と非肥満の被験者の腸内細菌叢組成が、視床、視床下部、扁桃体の神経活動の変化と相まって、スピード、注意力、認知柔軟性のスコアと関連していることを示し、肥満が細菌叢組成とその後の認知パフォーマンスに影響することを示唆した。435さらに、1歳の赤ちゃんの細菌叢組成が認知発達と関連していた。このグループはまた、帝王切開で生まれる確率が低く、出産形態と子どもの認知発達を関連付ける以前の観察結果を支持しています437。したがって、認知発達と機能における腸内細菌叢のコロニー形成の重要性が強調されています436。

マイクロバイオームの調節は、認知能力に有益な影響を与えることが実証されています。プロバイオティクスを添加した発酵乳製品は、健康な女性の感情的注意力テスト中の認知パフォーマンスに関与する脳領域の活動を調節することが示されています439。また、イヌリンプレバイオティクスによるマイクロバイオームの調節は、健康な人の記憶と気分を改善することが示されています440。

これらの結果を総合すると、認知能力の調節に腸内細菌-脳軸が関与している可能性があり、マイクロバイオームの調節は、健康な人と脆弱な人の両方において認知機能を改善する有望なアプローチとなる可能性があります。しかし、特定の微生物に関連した介入がなぜ認知機能を調節する可能性があるのかを理解するためには、さらに多くの研究が必要である。

情緒的な幸福感
441実際、うつ病や不安症などの感情障害は、消化管機能障害を伴うことが多く、腸の機能と精神疾患との関連性が示唆されています。横隔膜下迷走神経は、脳と腸内細菌叢の間の主要な調節経路である444。うつ病マウスの糞便微生物叢を横隔膜下迷走神経を介して非うつ病マウスに移植すると、うつ病様の表現型と腸内細菌叢構成の異常が生じるというデータが示唆されている445。

441実際、うつ病や不安症などの感情障害は、機能的な消化管障害を伴うことが多く、腸の機能と精神疾患との関連性が示唆されています442,443。さらに、縦断研究からの知見は、腸内感染症が将来の不安障害の発症を著しく予測することを示しています446。

例えば、うつ病患者において、糞便中の微生物多様性、Faecalibacterium属のレベルの観点から、腸内細菌叢組成の変化447が報告されています403。健康な成人では、自己評価による生活の質の向上と好ましい性格タイプ（開放性と良心性が高い）は、特定の腸内細菌叢（すなわち、Faecalibacterium、Coprococcus、Lachnospiraceae）の組成と関連しており、腸内細菌叢の多様性も豊かになっていた448、449。

最近の研究では、腸内細菌叢とメンタルヘルスとの関連性を制御する上で、腸型が役割を果たしていることが示唆されている404,449。腸型とは、腸内の3属のうちの1属のレベルに見られる変動に基づいて、強固に層別されたクラスターを指す：個人の腸型クラスターは、長期的な食生活、すなわち摂取した動物性タンパク質/飽和脂肪（バクテロイデス型）と炭水化物/単糖（プレボテラ型）の量に依存しますが、体重、年齢、性別にはあまり影響を受けません450-452。

最近の脳画像研究では、層別腸型間で感情プロセスと脳結合の異なるパターンを発見しました。プレボテラが多いクラスタは、バクテロイデスが多いクラスタと比較して、感情反応レベルが高く、感情、注意、感覚処理の脳領域の結合が顕著であることがわかりました。404大規模マイクロバイオーム研究でも、バクテロイデスが多い腸型は、主観的QOLの低いスコア、およびうつ症状に関する高いスコアと有意に関連していることがわかりました。

最近の探索的研究では、腸内細菌叢の多様性が感情的な幸福感に関連し、腸型が感情的な幸福感と腸内細菌叢の多様性の関連を有意に緩和することが明らかになった441。腸型は気分の状態そのものを変えることはなかったが、気分と腸内細菌叢多様性の関連の強さを緩和することがわかった。プレボテラ優勢群では、感情の状態は腸内細菌叢の多様性とより密接に関連しており、正の効果があれば腸内細菌叢の多様性が増加することに関連した。しかし、バクテロイデス優勢群では、自分の気分の状態は腸内細菌叢の多様性と有意な関連はありませんでした。この結果は、Tillischら404の結果と一致し、高プレボテラ群のみが大脳辺縁系で感情画像に対する反応の増加を示していた。このような知見は、特にプレボテラ優位の状態において、感情的な幸福と腸内細菌叢の幸福との間に有意に緊密な関係があることを示唆しています。

生物製剤の投与や食品サプリメント（すなわち、サイコバイオティクス）による腸内細菌叢の調節が、人の気分に密接に影響することを示唆するエビデンスが発展しています。Bentonら421は、プロバイオティクスを含むヨーグルトの摂取が、当初気分が悪かった人の自己申告による気分を改善することを示した。Messaoudiら.176は、尿中遊離コルチゾールが減少した被験者において、プロバイオティクスの摂取が不安と抑うつのスコアを減少させたことを示しました。また、Lactobacillus helveticasとBifidobacterium longumの摂取により、対処チェックリストにおける身体化、抑うつ、怒りと敵意、病院での不安、うつ尺度グローバルスコア、自己非難スコアが減少し、問題解決への集中が増加したが、知覚ストレスには影響がなかった176。さらに、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus casei、Bifidobacterium bifidumを組み合わせた8週間投与によりうつスコアは改善していた453。Wallace and Milevによる2017年の10件の臨床試験のシステマティックレビューでは、ほとんどの研究でうつ症状の測定に肯定的な結果が得られています454。最近のメタアナリシス455では、30のランダム化プラセボ対照試験が含まれ、質的質問票レベルでプラセボと比較すると、ほとんどのプロバイオティクスは気分、不安、うつ、精神的苦痛に影響を与えず、しかし定量メタアナライズレベルでは、プロバイオテクスの介入がプラセボと比べてわずかに有意の効果を示したことが明らかになっています。さらに、最近のレビューで要約された脳波と画像の研究は、プロバイオティクスがヒトの中枢神経系機能に影響を及ぼすことができることを証明した; しかし、研究数はまだ少ない455。

全体として、感情的な状態と腸内細菌叢の多様性や構成との関連性についての新たなエビデンスが得られている。現在のエビデンスでは、健康な成人において、感情的な幸福感や幸福感が腸内細菌叢のプロフィールと関連することが示唆されており、特に腸型によって層別化した場合に顕著です。感情的幸福感と腸内細菌叢の多様性の間の腸型特有の関連は、腸型が個別に調整された介入として機能する可能性を示唆しています。メンタルヘルスにおける腸内細菌-脳軸の役割への関心が高まる中、この新しい分野は、腸内細菌叢が脳とどのようにコミュニケーションし、感情的幸福や幸福感に影響を与えるかについての理解のギャップを埋めるために、経験則を構築する必要があります。

プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクス、そしてサイコバイオティクス
プロバイオティクスプロバイオティクスは、International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) により、適切な量を投与することで宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物と定義されています。プロバイオティック微生物は、宿主への有益性が実証され、人間の消費に安全であるという認識、すなわち、一般的に安全な指定として認識されていることを含む、いくつかの特徴を有していなければなりません。GI管で遭遇する酸や胆汁酸塩に対して耐性がある。腸管上皮に付着する能力は、プロバイオティクスの持続性と宿主との相互作用の両方を促進する有用な特性である。他の有用な特徴は、プロバイオティクスが大量に生産され保存され得るように、容易に培養され、乾燥、冷凍、および凍結乾燥に耐性があることである。プロバイオティクスは、免疫機能を高め、SCFA産生のための繊維同化を促進し、GI管内の病原体の抑制を助けることができる93,457,458。
プレバイオティクスプレバイオティクスは、ISAPPによって、宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質と定義されている31,93。したがって、この定義は、多糖類炭水化物からなる従来のプレバイオティクスを超えて、ハーブ二次代謝物やフラボバイオティクスなどの他のあらゆる非消化性の微生物発酵性成分を含み得る。定義では、プレバイオティクスとみなされるためには、その効果が微生物叢を介するものでなければならず、有益な健康効果が文書化されていなければならないと強調されている459。微生物由来の発酵の最もよく知られた産物は、酪酸、酢酸、プロピオン酸などのSCFAで、これらは宿主に対して有益な効果をもたらす。さらに、プレバイオティクスは脂質代謝を調節し、カルシウムの吸収を高め、免疫系に好影響を与え、幅広い疾患のリスクを低減させる458。
シンバイオティクス ISAPPは、シンバイオティクスを、生きた微生物と宿主微生物が選択的に利用する基質を含む混合物で、宿主に健康上の利益を与えるものと定義した。パネルでは、シンバイオティクスを単にプロバイオティクスとプレバイオティクスの混合物と定義すると、協調的に機能するように設計されたシンバイオティクスのイノベーションを抑制する恐れがあると結論付けた。ISAPPパネルは、シンバイオティクスを補完的シンバイオティクスと相乗的シンバイオティクスという2つのグループに区別した。補完的なシンバイオティクスは、その構成要素が協調的に機能するように設計されていないため、プロバイオティクスとプレバイオティクスで構成されていなければならない。相乗的シンバイオティクスは、基質が共投与された微生物によって選択的に利用されるように設計されたシンバイオティクスである460。
ポストバイオティクスポストバイオティクスは、過去10年間に出現した製品のクラスである。ポストバイオティクスは、ISAPPによって、宿主に健康上の利益をもたらす無生物微生物および/またはその成分の製剤と定義されています。ポストバイオティクスは、プロバイオティクス微生物に由来するため、プロバイオティクスと同じ効果を持つものが多くあります。ポストバイオティクスの効果は、プロバイオティクスよりも信頼性が高く、予測可能であることが多い。ポストバイオティクスは、プロバイオティクスよりも保存期間が長い傾向にあり、ヒトの消化管との相互作用という点では、よりターゲットに特化し、より安全である93。
サイコバイオティクスサイコバイオティクスという用語は、精神的な健康効果をもたらす細菌を表すために作られたものである。サイコバイオティクスは、健康な集団と患者集団の両方において、気分を改善し、不安を軽減し、認知機能を強化する能力を実証している。サイコバイオティクスという用語は、もともと精神衛生に特に有益な細菌などの有益な生物を指していたが409、近年ではその定義が拡大され、細菌が介在する脳への効果を持つプレバイオティクスも含まれるようになっている462。また、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクスなど、微生物を介した精神効果を発揮する物質や少なくとも精神バイオティクス特性を持つ物質をすべて含む、より広義のサイコバイオティクスを考える価値はある461, 463。最近では、「ファイトサイコバイオティクス」という新しい用語が生まれ、プレバイオティクス的な効果による腸内細菌叢の調節、難消化性のハーブ成分から腸内細菌叢が産生する活性二次代謝物によるポストバイオティクス的効果、あるいは病原細菌のレベルを下げることによって精神的影響を与えるいくつかの薬草の場合のように抗生物質的効果によって精神効果が介在する薬草を表すようになりました464。
開発パイプラインにおけるプレバイオティクス、プロバイオティクス、ポストバイオティクス、糞便微生物叢移植
CAS Content Collection84を検索すると、腸内細菌叢と精神・消化器系の健康に関連する研究およびジャーナル出版のトップ組織が判明する。これらのトッププレーヤーはすべて大学や研究機関であり、コーク大学、中国科学院、カリフォルニア大学、マクマスター大学がこの分野をリードしている（FigureFigure1414A）。精神と腸の健康における腸内細菌叢の特許活動に関連するリード大学や医療センターは、カリフォルニア大学、ジョンズ・ホプキンス大学、テキサス大学などです（FigureFigure1414B）。

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図14
精神と胃腸の健康における腸内細菌叢研究に関連する上位の大学、研究機関、病院の出版物（1967-2022）：（A）ジャーナル出版、（B）特許。

民間投資マイクロバイオーム分野の世界的な民間投資活動全体を調査することで、この分野への商業的関心を知ることができる。投資データのオンラインソースであるPitchBookでプレバイオティクス、プロバイオティクス、マイクロバイオームを検索すると、ベンチャーキャピタルの活動全体が明らかになります。この検索では、ベンチャーキャピタル投資による調達資本と取引件数の両方がこの業界で上昇していることが明らかになった465。ディール数は2014年から2018年まで同じパターンをたどり、25から125に増加した。2019年の案件数はさらに増加したが、全体の調達資本は9億ドル弱に減少した。2020年、2021年はディール数が増加し続け、調達資本も合わせて21億ドル超となったが、2022年はベンチャーキャピタル投資総額が若干減少して終わった（FigureFigure1515）。この分野のベンチャーキャピタル投資データは、プレバイオティクス、プロバイオティクス、マイクロバイオームを取り巻く最近の商業的関心の高まりを明確に示しており、それによって治療への応用が期待できることを明らかにしています。
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図15
プレバイオティクス、プロバイオティクス、マイクロバイオーム分野のベンチャーキャピタル投資全体の調達資金と案件数（$）（出典：pitchbook.com）。

腸内細菌叢の変調による精神疾患やDGBIの治療を研究する企業・学術機関
GBAは双方向のコミュニケーションネットワークであるため、ここでは、プレバイオティクス、プロバイオティクス、ポストバイオティクス、および便中微生物移植を利用して、消費者の健康に関連するさまざまな精神疾患やDGBIの治療を研究・生産している世界の企業や学術機関の中から、注目すべきものを選んで検証することにする。この世界的な企業や学術機関の分析は、広範ではありますが、包括的なものではなく、この分野の現在と将来の両方の状況についての洞察を提供します。

プロバイオティクス企業は、大学や医療機関とともに、プロバイオティクスを精神障害の治療に活用しており、その割合は少しずつ異なっている（図図1616）。企業は大学や医療機関よりもストレスに力を入れており、不安についてはどの組織もほぼ同じ割合で研究している。大学や医療機関は、うつ病、認知障害、睡眠障害について、産業界よりも高い割合で研究している。大学や医療機関の研究が進んでいることから、今後、うつ病や認知障害、睡眠障害の治療用プロバイオティクス製品が消費者向けに生産される可能性が高まっていることがわかります。DGBIにプロバイオティクスを活用する分野の研究は、精神疾患よりもはるかに幅広く、歴史的にも確立されています（補足表1）（図版1616）。企業、大学、医療機関は、ほとんどのDGBIを同じような割合で研究しており、大学や医療機関は、IBSに高い関心を寄せています。IBSは、欧米型の食生活をしている人に多く見られる。大学や医療機関の研究は、このトレンドに影を落としており、研究者は、有病率を高めているこのDGBIに対するプロバイオティクス治療の選択肢を評価しています（図図1616）。
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図16
(左）精神障害やDGBI治療にプロバイオティクスを活用している分析対象グローバル組織の割合と数。(右）プレバイオティクスを精神疾患やDGBI治療に活用している世界の分析対象組織の割合と数。

プレバイオティクスプロバイオティクスと比較すると、精神障害やDGBIの治療にプレバイオティクスを研究している組織は少ない（図図1616）。DGBIに対するプレバイオティクスは、精神疾患よりもIBSや機能性便秘に重点を置いて研究されている（図1616）。この分野は、成長し定着することで、産業界、研究界ともに今後の成長機会が多くあります。組織数と同様に，CAS Content Collectionsのプレバイオティクス関連の文書数は，プロバイオティクス関連の文書数に比べ，約3倍少ない。しかし、プレバイオティクス研究の成長率はここ2年ほどで増加している。
ポストバイオティクスポストバイオティクスは、最も研究が遅れている治療法で、主に小規模な商業的存在に限られている（図図1616）。このように商業的にも研究的にも存在感が薄いため、ポストバイオティクス治療薬のチャンスも豊富である。
糞便微生物叢移植 FMT研究は、精神障害における他のマイクロバイオーム調節戦略と比較して稀であり、この分野に参加している企業や大学の数が非常に少なく、新しく確立されたものであることが判明している（図1717）。DGBIにおけるFMT研究の多くは、IBS治療に焦点を当てている（FigureFigure1717）。この分野は現在、深刻で時には死に至ることもあるクロストリジウム・ディフィシル（C. Diff）感染症の治療に成功したという臨床科学的根拠を示している467。最近、オーストラリアの治療品庁は、バイオメバンク社のバイオミクトラという生体マイクロバイオーム製品をC. Diff感染症の治療用として世界で初めて薬事承認を与えた468。数週間後、米国FDAは、Ferring Pharmaceuticals社が製造するヒト由来の生きた糞便微生物群からなる生物学的製剤RBX2600（Rebyota）を、同じくC. Diff感染の治療薬として正式に承認した469。これらの最初の規制当局による承認によって、この方法は多くの異なる疾患の治療に対する無限の可能性を持つことになり、安全性と有効性を証明するためにさらなる研究が必要である。
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オブジェクト名は、cn3c00127_0017.jpg。
図17
(左）ポストバイオティクスを精神疾患やDGBI治療に活用している世界の分析対象組織の割合と数。(右）精神疾患やDGBI治療において糞便移植を活用している世界の分析対象組織の割合と数。

精神疾患およびDGBIにおけるプロバイオティクスの臨床試験状況
ここで取り上げた精神障害の治療にプロバイオティクスを活用する臨床試験を検討すると、現在、米国NIHの臨床試験ウェブサイトに、2004年から2022年までのすべての段階をカバーする合計52件の臨床試験が掲載されています。470 最も研究されている精神疾患はストレスで、次いでうつ、不安、認知障害、睡眠障害となっています。DGBIの治療にプロバイオティクスを利用する臨床試験は、174の臨床試験があり、最も多く、歴史的に研究されている。470 DGBIで最も研究されているのはIBSで、機能性便秘、機能性下痢、機能性ディスペプシアと続く。

精神障害の治療で最も研究されているプロバイオティクスは、Lactobacillus種とLactobacillus種とBifidobacterium種の組み合わせです（補足表1）。DGBIでは、最も広く使用されているプロバイオティクスはLactobacillus種で、次いでBifidobacterium種、Lactobacillus種とBifidobacterium種の組み合わせ、そして最後にSaccharomyces種471です（Supplemental Table1）。

精神障害およびDGBIの治療オプションとしてプロバイオティクスを検討した臨床試験のハイライトを表4と表5に示す。また、臨床開発中のさまざまな介入策や対象疾患とその状況を紹介するため、一部の臨床試験を以下にさらに詳細に検討する。この分野の実験データは有望な結果を示しているが、まだ相反する結果も報告されている。

表4
精神疾患の治療にプロバイオティクスを活用する注目の臨床試験
臨床試験名条件介入状況
NCT05564767472 うつ病、不安、ストレス Bifidobacterium adolescentis Bif-038、Lacticaseibacillus rhamnosus LGG、Bifidobacterium BB-12募集中
NCT03494725477 ストレス、不安 Lacticaseibacillus paracasei Lpc-37完全版
NCT04767997474 睡眠障害非公開のプロバイオティクス製剤募集中
NCT03601559478 認知機能障害 Lactobacillus paracasei Lpc-37 complete
NCT03615651479 ストレス、認知障害 Lactobacillus helveticus, Bifidobacterium longum, Lactiplantibacillus plantarum complete
NCT05567653473 ストレス Lactobacillus helveticus Rosell-52、Bifidobacterium longum Rosell-175リクルーティング
NCT03370458480 ストレス Lactobacillus plantarum DR7 完全版
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表5
DGBIの治療にプロバイオティクスを活用する注目の臨床試験
臨床試験名条件プロバイオティクス介入状況
NCT02592200485 機能性便秘 Lactobacillus gasseri DSM 27123 complete
NCT04304170486 機能性便秘症 Bifidobacterium animalis lactis (LMG P-28145) complete
NCT04662957487 下痢優位の過敏性腸症候群ビフィドバクテリウム・ブレーベ BB010、ビフィドバクテリウム・ロンガム BL020、ビフィドバクテリウム・ビフィダム BF030、ビフィドバクテリウム・ラクティス BL040、 Lactobacillus rhamnosus LR110、Lactobacillus paracasei LPC100、Lactobacillus acidophilus LA120、Lactobacillus casei LC130、Lactobacillus plantarum LP140、Streptococcus thermophilus ST25 complete
NCT05566171488 機能性便秘症 Bifidobacterium lactis CNCM I-2494、Bifidobacterium lactis DN 173-010 招待状による登録中
NCT01463293489 機能性便秘症ビフィドバクテリウムラクティス HN019 完結済
NCT01102036490 機能性便秘症 Lactobacillus paracasei F19, Lactobacillus paracasei LA-5, Bifidobacterium lactis BB-12 完全版
NCT03721107491 下痢・便秘優位の過敏性腸症候群 Blautia hydrogenotrophica complete
NCT00534170492 機能性下痢症 Lactobacillus casei シロタ、Bifidobacterium breve ヤクルト完全版
NCT00794924493 機能性下痢症、機能性便秘症 Streptococcus thermophilus、Bifidobacterium breve、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium infantis、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus paracasei、Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus complete
NCT02213172494 過敏性腸症候群 Bifidobacterium longum R0175、Lactobacillus paracasei HA-196完全版
NCT00807326495 機能性下痢症 Saccharomyces boulardii complete
NCT05054309496 過敏性腸症候群ビフィドバクテリウム・ロンガム NCC3001 募集中
NCT01099696497 機能性ディスペプシア Bifidobacterium infantis 35624 完全版
NCT01887834498 過敏性腸症候群 Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum完全版
NCT04605783499 機能性下痢症 Saccharomyces boulardii CNCM I-745 未募集中
NCT04950296500 下痢を伴う過敏性腸症候群 Lactobacillus plantarum UALp-05完全版
NCT05149599501 過敏性腸症候群 Saccharomyces cerevisiae 完全版
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精神障害臨床試験番号NCT05564767は、プロバイオティクスBifidobacterium単独およびBifidobacteriumと組み合わせたLacticaseibacillusを活用した成人のうつ病および不安症の治療を評価するために、現在参加者を募集しています472。臨床試験番号NCT05567653は、乳酸菌とビフィズス菌を含むプロバイオティクス製品の組み合わせによるダンサーにおけるストレスの治療を研究する試験でも被験者を募集している。473 プロバイオティクスによる睡眠障害への影響を研究する別の試験（NCT04767997）でも、現在被験者を募集している。474 臨床試験番号NCT03615651では、Lactobacillus helveticus、Bifidobacterium longum、Lactiplantibacillus plantarumを含むプロバイオティクス混合物が、感情的にストレスを与える注意課題中の被験者の脳機能反応に及ぼす影響について研究されました472。この結果は、プロバイオティクスが感情や認知の処理に関与する領域の脳反応にプラスの影響を与えることを示し、プロバイオティクスが感情調節や脳機能にプラスの影響を与えることを示す証拠の増加を裏付けるものです475。また、睡眠障害に対するプロバイオティクスの影響を検討する研究（NCT04767997）も現在被験者を募集しています。最後に、最近完了した試験（NCT03494725）では、プロバイオティクスLacticaseibacillus paracasei Lpc-37の補充により、試験参加者の知覚ストレスと不安感が有意に減少することが明らかになりました476。
DGBI臨床試験番号NCT05566171は、現在、2種類のビフィズス菌による機能性便秘の治療を研究するために参加者を募集しています。ビフィドバクテリウムは、臨床試験番号NCT04304170およびNCT01463293でも機能性便秘の治療について研究されている。また、LactobaccillusとBifidobacterium種とLactobacillusの組み合わせは、それぞれ完了した臨床試験NCT01102036とNCT02592200で機能性便秘の治療法として研究されました。臨床試験番号NCT00794924では、Streptococcus属、Bifidobacterium属、Lactobacillus属を組み合わせて、高齢の入院患者さんの機能性便秘と下痢の治療について研究されました。その結果、プロバイオティクスは、患者さんが下痢をしたり下剤を飲んだりする日数を減らし、便通に好影響を与えることがわかりました。発展途上国では下痢が公衆衛生上の大きな問題となっており、NCT00534170では、乳酸菌とビフィズス菌の両方を含むプロバイオティクス飲料を幼児の下痢治療に使用することが研究されました。481別の研究（NCT00807326）では、機能性下痢の治療について研究しています。別の研究（NCT00807326）では、機能性下痢の治療について研究し、抗ガス剤/止瀉剤の組み合わせであるロペラミド/シメチコンとプロバイオティクス酵母Saccharomyces boulardiiの治療結果を比較しました。臨床試験番号NCT01099696では、プロバイオティクスBifidobacterium infantis 35624による機能性ディスペプシアの治療について研究した結果、期待はずれの結果となっていることが判明した。以前の研究では、IBS患者において有望視されていましたが、Bifidobacterium infantis 35624は、この試験の参加者の腹部不快感や膨満感の症状において、有意な改善を示しませんでした。最後に、4種のビフィドバクテリウム、5種のラクトバチルス、1種のストレプトコッカスを混合したマルチストレイン・プロバイオティクスを研究した研究（NCT04662957）は、そのプロバイオティクスが下痢優勢型IBS患者に利益をもたらすと結論付けています483。別の研究（NCT03721107）は、下痢と便秘優勢両方のIBS治療に対してよりポジティブな結果を示しています。患者は、Blautia hydrogenotrophicaの使用により、腸の症状や痛みが改善されたと報告しています484。
精神疾患とDGBIにおけるプレバイオティクスの臨床試験状況ここで取り上げた精神疾患の治療にプレバイオティクスを活用した臨床試験を検討すると、現在、合計15件の臨床試験がある。470 最も研究が進んでいる精神疾患はストレスで、不安、うつ、睡眠障害、認知障害と続く。プロバイオティクスと同様に、プレバイオティクスを使用した最も研究されているDGBIはIBSであり、機能性便秘、機能性下痢、機能性ディスペプシアがそれに続く470。
プレバイオティクスによる精神障害とDGBIの治療を検討した臨床試験のハイライトは、表6と表7に示されている。また、多様な介入方法と対象疾患、および臨床開発の状況を紹介するため、一部の臨床試験を以下にさらに詳細に検討する。精神障害や胃腸障害の症状緩和のためのプレバイオティクスの使用は、有望な結果をもたらしている。

表6
精神疾患の治療にプレバイオティクスを活用する注目の臨床試験
臨床試験名条件介入状況
NCT05372601504 ストレスGOS完了
NCT05239845505 睡眠障害ポリデキストロース、GOS 募集中
NCT04324749506 認知障害、ストレスローストピーナッツ、ピーナッツバター完全版
NCT05528575507 ストレス GOS、イヌリン、レジスタントポテトスターチRS2アクティブ
NCT04616937508 不安、認知機能障害 GOS完全版
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表7
DGBIの治療にプレバイオティクスを活用する注目の臨床試験
臨床試験名条件介入状況
ISRCTN54052375512 過敏性腸症候群 GOS完了
NCT04491734513 胃食道逆流症マルトシルイソマルトオリゴ糖（MIMO）完全版
NCT05207618514 下痢を伴う過敏性腸症候群栗とケブラチョタンニンエキス完成品
ACTRN12612001270808510 機能性便秘グリーンキウイプレバイオティクス、ゴールドキウイプレバイオティクス complete
NCT05340712515 機能性便秘症乳糖（プレバイオティクス）入り乳児用調製粉乳とプロバイオティクスの併用療法募集中
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精神障害臨床試験 NCT04616937 腸内細菌叢を変化させることによる不安の治療へのGOSの使用を研究しています。GOSは、腸内細菌叢におけるプロバイオティクス細菌ビフィドバクテリウムの存在量を増加させます。この研究では、GOSの補充は、報告された注意力の増加を伴う不安と認知障害の兆候を改善する可能性があると報告しています502 別の最近の研究（NCT04324749）では、大学生の認知とストレス反応に対するピーナッツとピーナッツバター摂取のプレバイオティクス効果を研究しています。ピーナッツのプレバイオティクス繊維とポリフェノール含有量は、健康な若い被験者の短鎖と超長鎖の両方の飽和脂肪酸が存在するため、記憶機能を高め、ストレスを軽減するようだ503。
DGBI 2019年に発表された事例では、特定のプレバイオティック水溶性食物繊維であるマルトシルイソマルトオリゴ糖（MIMO）を摂取した患者の一部が胃食道逆流症状を解消したという新しい観察結果が示されました509 臨床試験NCT04491734では、約1年後にこの効果について調査しました。プレバイオティクスであるMIMOは、胃食道逆流症状の重症度と頻度を減らし、参加者のQOLを向上させました。臨床試験ACTRN12612001270808では、機能性便秘の治療にグリーンキウイのプレバイオティクス（イヌリン）とゴールドキウイのプレバイオティクスを使用することを研究しました。この研究では、便通の増加に成功し、また、グリーンキウイプレバイオティクス（イヌリン）が腸内マイクロバイオーム内の2つのプロバイオティクス細菌、ビフィズス菌とラクトバチルス菌の増加をサポートすることが明らかにされました510。511プレバイオティックGOSを臨床試験（ISRCTN54052375）で試験したところ、腸内のプロバイオティック細菌であるビフィズス菌を増加させることが確認されました。これにより、IBSの症状が緩和され、GOSがこの疾患の治療薬となる可能性が示されました512。
精神疾患およびDGBIにおけるポストバイオティクスおよびFMTの臨床試験状況
ポストバイオティクスとFMTは、調査したすべての臨床試験の中で最も研究が進んでいない。精神疾患の治療にポストバイオティクスを利用した臨床試験を調査したところ、不安症が唯一の疾患であった（補足表1）。DGBIの治療にポストバイオティクスを活用する臨床試験は、IBSに焦点を当てている。470 うつ病、不安、睡眠障害という精神疾患に対してFMTを研究している臨床試験は3つだけである。DGBIを研究する糞便微生物叢移植は、IBSと便秘の両方を研究する27の臨床試験があり、より高くなっている。

ポストバイオティクスとFMTによる精神疾患とDGBIの治療を検討した臨床試験のハイライトを表8と表9に示す。また、多様な介入方法と対象疾患、および臨床開発の状況を紹介するため、一部の臨床試験を以下にさらに詳細に検討する。

表8
精神疾患およびDGBIの治療にポストバイオティクスを活用した注目の臨床試験
臨床試験名状態介入状況
NCT05475314 (517) 過敏性腸症候群微生物発酵ポストバイオティクスオートドリンク完全版
NCT05562739 (518) 不安症マルチストレインポストバイオティック未募集
NCT05339243 (519) 下痢を伴う過敏性腸症候群加熱処理ビフィドバクテリウム・ロンガム ES1 リクルーティング中
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表9
精神障害およびDGBIの治療に糞便微生物叢移植を利用する注目すべき臨床試験
臨床試験識別子条件介入状況
NCT03822299522 過敏性腸症候群の糞便微生物叢移植完了
NCT02092402523 過敏性腸症候群糞便微生物叢移植完全版
NCT05035784524 機能性便秘症便微生物移植術募集中
NCT05427331525 慢性不眠症糞便微生物叢移植カプセル募集中
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精神障害・DGBI治療のためのポストバイオティクス臨床試験風景
臨床試験NCT05562739（募集中）は、試験のパート1でプラセボ非該当となった人を対象に、不安治療のためのマルチストレイン・ポストバイオティクスを研究している。最近完了した試験（NCT05475314）では、IBSの治療にポストバイオティクス発酵オート麦飲料を使用することを研究しました。最後に、臨床試験NCT05339243では、下痢を主徴とするIBSの被験者のIBS症状の治療に対して、ビフィドバクテリウム・ロンガムES1とポストバイオティクスである熱処理ビフィドバクテリウム・ロンガムES1両方を調査する試験の募集が現在行われています。

精神障害とDGBIの治療を目的としたFMTの臨床試験風景
臨床試験NCT05427331は、睡眠障害を検討する試験で現在募集中です。不眠症の患者さんを対象に、カプセル経口投与によるFMTで睡眠改善を図る研究です。糞便移植は精神疾患ではあまり普及していませんが、IBSの治療で良好な結果を示すなど、臨床試験でDGBIに期待されています。臨床試験NCT02092402では、多様な微生物の腸内組成を持つドナーを使用した場合、IBS患者に対する有効な治療が示されました。520 別の試験（NCT03822299）でもIBSにおけるFMTの成功が示されました。試験NCT02092402と同様に、良好な微生物シグネチャーと多様な腸内細菌叢を持つドナーの糞便組成が治療の成功に不可欠であることも判明した。123 治療から3年後も、この試験では高い反応率と長期の効果が確認されている。521

注目すべきプロバイオティクスとプレバイオティクスの特許 CAS Content Collectionには、プロバイオティクスとプレバイオティクスに関連する多様な特許があり、その数は増加している。表10は，精神障害とDGBIの治療に関連する注目すべきプレバイオティクスとプロバイオティクスの特許である。
表10
注目すべきプレバイオティクス、プロバイオティクス、ポストバイオティクスの特許
特許番号タイトル概要
WO2016085356A1 ゴールドキウイフルーツ組成物およびその調製方法ならびに使用 Actinidia chinensisのゴールド品種から調製されるプレバイオティック組成物です。これらのプレバイオティック組成物は、便秘などのDGBI、およびIBSを治療または予防する。
WO2022191767A1 GOSプレコンディショニングL. reuteriと最終製剤中のGOS L. reuteriをGOSでプレコンディショニングすることにより、プロバイオティックLactobacillus reuteri株の生存と活性を向上させる。この方法は、乳酸と酢酸の生産を高めるとともに、カルシウムと鉄の溶解度を高めるなど、胃腸管におけるプロバイオティック細菌の高いシンバイオティック効果と有益な効果を生み出します。
US20160058808A1 微生物によるセロトニン生合成の調節セロトニンレベルを調節し、セロトニン関連代謝産物のレベルの調節とともに腸内細菌叢の組成を調節するために使用できる方法およびプロバイオティック組成物です。
WO2022182908A1 社会的欠損およびストレス反応のためのプロバイオティック療法社会的行動を増加させ、脳内のc-Fos発現とともにコルチコステロンレベルを減少させることにより、うつ病などの社会的行動欠損症状の治療に使用するための、プロバイオティックEnterococcus faecalisなどの細菌類。
US9192618B2 便秘優勢過敏性腸症候群の治療方法便秘優勢IBSの治療のために、メタン生成菌の増殖を抑制するか、競合する腸内細菌叢の増殖を促進するプレバイオティックまたはプロバイオティック剤。
US10022408B2 プロバイオティック・ビフィドバクテリウム・アドレセンティス株 IBSなどの腸の炎症状態の予防、症状の緩和、または治療のためのプロバイオティック・ビフィドバクテリウム・アドレセンティス株の新規分離株です。
WO2005003329A1 新規GOS組成物およびその調製ラクトースをGOSの新規混合物に変換する新規ガラクトシダーゼ酵素活性を生産することができるBifidobacterium hifidumの新規菌株です。プレバイオティックオリゴ糖の混合物は、腸内のビフィズス菌の増殖を促進することにより、腸の健康を改善する。
US20220040242A1 精神障害または中枢神経系の疾患を治療するための腸内細菌叢の調節腸内で生成されるGABAの量を調節することにより、精神障害および中枢神経系の少なくとも一つの症状を治療する方法。また、GABAを産生することができるプロバイオティック細菌株を同定し、作成する方法も開示する。
WO2016029198A1 process for the production of isomaltooligosaccharide デキストランスクラーゼ産生微生物の発酵によるプレバイオティックオリゴ糖の生産方法を提供するものです。
WO2022214700A1 Lacticaseibacillus paracasei EM025-11およびその使用便秘を伴うIBSの治療のために、腸上皮細胞に付着し、免疫関与に関連する遺伝子を上昇させることにより抗炎症活性を有するLacticaseibacillus paracasei EM025-11のプロバイオティック株。
US20220280576A1 Bifidobacterium longum and functional GI disorders プロバイオティクスBifidobacterium longum ATCC BAA-999で機能性GI障害を治療するための方法。
WO2019149941A1 免疫系の活性化の調節及び粘膜バリアの保護のためのポストバイオティクスに基づく組成物ヒトの健康の促進及び炎症性障害の予防のためのラクトバチルス・カゼイ種又はパラカゼイ種の発酵上清をいう。このポストバイオティクスは、末梢血単核細胞を刺激し、エンドトキシックショックおよびサルモネラ感染から保護することが示された。
US8551498B2 バチルス型非病原性細菌芽胞を含む固体組成物医薬品、獣医学、栄養学の分野で有用なプロバイオティクス細菌バチルス菌の芽胞の組成物。
ES2824536T3 ヒトおよび動物の健康のための微生物群の使用 GI障害を予防または治療するための、少なくとも6または7つの細菌種に属するプロバイオティクス細菌の混合物。
US20220233559A1 多機能プレバイオティックとしてのキシロオリゴ糖マイクロバイオームにおけるプロバイオティック細菌ビフィドバクテリアとラクトバシラスのレベルを調節することが示されたサトウキビ由来のキシロオリゴ糖のプレバイオティック混合物です。
WO2022173764A1 栄養価の高い植物ベースの食品および飲料、製造方法、および治療方法ビフィズス菌の増殖を促進し、SCFAの生産を改善し、大腸菌のレベルを低下させることにより、摂取が腸内マイクロバイオームを調整するプレバイオティクス飲料の処方。
US20220315960A1 γ-アミノ酪酸の製造方法およびそれによって調製された発酵培養物グルタミン酸からγ-アミノ酪酸を製造する工程と、この生体内変換が可能なプロバイオティクス組成物。理想的には、この組成物は、異なるプロバイオティック細菌ビフィドバクテリウムおよびラクトバチルス菌株を含む。
WO2022208458A1生存しているが培養不可能な細菌などの不活性化菌株、組成物、およびその使用いくつかの胃腸障害を治療するための細菌種Lactobacillus、Lacticaseibacillus、Bifidobacterium、およびLactiplantibacillusの異なるガンマ線照射メンバーのポストバイオティック組成物。
EP3932415A1腸内細菌叢組成物およびその使用記憶スコアの増加のための腸内細菌叢変調による記憶障害を伴う精神障害の予防および／または治療のためのプロバイオティクス組成物。
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結論と展望
生涯を通じて進化するヒトの腸内細菌叢は、健康と疾病に重要な役割を果たすことが実証されています。健康な人では、腸内細菌叢は、代謝エネルギー利用、病原性攻撃からの保護、免疫調節など、多数の有益な機能を有しています。さらに、腸と脳の間で双方向のシグナル伝達が行われ、腸内細菌叢が関与していることが次第に明らかになりつつある。この関係は、迷走神経、視床下部-下垂体-副腎軸、免疫、ホルモン、代謝経路などのさまざまな経路を包含し、消化機能や精神機能の適切な発達と維持を含む恒常性のさまざまな側面を制御しています。腸内細菌叢の異常は、精神疾患、代謝疾患、消化器疾患など、さまざまな病態の発症要因であることが明らかにされつつあります。これらの疾患の多様な病因は、様々な微生物と関連しているが、その因果関係については、現在のところ十分な情報が得られていない。近年、次世代シーケンサーによる解析が進み、メタゲノム、メタボロミクス、マルチオミクス、バイオインフォマティクス、人工知能などの技術革新が進み、微生物集団の特性やその機能が明らかになり、相関関係の予測に役立つと期待されています。さらに、無菌動物を用いた研究により、関連性よりもむしろ因果関係についての重要な知見が得られています。研究の焦点は、個々の微生物と健康や病気に影響を与えるその役割から、腸内細菌叢の生態系へとさらに移行する必要があります。腸内細菌群集内の相互作用を促進する基本的なルールと、それらが単一の個体に獲得、伝達、適応されるダイナミクスをよりよく理解することが、さらなる進歩のために必要です。

腸内細菌-脳軸は、生物学的構造の高度なネットワークを体現しており、科学者たちはまだ理解を深めているところです。この軸を調節するための栄養学的、治療的アプローチは、最終的に人間の生活の質を向上させることを目的としています。腸内環境、気分、睡眠、認知能力の改善を約束する食品やサプリメントなど、すでに市場に出回っている製品もあります。しかし、これらの約束の背後にある科学的背景は、まだ議論の余地があり、不明な点もあります。

腸内細菌は、治療法を向上させる興味深い可能性を持っています。今後の研究では、腸内細菌叢のシグネチャーが糞便/腔内代謝物やサイトカインと相関し、患者さんの生活に顕著な違いをもたらす可能性があるかどうかを明らかにすることに焦点を当てるべきである。さらに、疾患の治療オプションを強化するために、生物製剤や糞便移植によるマイクロバイオームの治療的調節の可能性を評価する、より多くの研究が必要である。現在では、糞便移植によって下腸の健康な細菌を回復させ、病原性細菌によって引き起こされる疾患を抑制することができることが研究で明らかになっています。その結果、初めて承認された糞便移植薬は、すでに事実となっています。オーストラリアのTherapeutic Goods Administrationは、バイオテクノロジー企業であるBiomeBankが製造するマイクロバイオーム療法製品Biomictraについて、クロストリジオイデスディフィシル菌による感染症の治療薬として初めて承認を与えた526,527日後、米国FDAもFering Pharmaceuticalsが製造する初の便中微生物製品Rebyotaについて成人におけるC. difficile感染の再発防止として承認した528.

微生物叢、腸、脳の間の多数の関係は、今や十分に立証されている。次のステップは、相関分析からこれらの関係の背後にあるメカニズムの理解へと進み、潜在的な治療アプローチのために微生物叢を適応・調整する最善の方法を特定することである。既存の知識における重要な後退には、ヒトの腸内細菌叢に含まれる特定の微生物の免疫学的機能と神経変性疾患および精神疾患におけるその役割の理解、および微生物代謝物が免疫学的および神経学的シグナル伝達分子と連動して脳機能にどのように影響を及ぼすかなどがあります。

マイクロバイオームに関する知識は進歩しているものの、標準化の欠如は研究間の比較を著しく複雑化・阻害し、微生物集団の構造と機能に関する洞察を妨げている。近年、微生物叢の特徴を明らかにし、微生物に関連する代謝物や微生物分類群の関係や共起を探るための標準化されたプロトコルや分析法の導入が進んでおり、微生物の多様性を調査する上で大きな改善が期待されています529。

微生物叢に基づく医療における重要な課題の一つは、健康な微生物叢を定義することです。微生物叢の組成は個人間で大きく異なることがあり、微生物叢はかなり人に特有であることが判明している。このため、微生物叢を標的とした「ワンサイズ・フィット・オール」戦略は非常に困難である。しかし、微生物叢が将来の効果的な個別化医療の出口になる可能性もあります。530 全体として、臨床研究は、特定のバイオマーカーがないために妨げられています。しかし、最近のメタアナリシスでは、不安、統合失調症、または認知能力に対する精神生物学的介入の使用について、腸内細菌叢の多様性と複雑性、およびそれに影響を与える可能性のある様々な交絡因子を目的とした肯定的評価が検証されています462,531-536。

脳障害の予防にはまだ手が届かないが、健康な微生物叢とそのコミュニケーション経路に関する知識があれば、そのような障害を早期に予測することができる。アルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患の最初の兆候は、診断の何年も前に現れることが知られています。マイクロバイオームを変化させることで、神経変性過程を遅らせることができるかもしれない。このような可能性に触発され、マイクロバイオーム制御による神経疾患やその他の疾患の治療法を検討する新興企業を立ち上げる科学者が増えています。このような臨床研究に資金を提供する個人投資家も増加傾向にあります。

糞便移植、プロバイオティクス、ポストバイオティクス、シンバイオティクス、健康的な食事、健康的なライフスタイルを通じて腸内細菌叢を完成させ、腸内マイクロバイオーム-脳軸機能を制御して精神と消化器の健康を促進することは、将来的に有望な分野である。精神疾患や消化器疾患に苦しむ患者さんは、このような治療によって救われるでしょう。また、健康な人は、これらの治療法からホメオスタシスとレジリエンスを促進することができます。

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謝辞
著者らは、データ抽出に協力してくれたCAS Data, Analytics & Insightsチームに心から感謝する。また、プロジェクトの調整をしてくれたDharmini Patel、アイデアを出してくれたManuela Pausan、洞察に満ちた議論をしてくれたPeter JapとCristina Tomeoに感謝する。また、Manuel Guzman、Gilles Georges、Michael Dennis、Dawn Riedel、Dawn George、Hong Xieにはエグゼクティブスポンサーとして感謝する。

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用語集
略語
4-EPS 4-エチルフェニルサルフェート
5-AVAB 5-アミノ吉草酸ベタイン
BAs 胆汁酸
BBB 血液脳関門
BCFA 分岐鎖脂肪酸
CAN中枢性自律神経ネットワーク
CEN 中央執行ネットワーク
CNS 中枢神経系
DGBI 腸と脳の相互作用の障害
DMN デフォルトモードネットワーク
EAN 情動覚醒ネットワーク
ENS 腸管神経系
FC 機能性便秘
FCT 糞便微生物叢移植術
FD 機能性ディスペプシア
FGIDs 機能性胃腸障害（FGIDs functional gastrointestinal disorders
GBA 腸-脳軸
HC 健常者コントロール
HPA 視床下部-下垂体-副腎
IBS 過敏性腸症候群（IBS irritable bowel syndrome
IHMC国際ヒトマイクロバイオームコンソーシアム
MPsムラミルペプタイド
OCC 後頭部ネットワーク
RDA 1日の推奨摂取量
SALサリエンスネットワーク
SCFA短鎖脂肪酸
SMN 感覚運動ネットワーク
TMAO トリメチルアミン-N-オキシド
に移動します：
裏付け情報あり
Supporting Informationは、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.3c00127、無料で入手できます。

腸内細菌叢の変調による精神障害およびDGBIの治療を検討するプレバイオティクス、プロバイオティクス、ポストバイオティクス、糞便移植の治療臨床試験データ（XLSX)
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著者寄稿
§ J.M.S.、R.M.A.、R.T.は、この仕事に等しく貢献した。

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備考
著者らは、以下の競合する経済的利害を宣言する： R.M.A.とO.K.はBayer Consumer Health社（ドイツ）に勤務しています。M.G.は、本原稿執筆中、ドイツのBayer Consumer Healthでインターンをしていた。

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補足資料
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