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腸管免疫系におけるパイエル板と微小葉細胞の役割。自己免疫疾患との関連性

哉百名

腸管免疫系におけるパイエル板と微小葉細胞の役割。自己免疫疾患との関連性
小林暢英、高橋大輔、[...]、長谷浩二

論文情報追加

要旨
マイクロフォールド（M）細胞は、小腸のパイエル板（PP）などの粘膜関連リンパ組織を覆う上皮に存在する。M細胞は、内腔の抗原を下層のリンパ濾胞に積極的に運び、免疫応答を開始させる。この10年間、M細胞の分化と機能の分子機構が精力的に研究されてきた。その結果、粘膜免疫系におけるM細胞の役割が明らかになり、M細胞による抗原の取り込みが粘膜だけでなく全身の免疫反応に寄与していることが明らかになった。しかし、M細胞研究は通常、感染症に焦点が当てられており、自己免疫疾患に対するM細胞の貢献はほとんど未解決のままであった。腸内細菌叢の異常は、自己免疫疾患を含む様々な全身疾患に関与していることを示唆する証拠が蓄積されている。このことは、PPにおけるM細胞による微生物の取り込みが、自己免疫疾患の病態に関与している可能性を示唆している。我々は、M細胞生物学に関する現在の理解の概要を提供し、続いて、粘膜免疫反応を超えて、全身性自己免疫の誘導にM細胞およびPPが寄与する可能性について議論する。

キーワード：粘膜免疫、自己免疫疾患、小胞体、パイエル板、腸内細菌叢、腸管上皮細胞
はじめに
粘膜表面は、私たちの身体と外界との境界を形成している。ヒトの腸粘膜は、食物由来の抗原、病原体、40兆個以上の常在菌に曝されている(1)。粘膜表面は、ムチンやグリコカリックス層からなる効率的かつサイズ選択的な物理的シールドと、抗菌剤や抗原特異的分泌性免疫グロブリン（Ig）A（S-IgA）などの化学的バリアによって外来抗原の侵入から保護されている（2）。脊椎動物では、S-IgA反応は、体内で最大の免疫反応誘導部位の一つである腸関連リンパ組織（GALTs）で産生される（3）。組織化されたGALTは、小腸のパイエル板（PP）、セカール板、大腸板、および消化管全体に存在する孤立したリンパ濾胞など、いくつかのリンパ組織から構成されている。GALTは、いくつかのメカニズムによって、潜在的に敵対的な外来物質や無害な常在微生物に対する適応免疫反応をサンプリングし、誘導することに特化されている。例えば、腸管固有層に存在するCX3CR1+単核食細胞は、経上皮性デンドライト（TED）を形成することにより、管腔内の細菌を直接サンプリングする。CX3CR1+細胞による樹状突起の突出は、ピルビン酸／乳酸／Gpr31の軸によって制御されている(4)。ゴブレット細胞関連抗原通路 (GAP) は、内腔から固有層へ可溶性抗原を輸送することにより、別の抗原サンプリング機構を形成している。TEDとGAPは絨毛で観察され、抗原を固有層へ輸送するが、PPのような組織化されたGALTには輸送されない。TEDとGAPについては他で詳しく述べられている(5, 6)。

濾胞関連上皮 (FAE) に存在する特殊な上皮小葉 (M) 細胞は、GALT と鼻咽頭関連リンパ組織における抗原の取り込みを担っており、粘膜表面の免疫監視において中心的役割を果たす (7) （図1）。M細胞は、細胞表面受容体を発現して内腔の抗原を認識し、積極的に抗原を頂膜で飲み込み、基底側細胞膜を通して抗原を放出するプロセスをトランスサイトーシスと呼んでいる。トランスサイトーシスは、内腔に存在する抗原を樹状細胞（DC）やマクロファージなどの単核食細胞や、PPの上皮下ドーム（SED）に存在するB細胞に運び、抗原特異的S-IgA産生などの免疫応答を引き起こす(9)。S-IgAは、病原体からの防御や腸内細菌群集との相互関係の構築に重要な役割を果たすことから、M細胞を介した抗原の取り込みは、腸管免疫恒常性の維持に寄与する可能性があります。しかし、サルモネラ菌、ブルセラ菌、ボツリヌス毒素、プリオンなど様々な病原体が、M細胞を侵入口として利用している（表1）。つまり、M細胞は、免疫監視の要であると同時に、粘膜における病原体の侵入口という二面的な性格を持っている。小腸では、PPはT細胞依存的なIgAクラススイッチの組換えを誘導する最も重要な部位である(3)。ヒトの小腸では、若年成人期に200個以上のPPが存在し、その半分近くが回腸の遠位25cmに集中しているのに対し、マウス小腸では近位部と遠位部に8〜12個（系統による）のPPが存在する（10, 11）。末梢リンパ節はリンパ管を流すが、PPは求心性リンパ管を持たず、代わりにM細胞依存性トランスサイトーシスに代表される内腔抗原サンプリング機構を備えている。さらに、生理的条件下で明らかな胚中心（GC）反応を持たない末梢リンパ節とは異なり、PPは常在微生物やM細胞に取り込まれた食物由来の抗原に応答して、GCを構成的に形成する(3)。GC形成は、PPにおけるIgAクラススイッチB細胞の体細胞超変異と親和性成熟のための必須条件である。M細胞依存的な抗原の取り込みは、PPの発生開始には不要であるが、PPの成熟には重要な役割を担っている。実際、M細胞欠損マウスは、B細胞濾胞が小さく、GC反応が低下し、IgA産生量が低下する(12, 13)。このように、M細胞は粘膜のIgA応答の発達と機能に重要である。


図1
図1
PP（左）とCecal patch（右）のFAEにおけるM細胞のWhole-mount免疫染色。M細胞は分子マーカーであるSpi-B（赤）とGP2（緑）の発現に基づいて2つの集団に分類された。Spi-B+単独陽性細胞は未熟な...
表1
表1
M細胞によって運ばれる微生物
腸内細菌群集の乱れ（ディスバイオーシスと呼ばれる）や特定の細菌種の拡大が、自己免疫疾患を含む複数の全身疾患の発症に関与していることが、多くの研究により明らかにされている（14-18）。宿主タンパク質と細菌抗原の間のエピトープの分子模倣は、Guillain-Barré症候群（GBS）のような特定の自己免疫疾患の原因因子である可能性がある(19)。マウスモデルでは、特定の常在菌に対するPPの免疫応答が、自己免疫疾患の発症に必要である(20)。これらの細菌あるいはその成分は、上皮バリアを通過して自己免疫反応を誘導すると考えられるが、その根底にある病態のメカニズムはまだ解明されていない。最近の研究では、M細胞依存的な抗原取り込みが、粘膜だけでなく、抗原特異的IgG産生などの全身的な免疫反応を促進する可能性が示された(9)。このことは、M細胞による抗原の取り込みが、自己抗体の産生や自己免疫疾患の発症に病的な役割を担っている可能性を示唆している。本総説では、M細胞の分化と機能の分子的基盤に関する最近の進歩、および様々な自己免疫疾患の病因におけるGALTの潜在的関与について論じる。

粘膜バリアーを形成する腸管上皮細胞
腸管上皮細胞は、常在細菌叢や食物抗原を含む内腔構成成分と内部環境を隔離するバリアとして機能している。すべての腸管上皮細胞系譜は、クリプト底部に存在する腸管幹細胞（ISC）に由来する（21）。ISCは、活発に増殖する一過性増幅細胞を介して、機能的に成熟した上皮細胞へと分化する。小腸では、ISCの周囲をパネス細胞が取り囲み、微生物によるクリプト底部の襲撃を防ぐために抗菌ペプチドを分泌している(22)。パネス細胞から分泌される抗菌ペプチドは、腸組織を細菌の侵入から守るための化学的バリアを形成している。また、Paneth細胞は、ISCの可塑性を維持するために必要なタンパク質を供給し、ISCのニッチを形成している(23)。ゴブレット細胞は、粘液層の主成分である糖タンパク質ムチンを分泌し(24)、細菌の上皮細胞への付着を防いでいる。腸内分泌細胞は、先端側に化学受容体を発現し、内腔の物質を感知する(25)。消化管ホルモンを分泌し、消化液の分泌を促進し、消化管運動を活性化する。寄生蠕虫に対する防御免疫には、タフト細胞が不可欠である。房細胞のインターロイキン（IL）-25産生は、組織常在の第2群自然リンパ球（ILC2）を活性化し（26）、ILC2はIL-13を分泌してISCの自己再生と杯細胞および房細胞の分化を促進する（26, 27）。これらの上皮細胞系は、主に外来抗原の侵入を防ぐバリアーとして働いている。一方、M細胞は、生きた細菌を含む管腔内抗原の取り込みに特化した細胞である。

M細胞分化の分子機構
M細胞は、他の腸管上皮細胞と同様に、Lgr5+ ISC (28) から発生する (図2A)。分化の初期には、M細胞前駆体はMarcksl1とAnxa1を発現し、機能的にも形態的にも未熟なSpi-B+糖タンパク質2（GP2）-M細胞が生成される（図2B）。この未熟なM細胞は、最終的に高い取り込み活性を持つSpi-B+ GP2+成熟M細胞へと分化する（8）。この過程は、GALTのSED領域で豊富に産生されているreceptor activator of nuclear factor κB (NF-κB) ligand (RANKL)にさらされることで開始される (12) (図2A)。RANKLの膜結合型を高度に発現している上皮下間葉系細胞は、最近M細胞誘導細胞と定義されている(13)。M細胞誘導細胞の膜結合型RANKLを選択的に欠失させると、FAEにおけるM細胞の発生が停止した。RANKLは，FAE上の受容体RANKと結合し，NF-κB誘導キナーゼ（NIK）および下流の非正規NF-κB経路を活性化する（8，29）．最終的には、転写因子RelBとp52のヘテロダイマーが核内に移動し、E-26 (ETS) 転写因子ファミリーのメンバーであるSpibを含むM細胞シグネチャー遺伝子をアップレギュレートする (8)（図2B)。上皮性NIK欠損マウスはM細胞の発生が欠損していることから、非正規のNF-κB経路はM細胞の分化に不可欠である(29)。


図2
図2
PPにおけるM細胞の分化のスキーム。(A）M細胞誘導細胞（MCi）に発現したRANKLにより、M細胞の分化が開始される。RANKシグナルは、転写因子Spi-BとSox8を並行して誘導する。Spi-B+Sox8+GP2-細胞は、未熟な ...
M細胞の分化には、非正規のNF-κB経路に加えて、正規のNF-κB経路の活性化に必須なアダプタータンパク質である腫瘍壊死因子（TNF）受容体関連因子6（TRAF6）が必要である（30）（図2B）。腸管オルガノイドでは、RANKL処理によりGP2を含むいくつかのM細胞マーカー分子の発現が上昇するが、RANKLのM細胞誘導作用はcanonical NF-κB経路を阻害することによりキャンセルされる。しかし、TRAF6下流のNF-κB転写因子であるp50/RelAを腸管オルガノイドに強制発現させると（図2B）、Marcksl1などの初期および中期M細胞マーカー遺伝子のみが上昇し、Spibはあまり発現しない（30）。重要なことは、p50/RelAがRelBとp52の発現も増加させることである。これは、正規のNF-κB経路はM細胞の完全分化に十分ではなく、非正規のNF-κBを活性化して間接的にM細胞の分化を促進している可能性があることを示している。このように、canonicalおよびnon-canonical NF-κB経路の両方が、M細胞の発生に大きく寄与している。腸管オルガノイドにp52/RelBを強制発現させると、Gp2以外のSpib, Marcksl1, Anxa1といった複数のM細胞マーカーが効果的に誘導されることも注目される(30)。これらのことから、M細胞の成熟には、NF-κB以外の転写因子が必要であることが示唆される。

未熟なM細胞マーカー分子の中で、Spi-BはM細胞分化のマスターレギュレーターと考えられている(31)。実際、Spi-B欠損マウスにはGP2+成熟M細胞が存在しない。Spi-Bの欠損は、Ccl9、Tnfaip2、Gp2の発現を著しく低下させるが、Marksl1やAnxa5などの初期マーカーは依然として発現している(31, 32)。つまり、Spi-BはM細胞の運命決定の初期に関与するのではなく、M細胞の成熟に関与しているのである。しかし、腸管上皮細胞にSpi-Bを強制発現させてもGp2の発現が誘導されないことから（28, 30）、Spi-BはM細胞の完全成熟に必要ではあるが不十分であることがわかった。我々は最近、SRYに関連するHMGボックス（Sox）ファミリー転写因子、Sox8をM細胞成熟のもう一つのマスターレギュレーターとして同定した(33)。Sox8は、Spi-Bと同時にRANKL-RelBシグナルによって誘導され、Gp2プロモーター領域に直接結合して遺伝子発現をトランスアクティブ化させる。Sox8欠損マウスは、Salmonella Enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) やナノ粒子のPPへの取り込みが減少しており、機能的に成熟したM細胞の喪失が示唆される。Sox8欠損マウスはGP2+成熟M細胞をほとんど失っているが、GP2-Spi-B+未熟M細胞は一般に存在している。興味深いことに、Spi-B欠損マウスでは、Sox8+細胞がFAEに存在するにもかかわらず、Gp2が発現していない。これらの結果は、Sox8とSpi-Bの両方がin vivoでのGp2発現の誘導に必要であることを示唆している（図2B）。

ケモカイン受容体6（CCR6）とそのリガンドであるCCL20も、PPのM細胞数を調節している可能性がある。CCL20はRANKL-RelBシグナルに依存してFAEで構成的に発現している(13, 33)。CCR6hiCD11cintのB細胞は、CCL20に応答してSEDに移動する(34)。CCR6欠損マウスのM細胞数は野生型マウスの半分であるが、これらのマウスではRANKLの発現に影響がなく、野生型マウスからCCR6欠損マウスへのCCR6hiCD11cint B細胞の養子移入によりM細胞数が増加する (34, 35)。これらの観察から、CCR6hiCD11cint B細胞はM細胞の分化に関与している可能性が示唆されるが、そのメカニズムはまだ不明である。

コロニー刺激因子1受容体（CSF1R）依存性のマクロファージもまた、Lgr5+幹細胞からM細胞を含む上皮細胞系列の分化を促進する（36）。CSF1Rシグナルはマクロファージの増殖と分化を制御しており、抗体を用いてCSF1Rシグナルを遮断すると、腸を含むほとんどの臓器で組織常在マクロファージが枯渇する(37)。Wnt4とRspo1を発現するCSF1R+CD68+マクロファージは、腸管固有層、陰窩、PPの上皮細胞と密接に接触している。CSF1Rシグナル阻害によるCSF1R+CD68+マクロファージの枯渇は、Lgr5+幹細胞を維持するパネス細胞によるWnt3発現を失わせる。さらに、マクロファージの枯渇は、PPのSEDにおけるRANKLの発現に影響を与えることなく、M細胞マーカーの発現を顕著に低下させることがわかった。上記のように、RANKLの補充は、CSF1R+CD68+マクロファージがない場合でも、in vitroで腸オルガノイドがGP2+ M細胞を生成することを可能にしている(28)。Wnt3やR-spondin1など、オルガノイドの培養液に含まれるいくつかの成分が、CSF1R+マクロファージの機能を補っている可能性がある。

M細胞は、潜在的に敵対的な微生物のポータルとして機能する。したがって、粘膜感染や内腔抗原に対する過剰な免疫反応を防ぐために、M細胞集団や成熟を制御する機構が存在するはずであると我々は仮定している。M細胞はFAE全体に市松模様に散在し、PPのFAE細胞のわずか10-20%を占めるに過ぎない（図1）。FAEにおけるM細胞の数と分布パターンは、分泌細胞系、すなわち杯細胞、房細胞、腸内分泌細胞の分化を側方阻害によって抑制する進化的に保存された機械であるJagged1-Notchシグナル（38）によって制御されている可能性がある（39）。腸管上皮細胞特異的なNotchまたはそのリガンドのノックアウトは、Ulex europaeus agglutinin-1 (UEA-1) 陽性のM細胞の数を増加させた(38)。

興味深いことに、GP2+成熟M細胞の数は、PPのそれよりもセカルパッチのFAEで著しく低い（8）（図1）、セカルパッチにおけるM細胞成熟の抑制機構の存在が示唆された。糞便パッチを含む遠位GALTは、常に多数の常在菌に曝されている。M細胞集団と成熟の制御機構、および粘膜免疫系におけるその役割については、さらなる研究が待たれるところである。

M細胞は、炎症性疾患や感染性疾患において異所性に誘導される。炎症性腸疾患（IBD）患者では、大腸でのM細胞の拡大が観察される（40, 41）。誘導性」M細胞の分化機構は、生理的条件下での通常のM細胞の分化機構とは異なるようである。例えば、S. Typhimurium由来のIII型エフェクタータンパク質SopBは、Wnt/β-cateninシグナルの活性化を介して上皮細胞をM細胞へと変化させる(42)。Wnt/β-カテニンシグナルはRANKLとRANKの両方の発現を誘導し、このRANKシグナルのオートクライン活性化が腸管細胞のM細胞へのトランス・ディフェクションを引き起こすのであろう。また、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）処理あるいはCitrobacter rodentiumの感染は、TNF-α/TNFR2シグナルを介して大腸のペプチドグリカン認識タンパク質-S（PGRP-S）陽性M細胞を誘導する（43、44）。炎症状態や感染状態でのM細胞の増加は、細菌の移動を促進し、炎症反応を悪化させる可能性がある。

粘膜抗原のゲートウェイとしてのM細胞
FAEの細胞構成は、絨毛上皮のそれとは異なり、抗原の取り込みを可能にしている(45)。FAEは、Paneth細胞および杯細胞の数が限られているため、ムチン層が薄く、抗菌ペプチドの産生が低下している。このため、内腔に存在する抗原（食物抗原、細菌、ウイルスなど）は、M細胞に容易に到達することができる。また、SEDで大量に産生されるIL-22 binding protein（IL-22BP/IL-22Ra2）によってIL-22シグナルが遮断されるため、IL-22依存性の宿主防御分子がダウンレギュレートされることもFAEの特徴である。IL-22BPは可溶性のIL-22受容体で、膜結合型IL-22受容体であるIL-22Ra1へのIL-22の結合を阻害している。IL-22BPはM細胞の発生とトランスサイトーシス機能には不要であるが、FAEのバリア機能（例えば、抗菌剤生産）を制限するためには、IL-22シグナルの遮断が必須である(46)。この見解は、IL-22BPの欠損が抗菌剤の産生を促進し、S. TyphimuriumとAlcaligenesのPPへの取り込みを阻害するという観察によって裏付けられている。マウスでは、IL-22BPは、PPのSEDのMHCIIhiCD11chiCD11b+CD8α-細胞によって高度に発現されている(46)。遺伝子発現データベースに基づいた別の研究では、単球由来の食細胞が、PPにおいて従来のDCと比較してIL22bpを高度に発現していることが示された(47)。PPsに加えて、IL-22BPを発現する細胞は、大腸パッチや単離リンパ濾胞のSEDにも集積するが、固有層には集積しないことから、SEDミクロ環境がIL-22BPの発現を促進している可能性が示唆される(46)。ヒトでは、未熟な単球由来DCもレチノイン酸で刺激するとIL-22BPを高度にアップレギュレートするが（48）、一方でIL-18はIL-22BPの発現をダウンレギュレートする（49）。リンパ濾胞のILC3によるIL-22の発現は、PPから全身組織への細菌の播種を防ぐ役割を担っていることに留意する必要がある。したがって、SED領域でIL-22BPを分泌する食細胞は、その下のリンパ濾胞から放出されるIL-22を中和するためのファイアウォールを確立しているのである。このようなFAEの機能的・細胞的特徴は、M細胞依存的な経路を介した抗原サンプリングを促進する。

M細胞もまた、ユニークな形態的・機能的特性を有している。吸収性腸管細胞の頂膜表面には微絨毛があり、細菌が細胞表面に直接付着することを防いでいる。一方、M細胞は、まばらな短い微絨毛（「マイクロフォールド」と呼ばれる）を持ち、管腔内の抗原が頂膜表面に到達することが可能である。さらに、M細胞の基底膜は深く侵襲されており、リンパ球やDCが「M細胞ポケット」と呼ばれる上皮内マイクロドメインに移動できるようになっている（図2A）(7)。M細胞ポケットは、頂膜表面から基底膜表面までの距離を短くし、最終的に抗原のトランスサイトーシスを促進する。M細胞から抗原を受け取った未熟なDCは、ナイーブT細胞が豊富な濾胞間領域に移動し、抗原を提示する。活性化された抗原特異的T細胞は、CXCR5をアップレギュレートし、B細胞濾胞に形成されるGCに移動する(3)。このT細胞サブセットは「T濾胞ヘルパー（Tfh）細胞」と呼ばれ、クラススイッチ（IgAなど）および体細胞超変異を含むGC反応を促進する。クラススイッチされたIgA+ B細胞は、GALTから排出され、全身を循環する。IgA+ B細胞は、形質細胞に分化し、CCR9とα4β7インテグリンをアップレギュレートし、これらはいずれも小腸固有層へのホーミングに必要である(50)。注目すべきは、CCR10が大腸へのホーミングに関与していることである(51)。腸管のIgA+形質細胞は、二量体（または重合体）のIgAを豊富に分泌している。二量体IgAは、J鎖ドメインを介して上皮細胞の基底側面に発現している高分子Ig受容体（pIgR）に結合する。最近の研究で、マージナルゾーンBおよびB-1細胞特異的タンパク質（MZB-1）が、IgAとJ鎖の結合および二量体IgAの分泌に重要な役割を果たすことが明らかにされた（52）。MZB-1の欠損は、腸でのIgA産生を抑制し、粘膜バリアー機能の減弱につながる。IgAホモダイマーと切断されたpIgR細胞外ドメインの複合体（分泌成分）は、S-IgAとして内腔に放出される(53)。S-IgAは、内腔の抗原を捕捉して上皮細胞への付着を防ぎ、腸内細菌叢のバランスを調節している。さらに、S-IgAと内腔抗原からなる免疫複合体は、M細胞に取り込まれ、その後、マクロファージやDCに取り込まれ、免疫反応を誘導する(54-56)。最近の研究で、CCR6+GL7-抗原特異的B細胞がPPのM細胞と密接に接触していることが明らかにされた(3)。驚くべきことに、これらのB細胞は、DC非依存的にM細胞から直接抗原を受け取るのである。そして、抗原を結合したB細胞は、SEDからGCへと移動する。しかし、IgA反応におけるM細胞-B細胞軸の重要性については、まだ解明されていない。

M細胞は粘膜の免疫監視に重要な役割を果たしているが、M細胞による活発な抗原輸送は、堅牢な上皮バリアに脆弱なゲートウェイを提供する可能性がある。実際、Salmonella typhiとShigella flexneriは、M細胞を介して体内に侵入する(57) (Table 1)。さらに、M細胞は、ヒトインフルエンザウイルス、ノロウイルス、レオウイルスなど、いくつかのウイルスを輸送する（58, 59）。このように、様々な病原性細菌、ウイルス、毒素、プリオンが、M細胞を入り口として、上皮バリアを迂回して全身感染を成立させている（7）。このことは、M細胞依存的な抗原取り込みが、粘膜感染と宿主防御の文脈で諸刃の剣となる可能性を示唆している。

M細胞による抗原の取り込みに関する分子的な洞察
M細胞は、抗原を取り込むための様々なレセプターを発現している（表1）(60)。その中でも、GP2はグリコシルフォスファチジルイノシトール（GPI）アンカータンパク質であり、元々は膵臓で発現する分泌タンパク質として同定された（61）。我々は、GP2がM細胞の頂膜表面に発現し、I型piliの構成成分であるFimHと結合することにより、I型piliを持つ細菌の取り込み受容体として機能することを既に報告した(9)。GP2欠損マウスでは、Escherichia coliやS. TyphimuriumなどのI型腸内細菌を取り込む活性が低下していることが確認されている。興味深いことに、GP2はボツリヌス毒素A複合体の取り込み受容体としても機能している(62)。GP2はボツリヌス神経毒素複合体の無毒なヘマグルチニン（HA）ドメインに結合する。M細胞によるGP2の発現はヒトとマウスで保存されているため、このタンパク質は種を超えてM細胞の普遍的なマーカーと考えられている。M細胞は、もう一つのGPIアンカータンパク質である細胞性プリオンタンパク質（PrPC）も発現しており、ブルセラ・アボルタスの侵入受容体としてブルセラ症の原因となっている（63）。PrPCの欠損により、B. abortusのPPへの取り込みが減少する。PrPCは、B. abortusの熱ショックタンパク質（Hsp）60と結合すると考えられている（64）。また、M細胞はプリオン蛋白の感染性アイソフォームであるスクレイピー型プリオン蛋白（PrPSc）を外来から取り込むポータルとして機能する可能性がある。このことは、スクレイピーをはじめ、ヒトの変異型クロイツフェルト・ヤコブ病などのプリオン病の病態に、M細胞依存性の経路が関与している可能性を示唆している(65)。β1インテグリンは上皮細胞の基底膜に発現し、細胞外マトリックスの受容体として、また細胞接着分子として機能しているが、M細胞の頂膜表面にも発現し、この細胞ではYersinia Enterocoliticaの取り込み受容体として機能する(66)。従来のリガンド（例えばフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン）と結合するためには、β1インテグリンを活性化する必要がある。M細胞では、β1インテグリンの活性化は、同種移植片炎症因子1（Aif1）によって媒介される（67）。Aif1欠損マウスでは、M細胞にβ1インテグリンが正常に発現しているが、Aif1欠損ではβ1インテグリンの不活性化によりY. enterocoliticaのPPへの内在化が阻害される。Aif1 欠損は M 細胞によるナノ粒子の取り込みも阻害することから、この分子は受容体非依存的なトランスサイトーシスに も関与している可能性が示唆された。マクロファージでは、Aif1 は低分子 GTPase である RAS 関連 C3 ボツリヌス毒素基質 1 (Rac1) の活性化を通じてアクチン再構築を誘導し、貪食を促進する (68)。活性化されたRac1は、アクチンフィラメントを再構築し、膜のラフリングと小胞輸送を促進する。したがって、Aif1もRac1を活性化することによってアクチンのリモデリングを引き起こし、管腔内高分子のトランスサイトーシスを促進するのかもしれない。

リゾチームを高発現するユニークなDCサブセット（LysoDC）は、UEA-1陽性M細胞の細胞間孔から樹状突起を突き出し（あるいは内腔に移動し）、内腔の抗原を取り込む(69)。F-actinと細胞接着分子は、LysoDCの樹状突起に強く動員され、内腔のナノ粒子とS. Typhimuriumを飲み込んでからSEDに引き戻されている。別の研究では、小さな小胞がM細胞の基底側ポケットから放出され、その後、SEDのCX3CR1+CD11b+CD11c+ DCに取り込まれることが報告されている(70)。この研究では、PGRP-S-dsRedマウスを用いてM細胞を標識し、dsRed陽性小胞が、黄色ブドウ球菌などの経細胞的細菌と共局在していることを示した。M細胞由来の小胞は構成的に放出され、グラム陽性菌とTLR2アゴニストの両方が小胞の数を増加させる。このように、M細胞による抗原の取り込み機構は複雑であり、依然として謎に包まれたままである。LysoDCおよびM細胞由来ベシクル依存性抗原取り込みシステムの生物学的意義を明らかにするために、さらなる研究が必要である。

M細胞依存的抗原取り込みにより誘導される局所および全身性免疫応答
M細胞による抗原の取り込みは、抗原特異的な免疫反応に重要であることが、複数の研究によって証明されている。細菌（S. Typhimurium や Y. Enterocolitica など）や可溶性抗原（フェリチンやコレラ毒素など）の経口投与は、M 細胞に依存して抗原特異的な S-IgA を誘導する (9, 13, 31, 67, 71)。成熟および未熟M細胞の両方を欠損した上皮性RANK欠損マウス（RANKΔIEC）は、PPにおける抗原取り込み欠損とGC成熟度の低下を示す(71)。さらに、RANKΔIECマウスでは、固有層におけるIgA+ B細胞の数が減少し、腸管におけるS-IgA産生が抑制されていた(13, 71)。

Sox8欠損マウスでは、成熟したGP2+ M細胞が欠損しているが、未熟なM細胞は十分に存在している(33)。RANKΔIECマウスと同様に、Sox8欠損は、より少ない程度ではあるが、腸でのIgA産生を減少させる。この異常は離乳期ごろに観察された。その後、糞便中のIgA濃度は徐々に上昇し、成人期には正常レベルに達したが、これらのマウスでは成熟M細胞数は大幅に減少したままであった。これらのことから、母乳由来の母体抗体が低下して感染症にかかりやすくなる離乳期までは、抗原取り込み能力の高い成熟M細胞が腸管免疫系の確立に不可欠である可能性が示唆された。

さらに、NIKの腸管上皮特異的欠損によるM細胞の欠如は、DSS誘発大腸炎や多菌性敗血症モデルにおいて、血清IgAや血清IL-17の誘導を減少させる(29)。IL-17やIgAの欠損は、これらの疾患に対する感受性も高めることから、M細胞依存的な全身性のIL-17やIgA応答が、大腸炎や敗血症を予防していることが示唆される。一方、NIKシグナルを構成的に活性化すると、大腸でM細胞が異常に増殖するとともに、IL-17が高生産され、DSS誘発大腸炎を増悪させる(29)。また、M細胞依存的な抗原取り込みが、全身性の抗原特異的IgG応答の誘導に寄与していることを、我々は以前に報告した(9)。このように、M細胞による抗原の取り込みは、粘膜だけでなく全身的な免疫反応においても重要な役割を担っていることが明らかになった。

全身性自己免疫疾患における三次リンパ系構造のM細胞
自己免疫疾患は、しばしば腎臓、心臓、膵臓、滑膜、唾液腺、肺など、胚的にリンパ組織の形成がプログラムされていない標的臓器での異所性リンパ組織の形成と関連している(72)。このような出生後に誘導されたリンパ組織様構造は、三次リンパ組織（TLS）として分類される(73)。PP、リンパ節、脾臓のような二次リンパ組織は、抗原提示細胞とリンパ球の間の細胞対話を促進し、B-およびT-細胞の活性化、選択、分化を促し、最終的に免疫反応の効率を高める建築ドメインを持つ高度に組織化された組織である。TLSは、T細胞ゾーンとB細胞ゾーンの分離、濾胞DCネットワーク、高い内皮静脈など、二次リンパ組織といくつかの形態的、細胞的特徴を共有しているが、リンパ濾胞を覆う安定した被膜構造を有していない。TLSは、局所抗原に対する適応免疫応答を促進するための微小環境を構築しているのかもしれない。

誘導性気管支関連リンパ組織（iBALT）は、慢性炎症、アレルギー、感染症の際に肺や気道に形成されるTLSである（74）。iBALTは、関節リウマチや強皮症などの全身性自己免疫疾患に伴う間質性肺疾患でも頻繁に見出される（74）。このリンパ組織は、気管および/または気管支上皮に近接して優先的に発生するが、典型的なFAEも、抗原提示細胞が集積するSED領域も持ってはいない。M細胞は、形態学的特徴とレクチン反応性に基づいて、いくつかの種のiBALTで報告されているが(75-77)、これらの細胞の分子的特徴はまだ不明である。我々は最近、4つのiBALT形成モデルマウスにおいて、M細胞シグネチャー分子を検出することにより、iBALTにおけるM細胞の特徴を明らかにした(78)。我々は、非肥満性糖尿病（NOD）マウスの自然免疫条件下で、GP2、Tnfaip2、RANKの発現上昇に基づき、iBALT関連上皮に成熟M細胞を検出した。気道M細胞は、Streptococcus pyogenesやMycobacterium tuberculosisの呼吸器感染を媒介する可能性がある(79, 80)。したがって、iBALTのM細胞が間質性肺疾患の病態形成に関与している可能性を推測することは興味あることである。

腸内細菌叢の自己免疫疾患への寄与
自己免疫疾患は、自己の組織や細胞成分に対する不適切な免疫反応によって引き起こされ、局所的な組織特異的炎症だけでなく、全身的な炎症が起こり、組織障害を引き起こす。多発性硬化症（MS）や1型糖尿病（T1D）に代表されるいくつかの自己免疫疾患の発生率は、世界的に、特に経済的に発展した国々で増加している（17, 81, 82）。早期診断と病院へのアクセスの改善は、これらの国々における発症率の上昇を部分的にしか説明しない。食習慣、環境因子への曝露、感染症の減少、ワクチン接種などのライフスタイルの変化は、自己免疫疾患の素因と考えられてきた(83, 84)。実際、複数の証拠から、疾患感受性および疾患表現型における環境因子と遺伝因子の相互作用が示唆されている。一卵性双生児は二卵性双生児と比較して一致率が高いことから、T1Dやクローン病（CD）のようないくつかの自己免疫疾患の病因に遺伝的要因が重要な役割を果たすという考えが支持されているが（85-87）、一卵性双生児間でも疾患の発生には不一致が残っている。さらに、RAやMSのような他の全身性自己免疫疾患では、一卵性双生児における一致率が低く、環境要因も自己免疫疾患の病因に大きく寄与していることが示されている(88-91)。近年、腸内細菌の異常による粘膜の免疫異常が疾患の発症に関与している可能性が示唆され、腸内細菌が疾患の発症に関与している可能性が示唆されている。そのため、腸内細菌叢は自己免疫疾患の発症に重要な環境因子として浮上している(14-18, 84, 92)。PPが粘膜免疫応答の誘導部位として機能することを考慮すると、いくつかの自己免疫モデルにおいて、PPは自己免疫疾患の発症を促進する可能性がある。例えば、segmented filamentous bacteria (SFB; Candidatus Savagellaとも呼ばれる)は、PPにおいてアテローム性Tfh細胞を誘導し、自己免疫性関節炎を発症させる(93)。一方、PPsでは自己抗原に対する経口免疫寛容が確立している(94)。このように、PPが自己免疫疾患の誘導部位なのか制御部位なのかについては、まだ議論の余地がある。以下の4章では、常在細菌叢、粘膜免疫系、臓器特異的・全身的自己免疫疾患の病態の因果関係に焦点を当てることにする。さらに、M細胞による腸内細菌のGALTへの輸送がどのような影響を及ぼすかについても検討する。

IBDにおけるGP2自己抗体とM細胞の増殖
CDは、消化管全体に慢性炎症を伴うIBDです(95)。CDの病因はまだ完全には解明されていませんが、遺伝的背景、食事要因、腸内細菌の異常の組み合わせがこの病気の感受性に影響を与えます。CDの患者さんでは、自然免疫系と適応免疫系の両方の調節異常が明らかです。さらに、自己抗原に対する免疫寛容が損なわれていると考えられ、CD患者の約40％が膵臓の自己抗体を産生します(96)。最終的に、CD患者の何割かは、合併症として膵炎を発症する。興味深いことに、CD患者の膵臓自己抗体はGP2を抗原として認識する（97）。GP2は膵臓のアシナー細胞に豊富に発現し、膵液とともに腸管内腔に分泌されるからである。

分泌型GP2の生物学的意義はまだ不明である。分泌型GP2は、M細胞表面の膜結合型GP2と同様に、グラム陰性菌のFimHに結合する。また、GP2は自己重合して高分子凝集体を形成する(98)。腸管内腔の分泌型GP2は、ある種の食中毒菌と結合して凝集体を形成し、上皮の接着や菌の侵入を阻害するのではないかと推測される。実際、電子顕微鏡写真から、腸内細菌は分泌型GP2に囲まれていることが明らかになっている(99)。したがって、分泌型GP2によって「オプソニン化」されたFimH+細菌は、受容体GP2を介してM細胞に取り込まれ、GP2に対する自己抗体を誘導すると考えられる（図3）(96)。さらに、炎症性条件下での免疫寛容の異常および/または機能不全は、CD患者におけるGP2自己抗体産生を促進する可能性がある。あるいは、相互に排他的ではないが、炎症刺激が腸のM細胞集団の膨張を引き起こす可能性もある。実際、ヒトCD患者とDSS誘発大腸炎マウスの両方で、結腸のM細胞数は増加している(40, 44)。M細胞依存性の抗原取り込みの亢進は、同様にCD患者においてGP2に対する自己免疫反応を引き起こすかもしれない。しかし、抗GP2自己抗体が炎症の結果なのか、あるいは膵炎などの合併症の病態に関与しているのかについては、さらなる調査が必要である。


図3
図3
M細胞を介した自己抗体産生の仮説的モデル。SFBは、M細胞を介したトランスサイトーシスにより、PPのCD11bhiおよびCD11bhi CD11chi細胞サブセットに送達される。M細胞はSFBを取り込み、Tfh細胞の分化を誘導する。Tfh細胞は...
潰瘍性大腸炎（UC）はIBDのもう一つのサブタイプで、大腸粘膜に潰瘍性病変が生じる。UCの病因は不明ですが、CD患者と同様に腸内細菌叢に対する異常な免疫反応を示し、慢性炎症を引き起こします(100)。UC患者の大腸生検の単一細胞トランスクリプトーム解析により、SPIBとSOX8を発現するM様細胞が健常者と比較して拡大していることが明らかになった(41)。さらに、受容体リガンド解析により推定細胞間相互作用ネットワークを構築したところ、M様細胞は炎症時にネットワークの中心的なノードとして機能することが示された。また、ゲノムワイド関連研究により、M様細胞はIBD感受性遺伝子（CCL20、NR5A2、JAK2、PTGER4、SH2B3、AHRなど）を高度に発現していることが示されている(41)。これらの観察から、IBDの発症にM様細胞が関与している可能性が示唆されます。

腸内細菌叢とT1Dの発症
T1Dは、膵島内のβ細胞の破壊によりインスリンの欠乏を引き起こす臓器特異的な自己免疫疾患です。T1Dの発症率は、世界中で毎年1.8%増加している(101, 102)。T1Dは、自己免疫反応を伴うものと伴わないものの2つのタイプに分類されます。自己免疫反応は、抗インスリン自己抗体、抗タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質、抗亜鉛トランスポーター8抗体などの自己抗体の産生を特徴とし、自己免疫反応が優勢なタイプである。一卵性双生児におけるT1Dの一致率は、診断時の年齢によって異なるが、〜50％である。例えば、若年発症（診断時5歳未満）の一卵性双生児における一致率は85％に達するが、成人発症の一卵性双生児における一致率は著しく低く、環境因子が後年の疾患発症に影響を与えることが明らかになった(103)。

NODマウスは、ヒトのT1Dに類似した病態を持つT1Dを自然発症する。特定病原体非存在下（SPF）において、雌のNODマウスは雄のマウスの4.4倍もT1Dを発症しやすいと言われています。しかし、このようなT1D感受性の性差は、無菌（GF）条件下ではほとんどなくなることから（104）、常在菌の微生物叢がNODマウスの性差を引き起こしていることが示唆される。酒石酸タイロシンのような抗生物質の投与は、NODのT1D発症を促進する(105, 106)。一方、妊娠中のNODマウスに抗生物質カクテルを投与すると、その子孫は未知のメカニズムによってT1D発症から保護される(107)。これらの研究は、T1D発症における常在細菌叢の重要性を支持し、特定の細菌種がT1D感受性に影響を及ぼす可能性を示している。NODマウスでは、T1Dに先行して膵臓のβ細胞の破壊による不感症が起こる。NODマウスでは、IFN-γを産生する自己反応性Th1細胞によって不感症が引き起こされる。SFBを回腸に保有するNODマウスは、SFBを保有しないNODマウスと同程度の頻度で腸炎を発症する。しかし、SFB存在下では、その後の糖尿病発症が抑制された(108)。SFBはTh17細胞の強力な誘導因子であることから、SFBの糖尿病予防効果は、Th17反応の亢進に対する反作用としてTh1反応の抑制に起因するものと考えられる。これらのSFBによるTh17応答は主にPPと単離されたリンパ濾胞で誘導されることから(109)、NODマウスの不感症発症における自己免疫応答の主要な部位はPPである可能性がある。さらに、SFBは回腸PPにおけるTfh細胞の増殖を促進することが知られている。

RA発症の素因となるディスバイオーシス
RAは、滑膜の炎症、多関節の軟骨骨の破壊、身体障害などを主症状とする慢性自己免疫疾患である。RA の発症率は全世界で 0.5-1.0% である(110)。RAは血清陽性型と血清陰性型に分けられ、前者が最も多くみられます。血清陽性のRA患者は、血清自己抗体、すなわちリウマトイド因子（IgGの抗Fcポーション）および抗環状シトルリン化ペプチド抗体の増強が特徴的である。遺伝的感受性の高い個体では、環境因子がRA発症に重要な役割を果たすと考えられている。RA の発症と進行に影響を及ぼす特定の環境因子はまだ定義されていないが、多くの臨床研究により、腸内細菌叢が RA の病因に重要な役割を果たすことが示唆されている。この見解は、IL-1受容体拮抗薬欠損マウス（Il1rn-/-）、SKGマウス、K/BxNマウスなどの実験的RAモデルを用いた動物実験での知見からも支持される。これらのRAモデルはいずれもGF環境下で関節炎を発症しなかった（93、111、112）。さらに、発症したばかりの未治療のRA患者の微生物叢を移植したSKGマウスは、健常者の微生物叢を移植したマウスに比べて、腸内でTh17細胞の増加を示し、自発的に重度の関節炎を発症する(112)。このことは、自己免疫性関節炎の発症に腸内細菌の異常が重要であることを強調している。

RA患者の中には、IgAアイソタイプのリウマトイド因子や抗環状シトルリン化ペプチド（CCP）IgA抗体が発症前に検出された例もある（113, 114）。IgA反応は主にGALTで起こり、IgA+形質細胞は主に腸管固有層に存在することを考慮すると、RAでは粘膜組織が発病初期に自己免疫反応を開始する可能性がある。K/BxNマウスのSFBによる腸管コロニー形成は、関節炎発症前のPPにおいてTfh細胞の分化を顕著に誘導した(93)。SFBによって誘導されたTfh細胞は、PPから脾臓や関節排泄リンパ節などの全身リンパ組織に排出され、自己抗体の産生を促進する。重要なことは、PPの枯渇がK/BxNマウスの関節炎発症に対する抵抗性をもたらすことである(93)。SFBは回腸PPのFAE表面と密接に関連しているが、この細菌種がM細胞によって取り込まれるかどうかは依然として不明である（図3）。しかし、これらの観察は、GALTがRAモデルにおける自己抗体産生のイニシエーターおよび/またはエンハンサーとして機能することを示している。この考えを、全身性エリテマトーデスやシェーグレン症候群のような他の自己抗体依存性疾患にも拡張することは興味深いことである。

MSに関連する腸内細菌異常症
MSは、中枢神経系に損傷を与える自己免疫介在性脱髄疾患である(84)。MS患者は、認知障害や運動制御障害などの慢性障害を発症します。MS患者では、腸内細菌叢のディスバイオーシスが観察されている(115, 116)。MSに関連するディスバイオーシスは、Acinetobacter calcoaceticus、Akkermansia muciniphila（117）およびMethanobrevibacterの過剰発現と、Butyricimonasの過小発現によって特徴付けられる（116）。特に、A. calcoaceticusの細菌抽出物は、健常者由来の末梢血単核細胞において、Treg細胞の分化を抑制することがわかった。逆に、A. calcoaceticusとA. muciniphilasの両方の成分は、Th1細胞の分化を促進する(117)。

実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）は、MSの動物モデルとしてよく用いられている。EAEは、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）やミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）ペプチドなどのミエリン成分を免疫することにより誘導される。RAモデル同様、GFマウスはEAE発症に抵抗性である。しかし、SPFからGFマウスに腸内細菌叢を移植すると、EAE症状を引き起こす(109)。一方、いくつかの常在菌はEAEに対して防御効果を発揮する。例えば、Bacteroides fragilis由来の多糖類AはIL-10産生Treg細胞を誘導し、EAEの発症を緩和する(118)。関節炎のK/BxNマウスと同様に、SFBの単コロニー化は、Th17応答を促進することによってEAE発症に十分である(109)。このように、臨床観察と動物実験の両方が、腸内細菌叢がMS発症の重要な決定因子であることを示している。しかし、これらの細菌が上皮バリアを越えて免疫系にどのような影響を及ぼすかは、まだほとんど分かっていない。EAEを発症したマウスの腸管固有層、PP、腸間膜リンパ節ではTh17細胞が増加し、Treg細胞が減少しており、腸管免疫反応の変化とEAE発症の関連性が支持されている(119)。さらに、EAEマウスにMBPを経口投与すると、小腸で単球走化性タンパク質1（MCP-1）の発現が上昇し、自己反応性T細胞をPPに勧誘し、そこでアポトーシス細胞死を起こさせることがわかった（94）。MBPを免疫の7日前に与えると、急性EAEからマウスを保護する。このことは、PPがMBPに対する経口耐性の誘導にも寄与している可能性を示唆している。このように、自己抗原をPPのM細胞にターゲティングすることは、自己免疫反応を抑制するための有望な戦略であると思われる。

感染性物質とGBS
GBSは、足や腕にしびれを生じる急性の炎症性神経疾患である(120)。GBSの原因はまだ完全には解明されていないが、自己免疫反応が病態に関与していることが指摘されている。細胞膜の脂質ラフトに埋め込まれたガングリオシドに対する自己抗体が、GBS患者の〜60％に検出される。この抗ガングリオシド抗体は、様々なアイソタイプから構成されている。IgG1、IgG3、IgAおよびIgMである(121)。これらの自己抗体は、末梢神経のミエリン鞘を傷害する。特に、GBSは、感染症やワクチン接種後に発症することが知られている(122)。また、GBSとサイトメガロウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、マイコプラズマ、カンピロバクターなど、いくつかの感染性微生物との間には因果関係がある(123)。特に、Campylobacter jejuniは、GBS症例の20〜30％に確認される先行感染症の主要な病原体である。GBS患者の血清抗ガングリオシドIgAは、抗C. jejuni IgGと密接な相関がある(124)。抗GM1ガングリオシド自己抗体の誘導は、C. jejuniのLipo-Oligosaccharide (LOS) とGM1の構造的相同性によるものと考えられている (125-127)。しかし、Campylobacter coliのLOSはGM1と相同性を示すが、GBSを惹起することはない(128)。さらに、GBS患者の抗GM1抗体は、C. coliのLOSと交差反応を示さない。このように、LOSの分子構造の微妙な違いが、自己抗体産生を誘導する抗原性を決定しているのかもしれない(128)。免疫細胞がC. jejuni由来のLOSをどのように認識するかは、現在のところ未解決の問題である。興味深いことに、初期の研究で、C. jejuniはM細胞に選択的に接着し、ウサギのPPの濾胞に輸送されることが示された(129)。また、C. jejuni感染後のGBS患者の血清には抗GM1 IgAが検出される(124)。従って、GBSの症例では、M細胞によるC. jejuniの取り込みがGM1と交差反応する抗体の生成を誘発し、最終的にGBSを発症させる可能性がある（図3）。今後、GALTにおける自己抗体産生の病的機序を解明するためのさらなる研究が必要である。

結論と展望
腸内細菌叢と自己免疫疾患との間には、相関関係だけでなく因果関係もあることが多くの研究により明らかにされている。しかしながら、腸内細菌がどのように自己免疫反応を誘導するのかについては、未だ解明されていない。ある種の自己免疫疾患では、PPなどのGALTが自己免疫Th17細胞の発生や自己抗体産生に寄与している可能性がある。従って、PPは粘膜免疫反応の誘導部位としてだけでなく、自己免疫反応の増幅器としても機能している可能性があると考えている。M細胞依存的な細菌のPPへの輸送は、そのような自己免疫反応を開始させるかもしれない。この概念を証明するためには、さらなる研究が必要である。今後、M細胞欠損マウスやPP欠損マウスを用いた研究により、いくつかの自己免疫疾患の病態について新たな知見が得られると思われる。さらに、様々な自己免疫疾患の発症に関与する特定の細菌種を探索することにより、腸内細菌を標的とした新たな自己免疫疾患治療法の開発につながることが期待される。

執筆協力
NKとDTは主に原稿と図表を執筆した。SKは原稿の一部を執筆した。免疫蛍光染色はSKとSTが行った。KHは原稿を編集し、資金を得た。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

脚注
資金提供 本研究は、日本学術振興会（#16H01369, 17KT0055, 18H04680 to KH）、厚生労働科学研究費補助金（KH）、アメッドクレスト（#16gm000000h0101, 17gm1010004h0102, 18gm1010004h0103 to KH）、ヤクルト財団（KH）、あし草財団（KH）、小林財団（KH）からの助成により行われました。

論文情報
Front Immunol. 2019; 10: 2345.
2019年10月9日オンライン公開 doi: 10.3389/fimmu.2019.02345
PMCID：PMC6794464
PMID: 31649668
小林 信英1,2,† 高橋 大輔1,† 高野 俊介1 木村 俊介1 長谷 浩二1,3,※1
1慶應義塾大学薬学部・大学院薬学研究科 生化学専攻
2金沢大学大学院医学系研究科細菌学教室
3東京大学医科学研究所粘膜ワクチン国際研究開発センター
編集者 マッツ・ベマルク, ヨーテボリ大学, スウェーデン
査読者：Kathryn A. Knoop Kathryn A. Knoop, Mayo Clinic, United States; Hugues Lelouard, INSERM U1104 Centre d'immunologie de Marseille-Luminy, France
*通信員 長谷 浩二 pj.ca.oiek.ahp@jk-esah
この記事は、Frontiers in Immunology誌の1セクションであるMucosal Immunityに投稿されたものです。
†These authors have contributed equally to this work
Received 2019 Jun 20; Accepted 2019 Sep 17.
Copyright © 2019 小林、高橋、高野、木村、長谷.
本論文は、Creative Commons Attribution License (CC BY) の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、一般的な学術慣行に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
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