炎症性腸疾患における糞便微生物叢移植後、より高いα多様性と乳酸菌ブルームがより良好な生着と関連する

哉百名

本文へスキップ

  • コンテンツ

  • 出版について

  • 掲載

  1. 記事

  2. 記事

PDFダウンロード

炎症性腸疾患における糞便微生物叢移植後、より高いα多様性と乳酸菌ブルームがより良好な生着と関連する



サイエンティフィック・リポーツ 14巻、論文番号：18188（2024）この論文を引用する

要旨

糞便微生物叢移植（FMT）は、炎症性腸疾患（IBD）の治療に一定の成功を示している。ドナー分類群の宿主生着がFMTの成功の要点であるという新たなエビデンスが得られている。われわれは、軽度から中等度の活動性のクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）の小児および若年成人を対象に、FMTに対する反応を明らかにするために、二重盲検無作為化プラセボ対照パイロット試験を実施した。CDまたはUCを有する被験者を、基本的な投薬に加えて抗生物質と週1回のFMTを受ける群とプラセボを受ける群に無作為に割り付けた。我々は14〜29歳の15人の被験者を登録した。4人がCD、11人がUCであった。被験者の微生物多様性とドナーの生着率は幅広い範囲であった。特に、生着率は2週目で26〜90％、2ヵ月後で3〜92％であった。現在の文献と一致して、α多様性（p<0.05）とドナー生着率（p<0.05）の経時的な増加は、臨床効果の改善と相関していた。われわれは、抗生物質投与後であるがFMT前の時点で、最終的な生着に相関する微生物が豊富であることを発見した。抗生物質投与後の残存α多様性の増加は、生着およびその後の臨床効果と正の相関があった。興味深いことに、乳酸菌の相対量の一時的な上昇も生着と正の相関があり、この知見は別のFMT試験の解析でも再現された。

他の人が見ている類似コンテンツ

潰瘍性大腸炎に対する糞便微生物叢移植と抗生物質前処置および維持用量投与モードの無作為化試験における菌株分解解析

論文オープンアクセス 2022年04月01日

糞便微生物叢移植後の菌株動態の推進因子と決定因子

論文オープンアクセス 2022年9月15日

HIVにおける糞便微生物叢移植： プラセボ対照試験

論文公開 2021年2月18日

はじめに

糞便微生物叢移植（FMT）とは、腸内細菌叢の乱れに関連する疾患を持つ患者に、健康な糞便微生物群を移植することである。現在までの最良の例は、クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症を治療するためのFMTの使用であり、ほとんどの患者にとって安全かつ高い有効性が証明されている1,2,3。この成功により、FMTが有益である可能性のある他の疾患を特定することに関心が集まっている。マイクロバイオームの擾乱がIBDの病因に関与している可能性があり、これはFMTの有望なターゲットとなっている4。

潰瘍性大腸炎（UC）5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15の一部の患者において、FMTの有効性が最近のメタアナリシスを含むいくつかの研究から示されている。しかし、FMTに対する反応性を決定する因子は十分に理解されていない。予備的データに基づき、研究者らはいくつかの理論を提唱している。提唱されている因子の中には、患者の特徴、患者とドナーの微生物組成と多様性、ドナーの生着度合い、生着の時期と期間などがある7,12,16,17,18,19,20。生着決定因子をさらに深く分析すると、微生物特異的、疾患特異的、レシピエント特異的な動態が非常に多様であることが示されている7,12,16,19,21,22。最近、株レベルの追跡を用いたメタアナリシスにより、生着に関する一般化可能な重要な決定因子が同定された。しかし、IBDに対するFMTにおける生着率の「ルールブック」をさらに明確にするためには、さらなる研究が必要である18,19,21,23。

FMT成功のメカニズムや予測因子が未知のままであることを考えると、IBDに対する標準化された前処理、治療、送達レジメンは存在しない。これまでの研究では、腸管前処置なし、下剤を用いた腸管前処置、食事の変更、プロトンポンプ阻害薬の使用、広域および狭域抗生物質16,24,25など、さまざまな前処置レジメンが採用されている。抗生物質の前処置が生着と臨床効果に有利であるという示唆もあるが、そのエビデンスは困難なクロススタディの比較に依存している13,24,26。さらに、他の研究では相反する結論に達している。われわれのグループは最近、IBDではなく過敏性腸症候群（IBS）患者においてではあるが、抗生物質の前投与がFMT後の生着率を低下させることを証明した27。また、レシピエントのα多様性がドナーの生着に及ぼす影響など、単純な疑問に対する答えさえも文献によって矛盾している。

この小規模なFMT実施可能性研究において、我々はIBDの青年および若年成人を対象とした1週間ごとのマイクロバイオーム時系列データを提示する。縦断的サンプリングにより、ドナー生着に関連するα多様性の変化を解析し、FMTプロトコールにおける重要な時点を特定することができた。より具体的には、特定の分類群（乳酸桿菌科）の多様性と存在量の増加が、FMT前とコンディショニング後とで、生着率と臨床効果の増加と相関することを示した12,28,29,30,31,32,33,34。

試験結果

研究登録/被験者の特徴

我々は、狭窄性または浸透性疾患のない軽度から中等度の大腸UCまたはCDの患者を選択した。CDの被験者4人とUCの被験者11人が同意を得て、治療群に無作為に割り付けられた（図1A）。登録時の年齢中央値は、CDでは20歳（範囲18-23）、UCでは24歳（範囲14-29）であった（表1）。被験者は全員白人で、ヒスパニック系やラテン系はいなかった。ベースライン時、すべての被験者の疾患活動性指標は軽度から中等度であった。CDの4例はすべて軽度の疾患活動性であった（PCDAIは11-25）。UCの被験者に関しては、3人が軽度の疾患活動性（PUCAIスコア10-24）、3人が軽度から中等度の疾患活動性（PUCAIスコア25-39）、3人が中等度の疾患活動性（PUCAIスコア40-69）であった。すべての参加者は1つ以上の標準治療が無効であり、中にはこの適応症でFDAが承認したすべての治療が無効であった者もいた。本試験への関心は高く（事前スクリーニングで200人）、多くの人が不適格であった。不適格となった理由の多くは、疾患活動性がより重篤であったこと、コルチコステロイドや生物学的製剤の投与量を最近変更したこと、あるいは8〜16週間にわたり毎週ボストンで対面診療を受けるという厳しい試験条件を満たすことができなかったことであった。この試験は、適格な被験者を見つけることが困難であったこと、および被験者が集中的な訪問とフォローアップの要件にコミットできなかったために終了した。

図1

(A）コンソート図。(B）個々の参加者の臨床症状スコア（UCはPUCAI、CDはPCDAI）（上）、および反応者と非反応者のスコア（下）。反応者は、疾患活動性指数が12.5以上（CD）または20以上（UC）低下した被験者、または寛解（FMT後2-7週の疾患活動性指数が10以下）の被験者と定義した。

フルサイズ画像

表1 ベースライン時の人口統計学的および関連する病歴。

フルサイズの表

11名（CD3名、UC8名）の被験者が盲検期を終了した（図1A）。3例（UC3例）は、盲検期（図1A）でFMT治療に反応しなかったため、非盲検期に進む資格がなく、1例（CD1例）は非盲検期に進むことを望まなかった。7名（CD2名、UC5名）が非盲検期を終了し、6名（CD2名、UC4名）が長期追跡を終了した（図1A）。

臨床効果

全体として、3人の被験者がIBD関連症状の減少を報告し、1人がCD、2人がUCであり、反応者と分類された。CD1人とUC1人がFMT群に、UC1人がプラセボ群に無作為に割り付けられた。プラセボ群に反応しない期間があった後、被験者に非盲検FMT治療が行われ、これに反応した。反応者のうち2人は一方のドナーからFMTを受け、1人はもう一方のドナーからFMTを受けた。

CDの被験者のPCDAIスコアは平均5低下し、UCの被験者のPUCAIスコアは、実験群または非盲検療法中に平均7.5低下した（図1B）。PUCAIとPCDAIのスコアは0から85（PUCAI）または100（PCDAI）の範囲である。スコア0は臨床的寛解を示し、スコアの増加は重症化を示す。統計学的に有意ではなかったが、ほとんどの被験者がFMT治療中に自覚症状が減少し、全身の幸福感が高まったと報告した。FMTは参加者の大多数において安全であり、忍容性も良好であった。重篤な有害事象（SAE）は2件であった：UCの1人がグレード3の大腸炎を起こしたが、これは抗生物質治療（FMTではない）に関連している可能性があると判断された。もう1人のUC患者は、導入浣腸の直後に過敏症反応を経験し、おそらくFMTに関連していると判断された。両者とも試験から離脱した。その他の報告された有害事象は、試験介入とは無関係であると判断された（補足本文）。

宿主マイクロバイオーム反応

平均して、α多様性は抗生物質治療1週間後に減少し、FMTの経過を通じて増加した。FMT後のα多様性には大きな個人差があり、シャノン指数は1未満から5以上であった（図2A）。連続便サンプルを用いて、腸内微生物の変化の週ごとの時系列を作成し、塩基配列を決定した。反応者と非反応者の微生物差は早期に分岐した。FMT後2週目から、非応答者に比べて臨床反応者ではα多様性（Shannon Index）が高いことが観察された（Mann-Whitney with Bonferroni corrections, p-value < 0.05）（図2A）。また、臨床反応者はベースラインの抗生物質投与前のα多様性も高かった（図2A）。アルファ多様性の指標としてPielou、Evenness、Faithの系統的多様性を用いても同様の傾向が見られた（補足図1）。より広範な臨床的反応の定義を用いた場合でも、反応者と非反応者のアルファ多様性の差は有意であった（補足図2）。

図2

(A）全被験者、臨床的非応答者（青色）対臨床的反応者（赤色）、および個々の被験者の便のα多様性（シャノン指数）時系列（それぞれ独自の灰色濃淡で表示）（挿入図）。*補正p値＜0.05、Mann-Whitney、Bonferroni補正。(B）臨床症状スコア（潰瘍性大腸炎はPUCAI、クローン病はPCDAI）とα多様性（シャノン指数）の相関。(C）FMT後5、6、7週におけるPUCAIとα多様性の相関（大きなパネル）。小パネル：上段は抗生物質投与前後の時点におけるPUCAIとアルファ多様性の相関を示し、下段はFMT後期のPUCAIとそれ以前（抗生物質投与前後）のアルファ多様性指標との相関を示す。

フルサイズ画像

次に、個体内のα多様性と臨床症状との関係を調べた。人の臨床反応者では、シャノン指数とPUCAIまたはPCDAIとの間に統計的に有意な関係（ピアソンの調整p値はすべて＜0.05）を測定することができ、多様性の高さは疾患活動性の低さと相関していた（図2B）。非応答者では同じ関係は観察されなかった（図2B）。最後に、治療経過のどの時点で、微生物の多様性の程度が症状の重症度と最も相関しているかを調べた。参加者のα多様性には大きな幅があったにもかかわらず、α多様性と疾患活動性指数との間には、抗生物質治療の前後を問わず相関は見られなかった（図2C、小パネル、上）。FMT後の症状スコアが低いほど、より早い時点でアルファ多様性が高くなる傾向が見られたが、これは統計的に有意ではなかった（図2C、小パネル、下）。一方、FMT後5週目から、アルファ多様性はPUCAIまたはPCDAIと有意に相関した（ピアソンの相関、5、6、7週目の調整p値＜0.01）。アルファ多様性が高いほど疾患活動性が低いことも同様に示された（図2C、右パネル）。ANCOM-BCを用いて2週目、5週目、7週目の奏効に関連する分類群も検索したが、統計的有意差に達したものはなかった。

ドナー生着

α多様性と臨床効果との関係は、ドナーの生着に大きく左右されるという仮説を立てた。人の健康なFMTドナーがいた。各レシピエントは、1人のドナーからFMTを受けるように無作為に割り付けられた。ドナーのマイクロバイオームは、16S配列決定とβ多様性測定によって容易に区別できた（補足図3）。生着率解析では、FMTの前に抗生物質によるコンディショニングを完了しなかった1人の参加者を除外した。SourceTracker2を用いてドナーの生着率を測定した。SourceTracker2は、Gibbsサンプリングに基づくベイズアルゴリズムであり、最終的に便微生物群集の予測割合を、一連の入力ソースに由来するものとして割り当てる28。FMT後の各便検体について、レシピエントの抗生物質投与前の便検体、レシピエントの抗生物質投与後の便検体、および割り当てられたドナーの便の16S配列を潜在的な供給源として使用した。(各参加者のSourceTracker2スコアは、補足表2にある）。さらに、SourceTracker2の陰性対照として、もう1人のドナー（その個人のFMTに使用されなかったドナー）を加えた。平均して、非移植ドナーは0.016の割合で割り当てられ、割り当てられた部分が0.05を超えたのは111例中3例だけであった（補足図4および補足表2）。このことから、SourceTracker2はどのドナーがFMTに利用されたかを正確に判定でき、既知の非ドナーの誤割り当てはまれであることが確認された。

FMT後2週目から、反応者は非反応者よりもドナー生着レベルが高かった（図3Aおよび補足表2）。この関連はFMT後2週目と7週目で統計的に有意であった（T検定、p値＜0.05）。6週目から8週目にかけて、応答者のマイクロバイオーム組成は、非応答者よりも割り当てられたドナーにはるかに近かった（Bray-Curtis非類似度）（図3B,C）。1例では、FMT前のマイクロバイオームが非応答者のドナーのマイクロバイオームに類似していた。しかし、FMT後、参加者のマイクロバイオームはドナーのマイクロバイオームプロフィールから離れた。(図3C、右上のパネル）。この例では、おそらく抗生物質がFMTそのものと同じくらい大きな役割を果たしたのであろう。私たちは、FMT後2週目から8週目までのすべての時点で50％以上の生着率を示した被験者を高生着率と定義した。興味深いことに、非応答者の中にも高移植体であった人が2人いた（図3A、図3B,Cの赤枠）。

図3

(A)SourceTrackerによって推定されたドナーの移植率（反応者対非反応者、各被験者のオレンジ色（反応者）または青色（非反応者）（挿入図）(B)反応者3例のベータ多様性プロット（Bray-Curtis）。(C）非応答者3例のベータ多様性プロット。高エングレフターは赤枠で強調されている。(D）抗生物質投与前（左）と投与後（右）の時点におけるα多様性（シャノン指数）と生着率の相関。

フルサイズ画像

生着率の相関

移植の程度は、腸内微生物の多様性の回復およびFMTに対する臨床反応の両方と相関していた。FMT後3～8週間の時点で、参加者の生着率は0.3～91.8％未満と幅があった（図3A、挿入図）。我々は、2週間後の生着率を参加者の他の特徴と比較することによって、生着率の臨床的、実験的、微生物的相関を探索した。これらの特徴には、症状の重症度スコア、便および血液中の炎症マーカー、抗生物質投与前後の腸内細菌叢のベースライン多様性などが含まれた。FMT後7週目の生着率の最も強い相関は、FMT後2週目の生着率であり（ピアソンR＝0.69、p値＜0.05）、初期の生着率またはその欠如が、後期の生着率を予測することを示唆している（補足図5）。便中カルプロテクチンは、2週間後の生着率と有意に相関する唯一の臨床検査値であった。抗生物質投与後、FMT前の時点では、カルプロテクチンと生着率との間に負の相関がみられ（ピアソンR＝0.72、p値＜0.05）、高レベルの腸内炎症が生着を妨げている可能性が示唆された（補足図5）。

抗生物質による前処理は、α多様性を有意に減少させ、マイクロバイオームの生態系を変化させた（補足図6A,B）。しかし未解決の問題は、抗生物質によるコンディショニング後の多様性の低下（"クリーンな状態"）と残存多様性のどちらが生着に適した環境なのかということである。我々の小規模な研究では、抗生物質投与後にα多様性が高くなると、生着率が高くなる（ピアソンR＝0.69、p値＜0.05）（図3D）。参加者のベースライン（抗生物質投与前）のα多様性とその後の生着率との間には、このような相関関係は見られなかった。

乳酸菌科のメンバーは高いドナー生着率と関連する

次に、抗生物質投与後の特定の分類群の存在が生着と相関するかどうかを調べた。そのため、属および科レベルでの微生物組成分析（ANCOM）を実施し、生着率の高い被験者と低い被験者の間で、抗生物質投与後の時点における分類学的差異を比較した（図4A）。その結果、ラクトバチルス属（ANCOM Wスコア＝70）とラクトバチルス科（ANCOM Wスコア＝28）が、生着率の高い被験者で有意に増加していた（図4A、補足表3および4）。また、Pediococcus属、Morganella属、Sutterella属の平均相対量が、生着率の高い人では少なくとも10倍以上高いこともわかった。対照的に、低生殖細胞ではバクテロイデス属とフェカリバクテリウム属の平均相対存在量が10倍以上高かった。しかし、これらの差はいずれもANCOMでは有意ではなかった。抗生物質投与直後の時点では、乳酸桿菌科で同定された12種のうち4種が、最終的に高い生着率を示した参加者において相対存在量が高く、これにはLactobacillus zeaeと Lactobacillus brevis、および分類されていない乳酸桿菌科の種が含まれた（図4B）。(図4B）。個々の分類群の時系列を作成し、最終的に生着率が高かった被験者と低かった被験者を比較した。ラクトバチルス属、ラクトバチルス・ゼアエ（Lactobacillus zeae）属、ラクトバチルス・ブレビス（Lactobacillus brevis）属、および分類されていないラクトバチルス属の1種について、抗生物質治療直後に分類群の相対存在量のスパイクが観察された（図4Cおよび補足図7）。このスパイクは、生着率が高いがFMTに臨床的反応を示さなかった患者だけでなく、すべての反応者（すべて生着率が高かった）でも発生した（図4Cおよび補足図8）。スパイクはFMTの前に発生したが、ドナーからの寄与や混入がないことを確認するため、ドナーのマイクロバイオームから乳酸菌を検索したところ、乳酸菌は検出されなかった。FMTと生着が進むにつれて、乳酸桿菌の分類群は相対的に存在量が減少した。FMT治療後のマイクロバイオームの縦断的動態に関する別の研究では、FMT前のコンディショニング後の時点の16S配列決定データが公開されている7。Chuらによるこの研究では、FMTを受けた6人の被験者のうち、3人は臨床的に奏効し、3人は奏効しなかった。興味深いことに、反応した被験者には、乳酸桿菌属の相対存在量と、我々の研究で6人全員から検出された2種の乳酸桿菌属の相対存在量が、非常によく似た一過性のスパイクを示した（図4Dおよび補足図7）。

図4

(A）抗生物質投与後のマイクロバイオームを用いたランダムフォレスト分類器による重要な特徴（属レベル）。分類群はすべて属で、最も低い分類レベルをラベルで示している。*アスタリスクは乳酸菌科のメンバーを示す。(B)少なくとも3個体で検出されたFamily Lactobacillaceaeの種の相対的存在量（全リードの割合）のボックスプロット。***FDR p値 < 0.001; **FDR p値 < 0.01; *FDR p値 < 0.05。(C）ラクトバチルス属（左上）およびラクトバチルス属内の3種の相対的存在量の時系列で、本研究におけるエングラフト率が高い（各参加者をユニークな青色の濃淡で表す）対低い（各参加者をユニークなオレンジ色の濃淡で表す）を比較。(D)IBDにおける独立した(n = 6)FMT研究(Chu et al.)における、ラクトバチルス属(上)およびラクトバチルス属内の2種の相対存在量の時系列。

フルサイズ画像

考察

IBDにおけるFMTの臨床的奏効率は通常20～40％であり、我々の研究でも同様の有効性が示された5,8,9,11,13,14。FMTを完了した12人の参加者のうち3人が臨床的奏効を示した。本研究では、最終的な成功と最終的な治療失敗を分けたものに焦点を当てて解析を行った。その結果、(1)ドナー微生物叢の生着率は、奏効例と非奏効例の間で高かったこと、(2)抗生物質治療後の残存α多様性が高いほど生着率が高いこと、(3)抗生物質治療後のいくつかの乳酸桿菌科分類群の存在量の相対的上昇が生着率と相関していることがわかった。

生着率の決定因子はまだ解明されていないが、いくつかの研究では、FMT前の腸内細菌異常症の程度や生着株の代謝柔軟性など、いくつかの重要な因子が提唱されている19,21,23。生着に関する多くの未解決の疑問の中で、われわれは動態に関する2つの疑問に注目した。第一に、最終的に生着した個体において、ドナーのマイクロバイオームが定着するのはどの程度早いのか。第二に、FMT前のどの時点でレシピエントの微生物の特徴が最終的な生着と相関するのか？

生着し臨床的に反応した被験者では、生着は2週間以内に定着した。1人を除いて、FMT期間終了時に約75％以上の生着率を達成した参加者は、2週目にも75％以上の生着率を示した。もう一人は3週目に75％以上の生着率を達成した。このことは、移植を支持する特徴が早期から、おそらくはFMT開始前から存在することを示唆している。

今回の参加者群では、生着に関連するベースラインの臨床的特徴は認められなかった。しかし、抗生物質治療後の糞便カルプロテクチンの上昇は、生着と負の相関があることがわかった。ベースライン（抗生物質投与前）では、生着に相関する微生物因子を見出すことはできなかったが、抗生物質投与後には、複数の微生物因子が生着と相関していた。この時限的なコミュニティが生着にとって相対的に重要であることを考えると、今後のFMT研究では、ドナーの生着に最適なニッチを準備する方法を理解するために、この時点でサンプルを採取することを提案する5,7。

FMT前の抗生物質は、理論的には、ドナーの微生物がレシピエントの大腸にニッチを確立する際に、ドナーの微生物を凌駕する可能性のある病原菌や常在菌を排除するのに役立つ。様々な疾患適応におけるFMTの菌株動態を追跡した最近の研究では、抗生物質の前処置とレシピエントのα多様性の減少の両方が、生着率の改善に関連することが示されている19,21。これと矛盾するように、我々の研究データは、抗生物質投与後に多様性をより高いレベルに維持することが、より良好な生着率を予測することを示唆している。我々の観察は、生着率の決定因子を評価した他の2つの研究と一致している。クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染者を対象としたFMTの1つの研究では、レシピエントのα多様性が高いほど、ドナーの微生物叢の生着が改善した12。過敏性腸症候群（IBS）患者に対するFMTの別の研究では、抗生物質の投与とそれに伴う多様性の低下が、FMT後の生着率を低下させるようであった27。IBDとIBSで抗生物質の効果が異なる（IBDでは生着が促進されるが、IBSでは不利）ことは、疾患によってFMT前のコンディショニングレジメンが異なる可能性を示している。おそらくIBDでは病原体の量が多いため、抗生物質の投与がより好ましいのであろう。IBDの参加者の中でも、Podlesny氏らはα多様性が生着にどの程度寄与するかについて、大きなばらつきがあることを指摘している21,29。このようなばらつきには、レシピエント因子（例えば、腸内炎症の程度）や薬剤因子（すなわち、試験ごとに使用した抗生物質が異なる）があると考えられる。我々のデータから、抗生物質の効果には個人差も大きく、同じ疾患であっても、抗生物質が生着に有利な環境を作る人もいれば、そうでない人もいることが示された。どのような人に抗生物質が有効か（そしてどのような抗生物質を使用すべきか）については、引き続き研究が必要である。

解析の最後の側面は、生着に関連する特定の分類群を決定することであった。抗生物質投与直後（ただしFMT前）の時点で、生着率の高い被験者と低い被験者のβ多様性レベルには明らかな違いがあった。主な違いは、乳酸菌科の常在菌の相対的な多さであった。しかし、すべての参加者が相対的な乳酸菌のブルームを示したわけではなく、乳酸菌の存在量の変化は非常に多様であることを示す現在の文献と一致していた30,31。最終的に高い生着率を示した被験者は、これらの分類群の相対レベルが高い傾向にあった。このことは、抗生物質投与後の時点でシーケンスデータが入手可能であった、IBDにおける別のFMT試験の再解析で証明された7。もう1つのFMT試験も再解析の対象とした。抗生物質投与後に乳酸桿菌が有意に増加した被験者は、我々の研究やChuらの研究では半数以上であったのに対し、少数（18例中2例のみ）であった。これは、抗生物質投与にアミノグリコシド系抗生物質が含まれていたことと関係があるかもしれない29。乳酸菌の役割をさらに裏付けるものとして、Clostridioides difficile感染症に対するFMT試験において、乳酸菌は、同定された生着に関する分類学的決定因子の中で最も高い依存性スコアを示した12。同様に、入院患者を対象とした研究では、乳酸菌種は抗生物質治療後の常在菌の回復と多剤耐性腸内細菌科細菌の排除を支える重要な因子であった32。これらの知見を総合すると、乳酸桿菌属は、おそらくドナーのマイクロバイオームにとってより好ましいニッチを形成することにより、生着を促進する可能性が示唆される。ラクトバチルス属の複数種が腸管再生をサポートすることが、前臨床モデルで示されている。より具体的には、乳酸桿菌が杯細胞やムチンの産生を増加させるという新たな証拠が示されている。このことは、新たなマイクロバイオームの生着をサポートする可能性がある33。より広いレベルでは、これらの知見は、生着に理想的な環境を作り出すことが重要であることを示唆している。FMTの生着率を向上させるには、FMTの微生物が入り込む微生物的・生態学的環境を理解し、いつの日かそれを設計できるようになるかどうかにかかっている。

我々の研究にはいくつかの重要な限界がある。第一に、われわれの研究は小規模であり、生着率の決定要因を完全に明らかにするには力不足である。本研究は主に安全性と有効性に焦点を当てたものであり、臨床反応を評価するのに十分な検出力がなかったため、得られた知見はより大規模な研究で再現する必要がある。とはいえ、本研究で小児と若年成人に焦点を当てたことは、IBDに罹患している重要な集団におけるFMTの成績と生着可能性についての知見を広げるのに役立つ。さらに、週ごとの時系列データは、被験者数が少ないにもかかわらず、各被験者についてより深いデータセットを提供する。第二に、利用可能なシーケンスデータは16Sプロファイリングのみであった。我々は、この分野の他の研究者が採用しているSourceTracker2を用いて、生着率を推定することができた28,34,35,36。しかし、今後の研究では、特にメタゲノミクスのためにデザインされた新しい計算ツールが開発されたことで、ショットガンメタゲノムデータを用いて生着率を追跡することがより効果的である18,19,21,37。

結論

本研究は、FMTの生着率を予測するレシピエントの特性について、より詳細な調査が必要であることを示している。生着率における大きな個人差を分析することにより、抗生物質投与後の残存微生物多様性が高いほど生着が促進され、いくつかの乳酸桿菌科分類群がその効果を媒介する可能性があることを提唱する。抗生物質による前処置の効果はまだ不明な点が多く、抗生物質投与後（ただしFMT前）の状態について方法論的な特徴づけ（微生物配列決定、より詳細な臨床表現型、マルチオミクス技術）を行うことで、IBDにおけるFMTを成功させる人もいれば失敗させる人もいる要因を明らかにすることができると主張する。

研究方法

試験デザイン

大腸または回腸クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）を対象に、FMTの単施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。対象者はボストン小児病院IBDセンターおよび全国の医療機関からの紹介で募集した。標準的な体格データ、過去の病歴、手術歴、薬歴が参加者のカルテから抽出された。

本試験の第一目的は、第一選択維持療法が無効であったIBDの小児および若年成人（5〜30歳）を対象に、プラセボと比較したFMTの安全性と忍容性を評価することであった。副次的目的は、ドナーおよびレシピエント双方において、臨床効果と相関するバイオマーカーを同定することである。

対象者

5～30歳の軽度から中等度の疾患活動性を有する患者。軽度から中等度のCDの疾患活動性はPediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) > 10 but ≤ 30と定義され、軽度から中等度のUCはPediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) > 9 but < 30と定義された。その他の適格基準としては、無作為化の105日前までに炎症の視覚的または組織学的エビデンスが存在すること、B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の検査結果が陰性であること、妊娠の可能性がある人の尿による妊娠検査が陰性であること、抗生物質、FMTまたはプラセボのカプセルを嚥下できること、既知の食物アレルギーがないことが含まれた。

除外基準には、広範かつ重度のCD（すなわち、瘻孔形成疾患、膿瘍、膿瘍など）が含まれた、 瘻孔形成疾患、膿瘍、小腸閉塞、発熱）、生物学的製剤、5-ASA、ステロイドまたは免疫調節薬の投与量を最近（4週間以内）変更した被験者、中毒性巨大結腸症、バンコマイシン、メトロニダゾールまたはポリミキシンに対する既知の薬物アレルギー、誤嚥、胃不全麻痺、上部消化管を含む手術歴（上部消化管運動に影響を及ぼす可能性がある）、錠剤を嚥下できない被験者； 食道運動障害または嚥下機能障害、既知の食物アレルギー、導入療法のために浣腸を受けることができない、または受ける意思がない、最近（6週間以内）の全身性抗生物質の使用、活動性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）と一致する検査、FMTの既往がある。

被験者は、主治医の判断で標準治療薬の服用を継続した。軽度から中等度の疾患活動性を有する参加者が同意を得て、抗生剤治療後にFMTを受ける群とプラセボを受ける群に無作為に割り付けられた。本試験はBoston Children's Hospital Institutional Review Boardにより承認され、2014/12/29に登録されたhttps://clinicaltrials.gov（Identifier: NCT02330653）に登録された。すべての試験手続きはボストン小児病院で行われた。

無作為化

登録された被験者は、あらかじめ決められたブロック無作為化手順に従って、治療群またはプラセボ群のいずれかに1：1の割合で無作為に割り付けられた。非盲検の研究チームメンバーが無作為化リストを管理し、被験者が適切に無作為化されていることを確認し、正しい治療薬を調剤した。本試験は実施可能性試験であったが、FMTの先行ランダム化比較試験でプラセボ群に効果が認められたことから、プラセボ群を含めるという決定は重要であった9,14,38。

試験群

治療群（以下、FMT群）の被験者は、8日目から7日間の抗生物質前処置を受けた。抗生物質の選択は、吸収の悪い広域スペクトルの腸管特異的薬剤を示唆する先行研究に基づいて決定された3,39。メトロニダゾールを含むカプセル1個（体重依存投与、最大用量500mg）を1日2回投与した。バンコマイシン125mgとポリミキシン62.5mgを含むカプセルを1日3回投与した。カプセルの投与数は体表面積のパラメータに基づいて決定された。

抗生物質の前処置を中止してから約48時間後の0日目に、被験者には、生理食塩水に懸濁した120mLの糞便を15～30分かけて浣腸した。被験者には糞便をできるだけ長く保持するよう勧めた。その後、被験者は退院前に少なくとも60分間観察された。被験者にはその後7週間、週に1回、30個のFMTカプセルが空腹時に投与された。

FMT材料は、マサチューセッツ州ケンブリッジのOpenBiome社から、確立されたプロトコルを用いて入手した12,40。OpenBiomeは、マイクロバイオームの治療と研究に特化した非営利の便バンクである。彼らの活動は、安全で手頃な価格のFMT材料を提供することで、患者や医師の物流上の障壁を取り除くことに重点を置いている。

プラセボ群の被験者には、抗生物質治療の代わりにプラセボカプセルが7日間投与された。0日目にはプラセボ浣腸が行われた。試験スタッフは浣腸の色と内容物について盲検化された。被験者にはその後7週間、毎週30カプセルのプラセボカプセルが投与された。プラセボカプセルとFMTカプセルの外観は、偶発的に割り付けられた群の盲検化が解除されるのを避けるために同一であった。

被験者は毎週便を採取し、PCDAI/PUCAI調査を行い、割り付けられた群に関係なく疾患活動性をモニターした。4週目と8週目には、臨床効果を測定するためにルーチンの臨床検査値評価が行われた。

非盲検適格性および治療

8週間の治療後、盲検化が解除され、治療に反応したFMT群の被験者およびプラセボ群の全被験者に、さらに8週間の非盲検FMTを受ける資格が与えられた。治療を継続したFMT群の被験者は2回目の浣腸を受けず、カプセル療法を継続した。治療効果は、疾患活動性指標スコアが10点以上低下、または10点以下と定義された。

エンドポイント/結果

主要評価項目は、FMTに関連したグレード2以上の有害事象、およびFMT後8週目にFMTに関連したグレード2以上の有害事象を報告した被験者の割合とした。被験者関連アウトカムとして、腹痛と1日平均排便回数を記録した。CD被験者の臨床効果は、FMT後のいずれかの時点でPCDAIが12.5ポイント以上低下したことと定義され、UC被験者の臨床効果は、FMT後のいずれかの時点でPUCAIが20ポイント以上低下したことと定義された。また、臨床的奏効は、PCDAIまたはPUCAI＜1041,42で寛解に入った被験者と定義した。奏効はFMT後2週目から7週目まで評価した。臨床的奏効のマイクロバイオーム相関の頑健性を検証するため、より包括的な奏効の定義も作成し、FMT後2～7週目の平均疾患活動性指数が20以下であり、30を超える疾患活動性スコアが1つもない場合と定義した。

副次的評価項目としては、疾患活動性指数が10未満であることで定義される寛解、便中カルプロテクチン、赤血球沈降速度（ESR）、C反応性蛋白（CRP）などの炎症性バイオマーカーの改善、腸内微生物組成の変化、被験者報告による疾患症状の改善、ドナー微生物のレシピエントへの生着評価などがあった。

便サンプル採取

被験者は、スクリーニング時、ベースライン時、抗生物質投与後FMT前、盲検化治療中および非盲検化治療中、そして追跡調査中に便検体を提出した。これらの検体は-80℃で保存された。

マイクロバイオーム解析

Powersoil DNA抽出キット（Qiagen）を用いてDNAを抽出した。V3～V4 領域を標的とするプライマーを用いて 16S rDNA ライブラリーを調製し、Broad Institute Genomic Platform により、Illumina HiSeq 上でペアエンド 250-bp リードを用いて塩基配列を決定した。Qiime2、DADA2、Phyloseq in R、カスタムPythonスクリプト43,44,45を用いて16Sデータを解析した。Qiime2環境下で、Shannon index、Peilou evenness、Faith PD scoreを用いてα多様性を算出した。ベータ多様性は、Phyloseqを用いてBray Curtis非類似度スコアを用いて計算した。様々な時点におけるアルファ多様性の違いを検定するため、応答者と非応答者の間でマン・ホイットニー検定とボンフェローニ補正を用い、補正p値は0.05とした。アルファ多様性とPUCAIなどの臨床疾患変数との相関を検定するために、ピアソン相関を計算し、多重検定を行った場合はボンフェローニ補正で調整した。SILVAデータベース46を用いて16S配列に分類学的ラベルを付与した。SourceTracker2を使用し、フラグ"-p-no-loo "28を用いてFMT後の様々な細菌の発生源を推定した。各参加者の感染源として、抗生物質投与前のサンプル、抗生物質投与後のサンプル、および既知のドナーを使用した。生着率と臨床疾患変数との相関を検証するために、2週目と7週目（すべての被験者からサンプリングした初期と後期の時点）のSourceTracker2からの生着率スコアと臨床変数との間のピアソン相関を計算した。また、陰性対照として、その参加者のFMTに使用されなかったもう1人のドナーを含めた。高い生着率を達成した参加者とそうでない参加者を区別するために、Qiime2環境内のANCOM-BCを使用した35,47。特定の分類群の存在量時系列を作成するため、Qiime2 から種および属レベルの相対存在量表を抽出し、カスタムの python スクリプトを使用して時系列をグラフ化した。

倫理承認と参加同意

本研究は、プロトコール、適用されるICHガイドライン、Good Clinical Practice、ヒトを対象とした医学研究に関する世界医師会（WMA）のヘルシンキ宣言とその修正に従って実施された。臨床研究に適用されるガイドラインおよび米国連邦規則（U.S. Code of Federal Regulations）に従い、治験実施計画書およびインフォームド・コンセント/同意書はBoston Children's Hospital Institutional Review Board（IRB）により審査・承認された。治験責任医師は、IRBの方針およびFDAの規則に従って、その後のプロトコールの修正および報告すべき事象についてIRBおよびFDAに報告した。これらの試験はclinicaltrials.govにFecal Microbiota Transplant (FMT) in Active Pediatric Ulcerative ColitisおよびActive Pediatric Crohn's Colitisとして2014/12/29にNCT02330653で登録された。本研究はCONSORTreportingガイドライン48を使用した。本試験への参加について、参加者全員および/またはその保護者からインフォームドコンセントを得た。

データの利用可能性

本論文の結論を裏付けるデータセットは、National Center for Biotechnology Information（NBCI）のSequence Read Archive（SRA）バイオプロジェクト番号PRJNA950106（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/PRJNA950106）で入手可能である。全試験プロトコールは、対応する著者から請求があれば入手可能である。

略号

CD：

クローン病

FMT：

糞便微生物叢移植

PUCAI：

小児潰瘍性大腸炎活動性指標

PCDAI

小児クローン病活動性指標

IBD

炎症性腸疾患

IBS：過敏性腸症候群

過敏性腸症候群

rCDI：

再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症

UC

潰瘍性大腸炎

参考文献

  1. Saha, S., Mara, K., Pardi, D. S. & Khanna, S. 再発性Clostridioides difficile感染症に対する糞便微生物叢移植の長期安全性。Gastroenterology 160, 1961-1969.e3 (2021).論文 PubMed Google Scholar

  2. Kelly, C. R.et al.便微生物移植は実臨床において非常に有効である： FMT全国登録の初期結果。Gastroenterology 160, 183-192.e3 (2021).論文 PubMed Google Scholar

  3. 小児におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便微生物叢移植の有効性。Clin. Gastroenterol. H 18, 612-619.e1 (2020).論文 Google Scholar

  4. Cammarota, G. & Ianiro, G. 潰瘍性大腸炎に対するFMT： 転機に近づいている。Nat. Rev. Gastroenterol. 16, 266-268 (2019).Article Google Scholar

  5. Ishikawa, D.et al.潰瘍性大腸炎に対する糞便微生物移植と抗生物質の併用療法後の腸内細菌叢の変化. Inflamm. Bowel Dis. 23, 116-125 (2017).Article PubMed Google Scholar

  6. 潰瘍性大腸炎における長期維持療法としての毎日経口FMT： 単施設前向き無作為化パイロット試験の結果。BMC Gastroenterol. 21, 281 (2021).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  7. 炎症性腸疾患に対する糞便微生物叢移植後の微生物の動的コロニー形成とその機能。Mbio 12, e00975-e1021 (2021).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  8. 潰瘍性大腸炎患者の8週間寛解に対する糞便微生物叢移植の効果： 無作為化臨床試験。Jama 321, 156 (2019).Article PubMed PubMed Central Google Scholar

  9. Rossen, N. G.et al.潰瘍性大腸炎患者に対する糞便移植のランダム化比較試験の結果。Gastroenterology 149, 110-118.e4 (2015).論文 PubMed Google Scholar

  10. Vaughn, B. P.et al.活動性クローン病に対する糞便微生物移植後の腸内微生物の多様性の増加。Inflamm. Bowel Dis. 22, 2182-2190 (2016).論文 PubMed Google Scholar

  11. 潰瘍性大腸炎患者における糞便微生物叢移植の効果に関連する特定の細菌と代謝産物。Gastroenterology 156, 1440-1454.e2 (2019).Article PubMed Google Scholar

  12. Smillie, C. S.et al.Strain tracking reveals the determinants of bacterial engraftment in the human gut following fecal microbiota transplantation. Cell Host Microbe 23, 229-240.e5 (2018).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  13. Narula,N.ら：システマティックレビューとメタアナリシス。Inflamm. Bowel Dis. 23, 1702-1709 (2017).論文 PubMed Google Scholar

  14. Moayyedi、P.ら、ランダム化比較試験において、活動性潰瘍性大腸炎患者における糞便微生物叢移植は寛解を誘導する。Gastroenterology 149, 102-109.e6 (2015).論文 PubMed Google Scholar

  15. Costello, S.et al.OP036 短期間、低強度プール糞便微生物叢移植は軽度から中等度の活動性の潰瘍性大腸炎患者に寛解を誘導する： 無作為化比較試験。J. Crohn's Colitis 11, S23-S23 (2017).論文 Google Scholar

  16. Danne, C., Rolhion, N. & Sokol, H. 便微生物移植におけるレシピエント因子： 一つの便がすべてに適合するわけではない。Nat. Rev. Gastroenterol. 18, 503-513 (2021).論文 Google Scholar

  17. Kellermayer,R.ら：併存疾患のある小児では糞便微生物叢移植は失敗することが多い。J. Pediatr. Gastr. Nutr. 74, 227-235 (2022).論文 CAS Google Scholar

  18. Podlesny,D.ら：SameStrを用いたメタゲノム菌株検出： SameStrを用いたメタゲノム菌株検出：糞便移植により移植可能な持続的コア腸内細菌叢の同定。微生物ゲノム 10, 53 (2022).論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  19. Schmidt,T.S.B.ら.糞便微生物叢移植後の菌株動態の推進要因と決定要因. Nat. Med. 28, 1902-1912 (2022).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  20. 腸内細菌叢移植の生態学的枠組み： 生きた微生物による腸内細菌叢調節の生態学的枠組み。Curr. 意見。Biotech. 49, 129-139 (2018).Article CAS PubMed Google Scholar

  21. Podlesny、D.ら、メタゲノミクスを用いた糞便微生物叢移植後の菌株生着の臨床的および生態学的決定因子の同定。Cell Rep. Med. 3, 100711 (2022).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  22. Haifer,C.他：Clostridioides difficile感染症における経口凍結乾燥糞便微生物叢移植後の細菌および真菌の長期動態。Msystems 6, e00905-e920 (2021).Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  23. Watson, A. R.et al.代謝の独立性が健康および疾患における腸内微生物のコロニー形成と回復力を駆動する。ゲノム生物学 24, 78 (2023).論文 PubMed PubMed Central Google Scholar

  24. Ianiro, G.et al.異なる疾患における糞便微生物叢移植後の菌株生着の変動性とマイクロバイオーム組成の予測可能性。Nat. Med. 28, 1913-1923 (2022).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  25. Smith, B. J.et al.潰瘍性大腸炎に対する糞便微生物叢移植による抗生物質の前処置と維持量投与モードの無作為化試験における菌株分解解析。Sci. Rep.-UK 12, 5517 (2022).Article ADS CAS Google Scholar

  26. Keshteli, A. H., Millan, B. & Madsen, K. L. 抗生物質による前処置は、潰瘍性大腸炎における糞便微生物叢移植の有効性を高める可能性がある： メタアナリシス。Mucosal. Immunol. 10, 565-566 (2017).Article CAS PubMed Google Scholar

  27. IBS-Dにおける糞便微生物叢移植（FMT）後の細菌生着に対する抗生物質の前処理の効果。Gut Microbes 14, 2020067 (2022).論文 PubMed PubMed Central Google Scholar

  28. Knights,D.ら.Bayesian community-wide culture-independent microbial source tracking. Nat. 論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  29. Kump, P.et al.ドナー腸内細菌叢の分類学的組成は、治療抵抗性潰瘍性大腸炎における糞便微生物叢移植の有効性を左右する主要な因子である。Aliment. Pharm. Therap. 47, 67-77 (2018).Article CAS Google Scholar

  30. Elvers, K. T.et al.英国におけるプライマリケアで最も一般的に処方される抗生物質について、抗生物質によるヒト腸内細菌叢の変化： システマティックレビュー。BMJ Open 10, e035677 (2020).論文 PubMed PubMed Central Google Scholar

  31. Xue, L.et al.抗生物質の静脈内投与が患者の腸内細菌叢に及ぼす影響の評価： 心臓手術前後の臨床データ。Front. Cell. Infect. Microbiol. 12, 1043971 (2023).Article PubMed PubMed Central Google Scholar

  32. 多剤耐性腸内細菌科細菌による腸内コロニー形成を制限するために、乳酸菌がクロストリジウムをサポートする。Nat. Commun. 13, 5617 (2022).Article ADS CAS PubMed Central Google Scholar

  33. Xie, S.et al.Lactobacillus reuteriは若鶏の腸管上皮の増殖を刺激し、杯細胞への分化を誘導する。J. Agric. Food Chem. 67, 13758-13766 (2019).Article CAS PubMed Google Scholar

  34. Staley, C., Kelly, C. R., Brandt, L. J., Khoruts, A. & Sadowsky, M. J. 糞便微生物叢移植後の再発性クロストリジウム・ディフィシル感染からの回復には完全な微生物叢の生着は必須ではない.mBio 7, e01965-16 (2016).Article PubMed PubMed Central Google Scholar

  35. Staley, C.et al.クロストリジウム・ディフィシル感染症を治療するためのカプセル化糞便微生物叢移植後の耐久性のある長期間の細菌生着.mBio 10, e01586-19 (2019).論文 PubMed Central Google Scholar

  36. Staley, C.et al.凍結乾燥腸内細菌叢の下部内視鏡投与は、経口投与よりも迅速かつ効率的な生着が得られる。Sci. Rep. 11, 4519 (2021).論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  37. 潰瘍性大腸炎におけるヒト大腸の細胞内および細胞間の再配線。Cell 178, 714-730.e22 (2019).Article CAS PubMed Central Google Scholar

  38. Paramsothy, S.et al.活動性潰瘍性大腸炎に対するマルチドナー集中糞便微生物叢移植： プラセボ対照無作為化試験。Lancet 389, 1218-1228 (2017).論文 PubMed Google Scholar

  39. Seekatz,A.M.ら：絶食健常人における胃と小腸の微生物叢の時空間解析。Msphere 4, e00126-e219 (2019).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  40. Fischer, M.et al.重症および重症合併症クロストリジウム・ディフィシルにおける糞便微生物叢移植： 有望な治療アプローチ。Gut Microbes 8, 289-302 (2017).Article CAS PubMed Google Scholar

  41. Hyams, J. S.et al.小児クローン病活動性指標の開発と検証。J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 12, 439 (1991).CAS PubMed Google Scholar

  42. 小児潰瘍性大腸炎活動性指標PUCAの評価。Inflamm. Bowel Dis. 15, 1218-1223 (2009).論文 PubMed Google Scholar

  43. QIIME2を用いた再現性、インタラクティブ性、スケーラブル性、拡張性のあるマイクロバイオームデータサイエンスNat. Biotechnol. 37, 852-857 (2019).Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  44. Callahan, B. J.et al.DADA2：イルミナアンプリコンデータからの高解像度サンプル推論。Nat. Methods 13, 581-583 (2016).論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  45. 微生物センサスデータの再現性の高いインタラクティブな解析とグラフィックスのためのRパッケージ。Plos One 8, e61217 (2013).Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  46. SILVA：ARBと互換性のあるリボソームRNA配列データの品質チェックおよびアラインメントを行う包括的なオンラインリソース。Nucleic Acids Res. 35, 7188-7196 (2007).論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  47. 微生物ゲノム（Microbiomes）の組成をバイアス補正して解析したもの。Nat. Commun. 11, 3514 (2020).Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  48. CONSORTグループのためのSchulz KF, Altman DG & Moher D. CONSORT2010ステートメント：並行群間無作為化試験を報告するための最新のガイドライン

参考文献のダウンロード

資金提供

本研究は、Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development（ユニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所）より助成を受けた（Gary R. Fleisher医学博士に授与された賞5K12HD052896）。本研究を支援してくださったHamel家とRasmussen家に感謝する。

著者情報

著者および所属

  1. ボストン小児病院消化器・栄養科（米国マサチューセッツ州ボストン、300 Longwood Ave.
    Yanjia Jason Zhang、Athos Bousvaros、Michael Docktor、Abby L. Kaplan、Paul A. Rufo、McKenzie Leier、Madison Weatherly、Lori Zimmerman、Brenda Barton & Stacy A. Kahn

  2. マサチューセッツ工科大学生物工学科、21 Ames St.
    ヤンヤ・ジェイソン・チャン、レ・タイン・トゥー・グエン、エリック・J・アルム

  3. マイクロバイオーム情報学・治療学センター、マサチューセッツ工科大学、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ
    ヤンヤ・ジェイソン・チャン、アトス・ブースバロス、レ・タイン・トゥー・グエン、エリック・J・アルム

  4. IBDセンター、ボストン小児病院、300 Longwood Ave.
    マイケル・ドックター、アビー・L・カプラン、ポール・A・ルフォ、マッケンジー・レイアー、マディソン・ウェザリー、ロリ・ジマーマン、ステイシー・A・カーン

  5. 米国ミシガン州ポートランド、ブラムホール通り22番地、メイン・メディカル・センター、消化器・栄養科
    ジョージ・ラッセル

貢献

YZはマイクロバイオーム解析を行い、原稿を執筆した。ABは試験デザインに貢献し、臨床試験手順を実施し、原稿の批評的レビューを行った。EAとTNはマイクロバイオーム解析を手伝い、原稿を編集した。AKは臨床データ解析を行い、原稿執筆に協力した。MD、MW、PR、ML、LZ、BB、GRは患者をリクルートし、臨床試験に関する業務を行い、原稿を編集した。BBは研究マネージャーとして臨床試験の手順をサポートした。GRは臨床試験のデザインと原稿の編集を行った。SKは治験責任医師であり、臨床試験デザインに貢献し、臨床試験手順を監督し、臨床データを解析し、原稿執筆に大きく貢献した。

責任著者

Stacy A. Kahnまで。

倫理申告

競合利益

ABは、Janssen、Abbvie、武田薬品、Buhlmann、Arena、Eli Lilly、Bristol Myers Squibb、PROCISE diagnosticsのプロトコールの分担研究者として研究支援を受けている。武田薬品、ベストドクターズ、イーライリリー、フレゼニウス・カビからコンサルティング収入。ABはBoston Universityから謝礼を受け取り、Up To Dateからロイヤルティを受け取った。他の著者に利害関係はない。

追加情報

出版社からのコメント

シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権主張および所属機関に関して中立を保っている。

補足情報

補足情報。

補足表。

権利と許可

オープンアクセスこの記事は、クリエイティブ・コモンズ表示-非営利-改変禁止4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、ライセンスされた素材を改変したかどうかを示す限り、いかなる媒体または形式においても、非営利目的での使用、共有、配布、複製を許可するものです。本ライセンスの下では、本記事またはその一部から派生した翻案物を共有する許可はありません。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制により許可されていない場合、または許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。

転載と許可

この記事について

この記事を引用する

Zhang,Y.J.,Bousvaros,A.,Docktor,M.他.炎症性腸疾患における糞便微生物叢移植後、より高いアルファ多様性と乳酸菌ブルームはより良い生着と関連する。Sci Rep 14, 18188 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-68619-w

引用のダウンロード

  • 2023年10月18日受領

  • 受理2024年7月25日

  • 公開2024年08月06日

  • DOIhttps://doi.org/10.1038/s41598-024-68619-w

この記事を共有する

以下のリンクを共有すると、誰でもこのコンテンツを読むことができます：

提供：Springer Nature SharedIt コンテンツ共有イニシアチブ

テーマ

コメント

コメントを投稿することで、利用規約と コミュニティガイドラインを遵守することに同意したことになります。誹謗中傷や利用規約・ガイドラインに反する場合は、不適切なコメントとしてフラグを立ててください。

サイエンティフィック・リポーツ（Sci Rep）ISSN 2045-2322（オンライン）

サイトマップ

ネイチャー・ポートフォリオについて

コンテンツを見る

出版ポリシー

著者・研究者サービス

図書館・機関

広告とパートナーシップ

プロフェッショナル育成

地域ウェブサイト

© 2024 シュプリンガー・ネイチャー・リミテッド


この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？