微生物叢、神経系、免疫の境界と統合

レビュー|56巻8号1712-1726頁2023年08月08日

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微生物叢、神経系、免疫の境界と統合

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00324-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761323003242%3Fshowall%3Dtrue

アンドリュー・J・マクファーソン
バシリス・パクニス
マルコ・プリンツ DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.011

要旨
腸管神経系はほぼ自律的であり、中枢神経系は血液脳関門の背後に区分されている。しかし、腸内細菌叢は腸の機能、局所的・全身的な免疫応答、認知や気分などの中枢神経系機能を形成している。本総説では、腸内細菌叢が神経系と免疫系のネットワークにどのような影響を与えるかを考察する。これら3つのシステム間の相互作用の多くは腸粘膜に由来するが、腸の機能と免疫は、腸と脳をつなぐ神経経路によって調節されている。さらに、微生物由来の浸透性分子のサブセットは脳に入り込み、中枢神経系の機能を調節する。一見孤立しているように見えるこれらの分子がどのようにコミュニケーションをとっているのかを理解することは、治療や介入に新たな道を開く可能性を秘めている。
はじめに
微生物叢-腸-脳軸は、神経生物学、医学、免疫学において非常によく知られた概念である。これは解剖学的に、腸粘膜と中枢神経系（CNS）との間に明らかなつながりがあることに基づいている。脊髄や脳幹を介して感覚情報を伝える上行性の神経経路があり、下行性の自律神経系（ANS）が消化管機能のスペクトルを調節している。この軸の免疫学的根拠は、(1)微生物叢の存在（無菌状態との比較）が、中枢神経系におけるグリア細胞（ミクログリアとマクログリアの両方）とニューロンの構成と機能を変化させるという観察から得られている、 (2)血液脳関門（BBB）の完全性は、腸の微生物コロニー化によっても形成されること、(3)自己免疫炎症時には、B細胞とT細胞の両方が、粘膜免疫系で誘導された後、活性白血球として、レプト髄膜、脳脊髄液（CSF）、またはCNS実質に侵入する可能性があること。 1 長年にわたって確立されてきたBBBのパラダイムと、脳実質への異種物質腫瘍の移植を許容しうる免疫優位のCNSを考えると、下部腸やその他の体表面で比較的区分されたバイオマスを持つ微生物叢が、免疫学的・神経学的にこのような明確な結果をもたらすことは、依然として驚くべきことである。
微生物叢-腸-脳という軸のひとつの表現として、3つの構成要素それぞれがバランスの取れた三角形の相互作用を示す。腸と脳のノードを情報処理センターとし、それぞれを「腸コネクトーム」「脳コネクトーム」と呼ぶと2、概念的な三角形の各辺における相互作用の潜在的な広範性の根底にあるメカニズムを考察するのに役立つ。とはいえ、現実には、微生物叢、腸の神経免疫系、中枢神経系が区分されている。本総説では、腸の神経回路（腸神経系[ENS]）、中枢神経系（CNS）の免疫特権、そして粘膜免疫の異なる性質という解剖学的・機能学的観点を保持したまま、これらのノード間の相互関係を探り、これらのシステム間の相互作用がどのように、そしてなぜコンパートメント化を免れることができるのかに焦点を当てる。我々は、腸管コネクトームが、独立した統合的ENS、上皮細胞間透過性バリア、内皮バリアからどのように構成されているかを考察する。これらを総合すると、(1)内腔微生物叢バイオマスのコンパートメント化、(2)腸管運動機能（したがって微生物叢組成）、(3)内腔微生物分子の浸透範囲と特異的中枢作用が決定される。
これらの概念を発展させるために、まずENSの構造と、それによってENSがほぼ自律的に機能する仕組みについて説明する。続いて、微生物叢を制約するさまざまなバリアと、分子ディアスポラが腸神経におけるシグナルを直接的・間接的にどのように誘発するか、また神経系が局所的・全身的な免疫応答をどのように調節するかについて考察する。腸管上皮および内皮の障壁にもかかわらず、微生物叢分子は浸透し、循環している。これらの微生物由来分子のサブセットがBBBを貫通して中枢神経系実質に到達し、その細胞構造と機能を決定するという証拠について議論する。
本質的に機能的な統合中枢とみなされるENS
J.N.ラングレーは100年前、消化管に存在する膨大な数のニューロン（2×108個）と、脊髄や脳幹につながる神経に存在する桁違いの数のニューロンとの相違を認識し、ENSには独立した統合機能が備わっていると結論づけた。ANSの解剖学と組織学に関する広範な調査の中で、ラングレーは、「末梢神経細胞反射の存在について最もよく説明できるのは、腸管神経系の細胞からである」と指摘した。さらに、BaylissとStarlingは、脱神経した腸管で刺激点の上下で収縮が観察されることを示した3,4。
1）腸管神経叢は、外筋膜の縦走平滑筋層と円形平滑筋層の間に位置し、（2）粘膜下神経叢は、粘膜の下に存在する5。腸管神経叢の神経節は特徴的な構造をしている。 神経節は、密集した神経鞘と高度に詰まった神経細胞で構成され、明らかなトポグラフィーの組織はなく、支持グリア細胞も存在するため、現在激しい研究が行われている6。ENSの自律的かつ統合的な機能は、分子的・機能的に異なるサブタイプに属する膨大な数の腸管ニューロンが、反射活性を持つ個別の回路に組織化されていることで実現されている6,7。典型的な神経反射の回路には、粘膜からの感覚情報を伝達する固有一次求心性ニューロン、感覚入力を処理・統合する多数の介在ニューロン、効果的な腸管筋、分泌上皮、血管を直接制御する運動ニューロンが含まれる（図1）。興奮性腸管ニューロンから産生されるアセチルコリン（ACh）とサブスタンスP（SP）は、抑制性腸管ニューロン由来の一酸化窒素（NO）と血管作動性腸管ペプチド（VIP）と協調して、腸の平滑筋層を制御し、蠕動運動が自律的かつ効果的に腸管内容物を腸の長さに沿って移動させるようにする8。また、固有反射の抑制性アームは、蠕動運動中の円形腸平滑筋の合胞体活性化の近位側への広がりを制限し、ボーラスが遠位側に進むにつれて弛緩できるようにする9（図1）。この反射回路は、平滑筋層細胞や血小板由来成長因子受容体α（PDGFRα+）線維芽細胞と隣接し、機能的な合胞体を形成する腸管および筋肉内c-Kit+ペースメーカー細胞（カハール間質細胞[ICC]）の層によって開始される10。
図サムネイルgr1
図1腸神経系（ENS）の図
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腸の運動に関するこれらのENS機構は、免疫病理の影響を受けやすい。例えば、抑制性ニューロンは、シャーガス南米トリパノソーマ症12や異常腫瘍反応（腫瘍随伴症候群）13によって生じる免疫病理学的反応によって標的とされ、損傷を受ける11。大腸通過時間が延長している患者のような機能性腸疾患の一部は、ENSの細胞構造に対する免疫病理学的損傷によって発症している可能性が高い15,16。また、動物モデル17や患者において、微生物叢の分類群に対する異常な免疫反応が腸神経疾患の根底にある可能性があるという前例がある18,19。
免疫病理がない場合、内在性ENS、腸管免疫、微生物叢が統合された共生システムとして機能する方法は複数ある。
微生物叢に対する反応を区画化する上皮、免疫、ENSのバリア
腸内における微生物叢の生菌のコンパートメント化は、上皮細胞間透過性バリアと粘膜免疫応答の完全性に依存している20。興味深いことに、高解像度の顕微鏡を用いた研究により、腸粘膜に存在するグリア細胞のダイナミックな細胞集団22が、腸管-血管バリア（GVB）の不可欠な部分を構成していることが明らかになった。グリア線維性タンパク質（GFAP）のアストログリア特異的プロモーターを用いた腸グリアの標的切除は、劇症型腸炎を引き起こした23。その後の研究で、上皮増殖、上皮接合部形成、細胞間透過性バリアの制御に寄与する分泌型パラクリンメディエーターが同定された。グリア由来のS-ニトロソグルタチオン（GSNO）は、in vitroおよびin vivoで粘膜バリア機能の強力な誘導因子として同定され、標的マウスやヒトのクローン病大腸生検において腸管上皮バリア機能を回復させた15。腸管透過性とバリア適性は、ENS神経伝達物質からのシグナルを通して調節されることもある。また、ストレス時に慢性的に上昇するグルココルチコイドは、CSF1を介した単球および腫瘍壊死因子（TNF）媒介性炎症によって腸管機能に損傷を与える腸グリアの炎症性サブセットの生成を促進することもある。 25 マウス系統の組み合わせ実験や、ウジング室での単離小腸を用いた実験から、神経細胞の活性化とVIP発現が、上皮内細胞のタイトジャンクション形成への影響を通じて、LPSの浸透を含む細胞間透過性を制限するのに重要であることが示されている26,27。これらの研究を総合すると、腸内の微生物封じ込めを促進する上で、ENSが重要な機能を担っていることが明らかになる。
粘膜神経ペプチドはまた、腸内細菌叢に対する適応免疫応答の誘導にも影響を及ぼす。これらについては、個々の実験的分類群に対する表現型応答に関する記述も含め、最近、注意深くレビューされている28。パイエル板は、ペプチド作動性ニューロンによって豊富に神経支配されている。SPとVIPはパイエル板免疫グロブリン合成を増加させるが、ソマトスタチンは減少させる29。SPはまた、単球インターロイキン-1（IL-1）、TNF-α、IL-6の産生を増強する30。
ENSと協調して、粘膜免疫細胞も効果的な腸管バリアーを促進する。粘膜免疫系の構造と機能の特徴は、免疫学者にはよく知られている。免疫グロブリンA（IgA）は、哺乳類において定量的に最も多く産生される免疫グロブリンであるだけでなく、粘膜IgAの誘導は、微生物叢が存在する場合にのみ有意に起こる33。この応答の多くは微生物叢に向けられたもので、微生物表面の複数の抗原を標的とするモデル系や、微生物分子の放出と侵入の減少を通じて腸粘膜が自然炎症反応34から保護されることが示されている35,36。微生物叢に対するこのような局所的な粘膜免疫応答は、それにもかかわらず、遠くの全身に影響を及ぼす可能性がある。微生物叢の抗原に局所的に応答する粘膜T細胞は、脳脊髄炎として現れる可能性のある炎症性応答を生じるが17、この応答は、腸で微生物によって誘導された応答によって生じた髄膜IgA形質細胞によって保護される可能性がある37,38。妊娠中のマウスの微生物叢に対する母親のTヘルパー17（Th17）応答は、その子孫に神経発達障害を引き起こし、自閉症のモデルになる可能性がある39,40。このように、粘膜免疫細胞サブセットは微生物叢のコンパートメント化を維持する一方で、中枢神経系などの遠位部位で炎症を引き起こす可能性も持っている。
炎症がない場合、マクロファージは腸粘膜に最も多く存在する細胞である。マクロファージは広く分布しており、特に固有層内の上皮の下、あるいは外膜筋の円形層と縦層間に多い。成人期には、ほとんどの腸管マクロファージは、Ly6Chi血液単球のホーミングによって継続的に再生される41,42が、血管、粘膜下層、腸管神経叢、パネス細胞、パイエル板などに隣接して位置する再生腸管マクロファージ集団も存在する43。しかし、単一細胞のトランスクリプトーム研究は、はるかに異質性を示している。例えば、正常ヒト大腸粘膜の固有層前膜から選別されたマクロファージは、単球由来に特徴的なトランスクリプトームシグネチャー、アンフォールドタンパク応答、インターフェロンシグナル、T細胞抗原提示のシグネチャーを持つクラスターを示した。クラスター間のこれらのトランスクリプトームシグネチャーはほとんど重複していなかった。対照的に、トランスクリプトーム解析によって定義された筋層マクロファージクラスター内では、クラスII抗原提示とタイプIインターフェロンシグナル伝達のシグネチャーが重複していた45。これらの異なるマクロファージクラスターの詳細な機能的意義はまだ不明であるが、再生腸管マクロファージの枯渇実験では、粘膜下血管系の形態異常と腸管ニューロンの喪失がみられ、血管漏出、分泌障害、腸管運動性の低下につながった46。腸管マクロファージがENSの修復と維持に極めて重要であるという解釈は（アポトーシス上皮細胞の除去に前膜マクロファージが重要であるのと同様に47）、ENSニューロンおよび腸管微小血管系との密接な位置関係と矛盾しない。実際、外筋膜の組織常在マクロファージは、ENS細胞から発せられるシグナルに応答して獲得される特性であるシナプスの刈り込みや腸管ニューロンの貪食によって、生後早期にENSを洗練させることができる48。おそらく、細胞ストレスは、腸内細菌叢の代謝に起因する腸内への有害物質曝露によってかなり増幅されると思われるが、ANSはまた、腸管感染時に交感神経β2アドレナリン作動性シグナル伝達を通じて筋マクロファージの組織保護プログラムが増強されるという点でも役割を果たしている44。
微生物代謝産物および腸内分泌細胞を介したENSと微生物叢の相互作用
ENSニューロンは腸管内腔まで伸びていないため、微生物叢を感知する能力は、上皮バリアに侵入した微生物分子によって、あるいは上皮細胞そのものを通して感知する間接的なものである。微生物分子は腸の運動を促進する6,49が、運動は微生物叢の生物地理学50と組成をも形成する。腸内の主な微生物バイオマスは結腸にあり、そこでは厚い粘液層が表面上皮の相対的な不透過性を高めているが、約100kDaまでの分子を受け入れることができる緩やかな漏出経路が存在する53。微生物叢由来の分子の透過に関する研究が、大腸菌の炭素鎖を非放射性同位体13Cで広範に代謝標識し、13Cグルコースを炭素源として増殖させたモデル系で実施された。これにより、12C（宿主）と13C（微生物叢）、あるいは12C+13C（微生物叢由来化合物の宿主中間代謝に起因する）の違いを、高分解能質量分析で区別できるようになった。その結果、多くの異なるクラスの細菌化合物が、主に小腸から広く浸透していることが示され、微生物由来のアミノ酸は中枢神経系にまで浸透していた。しかし、ほとんどの微生物化合物は肝臓で速やかに代謝・解毒され、尿中に分泌される54。
したがって、微生物叢の分類群の変化に伴う大腸通過時間の延長は、エンテロラクトン・グルクロニドなどの植物性リグニン代謝物の尿中回収量の増加とも関連している、 およびp-クレゾール-硫酸、p-クレゾール-グルクロニド、フェニルアセチルグルタミン、N-フェニルアセチルグルタミン酸、5-メトキシインドールアセテート、インドール-3-カルボン酸-グルクロニド、6-ヒドロキシ-5-メトキシインドール-グルクロニドなどのタンパク質分解に関連する微生物代謝物の尿中回収量の増加と関連している。 51 代謝産物やその他の異種生体物質の浸透は、以下に詳述するように、ENSや腸管運動に対する局所的な影響と、CNSに対する遠隔的な影響の可能性の両方を持つことは明らかである。しかし、個々の例以外では、腸の運動性、微生物叢の構成、微生物叢の代謝、およびその結果としての異種生物学的曝露の間の相互依存関係がどのように均衡を保っているのか、そのメカニズムは不明なままである。
先の例のように、微生物代謝産物が尿中で容易に測定できるという事実は、微生物叢の生きた生物が腸管内腔または上皮表面によく含まれるのに対し、その微生物代謝産物は腸管粘膜を経由して血流に入り、肝臓で解毒され、腎臓から分泌されるという事実をも示している54,55。微生物由来のアリール炭化水素が正常な腸の運動に必要であることの証拠は、アリール炭化水素受容体（AhR）のニューロン特異的欠失マウスで得られている。大腸の内在性神経ネットワークは、宿主の遺伝的プログラムと微生物コロニー形成の複合的影響によって制御される転写プロファイルを持っており、宿主のアリール炭化水素欠乏は、無菌動物や抗生物質による微生物叢枯渇後に見られる腸の運動性低下を再現する49。
ENSが微生物分子を感知する以外にも、腸内分泌細 胞は微生物-ENSシグナル伝達の重要な中間体を形成し ている。腸内分泌細胞による微生物感知とENSをつなぐ重要なメディエーターのひとつが、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）の基底側分泌である。5-HTは、ヒスタミン、インターロイキン-1β、プロテアーゼといった他の副次的ENSシグナルと同様に、炎症反応時に肥満細胞から放出され、腸管ニューロンの受容体に作用することがあるが、ヒトの体内に存在する5-HTのほとんどは、腸内分泌細胞から貯蔵・放出される。これらの細胞には、カルシウムフラックスと5-HT放出を結びつけるメカノレセプター（Piezo 2）と、細菌由来のssRNAに対する自然免疫センサーとして働くもう1つのセンサー（Piezo 1）が存在する56,57,58。マウスのエンテロクロマフィン細胞は、一過性受容体電位アンキリン1（TRPA1）を刺激受容体として、嗅覚受容体558（Olfr558）を代謝物センサー（例えば、短鎖脂肪酸[SCFA]）として利用している59。 59 腸内分泌細胞株RIN14Bにおける5-HTの腸内産生は、α-トコフェロール、酪酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩、p-アミノ安息香酸塩（PABA）、プロピオン酸塩、チラミン60などの微生物代謝産物や、ゼブラフィッシュの腸内分泌細胞モデルではトリプトファンのインドール代謝産物によっても誘発される可能性がある61。腸クロム親和細胞による5-HT分泌を誘発するもう一つの経路は、IL-33を介するもので、このIL-33は、内皮細胞（EC）に特異的な非正規シグナル伝達経路を介してカルシウム流入を促し、5-HT分泌を誘導する62。下流の5-HTシグナル伝達は腸機能のあらゆる側面に影響を及ぼす可能性があり、上皮細胞（腸細胞、杯細胞、腸内分泌細胞）、内在性ENSニューロン、内臓知覚過敏を引き起こす可能性のある外在性神経線維、63 ICC、平滑筋細胞、および腸管血管に、さまざまなサブタイプの5-HT受容体が存在する（総説64を参照）。
腸内分泌細胞にシグナルを伝達する微生物叢由来の異種生物分子の可能性とは別に、腸管内腔における5-HT産生に対する微生物叢の直接的および間接的な影響がある。5-HT分子を直接合成できる微生物叢は限られている。また、宿主のトリプトファン代謝に対する酸化ストレス効果により、キヌレニンを合成するジオキシゲナーゼ酵素の活性が低下し、トリプトファンヒドロキシラーゼを介した5-HT変換のためのトリプトファン基質が残ることで、間接的な効果も起こりうる65。腸内分泌細胞の異なるサブタイプは、コレシストキニン、セクレチン、グレリン、グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン刺激ペプチド、膵ポリペプチドY、モチリン、レプチンなど、多種多様なシグナル伝達分子の1つ以上を分泌する66。腸内分泌細胞もまた、機能的なToll様受容体（TLR）を通 じて微生物シグナルを受け取るため、その機能は微生物 叢によっても調節される67 。
管腔環境の感知は、5-HTやホルモンなど、腸管上皮から分泌される拡散性のシグナルによってのみ媒介されると考えられていたが、最近の研究では、粘膜の外在性および内在性の感覚ニューロンやグリア細胞とシナプス結合を確立する特殊な腸内分泌細胞である「ニューロポッド」の存在が実証されている68。このような感覚神経伝達様式により、管腔環境から脳やENSへ直接、食事や微生物のシグナルを迅速に伝達することができる。
微生物叢の自然免疫シグナル伝達と粘膜免疫系 機能との間のさらなるつながりは、サイトカイン の感知と侵害受容ニューロンによるTLRやその他の 自然受容体リガンドの感知に依存している。まとめると、微生物叢、粘膜免疫系、およびENSは、孤立した自律的な存在としての特徴を持つが、機能的な恒常性を促進し、望ましくない感染や炎症を抑制するために、これらのシステムの間にはかなりの重複がある。
反回帰性の内因性反応を持つ外因性ニューロン
ENSの上には、外在性の神経支配がある。求心性（運動）線維は、ANSの交感神経と副交感神経の両方に存在する（図2）。求心性脊髄（感覚）線維は、後根神経節に細胞体を有し、迷走神経内のものは、頭蓋底の頸骨孔のすぐ下にある結節神経節に細胞体を有する。迷走神経求心性神経は、満腹感、腸の伸張、吐き気を感知し、脳幹の孤束路に投射して分泌と運動の制御を統合し、黒質、扁桃体、海馬、下垂体/腹側被蓋野などに接続して、満腹感、ストレス、情動、行動に影響を与える69,70。迷走神経求心性は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸および不安71,72を調節するために上部腸の乳酸菌によって直接刺激され、腸内分泌細胞からのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）分泌を介して近位結腸から間接的に刺激されるという証拠がある73。迷走神経細胞はTLR4などのTLRを発現しているため、細菌分子による迷走神経細胞への直接刺激も可能である。
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図2ENSの外部自律神経接続図
キャプション
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脊髄求心性神経は侵害刺激や痛み、温度、伸張の感覚を伝達する。過敏性腸症候群などの一般的な機能性腸疾患では腹痛が重要であるため、これらの経路の解剖学、薬理学、受容体システムに関する文献が豊富に存在する。求心性ニューロンと遠心性ニューロン間のシナプスを介したアーク反射とは対照的に、求心性ニューロンは逆行性シグナルを終末枝に伝達し、エフェクター伝達シグナルの放出を誘発する(図2)。このことは、後根神経節の中心にある後感覚根を 切除しても保存される、皮膚の血管拡張の文脈で初めて明ら かにされた76 。これらの侵害受容器ニューロンはENSの外在 性であるが、刺激も反回帰性エフェクター反応も内在性 でありうるため、その機能は事実上ENSに限定される。
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図3腸管求心性細胞の受容体系
キャプション
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例えば、電位依存性ナトリウムチャネルNav1.8+侵害受容ニューロンによるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の反時性放出は、皮膚におけるγδT細胞の活性化、骨における破骨細胞形成の抑制、血管透過性の増大、真菌デクチン-1シグナルのダウンモジュレーションを引き起こす（丸山らによる総説58）。後根神経節の細胞体で微生物由来のホルミルメチオニンが活性化されると、侵害受容ニューロン-杯細胞軸を介して、反振動性反応もまた、微生物叢の分子産物と腸管バリア機能を特異的に結びつける77。杯細胞に隣接するCGRPの放出は、杯細胞Ramp178を介して粘液産生をシグナルする（図1）。その結果、Nav1.8侵害受容器または上皮Ramp1を選択的に欠損させると、粘液の厚みが失われ、上皮ストレスが生じ、大腸炎に罹患しやすくなる78。このCGRP経路は、神経ペプチドがマクロファージの細胞質に入り、成熟IL-1βの分泌を減少させるため、NLRP3インフラムソームの活性化を防ぐ可能性もある79。この経路の機能的効果は、RAMP1がDSS大腸炎に対する感受性を抑制することを説明するものと考えられる80。
総合すると、侵害受容器の活性化とそれに続く腸の反応に微生物が影響を及ぼすこれらのメカニズムは、感染と炎症のシグナルを制御する微生物-神経-腸のコミュニケーションのもう一つの側面を示している。
中枢神経系シグナル伝達の阻害は腸管と免疫系に影響を及ぼす
これまでのところ、微生物叢、免疫、ENSの相互作用について、どちらかというと腸を中心とした見方を示してきた。これは、微生物叢↔「腸コネクトーム」↔「脳コネクトーム」の三角形の相互作用が腸自体で成立しているという主張である。つまり、脊髄や迷走神経からの入力を切断しても、ENS、粘膜免疫、微生物叢の異なる構成要素は（最適ではないにせよ）機能するということである。
脊髄損傷患者は確かに便秘、腹部膨満、失禁に悩まされ るが、初期の脊髄ショックの後、腸の運動性は再確立 される。特に、脾神経を供給する傍脊椎神経節への交感神経流出 がT6レベルより上にあり、大腸血管床を制御している場 合、これらの患者に問題が生じる。上述した腸管運動の変化に起因する微生物叢の構 成変化を考慮すると、脊髄損傷患者の微生物叢における Faecalibacterium、Blautia、Escherichia、Agathobacter、Collinsella、 Dorea、Ruminococcus、Fusicatenibacter、およびEubacterium 分類群の頻度の減少が報告されており、β多様性の相違が見 られることは驚くべきことではない82。このような微生物叢組成の変化が、運動性とは無関係に、 外在性の求心性・遠心性神経支配の喪失によってどの程度 引き起こされるかはわかっていない。
微生物-免疫-神経相互作用の腸中心的な見方から脱し て、微生物叢-腸-脳軸の崩壊が全身性免疫に及ぼす影響 を考えることから始めることができる。脊髄損傷も確かに免疫抑制を引き起こす。免疫抑制は、HPA軸の活性化を引き起こすスト レス反応の結果である可能性があるが、無菌動物ではそ れが抑制される83 。しかし、実験的副腎摘出術と腎臓被膜下での副腎 移植によって裏付けられた、さまざまなレベルでの脊髄 切断の影響を注意深くモデル化すると、副腎への交感神経支配 が抑制されないことも、リンパ球減少と感染症感受性の上昇に 直接つながることがわかる84 。
迷走神経を切断すると、抗炎症反射が起こるため、免疫系のセットポイントも変化する。求心性感覚線維は免疫および神経内分泌メディエーターによって刺激され、迷走神経の孤束路、曖昧核、背側運動核を介して反射反応を引き起こし、腹腔神経節および脾臓への遠心性迷走神経線維を経由する85。ノルアドレナリンの非シナプス性放出は、α-7 ACh受容体を介してマクロファージによるTNF-α放出を免疫抑制するT細胞集団によるACh産生を引き起こす86,87。
したがって、自律神経失調症によって脊髄または自律神経の入力と出力が遮断された結果、微生物叢と免疫系の両方に大きな影響がある。
CNSのバリアと微生物産物の全身拡散の制御
BBBは血液と脳との最大の交換面を構成し、脳間質液（ISF）を血漿から分離している。88,89 一次バリアは脳ECによって形成され、ECは緻密で広範なタイトジャンクションネットワークや多様な溶質トランスポーターおよびレセプターの発現など、いくつかのユニークな適応を示す。ECは、それぞれの溶質担体を発現させることで、グルコース、アミノ酸、その他の栄養素を脳に十分に供給する一方、内腔膜に集中しているP糖タンパク質のような多様な排出トランスポーターを用いて、不要な分子を排除する88,89。タンパク質の輸送は、特異的なレセプターを介したトランスサイトーシスか、ピノサイトーシス小胞のトランスサイトーシスを介した非特異的なトランスサイトーシスによって起こるが、脳ECは他の臓器に比べて非特異的なトランスサイトーシスの割合が劇的に低く、このことが、インスリンやトランスフェリンのような必須タンパク質の供給を可能にしながら、血液中の溶質のISFへの浸透を制限するのに役立っている。
血液-脳脊髄液関門（BCSFB）は、硬膜下腔とクモ膜下髄液とを隔てるクモ膜と、脳室内にある脈絡叢（CP）という2つの異なる構造によって形成されている。90 CPは、CP上皮細胞の単層によって髄液から隔てられた高度に血管化された間質からなり、髄液産生の主要な部位として機能している。CPの血管は柵状で、脳実質の血管よりもはるかに透過性が高いが、CP上皮層はタイトジャンクションが豊富で、CSFとCP ISF間の直接的な体液交換を防ぐ代わりに、BBBで発現するのと同様のトランスポーターを利用して、分泌するCSFの組成を厳密に調節している。
髄液は一般的に脳実質の髄液組成を模倣しており、2つのコンパートメントは複数の場所で自由に連絡を取り合っている。したがって、腸由来の代謝産物が脳機能に影響を及ぼすには、これら2つの障壁のいずれかを通過しなければならない。一般に、重量が450 kDaを超える分子、または水素結合を6-8個以上形成する分子は、BBBを通過する受動拡散が不可能である90。この基準を満たす親油性低分子でさえ、排出トランスポーターの作用によって排除されることが多く、これは中枢神経系への薬物送達にとって大きな問題である。従って、受動的に拡散できない分子は、BBBまたはBCSFB上の適切な溶質担体の発現に依存することになり、その結果、CNS液から多くの大きな分子や極性分子が排除されることになる。実際、マウスを用いた代謝物追跡研究により、脳は細菌由来化合物に対する透過性が最も低い臓器のひとつであることが確認されている35。したがって、無菌マウスと通常マウスの脳における代謝物量の差は、血清や末梢臓器で観察される差に比べると比較的わずかである35,91。それにもかかわらず、SCFAや胆汁酸、宿主と微生物叢のクロストークの主要なメディエーターであることが知られているフェノール誘導体やインドール誘導体など、数多くのクラスの細菌代謝物が脳に浸透することが知られている（図4）92。
図のサムネイルgr4
図4中枢神経系の解剖学的構造と細菌代謝産物の透過性
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微生物由来の分子が腸から体内に浸透するには、まず腸粘液93や腸管傍細胞透過性バリアを含む非撹拌層を通過し、微小循環または腸リンパ管に入る必要がある。このことは、微生物の代謝産物（その一部は食餌の分子分解産物と同一である）は、利用可能な細胞外取り込みシステム、または傍細胞接合抵抗、電荷選択性、サイズ選択性などの特性によって、異なる速度で浸透することを意味する94。非放射性トレーサー実験により、微生物分子に最も強く曝露されるのは腸粘膜そのものであること、また多くの微生物性異種生物は肝臓で速やかに解毒され、尿中に分泌されることが示されている35,54。95,96。同様の考察が、他の体表面からの異種生 物質の侵入にも当てはまるが、一般に下部腸では微生物量 が何桁も多い。
一方では、一般に腸管粘膜での曝露の程度が大きく、他方では、尿中の微生物由来ゼノバイオティクスの回収によって証明されているように、体の中心組織や潜在的には中枢神経系への拡散が避けられない。この拡散の意味については、以下のセクションで詳しく述べる。
微生物代謝産物の中枢神経系への浸透と機能的影響
腸内細菌叢と中枢神経系との間のクロストークは、概念的には微生物叢-腸-脳軸として知られているが、いくつかの並行した経路を介して起こる可能性がある。上記で詳述したように、腸内微生物が産生する化合物は、免疫細胞、上皮細胞、腸内分泌細胞に局所的に作用し、腸管バリアの完全性、全身性免疫反応、ホルモン分泌に影響を及ぼす97。さらに、腸内で産生される多くの神経調節物質は、脳に直接神経支配を及ぼす迷走神経求心性線維の活動を変化させ、これらすべてが中枢神経系の生理機能や食欲、満腹感98、吐き気、気分、行動、嘔吐などの調節に影響を及ぼす97。より直接的なレベルでは、全身循環に入った代謝産物の一部が脳に入り、ニューロンやそれに関連するアストロサイト、オリゴデンドロサイトに直接的な影響を及ぼしたり、ミクログリアや中枢神経系関連マクロファージ（CAM）の活性を変化させたりする。微生物がこの直接的なシグナル伝達様式に関与できる範囲は、上述の物理的・化学的障壁によって、実際には制限されている（図4）。
CNSに到達し、浸透するために循環する可能性のある微生物叢由来の分子は、明らかに何千種類もあるが、ここでは、慎重に研究されてきた3つの生化学的サブクラス、すなわちSCFA、フェノールおよびインドール誘導体、カルニチン代謝産物に焦点を当てることにする。このプロセスがCNSに及ぼす影響を具体的に考 える前に、ENS神経節には血管バリアや腸グリアの 存在など、CNSと共通する多くの特徴があること を覚えておくとよい9 。
SCFAは主に酢酸塩（C2）、プロピオン酸塩（C3）、酪酸塩（C4）から構成されており、これらのモル比はおおよそ60：20：20である99が、プロピオン酸塩と酪酸塩は大腸上皮と肝臓で多く利用されるため、全身への利用可能性は酢酸塩に比べてはるかに低い。同位体標識研究により、末梢のSCFAが脳内に取り込まれることが確認されており102,103,104,105、CSF中の正常濃度は酢酸で約100-200μM、プロピオン酸で0-2.8μM、酪酸で0-6μMと推定されている107。SCFAが循環から脳内に取り込まれることは確かであるが、ヒトにおける脳内SCFAの取り込みの程度については疑問視されており108、脳内SCFAのうち末梢由来のものの割合は現在のところ不明である。
それにもかかわらず、SCFAは脳生理学に多面的な影響を及ぼし、その多くはヒストンアセチル化とエネルギー恒常性の制御に起因している111。例えば、酪酸やプロピオン酸ではなく酢酸はミクログリアの成熟と正常な機能を制御する102,112。無菌マウスのミクログリアは、従来のマウスと比較して、密度、サイズ、ミトコンドリア量の異常を示すが、これはミトコンドリア複合体IIの活性障害に関連しており、酢酸の補充によって回復させることができる102,112。酢酸はまた、視床下部ニューロンへの直接的な影響を介して食欲を調節するが、これはおそらくその代謝を変化させることによるものであろう113。しかし、酪酸はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤として注目されており、超生理学的レベルで投与すると、認知機能や神経学的・神経変性疾患のモデルに影響を与える可能性がある（詳細はStilingらによる総説114）。
アルツハイマー病（AD）とパーキンソン病（PD）のマウスモデルにおいて、SCFAの役割が実証されている。102,115,116,117,118,119,120,121。いくつかの研究により、この効果は酢酸の利用可能性の減少に依存していることが証明されており、酢酸の利用可能性が減少することで、密度が高く、炎症性分極が低く、アミロイド貪食能が増加するミクログリアの表現型が明確になる。さらに、最近の研究では、AD患者における血清酢酸値とアミロイド病態との間に正の相関があることが報告されている122。対照的に、酪酸およびプロピオン酸のレベルは、アミロイド負荷と負の相関を示すことがしばしば示されているが、この効果のメカニズムは不明であり、むしろ腸および肝臓に対する有益な効果に関連している可能性が高い。ある前臨床研究では、α-シヌクレイン過剰発現モデルにおいて、SCFAがPDの病態を促進する上で同様の役割を果たすことが示されているが、個々のSCFAの寄与は明らかにされていない123。しかし、PD患者における循環SCFAレベルや症状との関連性に関する報告は相反するものであり、PDにおけるSCFAの役割は現在のところ不明である。
p-クレゾール、4-エチルフェノール、インドールなど、これらの化合物の多くは、肝臓で二次代謝を受け、スルホン化誘導体として循環する。しかし、インドキシル-3-硫酸(I3S)、インドール酢酸(IAA)、ヒプリン酸など一部の化合物は、有機アニオントランスポーター3(OAT3)などの輸送体によって積極的に押し出され、有効髄液濃度が低下する可能性がある131,132。
インドール誘導体は、多様な免疫および細胞機能を調節する主要な異種生物センサーであるAhR133,134を活性化する強力な活性を持つことで主に知られている。135,136 微生物のトリプトファン代謝は、AhR依存的なメカニズムを介して成体の神経新生を促進するだけでなく、げっ歯類の恐怖-絶滅学習137にも関連している138。トリプトファン欠乏食は、ミクログリアやアストロサイトのAhR刺激が減少するためにEAEを悪化させ、I3Sの補充によって回復させることができる。
p-クレゾールや4-エチルフェニル硫酸塩（4-EPS）などのフェノール化合物と脳機能との間には、暫定的な関連性がある。p-クレゾールはBBBを通過できる尿毒症性毒素であり、マウスにおいてドーパミン代謝や自閉症様行動を調節することが示されているが、そのメカニズムは解明されていない142。最近の報告では、4-EPSの投与がオリゴデンドロサイトによる髄鞘形成の障害と関連しており、脳疾患との関連性が示唆されている146。しかし、4-EPSがヒトの脳で検出されたことはなく、後者の研究では、プロベネシドを用いて排出トランスポーターを阻害した後にのみ検出可能であったことから、4-EPSはBBBから積極的に排出されていることが示唆された146。したがって、4-EPSが脳に入る量は不明である。したがって、これらの単環式および多環式炭化水素は、核内受容体（AhR）および神経表面受容体を介してシグナルを伝達することが知られている。次節で述べる置換アミンと同様に、酸化ストレスを誘発する可能性もあるが、in vivoでの正確なメカニズムや標的となるニューロンは、まだほとんど明らかになっていない。
TMAOは宿主組織で酸化を受ける前に腸内細菌によってトリメチルアミン（TMA）として産生されるが、δ-バレロベタインはカルニチン、コリン、トリメチルリジンの発酵後に微生物叢から直接産生される。δ-バレロベタインはヒトとマウスで加齢に伴う蓄積を示し、抑制性神経伝達を調節し、未知のメカニズムではあるが認知能力を低下させるようである148,149,150,151,152。TMAOも同様に加齢に伴う循環濃度の上昇を示し、マウスへの外因性投与はわずかな認知機能障害を引き起こすが、これはおそらく酸化ストレスと関連している。151,152 しかし、TMAOもδ-バレロベタインも神経疾患と関連づける証拠は比較的弱く、ヒトの疾患との一貫した相関も、中枢神経系機能に影響を及ぼす作用機序についても説得力がない。
これは決して網羅的なリストではないし、CNSに影響を与える微生物分子はまだ見つかっていないが、上記の例は、微生物叢という一見孤立した存在とCNSとの間に相互関係があることを強調している。これらの例は、健康な状態においても、微生物叢、粘膜免疫系、ENS、CNSの相互関係は、物理的な神経経路と微生物代謝産物の広汎な浸透の両方に基づいているという事実を例証している。
結論
ENSが腸内細菌叢の直接的な影響と、微生物の異種生物学的分子の浸透による間接的な影響に密接に反応していることは、説得力のある証拠である。これらの作用の多くは、腸内で開始される。脊髄および迷走神経の感覚経路は、内臓感覚を脳に伝達する際に微生物叢によって調節される。腸内で誘導される適応免疫応答もまた、免疫病理を防御したり、誘発したりする。
腸内細菌代謝産物のサブセットは脳に入り込み、その常在細胞の機能に直接影響を及ぼすことも可能であり、神経疾患におけるエフェクターや治療薬としての細菌代謝産物を研究するための概念的根拠を提供している。しかし、特定の微生物化合物がヒトの病態にどのような影響を及ぼすかについての理解には、まだ大きなギャップがある。例えば、多くのヒトを対象とした研究で行われている主な仮定は、尿中、糞便中、または血漿中の代謝産物濃度が髄液中の濃度と密接に相関しているということであるが、必ずしもそうではない。したがって、循環代謝産物濃度と脳機能との関連は、CSF濃度、あるいは少なくともBBB透過性の十分な証拠がなければ解釈することは困難である。ベースライン時および疾患条件下でのCSF中の微生物代謝産物の存在量を調べる研究はまだ比較的少なく、腸-脳間の直接的なエフェクター化合物の同定と検証をサポートするためには、この分野のさらなる発展が必要である。
この分野における第二のハードルは、現在提唱されている微生物叢-腸-脳シグナル伝達のメディエーターの多くが、中枢神経系における受容体が知られていないことである。そのため、中枢神経系細胞に対する作用のメカニズム解明が困難であり、合理的な疾患修飾戦略の開発にとって大きな障壁となっている。さらに複雑なのは、CNSの多くの障害が、実際には末梢の代謝、内分泌機能、免疫など複数の身体系に関与しているという事実である。中枢および末梢における腸-脳シグナル伝達分子の作用の解明は、困難ではあるが、最終的には最も有望な介入標的の同定に役立つであろう。
謝辞
以下の支援に感謝する。A.J.M.はスイス国立科学財団（プロジェクトID：CRSII5_205965、310030_208056、40B2-0_211573）およびERC Ad. (HHMM-Neonatesプロジェクト742195）。V.P.は、Cancer Research UK (FC001128, FC001159)、UK Medical Research Council (FC001128, FC001159)、Wellcome Trust (FC001128, FC001159)から中核的資金援助を受けているFrancis Crick Instituteの支援に感謝する。V.P.は、Wellcome Trustからの資金提供（Investigator Award 212300/Z/18/Z）にも感謝する。M.P.はドイツ研究財団（SFB 992 プロジェクトID192904750、SFB 1160、SFB 1479 プロジェクトID441891347、TRR 359 プロジェクトID491676693、プロジェクトID259373024 - TRR 167、Gottfried Wilhelm Leibniz Prize）の助成を受けた。
利害関係
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
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Immunity. 2018; 49: 545-559.e5
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.08.004
記事で見る
スコープス (89)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ローレンスキーT.
ブルクハルター S.
ミューナー L.
フォン・グンテン S.
ルカシェヴィッチ J.
ワーデマン H．
マクファーソン A.J.
腸管分泌性IgAの並列性が微生物の機能的適性を形成する。
Nature. 2021; 598: 657-661
論文で見る
スコープス(38)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロハスO.L.
プレブステルA.K.
ポルフィリオE.A.
ワン A.A.
チャラバティ M.
サン T.
リー D.S.W.
ガリシア G.
ラマリア V.
ウォードL.A.
et al.
再循環する腸管IgA産生細胞はIL-10を介して神経炎症を制御する。
Cell. 2019; 177: 492-493
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.037
論文で見る
スコープス (31)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
プレブステルA.K.
周 X.
バウマンR.
ヴィシュネフスキ S.
クツァ M.
ロハス O.L.
セルリー K.
ビショフ A．
キム K.
ラメシュ A．
他。
活動性多発性硬化症におけるCNSへの腸内細菌特異的IgA(+)B細胞の交通。
Sci. Immunol. 2020; 5eabc7191
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abc7191
論文で見る
クロス
グーグル奨学生
チェ G.B.
Yim Y.S.
ウォン・エイチ
キム S.
Kim H.
キム S.V.
ホーファー C.A.
リットマン D.R.
許 J.R.
マウスにおける母親のインターロイキン-17a経路は、子孫の自閉症様表現型を促進する。
Science. 2016; 351: 933-939
https://doi.org/10.1126/science.aad0314
論文で見る
スコープス (660)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
キム S.
Kim H.
Yim Y.S.
ハ S.
Atarashi K.
タン T.G.
ロングマン R.S.
ホンダ K.
リットマン D.R.
チェ G.B.
許 J.R.
母親の腸内細菌がマウスの子供の神経発達異常を促進する。
Nature. 2017; 549: 528-532
https://doi.org/10.1038/nature23910
記事で見る
スコープス (380)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ベイン C.C.
ブラボ-ブラスA.
スコット C.L.
ペルディゲーロ E.G.
ガイスマン F.
アンリ S．
マリセン B．
オズボーン L.C.
アーティス D．
モワットA.M.
循環単球からの絶え間ない補充が、成体マウスの腸内のマクロファージプールを維持している。
Nat. Immunol. 2014; 15: 929-937
https://doi.org/10.1038/ni.2967
論文で見る
スコープス (733)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ジグモンド E.
ユングS.
腸管マクロファージ：ルールからよく教育された例外。
Trends Immunol. 2013; 34: 162-168
https://doi.org/10.1016/j.it.2013.02.001
論文で見る
スコープス (138)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
シュルツC.
ゴメス・ペルディゲーロ E.
チョロ L.
サボ-ロジャースH.
カニャール N.
キアドルフ K.
プリンツ M.
ウー B.
ヤコブセン S.E.W.
ポラードJ.W.
ら
Mybおよび造血幹細胞から独立した骨髄系細胞の系譜。
Science. 2012; 336: 86-90
https://doi.org/10.1126/science.1219179
論文で見る
スコープス (1800)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ガバニ I.
ミュラーP.A.
フェイゲリーL.
オリベイラ T.Y.
コスタ＝ピント F.A.
ムチダD.
神経-免疫相互作用は腸マクロファージにおける組織プログラミングを駆動する。
Cell. 2016; 164: 378-391
https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.023
論文で見る
スコープス (391)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ドマンスカD.
マジッドU.
カールセン V.T.
メロク M.A.
ベイトネス A.C.R.
ヤクブ S.
ベッケボルド E.S.
ヤーンセン F.L.
ヒト大腸マクロファージのシングルセル・トランスクリプトーム解析により、ニッチ特異的サブセットが明らかになった。
J. Exp. Med. 2022; 219e20211846
https://doi.org/10.1084/jem.20211846
論文で見る
スコープス (13)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
デ・シェッパー S.
フェルハイデンS.
アギレラ・リザラガJ.
ヴィオラ M.F.
Boesmans W.
スタケンボーグ N.
ヴォイティク I.
シュミット I.
ボエックス B．
ディエルクス・ドゥ・カステレI.
et al.
自己維持する腸管マクロファージは腸の恒常性に必須である。
Cell. 2019; 176: 676
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.010
論文で見る
スコープス (22)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
アランジェロヴィッチ S.
ラヴィチャンドラン K.S.
恒常性におけるアポトーシス細胞の貪食。
Nat. Immunol. 2015; 16: 907-917
https://doi.org/10.1038/ni.3253
論文で見る
スコープス (498)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヴィオラ M.F.
チャベロ-ピエレスM.
モダベ E.
デルフィーニ M.
スタケンボーグ N.
エステベス M.C.
ファーブル N.
アペルタンス I.
マルテンス T.
ヴァンデレイケンK.
他。
専用マクロファージが腸管神経系を組織化し、維持している。
Nature. 2023; 618: 818-826
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06200-7
論文で見る
スコパス (1)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
小畑由美子
カスタニョ Á.
ボーイング S.
ボン＝フラウシュ A.C.
フォン C.
ファレセン T.
デ・アグエロ M.G.
Yilmaz B.
ロペス R.
Huseynova A.
他
微生物叢による神経細胞プログラミングは腸の生理学を制御する。
Nature. 2020; 578: 284-289
https://doi.org/10.1038/s41586-020-1975-8
論文で見る
スコープス(158)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ロリグ A.S.
ミットゲ E.K.
ガンツJ.
トロールJ.V.
メランコン E.
ワイルズ T.J.
アリグッド K.
スティーブンス W.Z.
アイゼン J.S.
ギレミンK.
腸神経系は微生物叢組成を拘束することで腸の健康を促進する。
PLoS Biol.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2000689
論文で見る
スコープス（98）
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ローガー・H.M.
ハンセン L.B.S.
バール M.I.
フランセン H.L.
カルヴァーリョ V.
ゴーベル R.J.
ダルガード M.D.
プリヒタ D.R.
スパルホルト M.H.
ヴェスターゴーH.
他
大腸通過時間は腸内細菌の代謝と粘膜のターンオーバーに関係している。
Nat. Microbiol. 2016; 116093
https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.93
論文で見る
スコープス (242)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ミュラー M.
ヘルメスG.D.A.
カンフォーラ E.E.
スミット H.
マスクリーA.A.M.
ゾーテンダール E.G.
ブレイクE.E.
大腸通過が遅いヒトにおいて、遠位大腸通過は腸内細菌叢の多様性と微生物発酵に関連している。
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol： G361-G369
https://doi.org/10.1152/ajpgi.00283.2019
論文で見る
パブコメ
クロスレフ
グーグル奨学生
ホロウィッツ A.
チャネズ-パレデスS.D.
ヘスト X.
ターナーJ.R.
腸の健康と疾患における細胞間透過性とタイトジャンクションの制御。
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2023; 20: 417-432
論文で見る
スコープス (1)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
コッペル N.
マイニ・レクダルV.
バルスカス E.P.
ヒト腸内細菌叢による有害物質の化学変化。
Science. 2017; 356eaag2770
https://doi.org/10.1126/science.aag2770
論文で見る
スコープス (499)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ホームズ E.
リーJ.V.
Athanasiou T.
アシュラフィアンH.
ニコルソンJ.K.
健康および疾患における腸内細菌-宿主代謝シグナル撹乱の役割を理解する。
Trends Microbiol. 2011; 19: 349-359
https://doi.org/10.1016/j.tim.2011.05.006
論文で見る
スコープス (399)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
アルカイノ C.
クヌートソン K.R.
トレイシェル A.J.
Yildiz G.
ストレッジ P.R.
リンデン D.R.
リーJ.H.
ライター A.B.
スルツェフスキ J.H.
ファルルギアG.
ベイダーA.
腸上皮エンテロクロマフィン細胞集団は機械感受性であり、力をセロトニン放出に変換するためにPiezo2を必要とする。
Proc. Natl. Sci. USA. 2018; 115: e7632-e7641
https://doi.org/10.1073/pnas.1804938115
論文で見る
スコープス (125)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
杉沢英昭
高山雄一
竹村直樹
近藤忠雄
畠山慎太郎
熊谷 泰志
砂川雅彦
冨永幹男
丸山和久
腸管ピエゾ1によるRNAセンシングは全身性セロトニン合成に必須である。
Cell. 2020; 182: 609-624.e21
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.022
論文で見る
スコープス (55)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
丸山和彦
感覚免疫学：侵害受容系と免疫系のクロストーク.
FEBS J. 2022; 289： 4132-4145
https://doi.org/10.1111/febs.15846
論文で見る
スコパス (7)
クロス
グーグル奨学生
ベローノ N.W.
ベイラーJ.R.
ライチ D.B.
カストロ J.
チャン C.
オドネル T.A.
ブライアリー S.M.
イングラハム H.A.
ジュリアス D.
腸クロマフィン細胞は感覚神経経路に結合する腸管化学センサーである。
Cell. 2017; 170: 185-198.e16
https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.034
論文で見る
スコープス (452)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
矢野J.M.
Yu K.
ドナルドソンG.P.
シャストリ G.G.
アン P.
マー L．
ナグラー C.R.
イスマギロフ R.F.
マズマニアン S.K.
シャオ E.Y.
腸内細菌叢の常在細菌が宿主のセロトニン生合成を制御する。
Cell. 2015; 161: 264-276
https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.02.047
論文で見る
スコープス (1895)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Ye L.
Bae M.
カシリー C.D.
ジャバ S.V.
ソープ D.W.
マーティン A.M.
ルー・H.Y.
ワン J.
トンプソン J.D.
リックワー C.R.
他
腸内分泌細胞は細菌のトリプトファン代謝産物を感知し、腸管および迷走神経経路を活性化する。
Cell Host Microbe. 2021; 29: 179-196.e9
https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.11.011
論文で見る
スコパス (84)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
チェン Z.
Luo J.
Li J.
キム G.
スチュワート A.
アーバン・ジュニア J.F.
ホアン Y.
チェン S．
ウー L.G.
チェスラー A．
ら
インターロイキン-33は腸管恒常性維持のために腸クロム親和細胞からのセロトニン放出を促進する。
Immunity. 2021; 54: 151-163.e6
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.10.014
論文で見る
スコパス (55)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ベイラーJ.R.
カストロ J.
ヴェンカタラーマン A.
トウハラ K.K.
ロッセン N.D.
モリー R.D.
マダーン J．
ヘンドリー A．
ブラバーマン K.N.
ガルシア-カラバロS.
他
腸のエンテロクロマフィン細胞が内臓の痛みと不安を引き起こす。
Nature. 2023; 616: 137-142
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05829-8
論文で見る
スコープス (2)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
マウG.M.
ホフマンJ.M.
腸におけるセロトニンシグナル伝達--機能、機能障害、治療標的。
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 10: 473-486
https://doi.org/10.1038/nrgastro.2013.105
論文で見る
スコープス (669)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
オマホニーS.M.
クラークG.
ボレ Y.E.
ディナン T.G.
Cryan J.F.
セロトニン、トリプトファン代謝と脳腸マイクロバイオーム軸。
Behav. Brain Res： 32-48
https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.07.027
論文で見る
スコープス (1103)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
グリブルF.M.
ライマンF.
腸内分泌細胞： 腸管上皮における化学センサー。
Annu. Rev. Physiol.
https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021115-105439
論文で見る
スコープス (350)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ボグノヴィッチ M.
ダヴェ S.H.
ティルストラ J.S.
チャン・D.T.W.
ハーパズ N.
ザイオン・エイチ
メイヤー L.F.
Plevy S.E.
腸内分泌細胞は機能的Toll様受容体を発現している。
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol： G1770-G1783
https://doi.org/10.1152/ajpgi.00249.2006
論文で見る
スコープス (163)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カエルベラーM.M.
ルプレヒトL.E.
リュー W.W.
ウェン P.
ボホルケスD.V.
ニューロポッド細胞： 腸-脳感覚伝達の新たな生物学。
Annu. Rev. Neurosci. 2020; 43: 337-353
https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-091619-022657
論文で見る
スコープス (62)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ボーグマン D．
チグリエリE.
ビグラリ N.
ブラント C.
クレマー A.L.
バックス H．
ティットゲマイヤー M.
ヴンダーリッヒ F.T.
ブリュニング J.C.
フェンセラウ H.
異なる感覚ニューロンによる腸-脳コミュニケーションは摂食とグルコース代謝を異なる方法で制御している。
Cell Metab. 2021; 33: 1466-1482.e7
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.002
論文で見る
スコープス (44)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ハン Y.
Wang B.
Gao H.
He C.
Hua R.
Liang C.
Zhang S.
Wang Y.
Xin S.
Xu J.
行動と神経変性疾患における迷走神経と腸内細菌叢-脳軸への影響。
J. Inflamm. Res. 2022; 15: 6213-6230
https://doi.org/10.2147/JIR.S384949
論文で見る
スコープス (7)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ペレス・ブルゴス A.
ワン・ビー
マオ Y.K.
Mistry B.
マクヴェイ・ノイフェルド K.A.
ビエネンストック J.
クンツェ W.
精神活性細菌ラクトバチルス・ラムノサス（JB-1）は迷走神経求心性において急速な周波数促進を誘発する。
Am. J. Physiol。Gastrointest. 2013; 304: G211-G220
https://doi.org/10.1152/ajpgi.00128.2012
論文で見る
スコープス (169)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リュー Y.
サンダーソンD.
ミアン M.F.
マクヴェイ・ノイフェルド・K.A.
フォーサイスP.
迷走神経の完全性の喪失は、微生物叢-腸-脳軸の免疫成分を破壊し、行動およびコルチコステロンのストレス反応に対するラクトバチルス・ラムノサスの効果を阻害する。
神経薬理学。2021; 195108682
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108682
論文で見る
スコパス (19)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
バックリー M.M.
オブライエンR.
ブロスナン E.
ロス R.P.
スタントン C.
バックリー J.M.
オマリーD.
感覚神経と結合したグルカゴン様ペプチド-1分泌L細胞は、微生物のシグナルを宿主ラットの神経系に伝達する。
Front. Cell. Neurosci. 2020; 14: 95
https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00095
論文で見る
スコープス (27)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Jia L.
リー・S.
ティアニー J.A.
エルムキスト J.K.
バートン M.D.
ゴートロンL.
TLR4シグナルは、マウスにおいて、選択的かつ直接的に、血管求心性神経からのCGRP放出を促進する。
eNeuro. 2021; 8 (eneuro.0254-20.2020)
https://doi.org/10.1523/ENEURO.0254-20.2020
論文で見る
スコパス (14)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
チェクー K.
ベッカーズB.
Keszthelyi D.
ヘリエスZ.
炎症性腸疾患におけるTRPV1およびTRPA1イオンチャネルの役割： 潜在的な治療標的？
Pharmaceuticals. 2019; 1248
https://doi.org/10.3390/ph12020048
記事で見る
スコープス (38)
クロス
グーグル奨学生
ブルースA.N.
血管拡張軸索反射。
Q. J. Exp. 生理学 1913; 6: 339-354
論文で見る
クロス
グーグル奨学生
チウ I.M.
ヒースターズB.A.
ガセムルーN.
フォン・ヘーン C.A.
Zhao F.
トラン J．
ウェインガー B.
ストロミンガー A.
ムラリダラン S.
ホースウィル A.R.
ほか
細菌は痛みや炎症を調節する感覚ニューロンを活性化する。
Nature. 2013; 501: 52-57
https://doi.org/10.1038/nature12479
記事で見る
スコープス (564)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヤン D．
ヤコブソンA.
メルシャートK.A.
シファキス J.J.
ウー M.
チェン X．
Yang T.
Zhou Y.
アネカル P.V.
ラッカー R.A.
ら
侵害受容器ニューロンは、CGRP-RAMP1軸を介して杯細胞に粘液産生と腸管バリア保護を指令している。
細胞。2022; 185: 4190-4205.e25
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024
論文で見る
スコパス (19)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Zhu F.
Yu D.
秦 X.
Qian Y.
Ma J.
Li W.
Liu Q.
Wang C.
Zhang Y.
Li Y.
et al.
神経ペプチドCGRPはマクロファージ細胞質に入り、肺感染時のNLRP3インフラマソームを抑制する。
Cell. Mol. Immunol. 2023; 20: 264-276
https://doi.org/10.1038/s41423-022-00968-w
論文で見る
スコープス (0)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
川島武田
伊藤祐子
西澤直樹
川島玲子
田中一彦
辻川和彦
渡辺美樹
間島正樹
RAMP1はマウスのデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎による粘膜傷害を抑制する。
J. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 32: 809-818
https://doi.org/10.1111/jgh.13505
論文で見る
スコープス (17)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Ebert E.
脊髄損傷における胃腸障害：臨床的視点。
J. 胃腸。肝障害。2012; 21: 75-82
論文で見る
パブコメ
グーグル奨学生
Kong G.
Zhang W.
張 S.
Chen J.
He K.
Zhang C.
Yuan X.
Xie B.
脊髄損傷患者における腸内細菌叢と代謝物プロファイルの変化。
Mol. Brain. 2023; 16: 26
https://doi.org/10.1186/s13041-023-01014-0
論文で見る
スコープス (0)
クロス
グーグル奨学生
フオ R.
Zeng B.
Zeng L.
Cheng K.
Li B.
Luo Y.
Wang H.
Zhou C.
Fang L.
Li W.
et al.
Microbiota Modulate Anxiety-Like Behavior and Endocrine Abnormalities in Hyposalamic-Pituitary-Adrenal Axis.
Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 489
https://doi.org/10.3389/fcimb.2017.00489
論文で見る
スコープス (124)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
プリュスH.
テデスキ A.
ティリオA.
リンチ L.
ラフヘッド S.M.
シュトゥッテ S．
マゾ I.B.
コップ M.A.
ブロマー B．
ブレックス C．
他
脊髄損傷による免疫不全は、交感神経-神経内分泌副腎反射によって媒介される。
Nat. Neurosci. 2017; 20: 1549-1559
https://doi.org/10.1038/nn.4643
論文で見る
スコープス (97)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヒューストン J.M.
オチャニ M.
ロサス-バリナM.
リャオ H.
オチャニ K.
パブロフ V.A.
ギャロウィッチュ・プエルタ M.
アショク M.
Czura C.J.
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スコープス (320)
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グーグル奨学生
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ドカリスN.
メゾC.
カストルディ A.
モサド O.
スタシェフスキ O.
フロッシュ M.
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微生物叢由来の酢酸は、健康時と疾患時の脳自然免疫系の代謝適性を可能にする。
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スコープス (100)
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概要
全文
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ペリー R.J.
ペン・L.
バリー N.A.
クライン G.W.
チャン D.
カルドン R.L.
ピーターセン K.F.
キビー R.G.
グッドマン A.L.
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酢酸は、メタボリックシンドロームを促進する微生物-脳-ベータ細胞軸を媒介する。
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スコープス (824)
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グーグル奨学生
デルチャンド D.K.
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ラット脳における酢酸の輸送と利用。
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スコープス (90)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ルボンV.
ピーターセン K.F.
クラインG.W.
シェン J.
メイソン G.F.
デュフール S.
ベハー K.L.
シュルマンG.I.
ロスマンD.L.
13C核磁気共鳴分光法によって明らかにされたヒトの脳エネルギー代謝におけるアストログリアの寄与：神経伝達物質グルタミン酸補充の支配的経路の解明とアストロサイト酸化代謝の測定。
J. Neurosci. 2002; 22: 1523-1531
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.22-05-01523.2002
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パブコメ
クロスフィルム
グーグル奨学生
チャップ A.D.
シュムS.
ベーンケJ.E.
ハハカ T.
フーバー M.J.
ジアン E.
ラーソン R.A.
シャン Z.
チェンQ.H.
イオンクロマトグラフィーによる血清，尿，脳脊髄液，組織中の陽イオン，陰イオン，酢酸塩の測定。
Physiol. Rep. 2018; 6e13666
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論文で見る
スコープス (18)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ウィシャート D.S.
フェウナン Y.D.
Marcu A.
グオ A.C.
Liang K.
Vázquez-Fresno R.
サジェド T.
ジョンソン D.
リー C.
Karu N.
et al.
HMDB 4.0：2018年のヒトメタボロームデータベース。
Nucleic Acids Res. 2018; 46: D608-D617
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スコープス (2288)
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グーグル奨学生
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ヴェルブリエB.
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微生物叢-腸-脳のコミュニケーションにおける短鎖脂肪酸の役割。
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16: 461-478
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スコープス (1078)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チャン Y.
スローン S.A.
クラーク L.E.
カネダ C.
プラザC.A.
ブルメンタール P.D.
フォーゲル H.
スタインバーグ G.K.
エドワーズ M.S.B.
リーG.
他
前駆細胞および成熟ヒトアストロサイトの精製と特性解析により、マウスとの転写および機能的差異が明らかになった。
Neuron. 2016; 89: 37-53
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.11.013
論文で見る
スコープス (1214)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Zhang Y.
チェン K.
スローン S.A.
ベネット M.L.
ショルツェ A.R.
オキーフ S.
ファトナニ H.P.
グアルニエリ P.
カネダ C.
ルーデリッシュN.
他
大脳皮質のグリア、神経細胞、血管細胞のRNA配列決定トランスクリプトームおよびスプライシングデータベース。
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論文で見る
スコープス (3083)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シルバ Y.P.
ベルナルディ A.
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腸-脳コミュニケーションにおける腸内細菌叢由来の短鎖脂肪酸の役割。
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論文で見る
スコープス (857)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
エルニー D．
フラビェ・デ・アンジェリス A.L.
ジャイティンD.
ヴィーホーファー P.
Staszewski O.
ダビド E．
ケレン・ショール H.
マフラコフ T.
ヤコブシャーゲン K.
ブッフT.
et al.
宿主微生物叢は、中枢神経系におけるミクログリアの成熟と機能を絶えず制御している。
Nat. Neurosci. 2015; 18: 965-977
https://doi.org/10.1038/nn.4030
論文で見る
スコープス (1899)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フロスト G．
スリースM.L.
サハリ・アリソユルM.
リザルベ B.
セルダン S.
ブロディ L.
アナスタソフスカJ.
グーラブ S.
ハンキル M.
チャン S.
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短鎖脂肪酸アセテートは、中枢性恒常性維持機構を介して食欲を減退させる。
Nat. Commun. 2014; 5: 3611
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論文で見る
スコープス (978)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
スティリング R.M.
ファン・デ・ウーM.
クラークG.
スタントン C.
ディナン T.G.
Cryan J.F.
酪酸の神経薬理学： 微生物叢-腸-脳軸のパンとバター？
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論文で見る
スコープス (470)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ドディヤH.B.
フリスM.
サイドボトム A.
カオ Y.
コバル J.
チャン E．
シソディア S.S.
APPPS1-21アルツハイマー病トランスジェニックマウスにおいて、個々の抗生物質ではなく腸内細菌コンソーシアムの相乗的枯渇がアミロイドーシスを減少させる。
Sci. Rep. 2020; 10: 8183
https://doi.org/10.1038/s41598-020-64797-5
論文で見る
スコープス (34)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ドディヤH.B.
カンツT.
シャイク S.M.
バウフェルドC.
ライボヴィッツJ.
チャン X.
ゴッテル N.
チャン X.
ブトフスキーO.
ギルバート J.A.
シソディア S.S.
大脳アベータアミロイドーシスとミクログリアの表現型に対するマイクロバイオーム擾乱の性特異的影響。
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論文で見る
スコープス (122)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
コロンボ A.V.
サドラーR.K.
Llovera G.
シン V.
ロート S.
ハインドル S．
セバスチャン・モナソーL.
フェルホーベン A．
ピータース F．
パーヒズカーS.
他
微生物叢由来の短鎖脂肪酸はミクログリアを修飾し、アベタプラークの沈着を促進する。
Elife. 2021; 10e59826
https://doi.org/10.7554/eLife.59826
論文で見る
クロスリファレンス
グーグル奨学生
メゾ C.
ドカリス N.
モサドO.
スタシェフスキ O.
ノイバー J.
Yilmaz B.
シュネップ D.
デ・アグエロ M.G.
ガナル・ヴォナルブルグ S.C.
マクファーソン A.J.
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アルツハイマー病モデルマウスのミクログリアに対する構成的および誘導的微生物叢調節の異なる効果。
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論文で見る
スコープス (53)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ハラハT.
マルングルアンN.
ドゥティユールN.
チータムV.
マック・コイK.D.
フリゾーニ G．
ネハー J.J.
フォーク F．
ヤッカー M.
ラッサー T.
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APPPS1トランスジェニックマウスにおける腸内細菌叢非存在下でのアベータアミロイド病態の軽減。
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https://doi.org/10.1038/srep41802
論文で見る
スコパス (502)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ミンター M.R.
チャン C.
レオーネV.
リングス D.L.
チャン X.
オイラー・カストリロ P.
ムッシュ M.W.
リャオ F.
ウォード J.F.
ホルツマンD.M.
ほか
アルツハイマー病モデルマウスにおいて、抗生物質誘発による腸内微生物の多様性の擾乱が、神経炎症とアミロイドーシスに影響を及ぼす。
Sci. Rep. 2016; 630028
https://doi.org/10.1038/srep30028
論文で見る
スコープス (415)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ミンター M.R.
ヒンターライトナーR.
マイゼルM.
チャン C.
レオーネ V.
チャン X.
オイラー・カストリロ P.
チャン X.
ムッシュ M.W.
シェン X.
et al.
生後発育過程における微生物多様性の抗生物質誘発性撹乱は、老化したAPP(SWE)/PS1(DeltaE9)アルツハイマー病モデルマウスにおけるアミロイド病理を変化させる。
Sci. Rep. 2017; 710411
https://doi.org/10.1038/s41598-017-11047-w
論文で見る
スコープス (169)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
マリゾーニ M.
カッタネオ A.
ミラベッリ P.
フェスタリ C.
ロピッツォ N.
ニコロシ V.
モンベッリ E.
マゼッリ M.
ルオンゴ D.
ナヴィリオD.
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アルツハイマー病における腸内細菌異常とアミロイド病態の間のメディエーターとしての短鎖脂肪酸とリポ多糖。
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スコープス (138)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
チェン S.J.
チェン C.C.
Liao H.Y.
Lin Y.T.
ウー Y.W.
Liou J.M.
ウー M.S.
Kuo C.H.
Lin C.H.
パーキンソン病患者における短鎖脂肪酸の糞便中および血漿中濃度と腸内細菌叢および臨床的重症度との関連。
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PubMed
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グーグル奨学生
Wu G.
Jiang Z.
Pu Y.
Chen S.
Wang T.
Wang Y.
Xu X.
Wang S.
Jin M.
Yao Y.
et al.
パーキンソン病患者における血清短鎖脂肪酸と運動症状および非運動症状との相関。
BMC Neurol. 2022; 22: 13
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シン・C.
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パーキンソン病患者における血漿短鎖脂肪酸。
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論文で見る
スコープス (48)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ドッド D．
スピッツァー M.H.
ヴァン・トレレンW.
メリルB.D.
フリッコウィアンA.J.
ヒギンボトム S.K.
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コーワン T.M.
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腸内細菌経路が芳香族アミノ酸を9種類の循環代謝産物に代謝する。
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スコープス (818)
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クロス
グーグル奨学生
ウィコフW.R.
アンフォラ A.T.
リュー J.
シュルツ P.G.
レズリー S.A.
ピーターズ E.C.
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メタボロミクス解析により、腸内細菌叢が哺乳類の血中代謝物に及ぼす大きな影響が明らかになった。
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Księżarczyk K.
ラチコフスカE.
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グーグル奨学生
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ラットおよびヒト脳脊髄液中のインドール酢酸およびインドールプロピオン酸の起源。
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スコープス (65)
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クロス
グーグル奨学生
出口達夫
磯崎和久
磯崎恭介
寺崎貴之
小田切正人
血液脳関門を通過する尿毒症性毒素の排出における有機アニオントランスポーターの関与。
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グーグル奨学生
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グーグル奨学生
シュローダーJ.C.
ディナテール・B.C.
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尿毒症毒素3-インドキシル硫酸塩はヒトのアリール炭化水素受容体に対する強力な内因性アゴニストである。
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チャプキン R.S.
アラニズ R．
セーフ・S.
微生物由来のトリプトファン代謝物とそのアリール炭化水素受容体依存的アゴニストおよびアンタゴニスト活性。
Mol. Pharmacol. 2014; 85: 777-788
https://doi.org/10.1124/mol.113.091165
論文で見る
スコープス(210)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
グティエレス-バスケスC.
クインタナ F.J.
アリール炭化水素受容体による免疫応答の制御。
Immunity. 2018; 48: 19-33
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012
論文で見る
スコープス (458)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ロスハマーV.
クインタナ F.J.
アリール炭化水素受容体：健康と病気における免疫応答を統合する環境センサー。
Nat. Rev. Immunol. 2019; 19: 184-197
https://doi.org/10.1038/s41577-019-0125-8
論文で見る
スコープス (511)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チュー C.
マードック M.H.
ジン D.
ウォン T.H.
Chung H.
クレセル A.M.
ツァアバ T．
アドリシオ M.E.
プッツェル G.G.
Zhou L.
他
微生物叢は神経細胞機能と恐怖消滅学習を制御する。
Nature. 2019; 574: 543-548
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1644-y
論文で見る
スコープス (217)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
魏G.Z.
マーティン K.A.
Xing P.Y.
Agrawal R.
ウィリー L.
ウッド T.K.
ヘインドーフ S.
ン Y.Z.
ロー J.Z.Y.
ロッサントJ.
他
トリプトファン代謝腸内微生物は、アリル炭化水素受容体を介して成人の神経新生を制御する。
Proc. Natl. Sci. 2021; 118e2021091118
https://doi.org/10.1073/pnas.2021091118
論文で見る
スコープス (45)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ヴオン H.E.
プロノヴォストG.N.
ウィリアムズ D.W.
コーリー E.J.L.
シーグラー E.L.
Qiu A.
カザンツェフ M.
ウィルソン C.J.
レンドン T.
シャオ E.Y.
母親のマイクロバイオームがマウスの胎児の神経発達を調節する。
Nature. 2020; 586: 281-286
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2745-3
論文で見る
スコープス (186)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロスハマー V．
マスカンフローニI.D.
ブンセL.
竹中 M.C.
ケニソン・J.E.
メイヨー L．
チャオ C.C.
パテル B.
ヤン R．
ブレーンM.
他
I型インターフェロンとトリプトファンの微生物代謝物が、アリル炭化水素受容体を介してアストロサイトの活性と中枢神経系の炎症を調節する。
Nat. Med. 2016; 22: 586-597
https://doi.org/10.1038/nm.4106
論文で見る
スコープス (809)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロスハマーV.
ボルッキD.M.
ティヨンE.C.
竹中 M.C.
チャオ C.C.
アルドゥラ・ファブレガット A.
デ・リマ K.A.
グティエレス-バスケスC.
ヒューソン P.
Staszewski O.
他
微生物代謝産物に対するアストロサイトのミクログリア制御。
Nature. 2018; 557: 724-728
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0119-x
論文で見る
スコープス (550)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
パスクッチT.
コラマルティーノM.
フィオリ E.
サッコ R.
コヴィエロ A.
ヴェントゥーラ R.
プグリージ・アレグラ S.
トゥリツィアーニ L.
ペルシコ A.M.
P-クレゾールは脳内ドーパミン代謝を変化させ、BTBRマウスにおける自閉症様行動を悪化させる。
脳科学 2020; 10233
https://doi.org/10.3390/brainsci10040233
論文で見る
スコープス (38)
クロス
グーグル奨学生
パーシコ A.M.
ナポリオーニV.
自閉症スペクトラム障害における尿中p-クレゾール。
Neurotoxicol. Teratol. 2013; 36: 82-90
https://doi.org/10.1016/j.ntt.2012.09.002
論文で見る
スコープス(105)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ニーダム B.D.
アダメM.D.
セリーナG.
ローズ D.R.
プレストン G.M.
コンラッド M.C.
キャンベル A.S.
ドナベディアン D.H.
ファザーノ A．
アッシュウッド P.
マズマニアン S.K.
自閉症スペクトラム障害における血漿および糞便中の代謝物プロファイル。
Biol. Psychiatry. 2021; 89: 451-462
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.09.025
論文で見る
スコープス (66)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
シャオ E.Y.
マクブライド S.W.
シェン S.
シャロンG.
ハイド E.R.
マキュー T．
コデリ J.A.
チャウ J．
ライズマン S.E.
ペトロシーノ・J.F.
他
微生物叢は神経発達障害に伴う行動的・生理的異常を調節する。
Cell. 2013; 155: 1451-1463
https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.024
論文で見る
スコープス (2175)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
ニーダム B.D.
船橋正明
アダメ M.D.
ワン Z.
ボクター J.C.
ヘイニー J.
ウー W.L.
ラバット C.
ラディンスキー M.S.
ホワン S.J.
ら
腸由来の代謝産物がマウスの脳活動と不安行動を変化させる。
Nature. 2022; 602: 647-653
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04396-8
論文で見る
スコープス (81)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リウ・K.H.
オーウェンズJ.A.
Saeedi B.
コーエン C.E.
ベリッシモ M.P.
ナウディン C.
ダービー T.
ドゥルザック S.
マナー・スミス K.
オアー M.
他。
微生物代謝物δ-バレロベタインは食事依存性肥満誘発物質である。
Nat. Metab. 2021; 3: 1694-1705
https://doi.org/10.1038/s42255-021-00502-8
論文で見る
スコープス (20)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
モサド O．
ネント E.
ウォルテメイトS.
フォルシュヴァイラー S.
ビューシャー J.M.
シュネップD.
エルニー D.
シュテーヘリ P.
バルトス M.
Szalay A.
他
微生物叢に依存したδ-バレロベタインの増加が神経細胞機能を変化させ、加齢に伴う認知機能低下の原因となる。
Nat. Aging. 2021; 1: 1127-1136
論文で見る
クロスリファレンス
グーグル奨学生
フォクト N.M.
ロマノ K.A.
ダースト B.F.
エンゲルマンC.D.
ジョンソン S.C.
カールソン C.M.
アスタナ S.
ブレノー K.
ゼッターバーグ H.
ベンドリン B.B.
レイ F.E.
腸内細菌叢由来の代謝産物トリメチルアミンN-オキシドはアルツハイマー病で上昇する。
Alzheimer's Res. Ther. 2018; 10: 124
https://doi.org/10.1186/s13195-018-0451-2
論文で見る
スコープス (225)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
デル・リオ D．
ジメッティF.
カファッラ P.
タッソッティ M.
ベルニーニ F.
ブリゲンティ F．
ジーニ A.
ザノッティ I.
腸内細菌代謝産物トリメチルアミン-N-オキシドは、ヒト脳脊髄液中に存在する。
栄養素。2017; 91053
https://doi.org/10.3390/nu9101053
論文で見る
スコープス (89)
クロス
グーグル奨学生
ブラント V.E.
ラロッカT.J.
バッツォーニ A.E.
サピンスレー Z.J.
ミヤモト・ディトモンJ.
ジオシア-ライアンR.A.
ニールソン A.P.
リンクC.D.
シールズD.R.
腸内細菌由来の代謝産物トリメチルアミンN-オキシドは、加齢に伴う神経炎症と認知機能を調節する。
Geroscience. 2021; 43: 377-394
https://doi.org/10.1007/s11357-020-00257-2
論文で見る
スコープス (54)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Li D.
Ke Y.
Zhan R.
Liu C.
Zhao M.
Zeng A.
Shi X.
Ji L.
Cheng S.
Pan B.
et al.
トリメチルアミン-N-オキシドはマウスの脳の老化と認知機能障害を促進する。
Aging Cell. 2018; 17e12768
https://doi.org/10.1111/acel.12768
論文で見る
スコープス (136)
クロス
グーグル・スカラー
記事情報
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.011

著作権
クラウン著作権 © 2023 エルゼビア社発行
サイエンスダイレクト
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図
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図1腸管神経系（ENS）の図
図サムネイルgr2
図2ENSの外部自律神経接続図
図サムネイルgr3
図3腸管求心性細胞の受容体系
図サムネイルgr4
図4中枢神経系の解剖学的構造と細菌の代謝産物に対する透過性
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