食事性タンパク質代謝と健康に関連する転帰における腸内細菌叢の役割： コインの表と裏

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食品科学技術の動向
57巻、パートB、2016年11月、213-232ページ
食事性タンパク質代謝と健康に関連する転帰における腸内細菌叢の役割： コインの表と裏

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924224416303612

著者リンク オーバーレイパネルを開くKevin J. Portune a, Martin Beaumont b, Anne-Marie Davila b, Daniel Tomé b, François Blachier b, Yolanda Sanz a
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https://doi.org/10.1016/j.tifs.2016.08.011
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概要
背景
ヒトの腸内細菌はタンパク質生成アミノ酸を合成し、タンパク質発酵を介して様々な代謝産物を産生するが、その一部は宿主に有益または有害な生理学的作用を及ぼすことが知られている。しかしながら、摂取される食事性タンパク質の種類や量がこれらの代謝過程に及ぼす影響や、微生物叢由来のアミノ酸や関連代謝産物が宿主の健康に及ぼす影響については、未だ不明な点が多い。

範囲とアプローチ
本総説では、腸内細菌におけるアミノ酸代謝に関与する主要な経路／遺伝子に関する最新情報を提供し、ヒトの健康に影響を及ぼす可能性のある細菌タンパク質発酵由来の代謝中間体の目録を提供する。オミックス」技術の導入により、世界的なレベルで生成された細菌性タンパク質発酵経路と代謝産物の理解における進歩について概説する。最後に、食事からのタンパク質摂取と高タンパク食がヒトの健康に及ぼす影響について議論する。

主な知見と結論
腸内細菌叢はアミノ酸を合成することができるが、食事パターンに応じたアミノ酸の生産と利用の正味の結果については、まだ明らかにする必要がある。摂取された食事性タンパク質の量は、腸内細菌叢の多様性と組成、および腸管上皮と末梢組織の管腔環境の両方を変化させるようである。このような変化が宿主の生理学や病態生理学に及ぼす影響についての理解は、まだ初期段階にあるが、ヒトを対象とした十分にコントロールされた介入研究による宿主-微生物オミックスプロファイルの調査によって、近い将来大きな進展が期待される。

はじめに
ヒトの食事性タンパク質消費レベルは、食料の入手可能性や文化的な食習慣によって大きく異なる（Wu et al.） 発展途上国では依然としてタンパク質の摂取不足が根強い問題となっているが、西欧諸国やアメリカ合衆国では、1日当たりの平均タンパク質摂取量は、一般的に推奨される食事摂取量である成人の0.83gタンパク質kg-1日-1より多い（EFSA Panel on Dietetic Products, 2012, Rand et al.） 体重を減らす方法として高タンパク質（HP）食を摂取している人の場合、タンパク質消費量は一般に食事摂取推奨量の約2～3倍であり、後者の値の5倍を占めることさえある（Pesta & Samuel, 2014）。このような食事は、満腹感を高め、脂質代謝を変化させ、短期・中期的な体重減少を促進することが示されている（Westerterp-Plantenga, Nieuwenhuizen, Tome, Soenen, & Westerterp, 2009）。過体重や肥満の人が体重を減らすことは、健康面で好ましい結果をもたらすことは明らかであるが、このような食事改善は、長期的には健康な状況でも、いくつかの病的な状況、特に腎臓病（Juraschek, Appel, Anderson, & Miller, 2013）や炎症性腸疾患（Jowett et al.）

宿主の生理的要因に加えて、最近のエビデンスでは、小腸および大腸の腸内細菌叢も宿主の食事性タンパク質代謝に関与していることが示されている。宿主と腸内微生物の代謝の相互作用は複雑で、微生物が食事性タンパク質や内因性タンパク質を利用し、さらには競合している。腸内細菌によるアミノ酸の発酵は、宿主のタンパク質／アミノ酸の取り込み（輸送）と代謝に影響を与え、宿主細胞の生理にも影響を与える代謝物を産生する（Davila et al.） 細菌はアミノ酸を合成し、宿主に供給することもできる（Metges, 2000）。しかし、アミノ酸の合成と分解の正味の結果は、全身の窒素代謝管理における腸内細菌叢の役割とともに、まだほとんど解明されていない（Neis, Dejong, & Rensen, 2015）。このような知見は、さまざまな生理的・病理的状況における食事由来のアミノ酸の利用における微生物叢の役割や、宿主に利用可能で宿主の代謝やその他の生理機能に影響を与える可能性のある代謝産物の産生における微生物叢の役割に関する情報をもたらすので重要である。

小腸の管腔内容物の通過は比較的速いにもかかわらず、膵酵素の作用によってタンパク質から放出されたアミノ酸プールの一部は、宿主の腸細胞（Davilaら、2013）だけでなく、小腸微生物叢（Dai、Zhang、Wu、& Zhu、2010）によっても利用される可能性がある。哺乳類の消化管におけるタンパク質消化は非常に効率的なプロセスであり、一般的に90％以上である（Bosら、2005）。微生物叢の濃度が小腸よりはるかに高く、通過時間が長い大腸では、残りのタンパク質は細胞外細菌のプロテアーゼやペプチダーゼを介してペプチドやアミノ酸に分解される（Macfarlane, Cummings, & Allison, 1986）。しかし、小腸とは対照的に、生成されたアミノ酸は、哺乳類の新生児期を除き、大腸上皮ではほとんど吸収されない（Darragh, Cranwell, & Moughan, 1994）。したがって、アミノ酸の腸内細菌発酵により、様々な代謝最終産物が管腔内に蓄積される。これらの代謝産物の一部は大腸上皮細胞から大部分が吸収されるが、他の代謝産物は糞便中に大量に放出される（Davila et al.） また、いくつかの細菌代謝産物は大腸上皮細胞に対して活性を示すことが示されており、以下に詳述するように、その管腔内濃度に応じて有益または有害な作用を及ぼす可能性がある。

腸管内腔から血流に移行する間に大腸上皮細胞で十分に代謝/解毒されなかった細菌代謝産物は、門脈を経て肝臓に到達し、さらに末梢組織に到達して何らかの生物学的効果、特に腎機能に影響を及ぼす可能性がある。

微生物由来の代謝産物がヒトの健康に及ぼす影響や、微生物叢とヒト宿主との相互作用に関する研究は、これら2つのシステム間の相互作用が複雑であるため、これまでは限定的であった。オミックス」技術の急速な進歩により、宿主と微生物が産生する代謝産物や特定の生化学経路に関与する遺伝子の流れをグローバルに解析できるようになり、ヒトの宿主と腸内細菌叢の関係の理解が広がり始めている（Qin et al.） 宿主の健康に及ぼす食事性タンパク質の影響を正確に解釈し予測するためには、アミノ酸代謝に関与する細菌経路とその派生経路の徹底的な特性化と理解が必要である。現在のところ、これらの細菌遺伝子と代謝経路に関する包括的なレビューは不足している。

この総説は、腸内細菌におけるアミノ酸関連代謝に関する最新のゲノム情報と、ヒトの健康に対する潜在的な影響とを統合したものである。細菌のアミノ酸生合成およびヒトの健康において様々な役割を果たす可能性のある代謝産物へのアミノ酸分解の主要な経路についての記述がある。さらに、KEGGデータベース（Kanehisa et al. 次に、異なる食事戦略（すなわち高脂肪食とHP食）がヒト腸内細菌叢に及ぼす影響と、メタゲノムおよびメタボローム研究に基づくタンパク質/アミノ酸代謝におけるその役割の理解における最近の進歩について論じる。最後に、この代謝活性、特に細菌の代謝産生が、生理学的および病理学的な状況において、食事からのタンパク質摂取レベルが健康に関連する結果に及ぼす影響にどのように関与しているかを分析するとともに、新たな発展が必要な研究領域を強調した。

セクションの抜粋
アミノ酸の細菌合成
微生物によるアミノ酸のde novo生産が、全身フラックスやヒトの健康に及ぼす影響については、まだ明確に理解されていない。宿主にとって利用しやすいアミノ酸の細菌生産は、低品質タンパク質食における必須アミノ酸欠乏を補うのに有用かもしれない。しかし、2型糖尿病におけるインスリン抵抗性のような、芳香族アミノ酸のようなアミノ酸の全身濃度が低い状態では、細菌産生アミノ酸は有害な結果をもたらす可能性もある。

タンパク質の加水分解とペプチド／アミノ酸トランスポーター
細菌のタンパク質異化の初期段階には、様々なプロテアーゼを介したタンパク質の細胞外加水分解が含まれる。MEROPSペプチダーゼデータベース（Rawlings, Waller, Barrett, & Bateman, 2014）によると、細菌は非常に多様な数の異なるプロテアーゼを含んでおり、Clostridium属、Bacteroides属、Lactobacillus属などの多くの一般的な腸内細菌叢種に存在し、最大で数百種類の同定されたプロテアーゼを含んでいる。乳酸菌のような一部の細菌

細菌のタンパク質／アミノ酸異化作用から生じる主要中間産物と宿主の生理／健康への影響
腸内細菌叢による内因性腔内および食餌性タンパク質由来のアミノ酸の発酵は、宿主の腸内生理、肝臓および末梢組織に対する影響が疑われる、または確立された多数の代謝産物を産生する。そのような代謝産物の関連例を以下に述べる。

被験者の代謝表現型と食事の機能としてのアミノ酸代謝に関連する腸内細菌叢の特徴
最近のメタゲノム研究によって、窒素成分、特にアミノ酸関連化合物の代謝における哺乳類の腸内細菌叢の代謝能力を詳細に調べることができるようになった。これらの研究から得られた重要な知見により、腸内細菌叢にはヒトゲノムと比較してアミノ酸代謝に関与する遺伝子が非常に豊富に含まれていることが明らかになった（Gill et al. ヒトにおける

タンパク質摂取レベルが健康関連アウトカムに及ぼす影響：腸内細菌叢代謝経路の寄与の可能性
微生物叢がアミノ酸から産生する代謝産物の中には、上に例示したように、多数の宿主機能に対して活性を示すものがあることが示されている。これらの結果から、HP食が宿主の代謝や生理に及ぼす影響の一部には、これらの代謝産物、ひいては微生物叢が介在する代謝経路が関与している可能性が示唆される。以下のセクションでは、ヒトおよび動物実験で観察された高タンパク質食摂取の影響を要約し、そのメカニズムについて示唆する。

結論と展望
食事性タンパク質代謝は、宿主と腸内細菌の代謝経路間の相互作用の結果であるが、宿主の生理学と代謝の健康に対するそれぞれの役割と貢献は未解明のままである。いくつかの腸内細菌叢由来のアミノ酸代謝産物は、理論的には宿主細胞や組織に有益な生理学的影響と有害な生理学的影響の両方をもたらす可能性があるが、これまでのところ、それらの影響は個別に（すなわち非生理的条件下で）試験されているに過ぎない。グローバルスケールの

謝辞
本研究は、欧州連合（EU）の第7次フレームワーク・プログラムの助成金契約番号613979（MyNewGut）の支援を受けている。

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