ニッケル曝露による腸内細菌叢の乱れと血清尿酸の上昇☆彡

2023年3月5日 16:47

環境汚染
2023年3月2日オンライン公開、121349号
In Press, Journal Pre-proofこれって何？
ニッケル曝露による腸内細菌叢の乱れと血清尿酸の上昇☆彡

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0269749123003512?via%3Dihub

著者リンクオーバーレイパネルJinfeng Yang a b 1, Pengya Feng a b f 1, Zhenmin Ling a b, Aman Khan a, Xing Wang b, Yanli Chen a, Gohar Ali a b, Yitian Fang c, El-Sayed Salama d, Ximei Wang e, Pu Liu a b, Xiangkai Li a b
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https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.121349
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アブストラクト
長期ニッケル（Ni）曝露職業労働者において血清尿酸上昇が認められるが、その機序は不明である。本研究では、Ni曝露作業者群と対照群からなる109名のコホートにおいて、Ni曝露と尿酸上昇の関係を検討した。その結果、Ni濃度（5.70±3.21μg/L）と血清中の尿酸値（355.95±67.87μmol/L）は暴露群で有意な正の相関（r = 0.413, p < 0.0001 ）をもって上昇することが示された。腸内細菌叢の構成とメタボロームから、Ni群ではLactobacillus、Lachnospiraceae_Unclassfied、Blautiaなどの尿酸低下菌の存在量が減少し、Parabacteriadies、Escherichia-Shigellaなどの病原細菌が濃縮されており、プリン体の腸内分解障害と第一胆汁酸の生合成の上昇を伴うことがわかった。ヒトの結果と同様に、マウス実験でも、Ni投与は尿酸上昇と全身性炎症を有意に促進することが示された。Ni投与により、腸内細菌叢のLactobacillusとBlautiaが減少し、炎症関連分類のAlistipesとMycoplasmaが濃縮されました。さらに、LC-MS/MSメタボローム解析により、マウスの糞便中にプリンヌクレオシドが蓄積され、プリン体の吸収と血清中の尿酸の上昇を増加させることが示された。以上のことから、本研究は、UAの上昇が重金属曝露と相関していることを示すとともに、腸管プリン異化における腸内細菌叢の役割と重金属誘発性高尿酸血症の病態に関わることを浮き彫りにしました。

図解抄録
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はじめに
主要な環境汚染物質の一つである重金属（HM）は，大気，土壌，水中に広く分布している（Mengting et al.2020）．環境中の有害な重金属は、職業的な曝露や食物連鎖を通じて、ヒトに移行し濃縮される可能性がある。Niは、アレルギー、心血管疾患、腎臓疾患、肺線維症、さらには癌など、人間の健康に様々な悪影響を及ぼす可能性があります（Genchi et al., 2020）。HMに曝露された（Niを含む）労働者のコホートに関する最近の更新では、高尿酸血症がこの集団における年齢標準化有病率16.71％の上位疾患であることが示されました（Bai et al., 2022）。血清尿酸（UA）の上昇は、カドミウム、鉛、水銀などの血中重金属とも関連している（Sun et al., 2017; Sanders et al., 2019; Park and Kim, 2021）。それにもかかわらず、HMに曝露されたヒト集団における高尿酸血症の発生率増加の根本的なメカニズムは、十分に理解されていません。

UAは、ヒトにおけるプリン代謝の最終産物であり、尿や便に排泄される。血清UAの増加は、UAの産生と排泄のバランスが崩れることに起因し、プリン体の過剰摂取、代謝障害、腎排泄の低下等が関与している可能性があります（Borghi、2017）。近年、腸内におけるUA代謝のプロセスが注目され、腸内細菌叢がUA代謝や高尿酸血症の発症に重要な役割を果たすことが明らかにされています（Wang et al.、2021）。痛風患者の糞便微生物叢の多様性と組成は、健常対照者と異なり、腸内細菌異常症に特徴的であることが分かっています（Lin et al., 2021）。腸内微生物は、プリン体の酸化分解にはキサンチンデヒドロゲナーゼ、UAの分解にはウリカーゼやアラントイナーゼなどの活性酵素を分泌して、プリン体やUAの異化に直接関与することができます。また、菌株によっては、同化作用により腸内でのプリン類の吸収を抑えることができます（Yamada et al., 2016）。さらに、腸内細菌叢の恒常性は、腸管バリア機能の維持や炎症の抑制に重要であり、これらもUA値の上昇に関与している可能性がある。

HMsへの曝露は、腸内細菌叢の構造と代謝に変化をもたらす（Li et al.、2019）。ニッケル曝露に応答して、微生物叢組成の有意な用量依存的変化が観察された（Richardson et al.、2018）。一方、HM曝露に伴う糞便メタボロームプロファイルの変化が検出され、いくつかの特定の属と密接な相関があることが判明している（Yang et al.、2021）。ニッケル毒性のメカニズムは、活性酸素種（ROS）の増加や酸化ストレス反応と関連していると考えられており、腸内細菌叢の乱れにつながる可能性があります（Genchi et al., 2020）。興味深いことに、最近のいくつかの疫学研究では、血清UA値の上昇がHMs曝露と密接に関連していることが示されています。腎機能障害はHM曝露による一般的な症状であり、UAの排泄に影響を与える可能性があるが、HM関連高尿酸血症のメカニズムは依然として不明である（Ali et al.、2019；Liang et al.、2021）。

本研究では、ヒト集団と動物モデルの両方において、HMs関連高尿酸血症の発症における腸内細菌叢の役割の可能性を調査した。糞便および血清サンプルは、16 S rRNAシーケンスおよびLC-MS/MSによって腸内細菌叢およびメタボロミクスを分析した。さらに、そのメカニズムを探るために、マウスモデルを用い、Niの経口曝露により血清中の尿酸の上昇を促進させる治療を行った。Ni暴露は、ヒトとマウスの両方で腸内細菌叢とプリン代謝の障害を誘発し、最終的に血清尿酸の上昇につながる。本研究により、Ni毒性のメカニズムが新たに解明され、さらにNi毒性障害の新たな治療ターゲットが提供されることが期待される。

セクションスニペット
ヒト試験デザインおよびサンプル収集
金川集団有限公司（中国甘粛省）のNi被曝労働者92名と非労働者17名を含む計109名の参加者を募集しました。Ltd.（中国・甘粛省）で募集された。本研究は、中国甘粛省蘭州大学第一病院の健康科学研究倫理委員会の承認を得た（ClinicalTrials.gov identifier: ChiCTR2100053222）。登録前に各参加者から書面によるインフォームドコンセントを取得した。

登録された参加者は、腎臓病、肝臓病、炎症性疾患などの重度の併存疾患を有していなかった。

血清Ni濃度は血清UA値と正の相関がある。
Ni曝露と血清UA値の相関を調べるため、Ni曝露された職業労働者92名と非職業者17名を含む109名のヒト対象を選択した（図1A）。その結果、職業労働者の血清Niレベル（5.70±3.21μg/L）は、非労働者のコントロール（1.40±0.59μg/L）より有意に高かった（図1B）。同様に、血清UA値（355.95±67.87μmol/L）も対照（255.24±54.74μmol/L）に比べ、暴露群で高かった（図1C）。

結論
重金属に慢性的に暴露された職業労働者では高尿酸血症が多発するが、その根本的なメカニズムは完全には解明されていない。Ni曝露による血清UA上昇は、少なくとも部分的には、ヒトおよび動物モデルの両方で、腸内細菌叢の組成の変化と腸内のプリン異化の障害に起因していることがわかった。高尿酸血症の発症に腸内細菌が重要な役割を果たすことが明らかにされ、代替療法として検討されるべきであると考えられる。

クレジット・オーサーシップ・コントリビューション・ステートメント
ジンフェン・ヤン概念化、方法論、データキュレーション、形式分析、調査、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。Pengya Feng：調査、形式分析、執筆（レビューと編集）。凌振民（リン・ジェンミン調査、検証、執筆-校閲・編集。Aman Khan: ライティング-レビュー＆編集。Xing Wang: 調査、データキュレーション、形式的分析。Yanli Chen: ソフトウェア、データキュレーション。ゴハール・アリライティング - レビューと編集。Yitian Fang（イーティアン・ファン）。ソフトウェア、データキュレーション。

利益相反の宣言
著者らは、潜在的な競合利益とみなされる可能性のある以下の金銭的利益/個人的関係を宣言する。Xiangkai Liは、蘭州大学から財政的支援を受けたと報告している。

謝辞
本研究は、国家自然科学基金助成金（No：31870082、32070117）、甘粛省主要科学技術プロジェクト（No：17ZD2WA017）、甘粛省国際科学技術協力プロジェクト（No：2021-0204-GHC-0019）、甘粛科学技術協会プロジェクト（No：GKX20210506-16-5）によって資金提供されています。様々な器具を提供していただいた蘭州大学生命科学部中央実験室に感謝する。

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☆
本論文は、Mingliang Fang氏の推薦により受理されたものである。

1
これらの著者は本作品に等しく貢献した。

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