ナノ材料の腸内細菌叢への影響に関する系統的レビュー
微生物科学における最新の研究
第3巻 2022年 100118号
ナノ材料の腸内細菌叢への影響に関する系統的レビュー
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666517422000153
著者リンク オーバーレイパネルを開くW Utembe a b, N Tlotleng c, AW Kamng'ona d
もっと見る
概要
共有
引用
https://doi.org/10.1016/j.crmicr.2022.100118Get 権利と内容
クリエイティブ・コモンズ・ライセンス
オープンアクセス
ハイライト
ナノ材料はin vivoおよびin vitroの両方で腸内細菌叢（GM）に影響を与えることが示されている。
その影響は、サイズ、投与量、投与期間、機能群によって異なることが示されている。
一般的に、より多くの研究が、GMに対するナノマテリアルの用量依存的な悪影響を示しているようである。
NMsの特性評価、投与、試験系（in vitroおよびin vivo）の標準化プロトコールが必要である。
概要
ナノマテリアル（NMs）の中には、抗菌活性を有し、遺伝子組換え異常症を引き起こすものがあることが示されている。NMsは広く使用されているため、GMに対するNMsの影響について系統的な評価が必要である。この系統的レビューでは、Science-Direct、Pubmed、Google scholarなどのデータベースや検索エンジンから、in vivoの研究46件とin vitroの研究22件を検索した。研究の評価基準には、in vitroまたはin vivo研究の使用、NMsの特性、単一または複数用量の使用、結果の一貫性などが含まれた。TiO2、Ag、ZnをベースとしたNMでは、遺伝子組換え異常症の研究が最も広く行われている。Zn-およびCu-ベースのNM、Cu担持キトサンNPおよびAg NM、アナターゼTiO2 NPによる遺伝子組換え異常症のエビデンスは中程度であり、SWCNT、ナノセルロース、SiO2、Se、ナノプラスチック、CeO2、MoO3およびグラフェンベースのNMのエビデンスは低かった。ほとんどの研究は、GMに対するNMsの悪影響を示している。しかし、生物の種類や性別、NMsのサイズ、形状、表面特性、NMsの混合物への暴露による影響によって、報告されているNMsの影響の違いを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。遺伝子組換え生物異常症に関する研究間で一貫性を持たせ、より良い合意を得るためには、特に、NMsの特性、投与（量、頻度、期間）、超音波処理の使用、試験系（in vitroとin vivoの両方）、in vitroモデルの酸素濃度などに関する国際的に合意されたプロトコルが必要である。
図表による要約
グラフィカル抄録
ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（183KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
.
前の記事
次の記事
キーワード
ナノ材料
腸内細菌叢
ディスバイオシス
暴露
代謝性疾患
はじめに
ナノマテリアル（NMs）とは、少なくとも1つの次元において100ナノメートルより小さな構造成分を持つ物質と定義される（Buzea et al.、2007）。ナノスケールで発現するユニークな生物学的・物理化学的特性から（RS and RAE, 2004）、ナノマテリアルは医薬品、食品、殺虫剤、電子機器、繊維製品など、多くの用途が見つかっている。しかし、NMsはヒトの皮膚、肺、消化管に浸透し、全身循環に移行し、最終的には組織や臓器に移行する可能性がある（Nemmarら、2002；Bachlerら、2015）。さらに、NMsは、代謝（Rowland et al., 2018）、免疫（Geuking et al., 2014）、神経行動プロセス（MacFabe, 2012）など、ヒトの健康に不可欠な多くの役割を果たす腸内細菌叢（GM）の改変を通じて、ヒトに間接的な悪影響を及ぼす可能性がある。正常なGM構成の乱れは、しばしばGMディスバイオシスと呼ばれ、特に、喘息（Johnson and Ownby, 2017）、糖尿病および肥満（Moreno-Indias et al., 2014）、結腸がん（Garrett, 2019）、炎症性腸疾患（IBD）（Garrett, 2019）ならびに中枢神経系障害（Carabotti et al.）
二酸化チタン（TiO2）、デンプン、二酸化ケイ素（SiO2）NMは、食品に意図的に添加されることが多く（Dekkersら、2011；Weirら、2012b；Chenら、2017b）、銀NPs（AgNPs）、ナノクレイ、酸化亜鉛（ZnO）NPs、TiO2は、抗菌特性があるため、食品包装に使用されることが多い（Bumbudsanpharokeら、2015；Radusinら、2016）。例えば、オランダ人集団のTiO2 NPの推定平均摂取量は、高齢者で0.19 mg/kg・bw/日、7～69歳で0.55 mg/kg・bw/日、幼児で2.16 mg/kg・bw/日の範囲であった（Rompelberg et al.） さらに、リポソーム、有機ポリマー、ミセル、金属／金属酸化物、カーボンナノチューブ（CNT）、その他の無機材料を含む数多くのNMsを医療用製剤に使用すると、ヒトの腸内にNMsが大量に暴露される可能性がある。
ヒトの腸は、経口経路以外の経路からもNMsに暴露される可能性がある。例えば、静脈注射と同様に、吸入されたNMsの粘膜繊毛クリアランス（Pietroiusti et al. 後者の例として、Leeら（2012）は、静脈内投与後のラットにおいて、Ag NPのかなりの糞便排泄を検出した。
GMに対するNMsの影響については、さまざまな研究が結果を出している。しかし、通常さまざまな方法とアプローチを用いるこれらの研究が、同じ種類のNMについて矛盾した結果をもたらしている場合もある。Bouwmeesterら（2018年）、Lamasら（2020年）、Zhangら（2020年）など、このテーマについて多くの叙述的レビューが行われているにもかかわらず、様々な種におけるGMに対するNMの影響に関する証拠の体系的評価が求められている。方法
2010年から2020年までに発表された科学論文を、Pubmed、Google scholar、ScienceDirectなどの電子検索エンジンから、「ナノ材料」、「ナノ粒子」、「超微粒子」、「腸内細菌叢」、「常在腸内微生物」、「常在腸内細菌叢」を含む用語を用いて特定した。電子的検索は雪だるま方式で補完した。PECO（Population, Exposure Comparator and Outcome）戦略を用いた（Hoffmann et al：） GM（P）、NM（E）、対照群（C）を用いた実験研究を評価し、負の影響（O）の有無を特定した。
2.1. 対象研究の特徴と質
研究の適格性を評価するために3人の独立した研究者が関与することにより、バイアスのリスクを低減した。対象とした研究はすべて、in vivoまたはin vitroの系で、GMに対するNMの悪影響を評価するものでなければならなかった。この要件を満たさない研究は、自動的に除外された。しかし、NMsのGMへの影響を評価する上で、他の方法よりも適切な方法や研究デザインもあると考えられた。例えば、in vivoで実施された研究は、in vitro（生体外）で実施された研究（ex vivo）よりも信頼性の高いエビデンスを提供すると考えられるが、これはin vitro研究に固有の限界があるためである（Pearce et al. さらに、生物学的勾配または用量反応の証明は、因果関係のBraford-Hill基準の一つであるため（Swaen and van Amelsvoort, 2009）、1つの用量レベルを用いた研究は、複数の用量レベルを用いた研究よりも効果が低いと考えられる。この研究は因果関係を証明しようとしているわけではないが、この評価は有用である。
陰性対照の使用は、偽の因果推論の疑われる原因と疑われない原因の両方を検出することになる（Lipsitch et al.） 陰性対照は反応を引き起こさないが、陽性対照を用いることで証拠が強化され、ベースラインから予想される方向と範囲での反応を引き起こすことができる(Leist et al., 2010)。GMに対するNMsの影響を評価する研究で陽性対照を用いることは、試験システムの性能と感度の指標となる（Hothorn, 2014）。
NMsの毒性学的特性は、その物理化学的特性に影響されることが多い。そのため、ナノ毒性学では、これらの特性の特性評価が基本的に重要である。しかし、NMsの物理化学的特性を評価するための様々な手法には長所と限界があるため、サイズや形態などのナノ特有の特性を評価するためには、複数の手法が必要となる。本研究で使用した評価基準を以下の表1に示す。
表1. 対象研究の強さの評価基準
ScoreDescription1陰性対照とともに1つの用量レベルを用いたin vitro（生体外）試験、 NMsの特性評価が十分でない2in vitro（生体外）試験で、1つの用量レベルと陰性対照及び陽性対照を併用し、NMsの特性評価が十分である、又はin vivo試験で、1つの用量レベルと陽性対照及び／又は陰性対照を併用し、NMsの特性評価が十分でない3in vitro（生体外）試験で、複数の用量レベルと陰性対照及び／又は陽性対照を併用し、NMsの特性評価が十分である。を用いたin vitro（ex-in vivo）試験において、NMsの特徴付けが十分であるか、 あるいは1つの用量レベルを陽性対照および／または陰性対照とともに用いたin vivo試験において、NMsの特徴付けが十分であるか4複数の用量レベルを陰性対照および／または対照とともに用いたin vivo試験において、NMsの特徴付けが最小限であるか5複数の用量レベルを陰性対照および／または陽性対照とともに用いたin vivo試験において、NMsの特徴付けが十分であるか6複数の用量レベルを陰性対照および／または陽性対照とともに用いたin vivo試験において、NMsの特徴付けが十分であるか。
表2に示すように、各結論文のエビデンスの質は、特定のNMsのGMへの影響に関する結果の信頼性に応じて、低、中、または高と評価された。質の評価は、結論の背景にある研究における結果の強さだけでなく、類似の研究間での結果の一貫性にも基づいている。
表2. 結論文に対するエビデンスの質の有意性（Debia et al.
QualityDescriptionHigh一貫した結果を有する多数の研究から得られた強力なエビデンス。中等度全体的に中等度から非常に強いエビデンスおよび/または結果に矛盾がある可能性がある。さらなる研究により、結論文の信頼性が変わる可能性がある低い限られた数の研究から得られた、全体的に弱いエビデンスまたは結果の矛盾。さらなる研究が結論の確信度を変える可能性が非常に高い。結果
総説、書籍、GMに対するNMの影響や効果を評価していない研究を除外した結果、合計68の学術論文が同定された（Google scholar、PubMed、Science Directから46件、さらに雪だるま式に20件）（図1）。
ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（219KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図1. 研究選択のフロー図
3.1. 腸内細菌叢に及ぼすナノ材料の影響
3.1.1. In vivo試験
3.1.1.1. モデル生物の腸内細菌叢に対するナノマテリアルの影響
炭素系NMsは、マウスやラットなどのモデル動物のGMに大きな影響を及ぼすことが示されている。一例として、0.05、0.5、2.5 mg/kg bw日の単層カーボンナノチューブ（SWCNT）を7日間経口投与すると、炎症性細菌Alitipes_uncultured_bacteriumとLachnospiraceae bacterium A4の存在量の増加とともに、代謝性炎症反応が引き起こされた（Chenら、2018a）。一方、多層カーボンナノチューブ（MWCNTs; 4 or- 40 mg/week）への10週間の反復経口曝露は、マウスのGM組成に変化を起こさなかった（Christophersen et al.） 研究されている他の炭素ベースのNMには、マウスにおいてグラム陰性菌よりもグラム陽性菌に対してより大きな効果を示したグラフェン（Xie et al、 2018a）、フラーレン（Đuraševićら、2020）、ナノフィブリル（ナノセルロース）（Khareら、2020）、キチンナノファイバー（CNF）（Azumaら、2015）、Cu担持キトサンNP（Hanら、2010）などがある。これらの研究結果を表3にまとめた。
表3. in vivo試験によるGMに対するナノマテリアルの影響のまとめ
参考文献SWCNTs(1.04 - 1.17nm x 1-5 µm)マウス0、0.05、0.5、2.5 mg/kg/wt/dを7日間経口投与用量依存的に炎症性細菌が増加し、ファーミキューテスも有意にシフトした5Chen et al. (2018a).MWCNTs (49-74 nm x 3.86-5.7 µm)マウス経口および肺投与0, 4, 40 mg/週、10週間GM4組成に変化なしChristophersen et al. (2016)フラーレノール100 nmおよび90 nmマウス0および20 mg/kgを1日1回経口投与、1ヵ月間GMの全体構造に変化；推定SCFAs産生属に属する細菌が顕著に増加3Liら（2018a）.フラーレン（サイズは記載なし）ラット食餌0および5 mg/kg b． w day, 12 weeksShift in GM structure towards the bacteria that ameliorate lipid homeostasis2Đurašević et al. (2020).Nanocellulose (50 nm)Rats0 or 10 ml/kg bw of 1% twice weekly for five weeks by gavageEnrichment of specific species and reduction in populations of species that produce large amounts of SCFAs3Khare et al. (2020).TiO2（29nmアナターゼ）ラット0、2、10、50mg/kgを30日間毎日経口投与用量依存性GM異常症5Chenら(2019a). TiO2 (29 nm anatase nm)RatsOral投与0, 2, 10, 50 mg/kg daily for 90 daysDose-dependent increase in abundance of Lactobacillus_reuteri and a decrease in abundance of Romboutsia)5Chen et al. (2019b).TiO2 (anatase 16.8 nmMice0, 2.5 mg/kg bw/day for 7 days by oral gavageNo obvious GM dysbiosis3Chen et al. (2017a)TiO2 (220 nm and 255 nm, 85% anatase, 15% rutile)Rats0, 10 mg/kg bw/day, 7 days by intragastric gavageNo obvious GM dysbiosis3Talbot et al. (2018)Rutile (16, 148, and 361 nm) and anatase (20, 135, and 420 nm)TiO2Mice0, 100 mg/kg/day, 28 days by gavageMost pronounced shift in GM structures for rutile3Li et al. (2018b)30 nm TiO2 NPs (majority anatase)マウス0, 40 mg/kgを8週間経口摂取GMの組成変化3Zhuら(2020).Food-grade TiO2 (28-1,158 nm)マウス0, 2, 10 and 50 mg/kg/日を4週間飲水摂取GMの組成への影響は最小5 Pinget et al. (2019).TiO2 (10 nm primary size, undefined crystal structure)Zebra fishThree months exposure to aquatic 100 µg/L TiO2 NPs and BPA (0, 2, and 20 µg/L)Antagonistic interaction at the lower BPA concentration but synergistic interaction at higher BPA concentrations.
2Chen et al. (2018b)TiO2 NPs (10-65 nm mixed anatase and rutile)M. hemolymphAquatic 0, 100 μg/L for 4 days一部の属の存在量が減少したが、他の属では増加3Auguste et al. (2019)TiO2 (anatase, 10, 50, and 100 nm)MiceDietary exposure of 0. 1%を3カ月間、自由摂取3Muら（2019）TiO2 NPs（anatase <100 nm）MiceOral 1 mg/kg bw /day for 7 daysAltered GM composition including a reduced richness of Bifidobacterium
3Li et al. (2019b)TiO2 NPs (food-grade from chocolates)White albino miceIngestion of 0, 50 and 100 µg/day for 18 daysInhibited growth and activity of probiotic formulation of B. coagulans, E. faecalis, and E. faecium5Khan et al. 5Khanら(2019)TiO2 NPs (6-10 nm anatase)カイコ(Bombyx mori)0および5 mg/LCの摂取による個々の細菌種の存在量の変化3Liら(2020)Ag (12.2 nm)マウス0、2. 5 mg/kg b.w./日を7日間経口投与BacteroidetesとFirmicutesの系統間および系統内存在量の変化3Chenら（2017a）Ag (55 nm)マウス食餌0～4600 ppb（0～1140 µg/kg b.w./日を28日間経口投与。 /d) for 28 daysDisturbance in α-diversity) and β-diversity5Van Den Brûle et al. (2015)Ag (50 nm nanosheres and 45 nm nanocubes) coated with PVPRatsOral administration of 0, 3.6 mg/kg b.w./day for two weeksNanocubes caused decrease in Clostridium spp、 ナノスフェアは、オシロスピラ属、デハロバクテリウム属、ペプトコッカス属、コリネバクテリウム属の減少を引き起こした、 3Javurek et al. (2017)Ag NPs (10, 75 and 110 nm)RatsOral gavage of 0, 9, 18 and 36 mg/kg bw/day for 13 weeksSize and dose-dependent changes to ileal mucosal microbial populations, as a apparent decrease in Firmicutes phyla5Williams et al. (2015)Ag NPs (20 and 110 nm PVP and citrate-coated)MiceOral gavage of 0, 10 mg/kg bw/day, 28 daysNo effect on the membership, structure, or diversity of GM3Wilding et al. (2016)Ag NPs (<100 nm)シマウマ0, 500 mg/kgを14日間餌に混入3Merrifieldら(2013)Ag NPs (14 nm, PVP安定化)ラット0, 2.25, 4.5, 9 mg/kgbw/日を28日間経口投与消化管細菌の2つの主要な門、ファーミキューテス(Firmicutes)属とバクテリオデテス(Bacteriodetes)属のバランスに影響はなかった5。 Hadrup et al. (2012)Ag NPs (55 nm)Zebra fishAquatic Ag NPs (0, 10, 33 or 100 μg L-1) for 35 days.Significantly altered GM composition in male zebrafish, but not in female.
5Ma et al. (2018)Ag NPsDrosophila melanogasterVarying aquatic doses from 10 μg/ml to 9000 μg/mLR 幼虫のGMの多様性が減少し、対照と比較してLactobacillus brevisの優位性が上昇し、Acetobacterが減少した5Han et al. (2014)Ag NPsLepidopteran pest Spodoptera lituraAquatic 1.0, 0.1, 0.01 and 0.001 g/mL for 21 daysKlebsiella pneumoniae, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus and Citrobacter freundi, Enterobacter cloacae5Bharani and Namasivayam (2017).Ag NPsEarth worm E. fetida0, 10, 26, 26, 26 g/mL for 21 days. fetida0、10、26、64、160 および 400 mg/kg 乾燥土壌 Firmicutes および Patescibacteria の相対存在量に有意な負の影響；Bacteroidetes の相対存在量に有意な正の影響5Swart 他（2020b）Ag NMs（水濾過システム由来）マウス0. 2mL/日、45日間摂取雌の糞便中のバクテロイデス属の相対存在量が増加し、ファーミキューテス属の相対存在量が減少した3Wu et al. (2020)ZnO NPs (<50 nm)マウス0, 26 mg/kg、30日間胃間投与神経行動障害および機能不全と密接に関連するGM組成の顕著な変化3. Chenら(2020).ZnO NPs (23.0) nm,PigDietary 0, 600, 2000 mg/kg, for 14 days.回腸における細菌の豊富さと多様性の増加、盲腸と結腸における細菌の豊富さと多様性の減少;5Xiaら(2017)ZnO NPs (30 nm)ChickenDietary 0, 25, 50 and 100 mg/kg, for 9 weeks. 細菌の豊富さ、グルコースおよびいくつかのアミノ酸の代謝、ならびにコリン、乳酸およびメチオニンの用量依存的変化5Fengら（2017）ZnO NPs（30 nmC carpio.Dietary 0 and 500 mg kg-1 ZnO NPs for 6 weeks腸内微生物群集に対する有意な影響なし。
2Chupaniら(2019)HAHp(3.0)およびZnO NPsマウス0および1.0 g/kgbwを14日間経口投与。
14日間メスマウスにおけるファーミキューテス属の存在量の増加とバクテリオデテス属の存在量の減少；メスマウスの糞便中のプロバイオティック型細菌の濃縮2Song et al. (2018)Zn NPs (90 nm)ChickenDietary 0, 5 mg/kg of feed for 28 daysバクテロイデス属とフェーカリバクテリウム属の増加；ラクトバチルス属の減少2Yausheva et al. (2018)ZnNPs(30nm)マウス0, 0.5, 5, 50 mg/kgを飼料に5日間投与IBDの発症および維持に関与するGM組成の改善3Li et al. (2017)Zn/Cu合金NPs(65nm)鶏0, 2.84 mg/kgを飼料に42日間投与バクテロイデーテス(Bacteroidetes)分類群に属する細菌がわずかに増加し、ファーミキューテス(Firmicutes)分類群が減少2Yausheva et al.
2Yausheva et al. (2018)SiO2 NPs (11 nm)MiceOral gavage 0, 2.5 mg/kg bw/day for 7 days腸管内の微生物種の豊かさと多様性の増加3Chen et al. (2017a). SiO2 NPs (49 nm)マウス経口投与0, 5.0 mg/kg b.w.を2日に1回、5週間投与GMディスバイオシスで、Notch経路をトリガーして肺上皮障害を促進したと報告されている3Ju et al. (2020)Fe NPs (50 nm)Chicken0, 8 mg/kg of feed for 28 daysNo significant changes in GM2Yausheva et al. (2018)Iron(III) oxo-hydroxidenano (10-nm)Rats20 mg Fe/kg diet as Fe(II) sulfate or 20 mg Fe/kg diet as nano Fe(III). Pereira et al. (2014)CuO NPsCollembolans0, 100 mg Cu/kg dry soilReduction in both diversity and abundance of GM as well as gut-associated ARGs2Chen et al. (2018b).CuO NPs (183 nm)Earth worms E. fetida0, 160 mg/kg dw soil, 28 daysNegative effect on the relative abundance of C. Lumbricincola' and positive effect on Aeromonas.3. Swartら (2020b)CuO NPs (20 and 50 nm)ミミズ E. fetida0, 10, 26, 64, 160 and 400 mg/kg乾燥土壌処理された複製物のα-多様性は対照と異なっていた5Swartら (2020a)CuO NPs (<50 nm)エンキトラエウス・クリプティクス0および100 mg Cu/kg土壌（乾燥重量）。2Maら（2020）Cu NPs（55 nm）Chicken0、1.7 mg/kg飼料を28日間Blautiaの減少2Yaushevaら（2018）Cu NPs（<50 nm）Enchytraeus crypticus0および100 mg Cu/kg土壌（乾燥重量）。(2018)Cu NPs (87nm nm)Zebra fish0, 500 mg/kg for 14 days in foodSuppression of beneficial bacterial strains such as C. somerae3Merrifield et al. (2013)MoO3 NPs (92 nm)Zebra fishAquatic 0. 2および0.4 mg/dm3、7日間腸内GM多様性の変化5Aleshinaら（2020）Se NPs（サイズ非表示）鶏0、0.3、0.9および1. 5 mg/kg in feedIncreases in abundance of beneficial bacteria, such as Lactobacillus and Faecalibacterium5Gangadoo et al. (2018)GR (0.5 µm x 1.6 nm) GO nanosheet (0.3 µm x 1.76 nm) and rGO (42 nm x 13 nm)ゼブラフィッシュ0、 1 µg /日、21日間、食餌暴露フソバクテリウム属とセトバクテリウム属とラクトバシラス属の相対存在量が増加したが、ファーミキューテス属とシュードモナス属は減少した3Zheng et al. (2016)GO (321.74 nm x 0-1.2 nm)ゼブラフィッシュ.水生0.05、0.5、および5 mg L-1、25日間.門および属レベルのGM多様性の破壊、病原性細菌の顕著な増加,5Jia et al. (2019)Nano-polystyrene (nanoplastic, 100 nm)海産魚 Larimichthys crocea14日間水中暴露(0, 5.50 × 10-12, 5.50 × 10-9, 5.50 × 10-7 mg/L)バクテロイデーテス門、プロテオバクテリア門、ファーミキューテス門の割合に有意な変化がみられ、潜在的に病原性のあるパラバクテロイデス門とアリスティペス門が有意に増加した4Gu et al. (2020).ナノポリスチレン（50～100 nm）土壌オリゴカイ類Enchytraeus crypticus10％土壌（乾燥重量ベース）リゾビ科、キサントバクター科、イソスフェアラ科の相対存在量が有意に減少したが、アメーバフィラ科は増加した2Zhu et al. ナノサイズのプラスチック（44 nm）エビ水生0, 50 μg/L、21日間GM、アミノ酸、脂肪酸および微生物活性の変化3Chae et al. (2019)Lead-halide perovskite NPs (889 - 1206 nm)ゼブラフィッシュ24時間水生暴露0, 5, 10, 50, 100, 200 mg/Lおよび食餌暴露（500 mg/kg）GMに有意な変化なし5Patsiou et al. (2020)CNFs and SDA CNFsMiceOral administration 0.1% (v/v) in tap water for 28 daysBacteroidales increases as well as change in the metabolism of acyl-carnitines and fatty acids3Azuma et al. (2015). Cu担持キトサンNPsRats食餌80および160 mg/kg bwを21日間投与した結果、糞便中のビフィズス菌および乳酸桿菌が増加したが、総好気性菌、総嫌気性菌、クロストリジウム、サルモネラおよび大腸菌群は減少した4Han et al. 十二指腸、空腸、盲腸の大腸菌数が有意に減少し、乳酸桿菌とビフィズス菌数も増加した3Wangら（2012）Citral-loaded nanostructured systemsSilver catfish (Rhamdia quelen).Dietary 0.25 g/kg for 21 daysReduced total bacterial population in the fish intestine,3Sutili et al.
金属系NMもGMディスバイオシスを引き起こすことが報告されている。例えば、0、2、10、50 mg/kgのアナターゼ型酸化チタンNP（29 nm）を30日間ラットに毎日経口投与すると、L. gasseri、Turicibacter、L. NK4A136_groupの増加やVeillonellaの減少などのGMディスバイオシスを誘発する可能性があった（Chenら、2019a）。暴露期間を30日から90日に延長すると、糞便中のLactobacillus_reuteriが濃縮され、Romboutsiaが枯渇することにより、用量依存的にGMの多様性に有意な影響を与えた（Chen et al.） 同様に、マウスに0.1％アナターゼ型酸化チタンNPを3カ月間低用量食餌曝露すると、GMの総存在量には有意な影響がなかったにもかかわらず、ビフィドバクテリウムやラクトバチルスを含むいくつかのプロバイオティクス分類群の存在量が有意に減少し、GMバランスを阻害する可能性があった（Mu et al.） TiO2 NPによって引き起こされたGMディスバイオーシスは、他の著者によっても報告されており（Liら、2018b；Khanら、2019；Liら、2019b；Zhuら、2020）、明らかなGMディスバイオーシスが観察されなかったPingetら（2019）、Chenら（2019a）、Liら（2018b）による研究とは対照的であった。
GMに対するAg NPsの影響についても、相反する研究が報告されている。例えば、2.5 mg/kg bw/日の7日間暴露は、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）の系統間および系統内存在量のシフト、ファーミキューテス／バクテロイデーテス比の低下、低存在量の細菌科の増加、プロバイオティック細菌であるラクトバチルス属の減少を引き起こした（Chen et al. 同様に、1.18～36 mg/kg b.w./dのAg NPsをマウスに28日間暴露したところ、細菌多様性に用量依存的な障害が生じ、ファーミキューテス門とバクテロイデーテス門の比率が上昇した（Van Den Brûle et al.、2015）。しかしながら、Wildingら（2016）は、10 mg/kg bw/日の20および110 nmのポリビニルピロリドン（PVP）およびクエン酸塩でコートしたAg NPを28日間反復経口投与しても、マウスのGMのメンバー、構造、多様性に影響を及ぼさないことを示すことができた。同様に、Hadrupら（2012）は、Ag NPは、消化管細菌の2つの主要な門、ファーミキューテス（Firmicutes）とバクテリオデテス（Bacteriodetes）の間のバランスに影響を与えないことを示すことができた。モデル生物に対する遺伝子組み換えの影響のまとめを表3に示す。
3.1.1.2. 家畜の腸内細菌叢に対する遺伝子組み換え作物の影響
ニワトリを対象とした研究がいくつか実施されている。例えば、Fengら（2017）は、細菌群集の多様性はZnO NPsの添加量の増加に負の相関があり、100 mg/kg bwで有意に減少することを示した。さらに、ZnO NPsはグルコースといくつかのアミノ酸の代謝を変化させ、コリン、乳酸、メチオニンは細菌の豊富さと正の相関があった。ニワトリにおける遺伝子組み換えの負の影響は、食餌性ZnおよびCu/Zn合金NP Yaushevaら（2018）、羊膜内投与ZnO NP、TiO2 NP、SiO2（Kolbaら、2020）で報告されている。一方、Gangadooら（2018）は、セレンNPs（Se NPs）について、ラクトバチルスやフェーカリバクテリウムなどの有益な細菌の存在量の増加や、SFCAs 、特に酪酸の変化など、ニワトリにおけるポジティブな効果を報告している。
GMに対するNMの効果も豚で報告されている。例えば、150、300、450mg/kg、および3000mg/kgのZnO NPを21日間食餌投与したところ、ブタの盲腸、結腸、直腸の大腸菌数が減少し、腸のGMに有益な効果が認められた（Peiら、2019）。ブタのGM異常症を引き起こした他のNMには、銅担持キトサンがある（Wangら、2012）。
3.1.1.3. 水生生物の腸内細菌叢に対する非遺伝子組み換え物質の影響
NMsはまた、多くの水生生物種でGMの構成に影響を及ぼすことが示されている。例えば、単層グラフェン粉末（GR）、酸化グラフェンナノシート（GO）、および還元酸化グラフェン粉末（rGO）を含むグラフェン材料に21日間食餌曝露した結果、ゼブラフィッシュ（Danio rerio）においてフソバクテリウム属およびセトバクテリウム属とラクトバチルス属の存在量が増加した（Zheng et al.） Jiaら（2019）もまた、ゼブラフィッシュに0.05、0.5、5 mg L-1 GOを慢性暴露（25日間）することにより、門と属の両方のレベルでGM構成が破壊され、病原性細菌が増加したことを報告している。Larimichthys croceaのナノポリスチレン（Guら、2020）、およびシルバーキャットフィッシュ（Rhamdia quelen）のナノエマルション（NE）とアルギン酸NPからなるシトラール負荷ナノ構造システム（Sutiliら、2019）についても、腸内細菌叢異常症が報告されている。昆虫および土壌マイクログラムに対するGMへの影響を含むすべてのin vivo試験の要約を表3に示す。
3.1.2. In vitro（生体外）試験
遺伝子組み換え作物に対する非イオン性物質の毒性作用は、in vitro系でも報告されている。例えば、10 nmのZnO、10 nmのCeO2、21 nmのTiO2 NPを、それぞれ0.01 µg/L、0.1、3 mg/Lの濃度で結腸細胞培養モデルに暴露したところ、SCFA産生、細胞外高分子物質の糖含量、疎水性、電気泳動移動度など、微生物群集の表現型形質に非致死的ながら有意な変化が生じたと報告されている（Taylor et al.） 同様に、試験管内で100mg/Lと250mg/Lで試験された25nmの食品グレードのTiO2 NPは、ヒトGMに軽微な影響を及ぼしたが、その影響は優勢なBacteroides ovatusの相対量がわずかに減少し、Clostridium cocleatumが優勢になる程度であった（Dudefoiら、2017年）。Radziwill-Bienkowskaら（2018）はまた、P25経済協力開発機構（OECD）基準TiO2とは異なる食品グレードのTiO2が、最も感受性の高い種に何らかの生理学的変化を誘発し、その結果GMの組成と機能に影響を及ぼす可能性があることを指摘した。さらに、実験室規模のin vitroモデルヒト結腸反応器を用いて、Wallerら（2017）は、工業用および食品用TiO2 NPsの両方によって引き起こされるGMの組成、表現型、および生化学的変化を観察し、食品用TiO2 NPsによってより顕著な影響が誘発された。GMに関するin vitro研究の結果を表4にまとめた。
表4. in vitro（ex vivo）試験による GM に対するナノマテリアルの影響のまとめ
ナノマテリアル試験系効果エビデンススコア参考文献ZnO NPs (10 nm)0.01μg/LのZnOを5日間連続反復投与した結腸非致死性、微生物群集の表現型に有意な変化2Taylor et al. (2015)TiO2 (27 nm, 82% anatase and 18% rutile)3mg/LのTiO2を5日間連続的に含む再現結腸。非致死性、微生物群集の表現型への有意な変化2Taylor et al. (2015)TiO2 NPs (25 nm, undefined crystal structure)連続的ヒト腸シミュレーターシステム、100 mg/日投与、7日間群集の多様性と均等性に影響を与えず、群集密度を緩やかに減少2 Agans et al. (2019)TiO2 NPs (food-grade, 25 nm)In vitro static culture at a concentration of 100 and 250 mg/LA moderate decrease in the relative abundance of the dominant Bacteroides ovatus in favor of Clostridium cocleatum3Dudefoi et al. (2017)TiO2 NPs (food-grade)In vitro static culture at a concentration of 32, 62.5, 125, 320 mg/mL.Induction of some physiological alterations in the most sensitive species, thus affecting GM composition and functioning.3. Radziwill-Bienkowska ら（2018）TiO2 NPs (Food-grade isolated from chocolates) (40 nm)125-250 μg/ml for 48 hoursInhibited the growth and activity of probiotic formulation of Bacillus coagulans, Enterococcus faecalis, and Enterococcus faecium2Khan ら（2019）。 TiO2 NPs (industrial -252 nm, 75% anatase and 25% rutile-and food-grade- 212 nm, 98% anatase and 2% rutile)In vitro model human colon reactor, 36 mg/.day工業用および食品用TiO2 NPsによって引き起こされたGMの組成、表現型、および生化学的変化、食品用TiO2 NPsによって引き出されたより顕著な効果2。 Waller et al. (2017)Se NPs (unknown size)In vitro static culture at a concentration of 0.9 mg/kgSignificant reduction in abundance of pathogenic E. cecorum without significant disturbance to the total GM community2Gangadoo et al. (2019)Nanostructured lipid carrier (NLC, 211 nm)In vitro static culture, 0, 1. 25, 2.5 and 5% v/v試験した他のヒトGMに影響を与えることなくピロリ菌を選択的に除菌3Seabra et al. (2018)Ag NPs (11 nm), PVP-cappedCultured GM from human stool exposed NPs at 0, 25, 100 and 200 mg/LR ガス産生の減少だけでなく、脂肪酸メチルエステルプロファイルの変化2Das et al. (2014)Ag NPs (49 nm), Static GIS1 simulator, 200 mg /mLA バクテロイデス属、腸内細菌科、乳酸桿菌の個体数の減少2Vamanu et al. (2018)Ag NPs (10 nm), citrate cappedIn vitro static culture, 25, 50 and 100 μg/mL for 24 hoursConcentration, temperature- and time-dependent inactivation of gastrointestinal phages/virus manner3Gokulan et al. (2018)Ag NPs (30-50 nm)Human Gut dynamic Simulator system, 100 mg/day dose for 7 daysDrastic reduction of GM population density.2. Agans et al. (2019)Ag NPs, polyethylene glycol (PEG) and glutathione (GSH) stabilizedContinuous SIMGI® simulator, 88 μg/ml of PEG-AgNPs, 20 and 61 μg/ml of GSH-Ag, for 8 daysNo significant changes in the composition and metabolic activity of GM3Cueva et al. (2019).Ag NPs (14 nm), citrate-cappedIn vitro batch fermentation models, inoculated with human fecal matter and 1 μg/mL NPs for 24 hoursNo effect on the composition and diversity of fecal microflora and their metabolic profiles2Cattò et al. (2019)Nanocellulose fibres (4-5 nm)In vitro static culture, 500, 250, 100 and 50 µg/mLA bacteriostatic effect of on Escherichia coli and none on Lactobacillus reuter2Lopes et al. (2020) SWCNTs (1-3μm) and MWCNTs (> 50 μm)In vitro static culture (20, 50 100 µg/LLL.アシドフィルス菌、B. adolescentis菌、大腸菌、E. faecalis菌、S. aureus菌に対する広範な抗菌活性；薄くて硬いSWCNTsはMWCNTsより抗菌活性が高い1。 Chen et al. (2013).Graphene oxide in vitro static culture, 10 to 500 µg/ml, 24 hoursNo adverse effect on human intestinal gram-negative E. coli K-12 and gram-positive L. acidophilus ADH, and Bifidobacterium animalis Bif-63Nguyen et al.考察
本研究では、マウス、ラット、陸生昆虫、水生生物、土壌生物など多くのモデルを用いてin vivoで実施された46の研究、およびヒトの消化管を模倣したものを含む22のin vitroの研究を同定した。様々な生物におけるGMに対するNMの影響の種類と大きさは、一般にNMの種類に依存し、試験生物またはモデル、投与量、暴露経路、投与の種類（単回投与または反復投与）、NMの大きさ、暴露時間、影響評価の時点、物理化学的特性の特徴づけの方法、GMの異種生殖を評価するために使用した方法など、多くの実験的要因に影響される可能性が高い。これらの条件が大きく異なるため、異なる研究結果の比較は複雑であった。
このレビューでは、異なるNMがGMにおいて異なる効果を誘発することを示すことができた。さらに、同じ種類のNMの異なる形態が、場合によっては異なる効果を引き起こした。例えば、Chenら（2019a）およびLiら（2018b）は、TiO2 NMによって引き起こされたマウスのGM異常症を報告したが、Pingetら（2019）、Chenら（2017a）およびTalbotら（2018）は、マウス種では明らかなGM異常症を報告しなかったのとは対照的である。しかしながら、TiO2について報告された結果の違いは、TiO2の形態のばらつき、特に食品グレードと非食品グレードのTiO2 NPの違いに起因している可能性がある（EFSA, 2016）。GMに対する食品グレードTiO2の毒性は、P25 OECD基準または工業用TiO2 NPの毒性と異なることに注意することが重要である（Wallerら、2017；Radziwill-Bienkowskaら、2018）。GMに対する2つの形態のTiO2の毒性の矛盾は、in vitroでも観察された（Wallerら、2017）。
対照的な結果は、Ag NPについてもin vivo（Hadrupら、2012；Williamsら、2015；Wildingら、2016；Javurekら、2017）とin vitro（Hadrupら、2012；Dasら、2014；Vamanuら、2018；Agansら、2019；Cuevaら、2019）の両方で報告された。これらの違いの理由は明らかではない。GMに対するAg NPの作用機序は、Ag+イオンの放出、酸化ストレス、DNA複製の阻害だけでなく、細菌細胞膜の破壊（Liら、2019a）であると思われ、Javurekら（2017）が報告したように、NCとNPによる効果の形状依存性の違いを説明できるかもしれない。とはいえ、NMの形状がGMに対する毒性に及ぼす影響については、さらなる研究が必要である。官能基化されたAg NPの悪影響は、1つのin vivo研究（Javurekら、2017年）と2つのin vitro研究（Dasら、2014年；Gokulanら、2018年）で報告されているが、いくつかのin vivo研究（Hadrupら、2012年；Wildingら、2016年）およびin vitro研究（Cattòら、2019年；Cuevaら、2019年）では報告されていないため、官能基の影響についてもさらなる研究が必要である。GMに対する性依存的な毒性作用は、いくつかの従来型物質について報告されているが（Baら、2017；Lozanoら、2018）、Maら（2018）およびWuら（2020）によって報告されたゼブラフィッシュGMに対するAg NPの性依存的作用については、さらなる調査が必要である。同様に、サイズ依存的な影響は1つの研究（Williamsら、2015）のみで観察されたため、GMに対する毒性に対するNMのサイズの影響を評価する必要がある。
少数の研究で観察されたサイズ依存性効果とは対照的に、多くの研究で用量依存性が観察された（Van Den Brûleら、2015；Williamsら、2015；Wildingら、2016；Chenら、2018a；Chenら、2019a；Chenら、2019b）。とはいえ、ナイーブ対照または陰性対照に加えて、1回投与のみを用いた研究も数多くあった。先に議論したように、因果関係を立証するためには用量反応の証明が必要であるため、これらの研究はあまり有効ではないだろう（Swaen and van Amelsvoort, 2009）。加えて、1回の時点で評価された効果は、経時的に観察された効果とは異なる可能性がある。
表3に示すように、in vivo研究の大半は、NMsを経口投与（食事または経口経管投与）したもので、水や土壌を介した環境暴露に関する研究は少なかった。興味深いことに、10、33、100μg L-1 Ag NPs（55 nm）に35日間環境暴露すると、雄のゼブラフィッシュのGM組成が有意に変化した（Maら、2018）が、同じ種を500 mg/kg Ag NPs（<100 nm）に14日間食餌暴露すると、群集の豊かさと多様性にわずかな変化しか生じなかった（Merrifieldら、2013）。この影響の違いは、曝露経路の違いだけでなく、NMsのサイズや曝露期間の違いにも起因している可能性がある。残念ながら、マウスへのMWCNTの経口曝露と肺曝露の両方を行ったChristophersenら（2016）の研究では、経口曝露後のGMへの影響にのみ焦点を当てているため、投与経路による影響の比較はできなかった。
ナノ毒性学では、標準化された分散プロトコルがなく、NMsの適切な特性評価が行われていないため、in vitroとin vivoの両方の研究で矛盾が報告されている（Sayesら、2007b；Sayesら、2007a；Cohenら、2015）。NMを分散させる方法は、凝集の程度や表面特性に影響し、ひいては毒性にも影響する。NP分散液を調製するためのいくつかのプロトコールでは、凝集を抑えるために、溶液に与える音響エネルギーのレベルと超音波処理時間を規定している（Pradhan et al.） Chenら（2018a）、Juら（2020）、Christophersenら（2016）、（Zhuら、2020）および（Pingetら、2019）のような多くの著者は、遺伝子組換え異常症の研究のためにNMを調製するために様々な超音波処理手順を使用したが、Khareら（2020）、Liら（2018a）、Liら（2018b）およびMuら（2019）を含む他の著者は、いかなる超音波処理手順の使用も報告していない。分散手順のばらつきが類似したNM間の結果に影響を及ぼす可能性があるため、DeLoidら（2017）が提案したような標準プロトコルの使用は、強調しすぎることはない。
標準プロトコルは、特にサイズ、形状、表面積、電荷、キラリティ、官能基など、NMsの毒性学的特性に影響を与える物理化学的特性の評価にも必要である。実際、それぞれの物理化学的特性を測定するためのさまざまな技術には長所と限界があり、最適な方法の選択を複雑にしている。例えば、非金属のサイズや形態の測定には、透過型電子顕微鏡（TEM）、走査型透過型電子顕微鏡（SEM）、動的光散乱（DLS）などの手法が広く用いられている。Chupaniら（2019年）、Songら（2018年）、Yaushevaら（2018年）のようないくつかの研究では、サイズ、形状、表面積のようなNMsの適切なナノ特有の物理化学的特性を特徴付けるための方法を特定していなかったが、これらの技術の様々な組み合わせが研究の大部分で使用されていた。特性評価に使用された技術や方法の違いは、実際に類似したNMs間の結果の違いにつながる可能性がある。
研究間の結果の違いは、微生物叢を分析するために使用された技術や方法の違い、特にサンプルの種類や採取場所の違い、培養に依存したアプローチか培養に依存しないアプローチかの違い、さらに微生物叢を分析するために使用された技術の違いにも起因している可能性がある（Goodrichら、2014；Van Den Brûleら、2015）。多くの要因が関与しているため、多くの研究の中で、特定のNMによる効果の違いが方法論の違いに起因していることを確認するのは難しい。全体として、大半の研究は16S rRNAのPCR増幅を利用して遺伝子組換え体構成の培養によらない特徴付けを行っており、単一コロニーを用いた研究はごく少数であった。
GMに対するNMの悪影響が報告されたいくつかの研究では、非常に高用量が用いられた。例えば、Liら（2018b）は100 mg TiO2 /kg/日の用量を用いたが、米国におけるヒトのTiO2曝露量は小児で1～2 mg/kg日、成人で0.2～0.7 mg/kg日と推定されている（Weirら、2012a）。同様に、食品包装からの移行により、食餌性Ag NPs曝露量は5.89×10-5～8.9×10-5mg/kg.dayと推定されているが（Cushen et al.、2014）、500mg/kg（ヒトでは7.1mg/kg.dayに相当）という高用量が用いられている（Merrifield et al.、2013）。一方、Chenら（2018b）は、シマウマを100 µg/LのTiO2 NPsの環境的に適切な水生濃度に暴露したと主張している。効果的かつ適切な結果を得るためには、ヒトや他の生物種に対するNMsの実曝露レベルを推定し、これらの用量が毒物学的に重大な結果をもたらしうる方法でGMを変化させるのに十分な大きさであるかどうかを確認する研究が必要である（Utembe and Kamng'ona, 2021）。確かに、経口経路以外の他の経路によるGMのNMへの曝露レベルを決定するのは困難であろう。例えば、CNTのGMへの影響に関する研究では、投与量は0.05～5 mg/kg bw/dであったが、吸入可能なCNTの投与量のごく一部（ヒトでは4.07 μg/日、マウスでは2 ng/日）だけが粘膜繊毛輸送により肺から消化管に輸送されると予想される（Erdelyら、2013）。
表3は、曝露期間（および影響調査）が数日から3ヵ月（90日間）と、研究によって大きなばらつきがあることを示している。この重要な点が、GM異常症の研究を比較することを非常に困難にしている。非常に注目すべき例として、Chenら（2019a）による29 nmアナターゼ型TiO2 NMで30日間、Chenら（2019b）による同じNMで90日間実施された研究がある。両方の研究において、TiO2 NMはGMに用量依存的な変化を誘発したと報告されているが、GMの特定の種における変化は異なるようである。したがって、今後の研究では、投与頻度や投与期間、効果の検討期間を考慮する必要がある。
細胞壁の破壊を介してGMに影響を及ぼすNMsについては、細胞壁の有無や性質が毒性に影響を及ぼすと予想される。その点、グラム陰性菌は細胞壁の構造の違いから、グラム陽性菌よりも耐性が高いと予想される。グラム陽性菌が細胞質膜と厚いペプチドグリカン層を持つのに対し、グラム陰性菌は2つの細胞膜、外膜、細胞膜からなる厚い細胞壁と1つの薄いペプチドグリカン層を持つ（Fu et al.） 実際、Xieら（2016）は、グラム陽性菌よりもグラム陰性菌の方がグラフェンに対する耐性が高いことを報告している。同様に、Ag NPはグラム陽性菌よりも低濃度でグラム陰性菌に悪影響を及ぼす（Fröhlich and Fröhlich, 2016; Zhang et al.） とはいえ、ZnO NPは同程度の濃度で両方の細菌群に悪影響を及ぼすため（Fröhlich and Fröhlich, 2016）、グラム陽性菌とグラム陰性菌に対するNMsの影響の差に寄与する要因について、さらなる研究が必要である。
一部のNMsは、細胞壁やDNAを含む生体分子を直接損傷する活性酸素の生成を通じて、グラム陽性菌に影響を与える。好気的環境における活性酸素の発生は、嫌気的環境における活性酸素の発生とは類似していない可能性がある。したがって、高酸素レベルでの遺伝子組換え体破壊の速度やメカニズムは、遺伝子組換え体管路の一部で優勢な嫌気性または無酸素環境では関連性がない可能性がある（Zhangら、2020年）。しかし、in vitro研究の大半は好気性条件で実施されており、Cuevaら（2019）、Taylorら（2015）、Agansら（2019）など本稿で引用した連続シミュレーターでは、様々な区画の酸素レベルや好気性／嫌気性条件について言及していない。
遺伝子組み換えに対する非遺伝子組み換え物質の影響を研究する上で非常に重要な問題は、試験系やモデルをin vitroとin vivoから選択することである。in vitroモデル系は比較的現実的な暴露環境を提供すると同時に、実験条件をより高度に制御することができるが、複数の細菌門が相互に影響し合う現実的な宿主環境下での研究を可能にするのは動物モデルだけである（Zhang et al.） 一方、動物モデルは最も信頼性が高いように思われるが、動物における遺伝子組み換えはヒトの遺伝子組み換えとは大きく異なる可能性があることを認識することが重要である。動物モデルの中でも、マウスはヒトと似た消化管構造を持つため、GM研究に最も広く用いられている（Velmurugan, 2018）。表3では、マウスの登場回数が20回であるのに対し、ラットは11回である。研究のうち8件はゼブラフィッシュを用いたもので、GM研究の新たなモデルとなっている。哺乳類の成体GM群集はバクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）が多いのに対し、ゼブラフィッシュではプロテオバクテリア（Proteobacteria）、フソバクテリア（Fusobacteria）、ファーミキューテス（Firmicutes）が多いという特徴がある（Catron et al. 表3はまた、成長促進を目的としたNM製剤の使用が増加していることから、GM研究における動物モデルとしてニワトリの使用が増加していることを示している（Yausheva et al.） ブタを用いた研究はほとんど行われていないが、ブタはヒトのブタと生理学的、代謝的、栄養学的に類似しているため、他の非霊長類モデルと比較して優れたモデルとして認識されている（Heinritz et al.）
実際、試験生物の選択は、多くの研究でばらつきの原因となっているようだ。例えば、C carpioを500 mg kg-1 ZnO NPs（30 nm）に6週間食餌を通して曝露しても、腸内微生物群集に有意な影響は見られなかった（Chupani et al.） 一方、はるかに低用量の50および100 mg/kg（30 nm）のZnO NPsに9週間ニワトリを食餌曝露すると、細菌の豊富さだけでなく、グルコースと一部のアミノ酸の代謝にも用量依存的な変化が生じた（Feng et al.）
in vitroまたはex vivoの研究では、多くの研究が、in vivoの条件を模倣した培養条件を用いて、腸から単離した細菌の特定の単培養体の増殖と代謝に対するNPの直接的な影響を評価している。しかし、単離された細菌を用いると、特定の細菌種や菌株に対するNMsの効果が評価される。逆に、最も適したin vitroモデルは、現実的でより代表的なGMの多様性を含むヒトの糞便サンプルを使用するものである。単培養モデルは、NMsの特異的な影響を評価したり、微生物とNMsの相互作用のメカニズムを解明したりする上で依然として有用である（Campos et al.）
ほとんどの研究は、実験室で管理された条件下で、単一の天然保毒物質が遺伝子組み換え作物に及ぼす悪影響を評価したものであるが、現実の暴露では天然保毒物質の混合物が使用される。この点に関して、TiO2 NPsとBPAは、低BPA濃度では拮抗作用を、高BPA濃度では相乗作用を誘発した（Chen et al.） 同様に、SiO2 NPsと低線量放射線についても、相乗的な代謝異常効果が報告されている（Ju et al.） したがって、GMと他の物質の混合物だけでなく、NMの様々な混合物のGMに対する複合効果を評価する必要がある。
このシステマティック・レビューでは、主観的かつ恣意的で、議論の余地がありそうな採点基準を用いて、遺伝子組み換えに対する非遺伝子組み換え物質の毒性に関する証拠の質を評価した。これらの指標は、議論や討論のきっかけとなり、遺伝子組換え体異常症の研究において普遍的に合意された品質評価基準や指標を開発するための出発点となることが期待される。最終的に、遺伝子組換え生物異常症に関する研究間で一貫性を保ち、より良い合意を得るためには、国際的に合意されたプロトコルが必要であり、特に、NMsの特徴づけ、投与（量、頻度、期間）、超音波処理の使用、試験系（in vitroとin vivoの両方）、さらにin vitroモデルの酸素濃度に関するプロトコルが必要であることが示された。
NMの種類別にエビデンスの質をまとめたものを表5に示す。GMに対する様々なNMの効果は多くの代謝性疾患につながる可能性がある一方で、その効果は、細菌の多様性を高め、ディスバイオシスを是正するために使用できる微量栄養素製剤として、これらのNMを使用する機会を提供する（Chenら、2017a；Liら、2017；Yaushevaら、2018；Gangadooら、2019）。
表5. ナノ材料の種類別エビデンスの質のまとめ
ナノ材料in vivo研究の総数ex vivo研究の総数GMディスバイオシスに関する一般的コメントエビデンスの質評価SWCNTs11GMに変化あり、より多くの研究が必要LowMWCNTs11GMに変化なし、より多くの研究が必要Lowフラーレン20GMに変化あり、 より多くの研究が必要ModerateNanocellulose11GMの変化、より多くの研究が必要LowTiO2Anatase706件の研究で生物学的異状が認められたが、1件の研究では明らかな生物学的異状は認められなかったModerateRutile10より多くの研究が必要LowFood-grade23GMの組成に及ぼす影響は最小限またはわずかである。より多くの研究が必要LowMixedまたはundefined結晶構造43Modest GM dysbiosisLowSilver126銀NPがGM dysbiosisを引き起こすとする研究もあれば、そうでないとする研究もある。官能基化されたNPについても同じ結果中程度ZnO41GM中程度Zn20GM中程度Zn/Cu合金10GMのわずかな変化低HAHp（3. 0)およびZnO NPs10GMLの有意な変化低SiO220GMの変化、 GMLowNanoparticulate Iron(III) oxo-hydroxidenano10GMLowCuO40GMModerateCu20GMModerateSe11GMLowGR、GOナノシートおよびrGO31GM異常症を示す研究もある、 低ナノポリスチレン20GMM中程度のナノプラスチック10GMLの変化低ハライド鉛ペロブスカイト10GMLの変化なし低CeO201GMLの変化低MoO3 NPs10GM多様性の有意な変化低CNFおよび(SDA)およびCNF10GM多様性の有意な変化低Cu担持キトサン 中程度ナノエマルション（NE）とアルギン酸NPからなるシトラール担持ナノ構造システム10GMLの有意な変化低シトラール担持ナノ構造システム10GMLの有意な変化低シトラール担持ナノ構造システム10GMLの有意な変化結論
このシステマティック・レビューでは、ヒトだけでなく多くの生物種において、NMが遺伝子組換え異常症を引き起こす可能性を示した。全体として、Zn系NM、Ag NP、Cu系NM、Cu担持キトサンNP、アナターゼ型TiO2 NPによるGM形成異常については、中程度のエビデンスがあった。ヒトや他の動物のGMに対する様々なNMの効果は、GMディスバイオーシスに関連した病気や症状の治療に利用する機会を提供する。
GMに対するNMの効果は、NMの種類や生物によって異なる。特にTiO2やAgなどの一部のNMsは、in vivoとin vitroの両方で相反する結果をもたらした。その結果、GM毒性に及ぼすNMサイズの影響について、さらなる研究が必要である。形状、官能基、その他の物理化学的特性の影響についても、さらなる研究が必要である。GMに対するNMの組み合わせへの同時暴露の影響も評価されなければならない。遺伝子組換え異常症に関する研究間の一貫性とより良い一致のためには、特に、NMsの特徴づけ、投与（量、頻度、期間）、超音波処理の使用、試験系（in vitroとin vivoの両方）、in vitroモデルの酸素濃度などについて、国際的に合意されたプロトコルが必要である。
免責事項
本論文は著者自身の責任において作成されたものである。従って、本論文の意見、所見、結論は著者自身のものであり、必ずしもKamuzu University of Health Sciences、National Institute for Occupational Health (NIOH)、National Health Laboratory Service (NHLS)、またはヨハネスブルグ大学の見解を反映または代表するものではない。
著者の貢献
W.U.、N.T.、A.W.K.の3名が文献検索、原稿執筆、編集に携わった。
利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。
謝辞
著者らは、原稿の校正および編集に多大な協力をいただいたN. Sanabria博士に深く感謝する。
推薦論文
参考文献
アガンスら, 2019
RT Agans、A Gordon、S Hussain、O. Paliy
二酸化チタンナノ粒子は、銀ナノ粒子よりもヒト腸内細菌叢に対して低い直接阻害効果をもたらす
Toxicol Sci, 172 (2) (2019), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
アレシナ、ミロシニコワ、シゾワ、2020年
E・アレシナ、E・ミロシニコワ、E・シゾワ
環境中の酸化モリブデンナノ粒子を背景とした魚類の腸およびエラの微生物相の変化
Int J Environ Sci Technol, 17 (2) (2020), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
オーギュストら、2019
M Auguste、A Lasa、A Pallavicini、S Gualdi、L Vezzulli、L. Canesi
TiO2ナノ粒子への曝露はMytilus galloprovincialis血リンパの微生物叢組成のシフトを誘導する
Sci Total Environ, 670 (2019), pp.129-137
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
東ほか, 2015
東 紘一、和泉 亮、河田 真、永江 崇、大崎 崇、村畑 靖、塚 崇、今川 崇、伊藤 直、岡本 恭子
キチンナノファイバーの経口投与が血漿中代謝物および腸内細菌に及ぼす影響
Int J Mol Sci, 16 (9) (2015), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
Baら、2017年
Q Ba、M Li、P Chen、C Huang、X Duan、L Lu、J Li、R Chu、D Xie、H. Song
マウスにおける腸内細菌叢と脂肪蓄積に対する幼少期のカドミウム曝露の性依存的影響
エンバイロン・ヘルス・パースペクト, 125 (3) (2017), pp.437-446
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
バッハラーら、2015
G Bachler, S Losert, Y Umehara, N von Goetz, L Rodriguez-Lorenzo, A Petri-Fink, B Rothen-Rutishauser, K Hungerbuehler
肺上皮組織バリアを通過する金ナノ粒子の移動： in vitro法とin silico法の組み合わせによるin vivo実験の代替
粒子・繊維毒性学, 12 (1) (2015), pp.
Google Scholar
バラニ・ラナマシヴァヤム（Bharani RANamasivayam）、2017年
SKR. バラニ・ラナマシヴァヤム
主要鱗翅目害虫Spodoptera litura (Fab.)(Lepidoptera: Noctuidae)の発育期間と腸内生理に対する生物起源銀ナノ粒子媒介ストレス-環境に優しい害虫防除アプローチ
J Environ Chem Eng, 5 (1) (2017), pp.453-467
Google Scholar
ブーメスターら、2018
H Bouwmeester, M van der Zande, MA Jepson, et al.
食品由来ナノ材料の消化管組織および微生物叢への影響
Wiley Interdiscip Rev Nanomed, 10 (1) (2018), p. e1481
スコープで見るGoogle Scholar
Bumbudsanpharoke、Choi、Ko、2015年
N Bumbudsanpharoke、J Choi、S. Ko
食品包装におけるナノ材料の応用
J Nanosci Nanotechnol, 15 (9) (2015), pp.
CrossRefScopusで表示Google Scholar
ブゼア、ブランディーノ、ロビー、2007年
C ブゼア、P ブランディーノ II、K ロビー
ナノ材料とナノ粒子： 発生源と毒性
バイオインターフェーズ, 2 (4) (2007), pp.MR17-MR172
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
カンポスら, 2022
D Campos, R Goméz-García, D Oliveira, AR. マドゥレイラ
ナノ粒子の摂取と腸内細菌叢への影響：試験に利用可能なin vitroおよび動物モデル
腸内細菌叢, 3 (2022), pp.
Google Scholar
カラボッティら、2015
M・カラボッティ、A・シロッコ、MA・マセッリ、C・セヴェリ
腸脳軸：腸内細菌叢、中枢神経系および腸神経系の相互作用
Ann Gastroenterol, 28 (2) (2015), pp.
Scopusで見るGoogle Scholar
カトロン、ガバラ、タル、2019年
TRカトロン、Sガバラ、Tタル
ゼノバイオティクスと微生物叢の相互作用を調べるためのゼブラフィッシュの使用
カレント・ファーマコロジー・リポーツ, 5 (6) (2019), pp.468-480
CrossRefScopusで表示Google Scholar
Cattòら、2019年
C Cattò、E Garuglieri、L Borruso、D Erba、MC Casiraghi、F Cappitelli、F Villa、S Zecchin、R. Zanchi
食餌性銀ナノ粒子とプロバイオティクス投与がin-vitro腸内モデルの微生物叢に及ぼす影響
Environ Pollut, 245 (2019), pp.754-763
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Chaeら、2019年
Y Chae, D Kim, M-J Choi, Y Cho, Y-J. An
食餌暴露によるナノサイズプラスチックのシロエビLitopenaeus vannameiの栄養価と腸内細菌叢への影響
Environ Int, 130 (2019), Article 104848
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
チェンら、2013
H Chen, B Wang, D Gao, M Guan, L Zheng, H Ouyang, Z Chai, Y Zhao, W. Feng
カーボンナノチューブのヒト腸内細菌に対する広域抗菌活性
スモール, 9 (16) (2013), pp.2735-2746
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
チェンら、2017a
H Chen, R Zhao, B Wang, Cai, L Zheng, H Wang, M Wang, H Ouyang, X Zhou, Z. Chai
経口投与したAg、TiO2、SiO2ナノ粒子がマウスの腸内細菌叢組成と大腸炎誘発に及ぼす影響
ナノインパクト, 8 (2017), pp.80-88
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
チェンら、2018a
H Chen, R Zhao, B Wang, L Zheng, H Ouyang, H Wang, X Zhou, D Zhang, Z Chai, Y. Zhao
単層カーボンナノチューブの急性経口投与は腸管透過性と炎症反応を増加させる： マウスにおける腸内細菌叢の変化との関連性
Adv Healthc Mater, 7 (13) (2018), Article 1701313
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
チェンら、2020年
j Chen, S Zhang, C Chen, X Jiang, J Qiu, Y Qiu, Y Zhang, T Wang, X Qin, Zou, C Chen
酸化亜鉛ナノ粒子経口曝露による神経行動障害における腸内細菌叢と血清・海馬代謝産物のクロストーク
ナノスケール, 12 (41) (2020), pp.21429-21439
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
チェンら、2018b
L Chen、Y Guo、C Hu、PK Lam、JC Lam、B. Zhou
二酸化チタンナノ粒子とビスフェノールAへの慢性的な共曝露による腸内細菌叢のディスバイオシス：ゼブラフィッシュにおける宿主の健康への影響
エンバイロン・ポリュート, 234 (2018), 307-317頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
チェンら、2017b
Q-j Chen、X-m Zheng、L-l Zhou、X-f Dong、J-h Wang
ナノスターチとその食品産業への応用に関する研究
食品と機械, 7 (2017), pp.
グーグル・スカラー
陳ら、2019a
Z Chen、S Han、D Zhou、S Zhou、G. Jia
二酸化チタンナノ粒子の経口曝露が生体内の腸内細菌叢と腸関連代謝に及ぼす影響
Nanoscale, 11 (46) (2019), pp.22398-22412
CrossRefScopusで表示Google Scholar
チェンら、2019b
Z Chen、D Zhou、S Han、S Zhou、G. Jia
二酸化チタンナノ粒子経口投与後のラットにおける肝毒性と腸肝軸の役割
Part Fibre Toxicol, 16 (1) (2019), pp.
グーグル・スカラー
チン・チャン、ナバロ・イェペス、キンタニージャ・ベガ、2015年
M Chin-Chan、J Navarro-Yepes、B. Quintanilla-Vega
神経変性疾患の危険因子としての環境汚染物質： アルツハイマー病とパーキンソン病
細胞神経科学の最前線, 9 (2015), pp.
グーグル・スカラー
クリストファーセンら、2016
DV Christophersen、NR Jacobsen、MH Andersen、SP Connell、KK Barfod、MB Thomsen、MR Miller、R Duffin、J Lykkesfeldt、U. Vogel
ApoE欠損マウスにおける多層カーボンナノチューブの経口および肺曝露の心血管健康影響
トキシコロジー, 371 (2016), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
チュパニ、バルタ、ズスコバ、2019年
L・チュパニ、J・バルタ、E・ズスコバ
コイ（Cyprinus carpio L.）の腸内細菌叢に対する食品由来ZnOナノ粒子の影響
Environ Sci Pollut Res, 26 (25) (2019), pp.25869-25873
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
コーエン、デロイド、デモクリトウ、2015年
JMコーエン、GMデロイド、P.デモクリトウ
人工ナノ材料のin vitro線量測定に関する批判的レビュー
ナノメディシン, 10 (19) (2015), pp.3015-3032
CrossRefScopusで表示Google Scholar
クエバら、2019
C Cueva, I Gil-Sánchez, A Tamargo, B Miralles, J Crespo, B Bartolomé, MV. モレノ-アリーバス
食品用銀ナノ粒子の動的胃腸管シミュレータ（simgi®）における消化管消化。ヒト腸内細菌叢への影響
Food Chem Toxicol, 132 (2019), Article 110657
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Cushenら、2014年
M Cushen、J Kerry、M Morris、M Cruz-Romero、E. Cummins
ポリエチレンナノコンポジットから食品への銀および銅ナノ粒子の移行とそれに伴う暴露評価の評価とシミュレーション
Journal of Agricultural and Food Chemistry, 62 (6) (2014), pp.1403-1411
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ダスら、2014
P Das, JA McDonald, EO Petrof, E Allen-Vercoe, VK. ウォーカー
ナノ銀を介したヒト腸内細菌叢の変化
J Nanomed Nanotechnol, 5 (5) (2014), p. 1
グーグル・スカラー
デビアら、2016
M Debia、B Bakhiyi、C Ostiguy、JH Verbeek、DH Brouwer、V. Murashov
人工ナノ材料への曝露報告のシステマティックレビュー
Ann Occup Hyg, 60 (8) (2016), 916-935頁
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
デッカーズら、2011
S Dekkers, P Krystek, RJ Peters, DP Lankveld, BG Bokkers, PH van Hoeven-Arentzen, H Bouwmeester, AG. オーメン
食品中のナノシリカの存在とリスク
ナノ毒性学, 5 (3) (2011), pp.393-405
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
デロイドら、2017
GM DeLoid、JM Cohen、G Pyrgiotakis、P. Demokritou
分散した人工ナノ材料の調製、特性評価、およびin vitro線量測定
ネイチャープロトコル, 12 (2) (2017), 355-371頁
CrossRefScopusで表示Google Scholar
ドゥデフォイら、2017
W Dudefoi, K Moniz, E Allen-Vercoe, M-H Ropers, VK. ウォーカー
食品グレードおよびナノTiO2粒子のヒト腸内コミュニティへの影響
Food Chem Toxicol, 106 (2017), pp.242-249
PDFで記事を表示Scopusで記事を表示Google Scholar
Đuraševićら、2020年
S Đurašević, G Nikolić, A Todorović, D Drakulić, S Pejić, V Martinović, D Mitić-Ćulafić, D Milić, TJ Kop, N. Jasnić
フラーレンC60の摂取がラットの腸内細菌叢とグルコースおよび脂質のホメオスタシスに及ぼす影響
Food Chem Toxicol (2020), Article 111302
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
EFSA 2016
欧州食品安全機関
食品添加物としての二酸化チタン（E 171）の再評価
EFSA J, 14 (9) (2016), p. e04545
Google Scholar
エルデリーら, 2013
A Erdely, M Dahm, BT Chen, PC Zeidler-Erdely, JE Fernback, ME Birch, DE Evans, ML Kashon, JA Deddens, T Hulderman, SA Bilgesu, L Battelli, D Schwegler-Berry, HD Leonard, W McKinney, DG Frazer, JM Antonini, DW Porter, V Castranova, MK. Schubauer-Berigan
カーボンナノチューブの線量評価：職場暴露評価から吸入毒性学へ
Part Fibre Toxicol, 10 (1) (2013), pp.
グーグル・スカラー
馮ら、2017
Y Feng、L Min、W Zhang、J Liu、Z Hou、M Chu、L Li、W Shen、Y Zhao、H. Zhang
酸化亜鉛ナノ粒子は回腸消化物中の微生物叢に影響を与え、血中代謝産物とよく相関する
Front Microbiol, 8 (2017), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
フレーリッヒ EEFröhlich, 2016
Eフレーリッヒ EEFröhlich
食品に含まれるナノ粒子の腸管細胞および腸内細菌叢に対する細胞毒性
Int J Mol Sci, 17 (4) (2016), p. 509
グーグル・スカラー
Fu, Vary and Lin, 2005
G Fu, PS Vary, C-T. Lin
抗菌コーティング用アナターゼ型酸化チタンナノコンポジット
J Phys Chem B, 109 (18) (2005), pp.
CrossRefScopusで表示Google Scholar
ガンガドゥーら、2019
S Gangadoo、BW Bauer、YS Bajagai、TTH Van、RJ Moore、D. Stanley
セレンナノ粒子による腸内細菌叢の試験管内増殖
Anim Nutr, 5 (4) (2019), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ガンガドゥーら、2018
S Gangadoo、I Dinev、J Chapman、RJ Hughes、TTH Van、RJ Moore、D. Stanley
家禽飼料中のセレンナノ粒子は腸内細菌叢を変化させ、Faecalibacterium prausnitziiの存在量を増加させる。
Appl Microbiol Biotechnol, 102 (3) (2018), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ギャレット、2019
WS. ギャレット
腸内細菌叢と大腸がん
サイエンス, 364 (6446) (2019), 1133-1135頁
クロスリーフScopusで表示Google Scholar
Geukingら、2014年
MB Geuking、Y Köller、S Rupp、KD. マッコイ
腸内細菌叢と免疫系の相互作用
腸内微生物, 5 (3) (2014), pp.
CrossRefGoogle Scholar
ゴクランら、2018
K Gokulan, AZ Bekele, KL Drake, S. Khare
銀ナノ粒子に対する腸内ビロームの反応：古典的ウイルス学、全ゲノムシーケンスおよびバイオインフォマティクスアプローチによる安全性評価
Int J Nanomedicine, 13 (2018), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
グッドリッチ・ジュリアら、2014
K Goodrich Julia、C Di Rienzi Sara、C Poole Angela、O Koren、A Walters William、JG Caporaso、R Knight、E Ley Ruth
マイクロバイオーム研究の実施
セル, 158 (2) (2014), pp.
グーグル・スカラー
グーら、2020年
H Gu, S Wang, X Wang, X Yu, M Hu, W Huang, Y. Wang
ナノプラスチックは大型イシモチの稚魚Larimichthys croceaの腸の健康を損なう。
J Hazard Mater, 397 (2020), pp.
CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
ハドルップら、2012
N Hadrup, K Loeschner, A Bergström, A Wilcks, X Gao, U Vogel, HL Frandsen, EH Larsen, HR Lam, A. Mortensen
ナノ粒子銀とイオン銀のラットにおける亜急性経口毒性試験
Arch Toxicol, 86 (4) (2012), pp.543-551
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ハンら、2014
X Han, B Geller, K Moniz, P Das, AK Chippindale, VK. ウォーカー
ショウジョウバエとそのマイクロバイオームにおける銅と銀のナノ粒子曝露の発達への影響のモニタリング
全環境科学, 487 (2014), pp.
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
ハンら、2010
XY Han, WL Du, CL Fan, ZR. 徐
銅担持キトサンナノ粒子を添加した飼料を与えたラットにおける糞便微生物叢の組成と代謝の変化
J Anim Physiol Anim Nutr, 94 (5) (2010), pp.
CrossRefScopusで表示Google Scholar
ハインリッツ、モーゼンチン、ワイス, 2013
SN ハインリッツ, R モーゼンティン, E. ワイス
ヒト腸内細菌叢の食事調節に関する研究のための潜在的モデルとしてのブタの使用
栄養研究レビュー, 26 (2) (2013), pp.
Scopusで見るGoogle Scholar
ホフマンら、2017
S Hoffmann, RB de Vries, ML Stephens, NB Beck, HA Dirven, JR Fowle, JE Goodman, T Hartung, I Kimber, MM. ラル
毒性学におけるシステマティックレビューの入門書
Archives of toxicology, 91 (7) (2017), pp.2551-2575
CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
Hothorn, 2014
LA. ホソーン
毒性学的バイオアッセイの統計的評価-総説
トキシコロジー・リサーチ, 3 (6) (2014), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
ハウら、2013
K Howe、MD Clark、CF Torroja、J Torrance、C Berthelot、M Muffato、JE Collins、S Humphray、K McLaren、L. Matthews
ゼブラフィッシュ参照ゲノム配列とヒトゲノムとの関係
Nature, 496 (7446) (2013), pp.
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
ジャヴレックら、2017
AB Javurek、D Suresh、WG Spollen、ML Hart、SA Hansen、MR Ellersieck、NJ Bivens、SA Givan、A Upendran、R. Kannan
銀ナノ粒子曝露ラットにおける腸内細菌異常と神経行動変化
Sci Rep, 7 (1) (2017), pp.
グーグル・スカラー
Jia et al.
P-P Jia, T Sun, M Junaid, Y-H Xiong, Y-Q Wang, L Liu, S-Y Pu, D-S. Pei
酸化グラフェン（GO）への慢性曝露は炎症を誘発し、ゼブラフィッシュの腸内細菌叢を異なる形で撹乱した
Environ Sci Nano, 6 (8) (2019), pp.2452-2469
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
ジョンソン・Cクーンビー, 2017
DRジョンソンCCOwnby
乳児腸内細菌叢と小児喘息およびアレルギー疾患のリスク
トランスレーショナル・リサーチ，179（2017），60-70頁
Google Scholar
Juら、2020
Z Ju、G Ren、M Zhou、J Jing、J Xiang、X Liu、R Huang、P-K. 周
シリカナノ粒子と低線量放射線の併用曝露は、腸内細菌叢の調節を介してマウスの肺線維症を悪化させる。
環境科学ナノ, 7 (12) (2020), 3979-3998頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
カーンら、2019
STカーン、Sサリーム、Mアハメド、J.アフマド
チョコレート由来の食品グレードナノ粒子の存在下におけるプロバイオティック細菌の生存：in vitroおよびin vivo研究
Appl Microbiol Biotechnol, 103 (16) (2019), pp.6689-6700
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
Khareら、2020年
S Khare、GM DeLoid、RM Molina、K Gokulan、SP Couvillion、KJ Bloodsworth、EK Eder、AR Wong、DW Hoyt、LM Bramer、TO Metz、BD Thrall、JD Brain、P. Demokritou
ナノセルロースの摂取がWistar Hanラットの腸内細菌叢とホメオスタシスに及ぼす影響
ナノインパクト, 18 (2020), Article 100216
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
コルバら, 2020
N Kolba, Z Guo, FM Olivas, GJ Mahler, E. Tako
TiO2、SiO2およびZnOナノ粒子の羊膜内投与（Gallus gallus）は刷子縁膜機能に影響を与え、腸内細菌叢集団を変化させる。
Food Chem Toxicol, 135 (2020), pp.
Google Scholar
ラマスら, 2020
B Lamas、N Martins Breyner、E Houdeau
食品由来無機ナノ粒子の腸内細菌-免疫軸への影響：宿主の健康への潜在的影響
Part Fibre Toxicol, 17 (2020), pp.
CrossRefGoogle Scholar
Lee et al.
Y Lee, P Kim, J Yoon, B Lee, K Choi, K-H Kil, K. Park
銀ナノ粒子単回静脈注射後28日間のウサギにおける銀の血清動態、分布および排泄量
ナノ毒性学, 7 (6) (2012), pp.
Google Scholar
ライスト、エフレモワ、カレマン, 2010
M・ライスト、L・エフレモヴァ、C・カレマン
毒性学における基本的試験法記述のための考察とガイドライン。動物実験に代わる方法
ALTEX, 27 (4) (2010), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
李、唐、薛、2019a
J Li, M Tang, Y. Xue
銀ナノ粒子曝露の腸内細菌への影響に関する総説
J Appl Toxicol, 39 (1) (2019), pp.27-37
グーグル・スカラー
李ら、2017年
J Li、H Chen、B Wang、Cai、X Yang、Z Chai、W. Feng
ZnOナノ粒子は、腸のホメオスタシスを維持し、Nrf2シグナルを活性化することにより、DSS誘発潰瘍性大腸炎マウスの支持療法として作用する
Sci Rep, 7 (1) (2017), pp.
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
Liら、2018a
J Li, R Lei, X Li, F Xiong, Q Zhang, Y Zhou, S Yang, Y Chang, K Chen, W. Gu
生体内における腸内細菌叢の調整を介したフラーレノールナノ粒子の抗高脂血症効果
Part Fibre Toxicol, 15 (1) (2018), pp.
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
Liら、2018b
J Li, S Yang, R Lei, W Gu, Y Qin, S Ma, K Chen, Y Chang, X Bai, S. Xia
ルチル型およびアナターゼ型酸化チタン2ナノ粒子の経口投与により、マウスの腸内細菌叢構造がシフトする
Nanoscale, 10 (16) (2018), pp.7736-7745
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
李ら、2020年
M Li, F Li, Z Lu, Y Fang, J Qu, T Mao, H Wang, J Chen, B. Li
カイコの腸内微生物組成に及ぼす酸化チタンナノ粒子の影響
Sci Total Environ, 704 (2020), Article 135273
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
李ら、2019b
X Li, Y Zhang, B Li, J Cui, N Gao, H Sun, Q Meng, S Wu, J Bo, L Yan, J Wu, R. Chen.
プレバイオティクスはアナターゼ型酸化チタンナノ粒子が誘発する微生物叢媒介性大腸バリア欠損から保護する
NanoImpact, 14 (2019), Article 100164
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
リプシッチ、チェトゲン、コーエン、2010年
M・リプシッチ、ET・チェトゲン、T・コーエン
ネガティブコントロール：観察研究における交絡とバイアスを検出するためのツール
Epidemiology (Cambridge, Mass), 21 (3) (2010), pp.
Scopusで見るGoogle Scholar
ロペス、ストローム、フェラーズ、2020年
VRロペス、Mストロンメ、N.フェラズ
ヒト腸内細菌および消化管細胞に対するナノセルロース繊維のin vitro生物学的影響
ナノマテリアル, 10 (6) (2020), pp.1159-1174
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
ロザーノら、2018
VL Lozano、N Defarge、L-M Rocque、R Mesnage、D Hennequin、R Cassier、JS de Vendômois、J-M Panoff、G-E Séralini、C. Amiel
ラットの腸内マイクロバイオームに対するラウンドアップの性依存的影響
トキシコロジー・リポーツ, 5 (2018), pp.96-107
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
マーら、2020年
J Ma、Q-L Chen、P O'Connor、GD Sheng
土壌CuOナノ粒子汚染はEnchytraeus crypticusの腸内細菌叢とレジストームを変化させるか？
Environ Pollut, 256 (2020), Article 113463
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
マーら、2018
Y Ma, L Song, Y Lei, P Jia, C Lu, J Wu, C Xi, PR Strauss, D-S. Pei
ゼブラフィッシュの腸内細菌叢に対する銀ナノ粒子の性差効果
エンバイロン・サイ・ナノ, 5 (3) (2018), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
マックフェーブ, 2012
DF. マクフェーブ
腸内細菌叢の短鎖脂肪酸発酵産物：自閉症スペクトラム障害における意義
健康と疾患における微生物生態学, 23 (1) (2012), p. 19260
Google Scholar
メリフィールドら、2013
DL Merrifield, BJ Shaw, GM Harper, IP Saoud, SJ Davies, RD Handy, TB. ヘンリー
金属ナノ粒子で汚染された食物の摂取は、ゼブラフィッシュ（Danio rerio）の内因性微生物叢を破壊する。
環境汚染, 174 (2013), pp.
PDFで記事を表示Scopusで記事を表示Google Scholar
モレーノ・インディアスら、2014年
I Moreno-Indias, F Cardona, FJ Tinahones, MI. ケイポ・オルトゥニョ
肥満と2型糖尿病の発症における腸内細菌叢の影響
Front Microbiol, 5 (2014), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
ムーら、2019
W Mu、Y Wang、C Huang、Y Fu、J Li、H Wang、X Jia、Q. Ba
食餌酸化チタンナノ粒子の長期摂取がマウスの腸炎症に及ぼす影響
J Agric Food Chemy, 67 (33) (2019), pp.9382-9389
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ネンマルら、2002
A Nemmar、PM Hoet、B Vanquickenborne、D Dinsdale、M Thomeer、M Hoylaerts、H Vanbilloen、L Mortelmans、B. Nemery
ヒトにおける吸入粒子の血液循環への移行
サーキュレーション, 105 (4) (2002), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
グエン、リン、ムスタファ、2015年
TH グエン、M リン、A ムスタファ
腸内細菌およびCaco-2細胞に対する酸化グラフェンの毒性
J Food Prot, 78 (5) (2015), pp.
PDFで記事を表示Scopusで記事を表示Google Scholar
Patsiouら、2020
D Patsiou, C del Rio-Cubilledo, AI Catarino, S Summers, AM Fahmi, D Boyle, TF Fernandes, TB. ヘンリー
鉛ハロゲン化物ペロブスカイトナノ粒子への曝露は、生物学的に利用可能な鉛を供給できるが、ゼブラフィッシュの内因性腸内細菌叢には変化を与えない。
Sci Total Environ, 715 (2020), pp.
グーグル奨学生
ピアースら、2018
SC Pearce、HG Coia、JP Karl、IG Pantoja-Feliciano、NC Zachos、K. Racicot
宿主-マイクロバイオーム相互作用と急性ストレス因子を研究するための腸in vitroおよびex vivoモデル
Front Physiol, 9 (2018), p. 1584
スコープで見るGoogle Scholar
ペイら、2019
X Pei、Z Xiao、L Liu、G Wang、W Tao、M Wang、J Zou、D. Leng
離乳豚の成長成績、亜鉛状態、腸管形態、微生物叢集団および免疫反応に対する食餌酸化亜鉛ナノ粒子補給の効果
J Sci Food Agric, 99 (3) (2019), pp.1366-1374
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ペレイラら、2014
DIA Pereira、SFA Bruggraber、N Faria、LK Poots、MA Tagmount、MF Aslam、DM Frazer、CD Vulpe、GJ Anderson、JJ. パウエル
ナノ粒子化したオキソ水酸化鉄（III）は、ヒトによく吸収され利用される安全な鉄を供給する。
Nanomed-Nanotechnol, 10 (8) (2014), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
ピエトロイウスティら、2017年
A Pietroiusti, E Bergamaschi, M Campagna, L Campagnolo, G De Palma, S Iavicoli, V Leso, A Magrini, M Miragoli, P. Pedata
人工ナノ材料と胃腸管との相互作用における職業的関連性の認識不足：学際的作業部会からのコンセンサスペーパー
粒子・繊維毒性学, 14 (1) (2017), pp.
グーグル・スカラー
ピンゲら、2019
G Pinget, J Tan, B Janac, NO Kaakoush, AS Angelatos, J O'Sullivan, YC Koay, F Sierro, J Davis, SK. ディヴァカーラ
食品添加物である二酸化チタン（E171）が腸内細菌-宿主相互作用に及ぼす影響
Front Nutr, 6 (2019), pp.
グーグル・スカラー
プラダンら、2016
S Pradhan, J Hedberg, E Blomberg, S Wold, I Odnevall Wallinder
非官能化非不活性金属ナノ粒子の粒子分散、投与量および金属放出に及ぼす超音波処理の影響
Journal of Nanoparticle Research, 18 (9) (2016), p. 285
スコープで見るGoogle Scholar
ラドゥシンら、2016
TI Radusin, IS Ristić, BM Pilić, AR. ノヴァコヴィッチ
食品包装用途の抗菌ナノ材料
Food Res, 43 (2) (2016), pp.
グーグル奨学生
ラジヴィル＝ビエンコフスカら、2018年
JM Radziwill-Bienkowska、P Talbot、JB Kamphuis、V Robert、C Cartier、I Fourquaux、E Lentzen、J-N Audinot、F Jamme、M. Réfrégiers
常在腸内細菌および一過性食品媒介細菌に対する食品グレードTiO2の毒性：ナノSIMSおよび放射光UV蛍光イメージングを用いた新たな知見
Front Microbiol, 9 (2018), pp.
グーグル奨学生
ロンペルバーグら、2016
C Rompelberg, MB Heringa, G van Donkersgoed, J Drijvers, A Roos, S Westenbrink, R Peters, G van Bemmel, W Brand, AG. オーメン
オランダ人による食品、食品サプリメント、歯磨き粉からの二酸化チタンおよびそのナノフラクション添加物の経口摂取量
ナノ毒性学, 10 (10) (2016), pp.1404-1414
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ローランドら、2018年
I Rowland、G Gibson、A Heinken、K Scott、J Swann、I Thiele、K. Tuohy
腸内細菌叢の機能：栄養素およびその他の食品成分の代謝
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニュートリション, 57 (1) (2018), pp.
CrossRefGoogle Scholar
RSRAE 2004
RSRAE
ナノ科学とナノテクノロジー： 機会と不確実性
王立協会＆王立工学アカデミー、ロンドン (2004)
グーグル・スカラー
セイズ、リード、ウォーハイト、2007a
CMセイズ、KLリード、DB. Warheit
微粒子およびナノ粒子の毒性評価：in vitro測定とin vivo肺毒性プロファイルの比較
毒性科学, 97 (1) (2007), pp.163-180
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
セイズら、2007b
CM Sayes、AA Marchione、KL Reed、DB. Warheit
ラットにおけるC60水懸濁液の比較肺毒性評価： フラーレン毒性は生体内と生体外でほとんど差がない。
ナノレターズ, 7 (8) (2007), pp.2399-2406
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
セアブラら、2018
CL Seabra、C Nunes、M Brás、M Gomez-Lazaro、CA Reis、IC Gonçalves、S Reis、MCL. Martins
腸内細菌叢に影響を与えずに胃感染に対抗する脂質ナノ粒子
Eur J Pharm Biopharm, 127 (2018), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ソングら、2018
R Song、J Yao、Q Shi、R. Wei
カタクチイワシ加水分解物/酸化亜鉛ナノ粒子のナノ複合体は、実際の無毒性を示し、マウスの腸内細菌叢、短鎖脂肪酸産生および酸化状態を制御する
マリンドラッグ, 16 (1) (2018), p. 23
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
スーティリら、2019
FJ Sutili、LC Kreutz、FC Flores、da Silva CdB、KS Kirsten、Voloski APdS、R Frandoloso、CG Pinheiro、BM Heinzmann、Baldisserotto
シルバーキャットフィッシュ（Rhamdia quelen）の自然免疫応答と腸内細菌叢に及ぼすシトラール担持ナノ構造システムによる栄養補給の効果
J Funct Foods, 60 (2019), Article 103454
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
スウェン・グヴァン・アメルスヴォート, 2009
L. Swaen Gvan Amelsvoort
因果推論への証拠の重みアプローチ
臨床疫学雑誌, 62 (3) (2009), pp.
Google Scholar
Swartら、2020a
E Swart、T Goodall、P Kille、DJ Spurgeon、C. Svendsen
ミミズのマイクロバイオームは殺生物性金属ナノ粒子への曝露に強い。
環境汚染, 267 (2020), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
Swartら、2020b
E Swart、J Dvorak、S Hernádi、T Goodall、P Kille、D Spurgeon、C Svendsen、P. Prochazkova
酸化銅ナノ粒子への生体内曝露がミミズの腸内細菌叢、宿主免疫、細菌感染感受性に及ぼす影響
ナノマテリアル, 10 (1337) (2020), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
タルボットら、2018
P Talbot, JM Radziwill-Bienkowska, JB Kamphuis, K Steenkeste, S Bettini, V Robert, M-L Noordine, C Mayeur, E Gaultier, P. Langella.
食品用酸化チタンはin vitroで腸管粘液に捕捉されるが、in vivoではムチンのO-グリコシル化と短鎖脂肪酸合成を損なわない：腸管バリア保護への示唆
ナノバイオテクノロジー, 16 (1) (2018), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
テイラーら、2015
AAテイラー、IMマーカス、RLガイシ、SL．ウォーカー
金属酸化物ナノ粒子はモデル大腸腸内細菌叢に最小限の表現型変化を誘導する
Environ Eng Sci, 32 (7) (2015), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ウテンベ・WKamng'ona, 2021
AWウテンベWKamng'ona
ヒトにおける腸内細菌叢を介した農薬毒性：農薬のリスク評価における方法論的問題と課題
Chemosphere (2021), Article 129817
グーグル・スカラー
ヴァマヌら、2018
E Vamanu, M Ene, B Biță, C Ionescu, L Crăciun, I. Sârbu
キノコ抽出物で生合成した銀ナノ粒子への曝露に対するin vitroヒト微生物叢反応
Nutrients, 10 (607) (2018), pp.
CrossRefGoogle Scholar
ヴァン・デン・ブリュレら、2015年
S Van Den Brûle, J Ambroise, H Lecloux, C Levard, R Soulas, P-J De Temmerman, M Palmai-Pallag, E Marbaix, D. Lison.
食餌性銀ナノ粒子はマウスの腸内細菌叢を乱す可能性がある。
Part Fibre Toxicol, 13 (1) (2015), pp.
グーグル・スカラー
ヴェルムルガン, 2018
G. ヴェルムルガン
薬剤や化学物質の毒性学的リスク評価における腸内細菌叢： 時代のニーズ
腸内微生物, 9 (5) (2018), pp.
Scopusで見るGoogle Scholar
ウォラー、チェン、ウォーカー、2017年
T・ウォーラー、C・チェン、SL. ウォーカー
食品および工業用グレードの二酸化チタンは腸内細菌叢に影響を与える
エンバイロン・エンジン・サイ, 34 (8) (2017), pp.537-550
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
王ら、2012
M-Q Wang、Y-J Du、C Wang、W-J Tao、Y-D He、H. Li
銅担持キトサンナノ粒子が離乳子豚の腸内細菌叢と形態に及ぼす影響
Biol Trace Elem Res, 149 (2) (2012), pp.
Google Scholar
ウィアーら, 2012a
A Weir, P Westerhoff, L Fabricius, K Hristovski, N von Goetz
食品及びパーソナルケア製品中の二酸化チタンナノ粒子
Environmental science & technology, 46 (4) (2012), pp.
CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
ウィアーら, 2012b
A Weir, P Westerhoff, L Fabricius, K Hristovski, N Von Goetz
食品およびパーソナルケア製品中の二酸化チタンナノ粒子
Environ Sci Technol, 46 (4) (2012), pp.2242-2250
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
ワイルディングら、2016
LA Wilding, CM Bassis, K Walacavage, S Hashway, PR Leroueil, M Morishita, AD Maynard, MA Philbert, IL. バーギン
様々なサイズとコーティングの銀ナノ粒子を反復投与（28日間）しても、マウス腸内常在細菌叢に有意な変化は見られない。
ナノ毒性学, 10 (5) (2016), pp.
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
ウィリアムズら、2015
Kウィリアムズ、Jミルナー、MDブードロー、Kゴクラン、CEセルニリア、Sケア
Sprague-Dawley ラットの回腸における腸内細菌叢と腸関連免疫応答に対する銀ナノ粒子の亜慢性暴露の影響
ナノ毒性学, 9 (3) (2015), 279-289頁
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
呉ら、2020年
J Wu, C Li, J Zhang, NW Menzies, PM Bertsch, P Wang, PM. コピトケ
ナノ粒子ベースのろ紙からの銀の放出とマウス腸内細菌叢への影響
エンバイロン・サイ・ナノ, 7 (5) (2020), pp.1554-1565
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
夏ら、2017
T Xia、W Lai、M Han、M Han、X Ma、L. Zhang
食餌性ZnOナノ粒子は離乳子豚の腸内細菌叢と炎症反応を変化させる
オンコターゲット, 8 (39) (2017), 64878-64891頁
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
謝ら、2016
Y Xie、B Wu、X-X Zhang、J Yin、L Mao、M. Hu
マウス腸内の微生物群集と抗生物質耐性遺伝子に対するグラフェンの影響（ハイスループットシークエンシングにより決定
Chemosphere, 144 (2016), pp.
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholarで見る
ヤウシェワ、ミロシニコフ、シゾヴァ、2018年
Еヤウシェワ、Sミロシニコフ、Е. シゾヴァ
ナノ粒子と金属塩使用後のブロイラー鶏の腸内マイクロバイオーム
Environ Sci Pollut Res, 25 (18) (2018), pp.18109-18120
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
張、モーティマー、郭、2020年
Y Zhang, Mortimer, L-H. Guo
人工ナノ材料と微生物叢の相互作用
エンバイロン・サイ・ナノ, 7 (9) (2020), pp.2454-2485
CrossRefScopusで表示Google Scholar
鄭ら、2019年
M Zheng、J Lu、G Lin、H Su、J Sun、T. Luan
ゼブラフィッシュ（Danio rerio）における3種類のグラフェン系材料の食餌暴露による腸内細菌叢のディスバイオシス
Environ Pollut, 254 (2019), pp.
Google Scholar
Zhu et al.
B-K Zhu, Y-M Fang, D Zhu, P Christie, X Ke, Y-G. Zhu
ナノプラスチックへの暴露は土壌オリゴカイ類Enchytraeus crypticusの腸内マイクロバイオームを乱す
Environ Pollut, 239 (2018), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
朱ら、2017年
X Zhu、Y Han、J Du、R Liu、K Jin、W Yi
微生物叢-腸-脳軸と中枢神経系
オンコターゲット, 8 (32) (2017), 53829-53838頁
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
朱ら、2020年
X Zhu, L Zhao, Z Liu, Q Zhou, Y Zhu, Y Zhao, X. Yang
二酸化チタンナノ粒子の長期暴露は、腸管粘液層の損傷と微生物叢異常の悪化を通じて食事誘発性肥満を促進する
Nano Res (2020), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
引用者: (9)
酸化グラフェン曝露はin vitroヒトモデルにおいて腸内微生物群集組成と代謝を変化させる
2023, ナノインパクト
抄録を表示
質量分析ベースのマルチオミクスアプローチを用いた人工ナノ材料の生物学的影響の評価
2023、ゲノミクスとエピゲノミクスにおける人工ナノ材料の影響
ナノ材料と腸内細菌叢との相互作用とがん治療への応用
2023, センサー
消化器癌と消化管癌の治療におけるヒト微生物叢と免疫系との論争： 総説
2023, ワクチン
CsPbBr<inf>3</inf>ペロブスカイトナノ粒子が腸管バリア障害と腸内細菌叢の異種生殖を促進することで大腸炎様症状を引き起こす
2023年、小
銀および銀ナノ粒子を含む創傷被覆材の創傷治癒における有益な効果-実験的研究から臨床的実践へ
2023, ライフ
Scopusで全ての引用論文を見る
© 2022 The Author(s). 発行：エルゼビアB.V.
ScienceDirectについて
リモートアクセス
ショッピングカート
広告掲載
お問い合わせ
利用規約
プライバシーポリシー
当社は、サービスの提供・向上、コンテンツや広告のカスタマイズのためにクッキーを使用しています。続行することで、クッキーの使用に同意したことになります。
Copyright © 2023 Elsevier B.V. or its licensors or contributors. ScienceDirect® は Elsevier B.V. の登録商標です。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？