腸内常在病原菌としてのB群レンサ球菌の重要性の再定義

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4 2024年3月
腸内常在病原菌としてのB群レンサ球菌の重要性の再定義
著者 Joie Ling https://orcid.org/0000-0001-5506-7710, Andrew J. Hryckowian https://orcid.org/0000-0002-8956-6259 hryckowian@wisc.eduAUTHORS INFO & AFFILIATIONS
DOI: https://doi.org/10.1128/iai.00478-23
特別シリーズ： 早期キャリア研究者からのミニインタビュー
引用
PDF/EPUB

IAI
オンライン・ファースト
要旨
生涯にわたるヒトの病原体としてのgbs
様々な身体部位における無症候性gbsキャリッジ
gbsの腸管コロニー形成に関する我々の限られた理解
既存の実験系からパラダイムを借用し、腸管におけるgbsの今後の研究に役立てる。
腸管コロニー形成のより良い理解によって可能となる治療法の将来展望
結論と今後の方向性
謝辞
参考文献
著者略歴
情報および寄稿者
指標と引用
参考文献
図表とメディア
表
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要旨
Streptococcus agalactiae（B群レンサ球菌、GBS）はグラム陽性菌の一種であり、生涯にわたるヒトの疾患の原因となる。GBS感染を軽減するために抗生物質が使用されているが、抗生物質がヒトのマイクロバイオームを破壊することは明らかであり（このことは、後に他の疾病に罹患する素因となりうる）、GBSにおける抗生物質耐性は増加傾向にある。これらを総合すると、抗生物質がもたらすこれらの予期せぬ悪影響は、GBS疾患を最小限に抑えるための精密なアプローチの必要性を浮き彫りにしている。可能性のあるアプローチのひとつは、GBSが他の部位で病気を引き起こしたり、リスクのある人に感染したりする前に、その常在ニッチでGBSを選択的に減少させることである。GBSの常在性ニッチとして、成人の消化管はあまり研究されていない。しかし、GBSの消化管キャリッジを規定する宿主、微生物、およびGBSによって決定される変数について、正確な消化管除菌アプローチを開発する前に、よりよく理解する必要がある。本総説では、病原体として、また常在菌としてGBSが占める多様な身体部位に関する現在の知見をまとめる。GBSが異なる宿主関連ニッチをコロニー形成するために利用する主要な分子因子を要約し、今後の消化管におけるGBSの研究に役立てる。また、GBSや他の細菌病原体による感染を軽減するための正確な脱コロニー化アプローチの広範な有用性を強調するために、他の身体部位で病原性を示す他の消化管常在菌についても論じる。最後に、消化管に焦点を当てた研究を継続することによって可能となるGBSのより全体的な理解によって、GBS治療がどのように改善されるかを強調する。
生涯にわたるヒトの病原体としてのGBS
Streptococcus agalactiae（B群溶血性レンサ球菌、GBS）はグラム陽性菌の一種であり、生涯にわたるヒトの疾患の原因となる。GBSの影響を受ける患者集団には、妊娠中の患者、新生児、胎児、基礎疾患を有する成人/小児が含まれる。特に非妊娠成人におけるGBS疾患の発症率は、米国では2008年の人口10万人当たり8.1例から2016年には10万人当たり10.9例に増加しており(1)、これはGBSによる疾病負担の増加の重要な一面を浮き彫りにしている。
GBSは侵襲性GBS（iGBS）症という形で、多様な身体部位に疾患を引き起こす可能性がある（図1A）。GBSは最も一般的に、妊娠中の人、胎児、新生児の病原体と考えられている(2)。GBSは、女性の生殖管（FRT）および消化管（GI）に無症候性にコロニー形成することがあり、妊娠中および産後のいずれにおいても、妊娠患者における尿路感染症（UTI）、絨毛膜羊膜炎、分娩後子宮内膜炎、および菌血症の一般的な原因である（3）。妊娠中、GBSはFRTを上昇して胎盤や羊水に定着し、絨毛膜羊膜炎を引き起こすことがある(4)。絨毛膜羊膜炎は死産や早産の確率を高め、新生児死亡の可能性を増加させる(4)。さらに、GBS+の妊婦は経膣分娩中にGBSを新生児に感染させる可能性があり、GBSは新生児敗血症、肺炎、髄膜炎の主な原因であり、世界中で重大な罹患率と死亡率を引き起こしている（5）。
図1

図1 GBSの既知の身体部位と無症候性キャリッジ。(A)GBSが侵襲性疾患を引き起こす既知の身体部位(3-11)、および(B)GBSが無症候性コロニー形成者である既知の身体部位(12-16)の概要。GBSは食道、胃、小腸からは培養されていないが、16S rRNAマーカー遺伝子解析から明らかなように、溶連菌はこれらのニッチに豊富に存在する（17, 18）。(i)GBSは口腔や消化管のより遠位部からも培養されていること、(ii)GBSはこれらのニッチの環境条件下で増殖する生理学的能力を持っていること、(iii)宿主の高分子と相互作用できる付着因子がこれらのニッチに存在することを考えると、GBSはこれらの場所にも存在するという仮説が成り立つ。契約番号#RS26EQHEOEに基づきBioRender.comで作成。
新生児には、早期発症GBS病（EOGBSD）と後期発症GBS病（LOGBSD）という2つのサブタイプのiGBSが起こりうる。EOGBSDは生後1週間以内に発症し、出産前または経膣分娩中にGBS+の母親から新生児へGBSが垂直感染することによって起こる。FRTに存在するGBSは新生児の肺に感染し、敗血症とその後の髄膜炎に進行する可能性がある(2, 19, 20)。世界でGBS+の母親から生まれた小児の約50％がGBSに汚染され、これらの小児の最大2％がEOGBSDを発症する(5, 21)。LOGBSDは生後7～89日以内に発症し、GBS+の母親から生まれた小児や早産児に多く、EOGBSDとは異なり、分娩時に肺に吸引されるのではなく、未熟な新生児の消化管にGBSが定着することによって発症する(19, 22)。LOGBSDは出生時の垂直感染によって引き起こされる可能性がある一方で、感染した母乳や、地域社会や環境からの水平感染によっても引き起こされる可能性がある(22-24)。
世界で報告されているGBS感染症の約34％～46％がLOGBSDによるものである(5)。EOGBSDまたはLOGBSDから回復した後、世界全体で約37,000人の乳児が中等度から重度の神経発達障害を発症する(5)。これらを合わせると、GBSは世界中で年間約40万人の症候性妊産婦および乳児症例、約15万人の死産および乳児死亡の原因となっている(25)。
妊娠していない成人および小児では、GBSは尿路感染症、好発部位なしの菌血症、肺炎、敗血症、軟部組織感染症、骨・関節感染症を引き起こし、重大な疾病負担をもたらす(6, 7)。免疫不全患者や高齢者は、GBSに関連した罹患率および死亡率のリスクが高い(26)。糖尿病や肥満などの基礎疾患も、GBSの危険因子として疑われている(1, 6, 27, 28)。GBSは糖尿病性創傷潰瘍からよく分離されるが、非糖尿病性創傷潰瘍からはほとんど分離されない(8)。同様に、GBSは尿路感染症を引き起こす可能性があり、その有病率は糖尿病素因と一致することがある(12, 29, 30)。GBSとヒトの疾患について知られていることの多くは妊娠に関連したものであるが、Active Bacterial Coreサーベイランスネットワークからの報告によると、GBS感染症の大部分は非新生児／非妊娠者で発生している(31)。現在の米国におけるGBS感染症の全体的な負担は、非妊娠者が大部分を占めているが、これは、出産時の新生児へのGBS感染を減らすための抗生物質予防プロトコルが広く実施されているためであり、非妊娠者のGBS感染症には影響しないと考えられる(31)。
抗生物質はiGBSの主な治療選択肢であり、ペニシリンが第一選択の抗生物質である（ペニシリンにアレルギーのある人には、エリスロマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシンなどの第二選択の抗生物質が使用されるが、第二選択の抗生物質はペニシリンよりもEOGBSDを軽減する効果は低い）(26, 32-34)。多くの先進国では、妊婦がGBS+であるか、既存の危険因子（早産、出生前のGBS尿路感染、GBS+分娩の既往）を有する場合、分娩内抗生物質予防（IAP）が処方される(33, 35)。米国では妊娠者の最大30％がIAPを受けている(36)。IAPは分娩時の母子間GBS感染に大きな影響を与え、EOGBSDの発生率を1990年代の1.7/1,000出生児から現在の0.35/1,000出生児まで減少させた(36)。IAPの有効性の推定値は、EOGBSDの予防に対して80％から100％の範囲である(37-39)。同様に、ペニシリンは妊娠していない成人のGBS感染症に使用される第一選択の抗生物質である。しかし、IAPは新生児におけるLOGBSDの発生率に影響を及ぼしていない(40)。さらに、おそらく皮膚や消化管からのGBSの再感染、または深部病巣感染からのGBSの根絶に対する抗生物質の失敗が原因で、抗生物質治療の中止後に疾患の再発が非妊娠成人の4.3％に起こる(41)。これらの観察結果は、新生児におけるLOGBSDや成人における再発性感染の原因となるGBSの疾患進行やリザーバーに関する知識における重要なギャップを浮き彫りにしている。
世界的なGBSの疾病負担に関する系統的レビューでは、GBSが妊娠している人と妊娠していない人の両方にとって脅威となっていることが強調されている（5, 26）。妊娠中および新生児におけるiGBSの罹患率に関する新たな分析と、より多くの世界的データへのアクセスにより、その数は、特にiGBSの結果として神経発達障害を発症する小児の数に関して、これまで考えられていたよりも多いことが示唆されている(5)。妊娠していない成人におけるiGBSの罹患率も世界的に過去数年間で増加しており、特に基礎疾患を有する高齢者で増加している(26)。残念なことに、GBSは抗生物質に対して耐性化しつつある(42-46)。さらに、幼少期の抗生物質への曝露は、重要な微生物と免疫の相互作用を阻害することにより、長期的に健康に影響を及ぼす可能性があることも明らかになっている（47-50）。これらのことから、有益な微生物と宿主の相互作用を維持しつつ、GBS疾患を軽減するための代替戦略を追求することの重要性が浮き彫りになった。
GBSはさまざまな部位にコロニー形成する能力を持つため、ヒトに多様な感染症を引き起こす可能性がある。GBSが他の身体部位やリスクのある個体に播種する前に、GI管のリザーバーのような1つの中心的な場所を標的とすることは、GBSの負担を軽減するためのより効率的なアプローチとなりうる。成人の消化管は無症候性GBSキャリアの貯蔵庫であるが、この環境におけるGBSの生理学的研究は十分ではない。GBSの新生児コロニー形成（後述）に焦点を当てた研究は増加しているが、成人消化管におけるGBSキャリッジを規定する要因（宿主または微生物）は不明である。このため、この重要なニッチに存在するGBSに対する、抗生物質を使用しない新しい治療薬や予防法を開発するための現在の取り組みには限界がある。
このギャップに対処するため、本総説では、GBSが異なる身体部位に定着するために利用する共通の分子メカニズムに関する現在の知見を総合する。さらに、本総説では、GBSの疾患部位と消化管との生理学的類似性を比較し、GBSが消化管リザーバーをコロニー形成する際に利用している可能性のある共通因子の仮説を立てる。最後に、本総説では、GI管におけるGBSに焦点を当てた研究により、様々な患者集団におけるGBS疾患を軽減するための、より効果的で的を絞ったアプローチがどのように可能になるかについて論じる。
様々な身体部位における無症候性GBSキャリッジ
病原体であるだけでなく、GBSは宿主に関連した複数のニッチ（図1B）、特に成人の消化管と腹腔鏡下に無症状でコロニー形成する。これは主に、膣直腸ぬぐい液による妊娠第3期の普遍的な分娩前GBSスクリーニングと、それに続く選択的GBS培養またはPCRベースのアプローチを義務付けている米国やその他の国々における定期的な妊婦検診から収集されたデータに基づいている（33, 51, 52）。妊婦の膣-直腸スワブは、妊婦の10％～30％が無症候性に消化管および／またはFRTにGBSを保菌していることを示している（5、13、51、53）。さらに、GBSは妊娠の有無に関係なく、生物学的女性の泌尿生殖器と消化管で別々に検出される(14)。選択的培養法または16S rRNAマーカー遺伝子分析を用いた非妊娠成人（生物学的性別に関係なく）における無症候性保菌率が同様であることから、多様なヒト集団に共通するリスク因子がGBSのコロニー形成の根底にある可能性が示唆される（14、51、53-57）。
GBSのコロニー形成率は世界中で地域差があるが、性的接触／活動や喫煙などの行動因子はGIコロニー形成に有利なようである（53、55、58）。さらに、妊娠中のGBSコロニー形成率は人種的に黒人の方が高く、明らかな人種格差が存在する（53, 55）。いずれにせよ、GBSのコロニー形成の分子的基盤（およびそれらが健康の様々な社会的決定要因によってどのような影響を受ける可能性があるか）については、依然として不明である。
さらに、GBSコロニー形成の安定性には個人差があることが明らかになっている。妊娠20週から37週までの妊婦を対象とした縦断的研究では、コロニー形成の状態およびGBS血清型の経時的変化について、個人差が認められた(59)。どのような生物学的変数が、一過性、間欠性、持続性のGBSコロニー形成を区別するのかは、まだ不明である。しかし、GBSのコロニー形成動態における地域差、個体内差、および個体間差は、メカニズムに関する知見を得るために、今後、より的を絞った研究を行う方向性を示唆している。さらに、GBSコロニー形成の安定性に基づく患者の層別化は、GBSコロニー形成が宿主、微生物群、または環境的に決定される動的変数に非常に反応することを示唆している。
これまでのところ、GBS保菌率とそれに関連する危険因子の調査は直腸膣保菌に焦点を当てたものであり、このことは2つの器官間のニッチ特異的な差異を不明瞭にし、GBS保菌者を脱コロナイズするための標的戦略の開発を妨げている可能性が高い。今後、消化管における無症候性GBSに焦点を当てた研究が進めば、あらゆる集団におけるこの重要なニッチにおけるキャリッジに影響を及ぼす変数について、より確固とした理解が得られるであろう。マイクロバイオーム組成／マイクロバイオーム産生代謝産物、免疫状態、健康歴、生活習慣パラメーター（食事、環境暴露、社会経済的状態など）などの変数を考慮したヒトの縦断的または横断的研究は、GBS保菌を規定する特定の変数を同定するのに役立つ可能性がある。GBS GIコロニー形成のげっ歯類モデルを用いた追加研究は、下痢性病原体Clostridioides difficileを用いた以前および現在進行中の研究（60-62）と同様に、食事、炎症、マイクロバイオームなどの変数の影響を理解するための高度に制御された基盤を提供することができる。
GBSのGIコロニー形成に関する我々の限られた理解
GBSはGIリザーバーから他の身体部位（例えば泌尿生殖器）やGBS疾患のリスクのある他者（例えば新生児）に感染する可能性がある（2、5、14）。これらの観察から、消化管はGBSの重要なニッチであり、GBSのGI保菌者を脱コロニー化するための標的介入が、他の身体部位や疾患のリスクのある他の人へのGBS感染を減少させるのに有効であることが示唆される。しかし、GBSのGIキャリッジを規定する宿主、微生物、およびGBSに依存するパラメータに関する理解が比較的限られているため、このようなアプローチは現在のところ不可能である。
第一に、消化管におけるGBS保菌率を決定するために行われた研究のほとんどは、直腸スワビングと糞便サンプリングに依存していた。そのため、GI管の近位部におけるGBSのコロニー形成については十分な研究がなされていない。このため、これらの身体部位がGBSの貯蔵庫として機能し、その後、遠位消化管や他の身体部位に移行する可能性についての理解は限られている。GBSに関する文献にはこのような空白があり、GBSはGI近位部の多くの部位から直接培養されていないにもかかわらず、連鎖球菌が口（15、63）、口腔／食道（16、64、65）、胃（17、66、67）、小腸（18、68、69）にまたがる上部GI管に広く生息し、豊富であることは明らかである。溶連菌は、16S rRNAマーカー遺伝子解析で観察されるように、近位消化管よりも遠位消化管ではあまり一般的でない(17, 70)。この生物地理学は、遠位腸管内の連鎖球菌の増加が、乱れた "dysbiotic "マイクロバイオームの顕著な特徴である妊娠中など、様々な条件下で大きく異なる（71-73）。GBSは、16Sデータに基づくと近位消化管では優勢なメンバーではないが、健康なヒトから採取した唾液（15）および口腔咽頭ぬぐい液（16, 65）中の培養と多座塩基配列タイピングによって直接検出される。このことは、GI近位部の他の場所から採取した検体に関するこれまでの16Sに基づく測定法では、GBSの有病率および存在量を十分に把握できなかった可能性を示唆している。さらに、16Sに基づくアッセイでは、マイクロバイオームの細菌以外のメンバー（真菌やバクテリオファージなど）が考慮されないため、これまで重要な領域間の関係が見落とされていた可能性がある。GBSが近位GIにおいて他の連鎖球菌や関連性のないマイクロバイオームメンバーとどのように相互作用しているかを明らかにすることは、近位GIが遠位GIや他の身体部位（例えば、FRT）、および感染リスクのある他の部位（例えば、新生児）にどのような影響を与えうるかについての基盤を提供することになる。
健康状態や疾患において、GBSと相乗的または拮抗的な関係を持つマイクロバイオームメンバーは数多く存在するが、GI管におけるこれらの相互作用に関する既存の研究は限られており、主に関連に基づくものである(74)。例えば、乳児の便におけるGBSの存在は、乳酸桿菌およびブドウ球菌種と正の相関があるが、これらの相関がより複雑な成人のマイクロバイオームにも一般化できるかどうかは不明である(75)。直腸-膣スワビングに基づく研究では、GBSは黄色ブドウ球菌およびカンジダアルビカンスと共起することが示された；しかしながら、これらの関連が直腸、膣、両方に存在するのか、あるいはどちらにも存在しないのかは不明である（例えば、膣のカンジダアルビカンスが直腸のGBSと関連している可能性がある）(76-80)。最後に、膣スワブを用いた他の研究では、GBSと大腸菌（Escherichia coli）（14、81）、Akkermansia spp.（82）、Prevotella spp.（83、84）などの一般的な腸内常在菌との共発生が認められており、これらの関連は膣で認められたものであるが、消化管でも関連している可能性がある。したがって、GBSとマイクロバイオームの相互作用について、より焦点を絞った研究が必要であることは明らかである。
消化管におけるGBSの今後の研究に役立つ、既存の実験系からのパラダイムの借用
GBSを研究するために、さまざまな動物モデルが開発されてきた。成人の膣内コロニー形成、成人の口腔咽頭コロニー形成、および乳児の腸内コロニー形成（LOGBSDの素因となる）のマウスモデルは、ヒトのコロニー形成／疾患の多くの関連する側面を再現している（85-87）。妊娠した雌マウスの膣から垂直感染して発症する新生児GBS髄膜炎のマウスモデルは、成人期を迎えた生存新生児で学習と記憶が障害されるという、ヒトで見られる現象を再現している(88)。GBSの膣内垂直伝播を研究するために、膣内コロニー形成のラットモデルが用いられている（89）。非ヒト霊長類モデルでは、羊膜内または絨毛膜腔内接種による母親から乳児へのGBSの胎内伝播（GBSの上行性感染と同様）の研究が可能である（90-95）。これらのモデル系は、強力なin vitro実験ツール［標的変異誘発（96）、マルチオミクス（97、98）、蛍光イメージング（99）、バイオフィルムアッセイ（100）など］と組み合わされ、様々な宿主関連生態系におけるGBSのコロニー形成と病原性の分子的・遺伝的基盤に関する重要な知見を提供してきたが、成人の消化管におけるGBSを研究するための同等のモデルは開発されていない。消化管はGBSのリザーバー（貯蔵庫）であるという見方が台頭してきていることを考えると、このような実験ツールの欠如は、GBSの生物学的理解や治療法の改善の可能性を制限するものである。
GBSのGIを中心とした研究の基礎と方向性を示すために、既存の細菌病原とマイクロバイオームに関する文献から4つの重要なテーマに焦点を当てる。第一に、GBSの表面、宿主細胞、および細菌細胞への付着は体全体で重要であり、同様の付着メカニズムが消化管へのコロニー形成を促進する可能性があることが明らかである。第二に、様々な身体部位と消化管との間には、化学的および物理的な類似性が存在する。これらの類似性は、これらの環境特性に依存するGBSの生理または病原性の側面を標的とすることを目的とした研究の方向性に役立つ可能性がある。第3に、食事のような宿主が決定する変数は、GI管内の微生物群集の組成を変化させる強力な手段であり、GBSのコロニー形成を不利にするために活用できる可能性がある。第四に、他の病原性細菌がGI管に定着し、他の部位で疾患を引き起こす（すなわち、腸内常在病原性細菌である）ことを考えると、GIリザーバーにおいて他の病原性細菌を標的とすることを目的とした同様の取り組みから学ぶことができる。
宿主細胞、表面、および他のマイクロバイオームメンバーへの付着
GBSは、宿主細胞や宿主の細胞外マトリックス（ECM）成分（フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ラミニン）への接着を可能にする多用途の表面関連高分子に一部起因して、ヒトの体全体にコロニー形成し、病気を引き起こす（101, 102）。異なるタンパク質は異なるECM成分や宿主細胞の特徴を標的とするが、そのほとんどは細胞タイプや消化管を含む体の部位間で共有されている（表1）。以下では、多様なGBS分離株がコードする付着因子、GBSのコロニー形成／疾患に対するそれらの既知の影響、および消化管におけるそれらの役割の可能性について述べる。重要なことは、これらの付着因子はすべてのGBS分離株に普遍的なものではなく、異なるGBS株を用いた研究を比較する際には、この株ごとのばらつきを考慮する必要があるということである。
表1
表1 表面付着に関与するGBSコード化因子a
GBSコード化因子 宿主因子、表面、または微生物成分との相互作用
微生物成分と相互作用する。
in vitro研究に基づく仮説)
Srr1およびSrr2（表面タンパク質） 宿主フィブリノーゲンと結合する (103) 膣 (104, 105)
アストロサイトおよびニューロン (106) （中枢神経系：髄膜炎） ヒト脳微小血管内皮細胞（HBMEC） (107) 感染性心内膜炎 (108)
リポテイコ酸（LTA、表面） 宿主細胞へのアンカー (106, 109) HBMECs (106, 109)
ピリアイランド
PI-2a
PI-2b 宿主細胞にアンカーし、バイオフィルム形成の可能性 (99, 110-112)；
上皮細胞および内皮細胞に結合する(110); マクロファージに取り込まれた後の生存率の増加(112); MUC5Bへの接着(99) バイオフィルム形成(111)
HBMECおよび肺上皮細胞株 (110)
膣 (99)
FbsA フィブリノゲンと結合 (113) ヒト上皮細胞への接着 (9)
血小板凝集を介する (114)
HBMECsの接着 (115)
FbsB フィブリノゲンと結合 (10) 宿主細胞の浸潤を促進 (10)
FbsC フィブリノゲンと結合 (11) 上皮細胞や内皮細胞の病原性、接着、浸潤を促進し、バイオフィルムを形成する (11)
試験管内での膣上皮細胞結合 (116)
SfbA フィブロネクチンと結合 (117) 脳内皮に浸潤し髄膜炎を引き起こす (117)
膣および子宮頸部上皮の接着 (117)
ScpB フィブロネクチンと結合 (118) 肺上皮細胞への接着 (118)
Lmb ラミニンと結合 (119) HBMCEの浸潤を可能にする (120)
BibA 上皮細胞と結合 (121) 肺および子宮頸部上皮細胞への接着 (121)
莢膜多糖 宿主細胞へのアンカー（シアル酸は宿主細胞の糖鎖と相互作用する） (122) バイオフィルム形成 (123)
直腸および膣上皮の病原性とコロニー形成を促進する (123, 124)
a
GBSが宿主細胞および/またはECM成分と結合し、コロニー形成と病原性を促進するために使用する様々な表面関連高分子のまとめ。
フィブリノゲン結合タンパク質（FbsA、FbsB、FbsC）とセリンリッチリピート糖タンパク質（Srr1とSrr2）は、GBSのコロニー形成と病原性の両方を可能にする。FbsAはGBSのヒト上皮細胞への接着を促進し（9）、FbsBはGBSの宿主組織、特に肺上皮細胞への侵入に不可欠である（10）。FbsCは、ヒト子宮頸部上皮細胞およびヒト脳微小血管内皮細胞（HBMECs）へのGBSの付着と浸潤を促進するほか、in vitroでGBSのバイオフィルム形成を促進する（11, 116）。Srr1とSrr2タンパク質は、膣内に見られるフィブリノーゲンAα鎖に結合し、in vivoでの付着とコロニー形成を促進する（103-105, 125）。FbsAとSrr1もまた、おそらくHBMEC、脳アストロサイト、ニューロンがこれらのフィブリノゲン鎖を構成的に発現しているためであろうが、GBS媒介性髄膜炎に極めて重要である（107, 115, 126）。FbsAとSrr1は血小板にも結合し、GBSによる血栓症や感染性心内膜炎における重要な第一歩となる(108, 114)。フィブリノーゲンは、その副産物であるフィブリンが上皮細胞の創傷治癒に利用されることから、ヒト腸管上皮細胞で構成的に発現しており(127)、これらのタンパク質が消化管コロニー形成に重要である可能性を示唆している。
SfbAやGBS C5aペプチダーゼ（ScpB）などのフィブロネクチン結合タンパク質は、ECMに存在するフィブロネクチンと結合することにより、GBSの宿主上皮細胞への接着を仲介する(117, 118)。さらに、フィブロネクチンは腸管上皮細胞のECM全体に存在し、ラクトバチルス属などの消化管内の他の細菌や化膿連鎖球菌などの他の連鎖球菌による細菌接着の共通の標的である（128-130）。
ラミニンは、上皮層と内皮層の下にあるECMの基底膜を構成し、細菌の播種を防ぐ物理的なバリアとして働いている(131)。ラミニン・バインディング・タンパク質（Lmb）は、GBSが損傷した上皮細胞にコロニー形成することを可能にし、その後の血流への移行を促進する（119）。Lmbはまた、HBMECへのGBSの侵入をサポートする(120)。注目すべきは、上皮の下にあるラミニンを含む結合組織の薄い層である。上皮が損傷している状況でこの層に付着すると、GBSが消化管に持続的に定着し、他の部位に播種される可能性がある。GBSは、ECM成分に接着できることに加えて、それらを切断できるメタロペプチダーゼも発現しており、宿主組織への侵入と播種を可能にする可能性がある（133）。
GBSがコードするもう一つの接着因子は免疫原性細菌接着因子（BibA）で、肺および子宮頸部上皮細胞へのGBSの接着に関与している（121）。さらに、GBS膣アドヒアランスタンパク質（BvaP）は、ECM成分およびヒト膣上皮細胞へのGBS付着に重要な、GBS株間で保存されている分泌タンパク質および細胞表面関連タンパク質である（134）。しかし、BibAとBvaPの相互作用する宿主成分は不明であり、消化管に関連するかどうかの予測には限界がある。
GBS株は通常、10種類の型特異的莢膜多糖抗原（Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX）の発現に基づく血清型分析によって特徴づけられる（135、136）。莢膜多糖の側鎖には、宿主細胞への接着を可能にする末端シアル酸がある(122)。カプセルの発現はバイオフィルム形成を増加させ、マウスモデルで見られたように、上皮細胞のアンカーリングを介してFRTに定着する菌株の能力を促進する（123）。試験管内でのヒト直腸上皮細胞および膣上皮細胞へのGBSの付着は、GBSの血清型によって異なる(124)。さらに、血清型によってヒトにおける病原性と有病率が異なることから、カプセルの違いがGBSのコロニー形成能に影響していることが示唆される(25)。血清型Ia、III、およびVは、ヒトに疾患を引き起こす最も一般的に分離される血清型である(25-27, 137, 138)。特に新生児疾患では、血清型IIIは世界的にEOGBSDの48％、LOGBSDの74％を引き起こす(25)。非妊娠成人では、血清型Vが世界的に最も流行しており、次いでIa型とIII型である。LOGBSDマウスによる消化管コロニー形成モデルでは、血清型Ia株がIII株に勝ることが示された(139)。
GBS株はまた、異なるタイプの繊毛（PI-1、PI-2a、PI-2b）を利用して、宿主細胞への接着とバイオフィルム形成を助けている（104、140）。株によっては、遺伝的に異なるピラスアイランド上に、最大2つのピリの組み合わせをコードしている可能性がある。臨床分離株のiGBSにおけるピリの分布と可能な組み合わせは地域によって異なり、PI-2a（80％～90％）が最も多く、次いでPI-1（70％～86％）、PI-2b（7％～21％）である。最も流行している組み合わせはPI-1とPI-2aの組み合わせである（110, 140-143）。この分布はGBSの接着表現型の範囲を理解する上で重要である。最も注目すべきは、PI-2aを持つGBS株だけがバイオフィルム形成能を持つことで、これはGBSの表面上での長期持続とコロニー形成を可能にする貴重な能力であり、一方PI-1は宿主上皮細胞への細胞接着には関与しない(111, 144)。PI-2bは、GBSの上皮細胞や内皮細胞への接着と浸潤を促進する（110, 112）。
GBSは繊毛を利用してFRTに定着する。膣上皮は、子宮頸部で産生されるムチンの恩恵を受けている。このムチンは、細菌の付着を防ぎ、潜在的な病原体を粘液凝集体の中に取り込むことによって、感染から守るのに役立っている（145）。MUC5Bは、膣で見られる主なゲル形成性ムチンであり、ヒト膣上皮細胞へのGBSの接着を阻害し、in vivoマウスモデルにおいてGBSが子宮頸部まで上昇するのを阻止する。MUC5Bに応答して、GBSは逆にPI-2bをアップレギュレートし、膣内での付着性と持続性を高める(99)。これはGBS因子とムチン糖タンパク質との間で初めて同定された直接的相互作用であるが、他の連鎖球菌は口腔や上部消化管でコロニー形成を確立するために、他のタイプのムチンと相互作用することができる。例えば、Streptococcus gordoniiは唾液性ムチンMUC7と結合して口腔内に定着することができる(146)。
MUC5Bは、口腔（唾液腺）や消化管（胃や結腸）を含む他の粘膜表面にも存在する（147-149）。このことは、GBSが膣で行うように、消化管でもピラスアイランドを利用してコロニー形成を維持している可能性を示唆している。GI管では、MUC2を筆頭に多数のムチンが産生されており、これらのムチンはすべて、GI管におけるGBSの付着に、それぞれ異なるマイナスあるいはプラスの影響を及ぼす可能性がある。
GI管と他の宿主関連GBSニッチとの類似した化学的・物理的特性
pHの勾配、酸素の利用可能性、微生物の多様性と密度、および栄養素の利用可能性は、GI管の経度を通して多様な環境を作り出す(69, 150)。これらの環境の多くは、GBSのキャリッジや疾患の他の部位と共通する特徴を有しており（表2）、GBSのGIコロニー形成の適性決定因子の可能性を理解するための枠組みを提供する。
表2
表2 GBS疾患および無症候性コロニー形成の部位a
体内部位 pH 酸素利用性 微生物多様性／バイオマス 主なムチンタイプ GBS の存在
消化管
 口腔 6.7-7.3 (151) 好気性／大気性（～145 mmHg、～21% O2） (152) ～740 細菌種 (153, 154)
ヒト唾液中104～105 CFU/mL (155)
~合計～1010 CFU(156) MUC5B、MUC7、MUC19、MUC1、MUC4(157) 選択培養によりGBSの存在を検出(15)
 食道 7(158) 好気性／大気性（～145mmHg、～21％O2）(152) 95 種レベルの操作分類単位（OUT）(159)
104 CFU/mm2 粘膜表面(159) MUC5B、MUC1、MUC4(160) GBSは検出されず。
 胃2～3.5（内腔） (161)
4.6～7（粘液層） (161) 内腔：25～58mmHg (162, 163) ヒトで101～103 CFU/mL (164)～100 OUTs (17, 66) MUC5AC、MUC6、MUC2、MUC1 (165, 166) GBSは検出されず、16sシークエンシングで連鎖球菌属が優勢 (17)
 十二指腸 6 (167) 32～60 mmHg (150, 163) ～380 属 (168)101～103 CFU/mL（ヒト） (164) MUC2およびMUC6 (147) GBSは検出されず、16sシークエンシングで連鎖球菌属が優占 (18)
 Jejunum 7-7.5 (167) 未定 >220 種 (169, 170)ヒトで 104-107 CFU/mL (164) MUC2 および MUC6 (147) GBS は検出されず、16s シークエンシングで連鎖球菌属が優勢 (18)
 回腸 7.5 (167) 内腔：～10mmHg (2%) (150)
クリプト-ルーメン界面 11 mmHg (2%) (171) 280 OTUs and 229 identified species (172)104-107 CFU/mL in human (164) MUC2 and MUC6(147) GBSは検出されず。
 盲腸 6.3 (164) 内腔: 1 mmHg (150) >1,000 種 (173)ヒトで 1011-1012 CFU/mL (164) MUC2 (147) 選択培養で GBS 検出 (14)
 大腸 6.5-7 (167) 内腔: 3 mmHg (~0.4%) (171) >1,000 種 (173)1011-1012 CFU/mL ヒト (164) MUC2 (147) 選択培養法で GBS 検出 (14)
膣/FRT 3.8-4.5(174) 15-35 mmHg(175) 107-108 CFU/mL(176, 177)
300 + 細菌種(178, 179) MUC5B、MUC5AC、MUC6、MUC4、MUC1(180) 選択培養によるGBS検出(3)
脳脊髄液 7.33 (181) 脳底隔： 65 mmHg (182)
第3脳室 130 mmHg (182) 選択培養によるGBS検出(5)
尿路 尿：5～6 (183) 膀胱：23～45mmHg (184) ～562種 (185)
<105 CFU/mL (186) 腎臓： MUC1、MUC12、MUC13、および MUC20 (187) 選択培養による GBS 検出 (29)
血流 7.35-7.45 (188) 血漿中の溶存酸素：0.3mmHg または 0.3% (189)
赤血球に結合した酸素: 100 mmHg (189) NA NA 選択培養による GBS 検出(19)
a
GBSが無症候性でコロニー形成する、または疾患の原因となる身体部位の関連する物理的、化学的、微生物的特性の要約。推定されるGBSコロニー形成部位（図1の凡例を参照のこと）も記載されている。
膣は酸性（pH：3.8-4.5）で嫌気性（15-35 mmHg O2）環境であり、遠位消化管のような他の宿主関連ニッチと比較して微生物の生物多様性が低いことが注目される（174, 175, 178）。GI管では、胃と小腸近位部も微生物多様性の低い酸性環境である(161)。これらの領域は膣よりも好気性であるが、大腸の酸素レベルは膣と同程度である（150）。GBSが膣内でこのような物理的障壁をどのように乗り越え、消化管内でどのようにコロニー形成することができるのかを理解する上で、類似性を見出すことができるだろう。
さらに、血液脳関門（BBB）は、タイトジャンクションによって結合された内皮細胞からなる不浸透性の層とみなされているが（190）、微生物の侵入を防ぎながら、中枢神経系（CNS）への必要な栄養素の通過を可能にしなければならない。GBSは内皮細胞表面に付着した後、BBBの物理的防御を迂回する(109, 191)。一方、消化管は、タイトジャンクションによって結合された上皮細胞の単層からなり、細菌を通過させない一方で、栄養素の吸収を選択的に可能にしている(192)。GBSが消化管上皮を通過できるかどうか、またどのようにして通過できるかはまだわかっていないが、GBSがBBBを通過する経路については、現在わかっていることから推測できる。
BBBを通過したGBSは、CNSの脳脊髄液という、中性で酸素が十分にある環境で生き延びなければならない（181, 182）。脳脊髄液は、大腸（pH）および上部消化管（酸素レベル）と共通の特徴を持っている（152, 167）。したがって、このような環境におけるGBSの生理や、これらの重要な生理的パラメーターに対する反応に関する既存の知見は、中性pHや高酸素レベルの様々なGIニッチにおけるGBSのコロニー形成を理解する上で、逆に役立つ可能性がある。
GBSキャリッジを規定するマイクロバイオーム構成／機能の違い
GBSは糖尿病性創傷潰瘍からよく分離される細菌種であるが、非糖尿病性創傷潰瘍からはほとんど分離されない(8)。糖尿病性創傷潰瘍では、GBSのcylオペロンがアップレギュレートされ、非糖尿病性創傷から分離されたGBSと比較して、ヘモリシン／色素産生が顕著に増加する（193）。さらに、CylEはGBSマウス敗血症モデルにおいて重要であることが示されている(194)。糖尿病マウスでは、GBSは亜鉛、マンガン、ニッケルのキレート化という宿主の栄養免疫に打ち勝ち、糖尿病創傷にとどまることができる（195）。さらに、GBSの適応的代謝により、糖尿病創傷の高血糖環境でも生存することができる(8)。GBSは主にエネルギー産生に発酵を利用するが、環境や存在する他の細菌からヘムやキノンを回収することができれば、細胞呼吸を行うことができ、それによって生体内での病原性を高めることができる（196, 197）。このことは、GBSの体力が他の微生物によって増強されることを示唆しており、微生物-微生物相互作用の一因として、GBSが他のどのような身体部位にコロニー形成することができるのか、また系統発生学的／機能的に類似した生物が異なる身体部位で同様の役割を果たしているのか、という疑問を提起している（表2）。さらに、グルコース濃度が高い環境でGBSの適性が高まることから、小腸のような遊離単糖レベルが高い環境でも増殖する可能性が示唆される。このような相互作用は、GBSのGIコロニー形成の動物モデルを開発したり、GI常在細菌叢の組成や代謝産生を迅速かつ再現性よく変化させる食事操作のようなツールを用いることで、容易に研究することができる（60, 198）。
GBSと他の病原体に共通するテーマ
GI常在菌の中には、GI環境の変化、体内の他の部位への移行、あるいはリスクのある個体への感染によって、病原性のある生活様式に切り替わるものがある。このような生物は日和見病原体または「病原体」と呼ばれる(199)。例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）は腸内常在菌であり、血流に移行することが可能で、腸内細菌異常症やその後のエンテロコッカス・フェカリスの過剰増殖（すなわち抗生物質治療後）の際に敗血症や肝膿瘍を引き起こす(200, 201)。興味深いことに、E. faecalisがGIリザーバーから移動するのを阻害することで、マウスにおける全身感染を防ぐことができる(202)。尿路病原性大腸菌は通常、消化管に由来し、その後尿路に定着して尿路結石を引き起こす。尿路結石の再発は、消化管に存在する菌株からの再接種が一因となっている可能性がある(203)。連鎖球菌（Streptococcus mitis）のような他の常在菌も病原性レンサ球菌であり、口腔咽頭リザーバー外で感染性心内膜炎や菌血症を引き起こす(204)。最後に、緑膿菌は、GIニッチから拡散する際に、異なる身体部位（特に血流と肺）に感染を引き起こす可能性のある細菌の顕著な例である（205、206）。GBSが成人の消化管に常在し、他の身体部位で病原性を発揮したり、感染リスクのある他者に感染したりすることを考えると、GBSが腸管常在病原菌であることは明らかである。他の腸内常在病原菌から学んだ原則は、消化管におけるGBSの研究や、常在性と病原性の間の生活様式の切り替えという、収斂的に進化した可能性のある戦略にも役立つ。逆に、GBSの腸内常在ニッチに対する理解が進めば、系統発生学的に多様な他の病原体に対する理解に役立つであろう。
GIコロニー形成の解明が可能にする治療法の将来性
生涯にわたるヒトのGBS感染症の予防と治療の現状は、抗生物質の使用である。ペニシリンに耐性を示すGBS株は報告されていないが、ペニシリン結合タンパク質の変異により、ペニシリンに対する最小発育阻止濃度が上昇したGBS分離株が日本と北米で報告されている（42-44）。さらに、ペニシリンアレルギーの人に使用される第二選択の抗生物質（クリンダマイシンなど）に対する耐性が急速に出現している（45、46）。
IAPはまた、母親や新生児に対する短期的な健康への悪影響や、新生児に対する長期的な副作用の可能性とも関連している。例えば、母親がIAPを投与された新生児ではグラム陰性菌感染症がより一般的であり、母親のマイクロバイオームへの影響により、IAPを投与された母親では分娩後の感染症（C. difficile感染症など）のリスクが増加する（207、208）。IAPは新生児のマイクロバイオームも変化させ、乳児の糞便から培養可能な細菌、α/β多様性指標、および母親からの乳酸桿菌のような有益な微生物の伝播の減少に大きな影響を及ぼす(209-211)。複数の大規模な前向きコホート研究から得られた新たな証拠によると、生後早期の抗生物質への曝露は、小児における様々な健康上の悪影響（例えば、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、成長低下、高脂肪食誘発性肥満の促進など）をもたらす可能性が高くなる（48-50）。これらの観察は、抗生物質が有益な微生物に及ぼす有害なオフターゲット効果や、このことが後世の疾病にどのような影響を及ぼすかを強調する文献の増加の一部である（47）。GBS関連疾患による健康転帰を改善するためには、GBS感染を軽減するための新しい的確なアプローチが必要であり、消化管におけるGBSをよりよく理解することで、新しい治療薬をより効果的に開発できる可能性がある（図2）。
図2

図2 GIコロニー形成のより良い理解によって可能となる治療法の展望。消化管におけるGBSをよりよく理解することで標的となりうるGBS-マイクロバイオームおよびGBS-宿主相互作用の概要。契約番号#IEN263N1AK5に基づいてBioRender.comで作成。
ワクチン接種
抗生物質に代わる選択肢の一つとして、妊娠中の人々やその他のリスクのある人々に抗GBSワクチンを投与することが考えられる。ワクチン候補としては、GBS莢膜多糖に対する免疫を目的とした多価糖結合体ワクチンや、複数の血清型によって発現される表面露出タンパク質に対する免疫を目的としたタンパク質ベースワクチンがある(212)。GBSに対する自然獲得体液性免疫の観察は、ワクチン接種の根拠を確立するのに役立つ。血清中の母親の抗被膜多糖特異的IgG濃度が高いことは、ホモ型GBSのコロニー形成の減少、および新生児のEOGBSDリスクの減少と関連している(59, 213)。さらに、抗GBSワクチンの第I/II相臨床試験から得られたデータは、母親へのワクチン接種の有効性を裏付けている。例えば、糖鎖複合体ワクチンによる母親のワクチン接種は、分娩後約3ヶ月間、乳児のカプセル特異的IgGレベルを増加させる(214, 215)。現在の母親へのワクチン接種戦略では、GBS莢膜多糖体を多価で標的とし、防御率を高めることに重点を置いている(216)。つまり、新生児のGBSに対する受動免疫と妊娠中のGBS負荷の減少である。別の臨床試験でも同様に、ワクチン接種後6ヵ月間、非妊娠成人におけるIgGの上昇が認められ(212)、生涯にわたるヒトの利益となる抗GBSワクチンの開発継続のさらなる根拠となっている。
しかし、これらの研究は主に、血清中で最も支配的なIgアイソタイプであるIgGに焦点を当てている。GBSは腸内に広く存在するため、腸管内の抗体、特にIgA（腸管内で支配的なアイソタイプ）がGBSの腸管コロニー形成にどのように影響するかを理解することは有益であろう。細菌のIgAコーティングは、細菌のフィットネスに悪影響を及ぼすと広く受け入れられているが、大腸菌を用いた2つの先行研究では、IgAが細菌のフィットネスを高める可能性があることが明らかにされている。これらの研究のうち最初のものでは、1型ピリ発現大腸菌を用いたin vitroアッセイで、IgAがバイオフィルム形成を促進することが示された(217)。他の系統発生学的に多様な細菌種を用いた研究でも、バイオフィルム形成が腸内細菌のフィットネスを高めることが動物モデルを用いて示されている(218)。また、二量体モノクローナルIgA（mIgAs）を用い、gnotobioticマウスで行った研究では、mIgAsが、バクテリオファージ感染感受性の低下、胆汁酸感受性の低下、栄養取り込みの変化、運動性の低下、凝集の増加など、大腸菌のフィットネスに抗原特異的な影響を及ぼすことが示された（219）。これらの先行研究は、特定の細菌に対するIgAの多面的効果を強力に証明したものであるが、これらの知見が他の細菌にどのように適用されるのか、あるいは従来飼育されていたマウスやヒトの微生物にどのような影響を与えるのかは、すぐには明らかではない。ともあれ、これらのデータは、IgAが腸内細菌のフィットネスに多様なプラスおよびマイナスの影響を与えうることを示している。
コロニー形成におけるGBSのバイオフィルム形成の重要性を考えると、IgAが生体内でバイオフィルムを増強するかどうか、またどのように増強するかを理解することは、現在のワクチン接種の努力の標的外影響の可能性を判断する上で不可欠である(111)。IgAがGBSの体力にプラスまたはマイナスの影響を与える可能性があり、これらの影響は標的とする特定の抗原（例えば、絨毛、莢膜多糖、または表面に露出した他の抗原）とは異なる可能性がある。注目すべきことに、ヒトIgAのFc領域と結合するタンパク質が、いくつかのGBS株で特徴付けられていることから、GBSはIgA結合の拮抗作用から身を守る（あるいは正の作用を増強する）方法を進化させてきたことが示唆される(220)。
GBSに対する自然獲得体液性免疫に関する第I/II相臨床ワクチン試験および観察研究から有望な結果が得られているにもかかわらず、（肺炎球菌に対する多価複合糖質ワクチンの接種後にみられるように）母親のワクチン接種のためらいや血清型の置換が懸念されている(221, 222)。さらに、妊娠中の人に対するワクチンの安全性を最大限に高めるため、GBSワクチンの接種は妊娠第3期に行われる。このため、十分な抗体反応を促進するためには、1回のワクチン接種が必要となる(223)。これは、GBS莢膜多糖体に結合した自己組織化ウイルス様粒子を利用することで可能になる(224)。これらを総合すると、今後のワクチン接種研究では、より効率的で望ましいワクチン接種反応を可能にするために、IgAが腸内でGBSにどのような影響を与えるかを検討すべきである。この研究は、GBS特異的IgAがGBSの罹患率／疾患の重症度と相関しているかどうか、およびどのエピトープがIgAによって主に標的とされるかを同定することから始めることができる。その後、ワクチン標的の優先順位を決定するために、特定のエピトープ（例えば、莢膜、絨毛、およびその他のGBS表面露出エピトープ）を標的とするIgAの効果を、モノクローナル抗体を用いて明らかにすることができる。
プロバイオティクス／食事介入
GBSと他の消化管常在微生物との間の相乗的および拮抗的相互作用に関するメタアナリシスは、GBSのコロニー形成を阻止するために活用できる相互作用の可能性を示唆している(74)。このような相互作用の分子基盤をより深く理解することは、GI常在GBSを標的とする取り組みにプラスの影響を与えるであろう。同様の微生物学的アプローチが、糞便微生物叢移植（FMT）を用いた再発性C. difficile感染症（rCDI）にも適用されている。FMTは、rCDIを解決するために患者のマイクロバイオームを「健康な」状態に戻すことを目的とした、ますます一般的になってきている処置である(225)。C.difficile感染の重症度を低下させるために合理的に設計された微生物コンソーシアムに基づく、より制御されたアプローチは、マウスモデルCDIで初めて治療の可能性を示した(226)。さらに最近では、バチロタ芽胞からなる経口投与プロバイオティクスの第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験で、ヒトにおけるrCDIの減少が示された(227)。C. difficile以外にも、別の第II相二重盲検無作為化プラセボ対照試験で、枯草菌芽胞のプロバイオティクス製剤を用いると、消化管内の黄色ブドウ球菌キャリッジが減少することが示された(228)。枯草菌は以前、in vitroおよびマウスモデルで黄色ブドウ球菌のクオラムセンシングを阻害することが示されている（229）。C. difficileとS. aureusを用いたこの研究は、効果的なプロバイオティクスを可能にするために、制御された実験的アプローチを用いて微生物と微生物の相互作用を理解することの有用性を強調している。
いくつかの臨床試験では、新生児へのGBSの垂直伝播を減少させることを目的として、市販のプロバイオティクスを用いて妊娠中の人の無症候性GBSキャリッジを減少させた。しかし、このような努力の成果はまちまちであった。6件の臨床試験のメタアナリシスでは、プロバイオティクスが妊娠中のGBS保有量を減少させる効果は一貫していないことが示された。具体的には、GBS数と消化器症状が統計的に明らかに減少した試験もあれば、統計的な差が認められなかった試験もあった（230）。同様に、以前に試験管内でGBSの体力を制限することが示された経口プロバイオティクスの第II相ランダム化比較試験では、ヒトにおけるGBSコロニー形成にわずかな差（5％減少）が認められたが、検出力が不十分であったこともあり、統計学的に識別できるものではなかった（P = 0.73）（231、232）。ラクトバチルス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）から成る別の経口プロバイオティクスは、GBSの母子感染率を減少させた［プロバイオティクス群では6％、対照群では22％（P = 0.09）］（233）。これらの所見を総合すると、プロバイオティクスが母子間GBS感染の軽減にさまざまな形で成功していることがわかる。合理的に設計されたプロバイオティクスは、他の細菌感染症［例えば、C. difficileおよびS. aureus感染症（227、229）］の軽減に有望であることを考えると、他の微生物がGBSの体力にどのように影響するかをよりよく理解することで、より適合したプロバイオティクスのアプローチが可能になるであろう。
GBSのGIコロニー形成を標的とするために宿主マイクロバイオームを活用するもう一つの方法として、食事が考えられる。例えば、ヒトでは、宿主の食物繊維摂取が、C. difficileや赤痢菌などの他の病原体の体力に影響を与えている(234-236)。短鎖脂肪酸はまた、細菌繊維代謝の注目すべき最終産物であり、マウスGI管におけるC. difficileの存在量に影響を及ぼす(237)。したがって、さまざまな食事成分およびその結果生じる微生物代謝最終産物がGBSコロニー形成管にどのような影響を及ぼすかに関する今後の研究により、食事に基づく戦略が直接明らかになるか、またはヒトのGBS腸管キャリッジの減少に関連する微生物叢メンバーおよび代謝産物が間接的に同定される可能性がある。この研究は、GBSのコロニー形成／疾患の動物モデルにおいて、制御された食事条件またはプロバイオティクスの補充を用いて、GBS負荷／疾患の重症度と相関する食事成分と変化した微生物／代謝シグネチャーを同定することから始めることができる。その後、分子/遺伝学的アプローチを用いて直接的相互作用を調査し、リスクのあるヒト集団への介入に役立てることができる。
腸管バリア機能の促進
IAPがLOGBSDに影響を及ぼさないことが示されているように(40)、この病型に対する治療法を開発するためには、GBSが新生児の腸にどのようにコロニー形成するのかをよりよく理解する必要がある。LOGBSDマウスモデルでの研究から、GBS毒素が宿主大腸において、特に上皮バリアーの完全性と免疫シグナル伝達に関与する遺伝子に対してトランスクリプトームの変化を誘導することが示され(22)、GIコロニー形成にはカプセルが重要である(139)。さらに最近の研究では、早産による消化管の未熟さが、新生児のGBSコロニー形成とその後の髄膜炎の危険因子であることが示されている(23)。したがって、LOGBSDに対する1つのアプローチとして、腸管バリア機能の促進に重点を置くことが考えられる。これは、食事に基づく戦略［例えば、ヒトミルクオリゴ糖は腸のバリア機能を直接増強する（238）］や、プロバイオティクスの介入［例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum subsp.］ 注目すべきことに、ビフィドバクテリウム属は新生児のGBS保菌と負の相関があり、一部の株はGBSに対する抗菌性を示す（209）。消化管におけるこのようなビフィドバクテリウム-GBS相互作用（またはおそらく、より高い抗GBS活性を有する他の菌株）を理解することにより、腸管バリア機能を促進し、成人におけるGBSコロニー形成および新生児におけるLOGBSDを減少させることができる、より効果的なプロバイオティクスが可能になるであろう。バリア機能を改善する食事成分または微生物代謝産物の同定を開始するには、著名な腸内細菌叢のメンバーから精製した代謝産物または代謝産物抽出物をCaco-2細胞の単層に適用し、経上皮電気抵抗の改善を測定すればよい。必要に応じて、分画技術／低分子化合物探索パイプラインを使用して、治療効果のある代謝物の優先順位を決定することができる。GBSと他の微生物との間の特異的な拮抗分子相互作用の同定を開始するには、GBSに拮抗する生物を同定するために、さまざまな共培養およびin vitro GBS殺傷アッセイを用いることができる。その後、分子／遺伝学的アプローチを用いて直接的相互作用を調査し、リスクのあるヒト集団への介入に役立てることができる。
結論と今後の方向性
GBSは、現在の抗生物質による治療法が有効でなくなるにつれて、ヒトに対する現実的な脅威となりつつある。さらに、抗生物質がもたらす予期せぬ悪影響、例えば幼少期の微生物叢の崩壊などが、新たなアプローチの必要性を浮き彫りにしている。可能性のあるアプローチのひとつは、GBSの消化管常在ニッチにおいて選択的にGBSを減少させ、他の身体部位でのコロニー形成やリスクのある個体（例えば、FRTや新生児）への感染を阻止することである。
ヒトへの感染に加え、GBSは牛の乳房炎の主要な原因であることから（240）、GBSの理解を深め、GBS疾患を軽減するための取り組みを改善することは、人、動物、植物、そしてそれらを共有する環境の相互関係を認識することにより、最適な健康結果を達成しようとするCDCの「One Health」イニシアチブに合致することが強調される。したがって、GBSと闘うための新たな予防・治療法の開発に成功すれば、公衆衛生と農業に広範な影響を及ぼす可能性が高い。
他のGI病原体に関する研究は、リザーバーに焦点を当てた治療法の実現可能性を明らかにしている。GBSは腸内常在菌と考えられているが、腸内におけるその生物地理学的特徴や、コロニー形成に利用される分子ツールについてはあまり知られていない。よりよく理解されているのは、GBSがFRTやBBBなど、疾患の原因となる身体部位にどのようにコロニー形成するかである。われわれは、これらの様々な身体部位に共通するテーマを明らかにする。これらの共通点に基づいて、GBSが消化管に定着するために利用する可能性のある分子因子を明らかにする。さらに、GBSのコロニー形成と疾患の様々な部位が、宿主の消化管と生理学的に類似していることを強調し、GBSのコロニー形成と疾患に関する現在の知識が、消化管におけるGBSを理解するための基礎としてどのように利用できるかを強調する。最後に、GBSを標的とするGI管および腸内細菌叢に焦点を当てたアプローチにより、マイクロバイオームへの付随的なダメージを最小限に抑えつつ、インパクトのある新たな治療法が可能になることを強調する。
謝辞
本研究は、米国国立衛生研究所（A.J.H.にR35GM150996）およびウィスコンシン大学予防研究センター（A.J.H.に1U48DP006383）に対するCDCの協力契約から資金提供を受けた。
本資料は、助成金番号DGE-2137424（J.L.）による全米科学財団大学院研究員プログラムの支援を受けて作成したものである。
A.J.H.はウィスコンシン大学マディソン校のJudy L. and Sal A. Troia教授（消化器疾患研究）である。
本資料の中で述べられている意見、所見、結論または提言はすべて著者のものであり、必ずしも全米科学財団の見解を反映するものではない。
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著者略歴

ジョエ・リン https://orcid.org/0000-0001-5506-7710
米国ウィスコンシン州マディソン、ウィスコンシン大学医学・公衆衛生大学院、医学部、消化器・肝臓部門
米国ウィスコンシン州マディソン、ウィスコンシン大学医学・公衆衛生大学院、医学微生物学・免疫学教室
米国ウィスコンシン州マディソン、ウィスコンシン大学微生物学博士養成プログラム
ジョイ・リンはテキサス州ヒューストンで育ち、ハヴァフォード・カレッジでケイシー・H・ロンダーガン博士とルイーズ・K・チャークウディアン博士の下で化学の学士号を取得した。そこでは、II型アシルキャリアタンパク質のダイナミクスを研究するための部位特異的振動プローブの開発に取り組んだ。卒業後、国立アレルギー・感染症研究所でマイケル・オットー博士の研究室に所属。そこでは、黄色ブドウ球菌と腸球菌のクオラムセンシングシステムが宿主の消化管コロニー形成に果たす役割の解明に焦点を当てた研究を行った。現在はAndrew J. Hryckowian博士の研究室で微生物学の博士課程に在籍し、消化管におけるB群レンサ球菌のコロニー形成を可能にする宿主および微生物由来の因子の確立に取り組んでいる。

Andrew J. Hryckowian https://orcid.org/0000-0002-8956-6259 hryckowian@wisc.edu
米国ウィスコンシン州マディソン、ウィスコンシン大学医学・公衆衛生学部、医学部、消化器・肝臓部門
米国ウィスコンシン州マディソン、ウィスコンシン大学医学・公衆衛生大学院、医学微生物学・免疫学教室
Andrew J. Hryckowianは、2009年にピッツバーグ大学で微生物学の学士号を取得し、2014年にウィスコンシン大学マディソン校のロドニー・ウェルチの研究室で博士号を取得。2020年5月、ウィスコンシン大学マディソン校で独立研究プログラムを開始。同大学では、医学部および医学微生物学・免疫学部の助教授およびJudy L. and Sal A. Troia教授（消化器疾患研究）を務める。2003年、ピッツバーグ大学のグラハム・ハットフルの研究室で「高校生ファージハンター」として研究キャリアをスタート。以来、微生物の世界がもたらす広範囲な影響に魅了されている。彼の研究は、B群レンサ球菌の胃腸内コロニー形成に限らず、様々な研究系を用いて微生物の病原性と常在性の分子基盤を理解することに重点を置いている。
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