腸内細菌叢と椎間板変性：双方向2標本メンデルランダム化研究

哉百名


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J Orthop Surg Res. オンライン公開2023年8月14日。
PMCID: PMC10424333PMID: 37580794
腸内細菌叢と椎間板変性：双方向2標本メンデルランダム化研究

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10424333/

Ziming Geng,#1 Jian Wang,#1 Guangdong Chen,#2 Jianchao Liu,1 Jie Lan,1 Zepei Zhang,1 and Jun Miaocorresponding author1
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要旨
背景
これまでの研究で、腸内細菌叢（GM）と椎間板変性症（IVDD）の密接な関連が示唆されているが、両者の因果関係は不明なままである。そこで我々は、2標本のメンデルランダム化（MR）研究により、両者の因果関係を徹底的に調査し、椎間板変性の発症リスクに及ぼす腸内細菌叢の影響を明らかにすることを目的とした。

方法
GM（MiBioGen）とIVDD（FinnGenバイオバンク）のゲノムワイド関連研究のサマリーデータを取得した。主要なMR解析アプローチとして、逆分散重み付け（IVW）法を利用した。加重中央値、MR-Egger回帰、加重最頻値、単純最頻値が補足として用いられた。Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier（MR-PRESSO）とMR-Egger regressionは、水平方向のpleiotropyを評価するために実施された。コクランQ検定により異質性を評価した。さらに、因果関係の信頼性を決定するために、1つ置きの感度分析を行った。逆因果の可能性を評価するために逆MR分析が行われた。

結果
IVDDと因果関係のある9つの腸内細菌分類群を同定した（P < 0.05）。Benjamini-Hochberg補正検定後も、バクテロイデーテス門とIVDDリスク上昇との関連は有意であった（IVW FDR補正 P = 0.0365）。Cochrane Q検定の結果は異質性を示さなかった（P > 0.05）。さらに、MR-Eggerインターセプト検定とMR-PRESSOグローバル検定の両方で、われわれの結果は水平プレイオトロピーの影響を受けていないことが明らかになった（P > 0.05）。さらに、leave-one-out分析により、因果関係の信頼性が立証された。逆解析では、IVDDが腸内細菌叢に影響を及ぼすことを示唆する証拠は認められなかった。

結論
今回の結果は、特定の遺伝子組換え分類群がIVDDに及ぼす潜在的な因果関係を検証するものであり、IVDDの腸内細菌叢を介したメカニズムに関する新たな知見を提供するとともに、的を絞った予防法に関するさらなる研究の基盤を築くものである。

補足情報
オンライン版には、10.1186/s13018-023-04081-0に掲載の補足資料が含まれている。

キーワード 腸内細菌叢、椎間板変性、腰痛、因果関係、メンデルランダム化、MiBioGen、FinnGen
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はじめに
腰痛（LBP）は、なんと70～85％の人が人生のある時点で罹患するもので、世界的に公衆衛生上の重要な課題となっており、その結果、医療制度や社会制度に多大な経済的負担がかかっている [1-3] 。一般に、LBPとは、胸郭の下と下臀筋襞の上に位置する身体の部位に感じる不快感、緊張、柔軟性の欠如を指し、しばしば下肢痛（坐骨神経痛）や下肢に影響を及ぼすその他の神経学的問題を伴う [1, 4]。LBPの発症には様々な要因が関与しているが、椎間板変性症（IVDD）は主要な原因の一つとして際立っている [4, 5]。IVDDは、様々な脊椎変性疾患の病理学的基盤となっており、QOLの低下をもたらす整形外科的疾患として広く知られている [6] 。椎間板(IVD)は、髄核(NP)、環状線維症、軟骨終板から構成され、これらは主にコラーゲンとプロテオグリカンで構成され、椎間板に重要な性質を与えている。NPはIVDの重要な構成要素であり、主にNP細胞と細胞外マトリックス（ECM）で構成されている。椎間板変性症(IVDD)は、NP内のプロテオグリカンと水分含量が徐々に減少することで区別される、一般的な変性疾患である [7] 。病気が進行すると、椎骨と椎骨の間にある椎間板が破壊され、ヘルニアを起こしやすくなり、脊髄神経や神経根を圧迫する。IVDDの結果として腰の神経が刺激されることは、腰椎神経根症として知られている。これがL4-S2の神経根に起こると、一般に坐骨神経痛として知られる独特の痛みが生じる [8, 9]。

腸内細菌叢（GM）とは、細菌、原虫、真菌、古細菌、ウイルスなど、腸管に生息し、宿主生物と相互に有益な関係を保ちながら共存する、異なる微生物集団を指す [10] 。腸内細菌は、代謝、炎症、免疫反応など複数の生理学的プロセスに影響を及ぼす可能性がある [11-14] 。腸内細菌叢の分類学的特徴とその潜在的役割の同定は、主に一般的に採用されている16S rRNAおよびメタゲノム配列決定法の活用に基づいている [15] 。Rajasekaranらによる最近の研究 [16] では、合計24個の腰椎椎間板（IVD）が分析され、健康なIVDに存在する微生物構成が、変性したIVDやヘルニアのそれとは対照的であることが明らかにされた。微生物叢の組成の変化や、微生物叢に対する宿主の反応の仕方は、異常な骨の成長や吸収を引き起こす可能性があり [17, 18]、腸-骨髄軸 [19, 20]や腸-骨軸 [18] という考え方が生まれた。Rajasekaranらによる研究に続いて、これに匹敵する腸-椎間板軸の概念が登場し、椎間板変性と腰痛に重要な意味を持つ可能性が出てきた [16, 21]。その結果、腸内細菌叢の制御が椎間板内の微生物叢の多様性と量に影響を与え、最終的に椎間板変性の制御に役立つ可能性がある。

しかしながら、椎間板変性の発症における様々な腸内細菌叢の明確な役割をさらに探求するには、さらなる調査が必要である。ランダム化比較試験（RCT）と同様に、メンデルランダム化（MR）研究は、暴露と結果の因果関係を調べる最近の研究アプローチである [22] 。メンデルランダム化は遺伝疫学の手法であり、修正可能な曝露に影響することが知られている一塩基多型（SNP）を道具変数（IV）として用いて、曝露の結果に対する因果効果を推論する。このアプローチは、交絡バイアスを排除することができ、ランダム化が困難であったり、測定誤差が生じやすい表現型的にグループ化されたリスク変数の因果経路を区別するのに役立つため、有利である[23]。本研究では、GMとIVDDのGWAS要約統計量を利用してMR解析を行い、有意な影響を及ぼす可能性のあるGM分類群を同定することを目的とした。このアプローチは、既存のエビデンスを確認し、椎間板変性の管理と予防に新たな視点を提供するのに役立つ。

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材料と方法
研究デザイン
本研究の全体的なフローチャートを図1に示す。MR研究では3つの前提を満たす必要がある： (1) 操作変数（IV）と曝露の間に強い相関があること、(2) IVは交絡因子と無関係であること、(3) IVは曝露を通じてのみ結果に関連すること [24, 25]。具体的には、双方向2標本メンデルランダム化により、椎間板変性（IVDD）に因果関係を有する腸内細菌叢分類群を決定した。結果はSTROBE-MRガイドラインに従って報告した[26]。我々は、インフォームド・コンセントと公開の倫理的承認を得たGWASデータを利用した。

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図1
本研究の全体フローチャート

曝露と転帰のデータソース
双生児、家族、および集団ベースの研究に基づくと、遺伝的要因も腸内細菌叢の構成を決定する上で役割を果たしており、いくつかの細菌分類群は遺伝性を示すことが明らかになっている[27, 28]。MiBioGenコンソーシアムは、Kurilshikovらによって報告されたように、18,340人の参加者の宿主の遺伝子型と16S糞便微生物叢rRNA遺伝子のシーケンスプロファイルを解析する研究を実施した[11]。この研究の18,340人の参加者は、米国、カナダ、イスラエル、韓国、ドイツ、デンマーク、オランダ、ベルギー、スウェーデン、フィンランド、英国にまたがる24のコホートから得られた。マイクロバイオーム形質座位（mbTL）は、特定の微生物分類群の相対的存在量（mbQTLs）または存在（mbBTLs）に影響を及ぼす遺伝子座位をピンポイントで特定するために、標準化された方法を用いて同定された。最後に、ゲノムワイド関連研究（GWAS）の結果を生物学的に解釈するために、遺伝子セット濃縮解析（GSEA）とフェノームワイド関連研究（PheWAS）を実施した。GWAS研究では、属から門レベルまでの211のGM分類群を調査し、9系統、16綱、20目、35科、131属に関連する遺伝的変異を発見した。

我々は、29,508症例と227,388対照を含むFinnGen Consortium R8リリースから、IVDDに関するGWASの要約統計量を入手した[29]。FinnGenプロジェクトは2017年秋にフィンランドで開始され、ゲノム情報をデジタルヘルスケアデータと統合することを目的とし、大学、病院、THL（国立保健福祉研究所）、血液サービスセンター、バイオバンク、FINBB（フィンランドバイオバンク）、国際的製薬会社、および数十万人のフィンランド人参加者が協力している。このプロジェクトの主な目的は、フィンランド・バイオバンクの50万人の参加者からゲノムおよび健康データを収集・分析し、ヒトの健康を増進し、様々な疾患の治療のための新しいアプローチを発見することである。収集されるデータには、個人の臨床医療情報、ゲノムデータ、環境・生活習慣因子が含まれる。広範で包括的な研究リソースを確立するため、フィンジェンでは、フィンランドの国立医療アーカイブからの医療情報や、大規模な遺伝子配列決定および遺伝子型決定技術によって得られたゲノムデータなど、さまざまなデータ収集方法を採用している。さらに、このプロジェクトでは、より包括的なデータ情報を得るために、疾患関連の調査アンケートや生物学的検体を収集することもある。IVDDの診断はICD-10 M51、ICD-9 722、ICD-8 275に基づき、ICD-9 7220|7224|7227|7228A、ICD-8 7250は除外した。表表11に、本MR研究で解析した曝露と転帰の詳細情報を示す。表11に曝露と転帰の詳細を示す。

表1
曝露と転帰の詳細

特徴 コンソーシアム サンプル 症例対照
暴露
211 GM分類群 MiBioGen 18,340 / / 遺伝子組換え作物
結果
椎間板変性症 フィンジェン（R8） 256,896 29,508 227,388
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IVsの同定
このMR研究では、各GM分類群に密接に関連するSNPを道具変数（IV）として使用した。厳密な閾値（P < 5 × 10-8）では得られたIVの数が限られていたため、より包括的な閾値（P < 1 × 10-5）を利用して比較的多くのIVを得、より頑健な結果を得た[30]。さらに、各IVの独立性を確保するために、r2 < 0.001の閾値を持つ10,000 kbのウィンドウサイズ内のSNPは、連鎖不平衡（LD）を緩和するために刈り込まれた。その後、IVから回文SNPと結果に現れないSNPを除外した。最終的に、弱い機器によるバイアスの程度を評価するために、IVのF統計量を計算した： f = n-k-1k×r21-r2; r2 = 2 × eaf × (1 - eaf) × beta2 [31]．R2 は、遺伝的バリアントによって説明される曝露の分散の割合を表す。N = サンプルサイズ; K = IVの数。F統計量 > 10の場合、弱いIVはバイアスを引き起こしていないとみなされた[32]。

統計的方法
各GM分類群について、因果関係（P < 0.05）を決定するための主要な解析方法として逆分散重み付け（IVW）法を用い、補助的な方法として4つの追加的な方法（MR-Egger、重み付け中央値、単純最頻値、重み付け最頻値）を採用した[33, 34]。本研究では、潜在的なバイアスを排除し、IVWの結果の頑健性を検討するために感度分析を実施した。SNP間の異質性を評価するためにコクランQ検定が利用され、P値が0.05より大きい場合はSNP間の異質性の可能性が低いことを示し、その場合はIVW固定効果モデルが解析に採用された。逆に、P値が0.05以下の場合は、IVWランダム効果モデルが使用されました[35]。

IVW回帰では，切片項は考慮されず，結果の分散の逆数（se2）がフィッティングの重みとして使用される [33]．重み付き中央値法は，比率推定値の重み付き経験密度関数の中央値として定義され，分析における情報の少なくとも50%が有効な道具に由来する場合，因果関係が一貫して推定できる [33]．MR-Egger回帰では、切片項が考慮され、アウトカム分散の逆数（se2）もフィッティングの重みとして使用され、その結果の切片が水平プレイオトロピーを評価するために使用される [36]．MR-PRESSOグローバル検定も同じ目的を達成するために利用され、外れ値を除去することでpleiotropyの影響を排除した [37] 。さらに、ファネルプロットとフォレストプロットを作成し、結果を視覚化して信頼性を確認した。最後に、各GATA分類群と転帰との因果関係をより直感的に表示するために、効果推定値をオッズ比（OR）とそれに対応する95％信頼区間（CI）に変換した。

P＜0.05の有意水準は、曝露と転帰の間に因果関係があることを示した。多重検定（多重曝露）を考慮するため、MR効果推定値の有意性は、特定の水準で＜5％のBenjamini-Hochberg偽発見率（FDR）を用いてコントロールした。さらに、逆の因果関係を調べるために逆因果分析を行った。MRの中核となる仮定を満たすために、選択されたSNPsはPhenoscannerデータベースでさらにフィルタリングされ、含まれる機器変数がドライフルーツ摂取[39]、糖尿病[40]、不眠症[41]、血漿オメガ3レベル[42]、肥満[43]、喫煙を含む既知の交絡因子[38]と相関していないことが確認された。反復MR解析は、前述の交絡因子に関連する機器変数を除外した後に行われた。すべての統計解析は、R言語（バージョン4.3.0）の "TwoSampleMR "パッケージと "MRPRESSO "パッケージを用いて行った。

に進む：
結果
操作変数の選択
211の腸内細菌叢（GM）分類群から3つの未知の科と12の未知の属を除外した後、合計196のGM分類群が曝露として含まれた。16分類群の185SNPs、32科群の353SNPs、119属群の1232SNPs、20目の227SNPs、9門群の106SNPs。すべての道具変数が10以上のF値を示し、弱い道具変数に強いことを示した。機器変数に関する詳細な情報は、追加ファイル1：表S1に記載されている。

椎間板変性に対する腸内細菌叢の因果関係
9つのGM分類群（2科、6属、1門）からIVDDへの因果関係が、5つのLevelにおける微生物叢分類群とIVDDとの因果関係を評価するメンデルランダム化解析によって同定された（Additional file 1: Table S2）。

図2に示すように、IVW解析の結果、Escherichia Shigella属（OR：1.163、95％CI：1.025-1.319、P＝0.019）、Marvinbryantia属（OR：1.176、95％CI：1.039-1.330、P＝0.010）、およびBacteroidetes門（OR：1.218、95％CI：1.065-1.392、P＝0.004）はIVDDのリスク上昇と関連していた。一方、リケネラ科（OR：0.893、95％CI：0.803-0.993、P＝0.037）、ルミノコックス科（OR：0.845、95％CI：0.740-0.964、P＝0.005）、ユウバクテリウム属コプロスタノリゲネス群（OR：0.801、95％CI：0.704-0.912、P＜0. 001）、ゴルドニバクター属（OR：0.933、95％CI 0.877-0.993、P＝0.028）、ラクノクロストリジウム属（OR：0.876、95％CI 0.774-0.991、P＝0.035）、オシロスピラ属（OR：0.834、95％CI 0.721-0.966、P＝0.016）は、IVDDのリスク低下と関連していた。

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図2
IVDDと因果関係のある9つのGM分類群に対する多様なメンデルランダム化（MR）の結果

さらに、IVW解析を補完するために4つの補足解析法を行ったが、結果はIVW法の方向性と一致した（図2）。これはIVWの結果の頑健性を示している。

Benjamin-Hochberg補正検定、感度分析、逆解析
Benjamini-Hochberg補正検定を行った結果、Bacteroidetes門は依然としてIVDDの高いリスクと関連していることがわかった（IVW FDR補正 P = 0.037）（追加ファイル1：表S2）。Cochrane Q検定およびMR-Egger検定による異質性は認められず、MR-Egger検定およびMRPRESSOグローバル検定の解析結果は、水平プレイオトロピーがないことを示した（表（Table22））。

表2
IVDDに関連する9つのGM分類群のIVに関する異質性と水平的多面性の解析結果

曝露 異質性検定 MR-Eggerインターセプト検定 MR-PRESSOグローバル検定
MR-IVW MR-Egger Egger_切片 SE P RSS obs P
科名
キク科 id.967 Q = 14.471 Q = 14.289 - 0.005 0.012 0.676 16.364 0.565
p = 0.564 p = 0.504
ルミノコッカス科 id.2050 Q = 6.676 Q = 6.189 - 0.010 0.014 0.508 8.5467 0.623
p = 0.572 p = 0.518
属名
エシェリヒア・シゲラ属 id.3504 Q = 7.955 Q = 7.645 - 0.008 0.015 0.593 9.708 0.542
p = 0.539 p = 0.469
Genus Eubacterium coprostanoligenes group id.11375 Q = 7.735 Q = 6.683 0.016 0.016 0.327 9.066 0.761
p = 0.806 p = 0.824
Genus Gordonibacter id.821 Q = 6.773 Q = 6.740 0.004 0.020 0.858 8.198 0.775
p = 0.817 p = 0.750
Genus Lachnoclostridium id.11308 Q = 11.166 Q = 10.808 - 0.009 0.014 0.562 12.955 0.517
p = 0.515 p = 0.460
Genus Marvinbryantia id.2005 Q = 6.462 Q = 6.409 - 0.005 0.021 0.824 8.243 0.716
p = 0.693 p = 0.602
オシロスピラ属 id.2064 Q = 10.485 Q = 8.580 0.034 0.030 0.292 13.456 0.155
p = 0.163 p = 0.199
動物門
バクテロイデーテス門 id.905 Q = 8.994 Q = 8.994 0.000 0.011 0.991 10.871 0.564
p = 0.533 p = 0.438
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leave-one-out感度解析では、機器変数としてSNPを削除してもIVW解析結果は同様であった（Additional file 2: Fig.） 逆MR解析では、腸内細菌叢に対するIVDDの有意な因果関係は認められなかった（Additional file 1: Table S3）。

潜在的交絡因子を除去するためのさらなる解析
椎間板変性症（IVDD）と因果関係のある9つの微生物分類群に関連する機器変数（IV）のうち、rs55793120、rs72829893、rs12925026、rs62532512が肥満と関連していることがわかった。さらに、rs62532512は喫煙との関連も認められた。これらのIVを除外して再度解析を行ったところ、リケネラ科（P = 0.0687）、Lachnoclostridium属（P = 0.0751）、Oscillospira属（P = 0.0582）の3つのGM分類群は、IVDDとの因果関係がなくなった。しかし、残りのGM分類群とIVDDとの因果関係は依然として強固であった（表（Table33））。

表3
交絡因子関連IVを除去したIVW法による反復MR解析

曝露結果 P値 OR(95%CI)
IVDD科
リケネン科 id.967 0.069 0.903(0.809-1.008)
ルミノコッカス科 id.2050 0.005 0.813(0.705-0.939)
属
エシェリヒア・シゲラ属 id.3504 0.019 1.163(1.025-1.319)
Genus Eubacterium coprostanoligenes group id.11375 0.001 0.801(0.704-0.912)
Genus Gordonibacter id.821 0.028 0.933(0.877-0.993)
Genus Lachnoclostridium id.11308 0.075 0.885(0.774-1.012)
Genus Marvinbryantia id.2005 0.010 1.176(1.039-1.330)
Genus Oscillospira id.2064 0.058 0.885(0.779-1.004)
門
バクテロイデーテス門 id.905 0.004 1.218(1.065-1.392)
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考察
我々の知る限り、本研究は腸内細菌叢（GM）と椎間板変性症（IVDD）の因果関係を調べた初めてのメンデルランダム化研究である。本研究では、MiBioGenコンソーシアムが実施したGWASメタアナリシスから得られたGMデータと、FinnGenコンソーシアムのR8リリースから得られたIVDDデータを利用した。椎間板変性に対する腸内細菌叢分類群（門から属レベルまで）の因果関係を調べたところ、9つの腸内細菌叢分類群がIVDDと因果関係があることが同定された。さらに、因果関係の一方向性を示すために逆解析を行ったところ、IVDDが腸内細菌叢に影響を及ぼしている証拠は認められなかった。

ヒトの多くの疾患におけるマイクロバイオームの病原性の影響を理解することに関心が高まっている。腸内細菌叢のディスバイオーシスは、宿主の健康維持における腸内細菌群集の正常な機能を損なう可能性がある。また、病原性細菌を含む特定の微生物が選択的に濃縮され、その結果、宿主に有害な微生物由来産物や代謝産物の産生が調節されなくなる可能性もある。この調節異常は、局所、全身、あるいは遠隔臓器における様々な疾患の発症につながる可能性がある [44] 。同様に、消化管、皮膚、口腔微生物叢の組成の変化が、関節リウマチ [45-47]、変形性関節症 [48、49]、強直性脊椎炎 [47]、脊椎関節炎 [50]などの様々な筋骨格系疾患と関連していることが立証されている。整形外科クリニックで最もよくみられる愁訴のひとつである腰痛は、世界的に蔓延している公衆衛生上の問題であり、重度の生涯障害を引き起こし、患者と社会の双方に多大な経済的負担を課している [51] 。腰痛の病因は多岐にわたるが [52-54] 、IVDDは様々な原因の中でも突出した要因として広く認知されており [4, 55]、症候性腰痛の約40%を占めている [56] 。以前は、健康な人の椎間板は無菌であると信じられていた。しかし、Rajasekaranら [16]は、腰椎椎間板の包括的なメタゲノム解析を行い、ヒト椎間板マイクロバイオームの存在を明らかにし、「ディスバイオーシス」の存在を文書化した。さらに、腸内細菌叢と椎間板マイクロバイオームには合計58の細菌種が共通して存在することが発見された。また、椎間板（IVD）は複雑な線維軟骨性関節であり、しばしば人体最大の無血管構造と呼ばれる。IVDの血管は縦靭帯と環状線維の外層にしか存在しない。しかし、硬膜外腔への椎間板ヘルニア、物理的損傷や骨折、椎間板や椎体終板の局所炎症などの条件が揃うと、新たな血管が形成されることがある [57] 。IVDDモデルマウスでは、ムリバキュラ属とラクトバチルス属の存在量が増加し、クロストリジウム属_UCG-014の存在量は減少した。さらに、糞便微生物叢を移植すると、乳酸桿菌の存在量はさらに増加し、Clostridia_UCG-014の存在量は減少した[58]。Suら [59] は、特定の腸内細菌叢と腸内細菌叢代謝産物が腰痛（LBP）に及ぼす潜在的な因果関係について、メンデルランダム化研究を行った。我々の知見と同様に、彼らは、Marvinbryantia属の多さがLBPの潜在的な危険因子である一方、Rikenellaceae科とRuminococcaceae科の多さがLBPの潜在的な保護因子であることを観察した。これらの研究は、腸内細菌叢と椎間板変性症（IVDD）との関連を示す証拠となる。

IVDDにおける腸内細菌叢の役割の根底にある発症機序については、これまでの研究で広く議論されており、炎症反応、腸管バリア機能、栄養代謝など様々な側面が関与している。これらのメカニズムが交差し、総合的にIVDDにおける腸内細菌叢の全体的な影響に寄与している。赤痢菌はリポ多糖（LPS）を産生することができる細菌群である。LPSはグラム陰性菌の外膜に見られる糖脂質成分である [60] 。LPSはTLR4/MyD88/NF-κBシグナル伝達経路を活性化し、IL-6、IL-1β、TNF-αなどの炎症性メディエーターの放出を引き起こす。この一連の現象が一連の炎症プロセスを引き起こし、最終的に慢性的な低悪性度炎症を引き起こす [61] 。低筋肉量者では、短鎖脂肪酸生産者であるマーヴィンブリアンティア属の存在量の有意な減少が観察された [62]。サルコペニアは、慢性腰痛症に影響する因子であると推測されている [63, 64]。GM分類群は、腸上皮における栄養吸収を調節することにより、椎間板変性に影響を与え、腰痛を誘発し、筋肉量に影響を与える可能性がある。ルミノコッカス（Ruminococcus）は、もともとヒトの腸内細菌叢の中核をなすファーミキューテス門の一員として分類され、腸内微生物総数の約30％を占めていたが [65]、最近になってブラウチア（Blautia）として再分類された [66]。ブラウティアは、プロバイオティクスの特徴を示す嫌気性細菌属である。局所的な炎症因子の産生を抑え、腸内の炎症反応を緩和する可能性がある。正常な椎間板（IVD）サンプルでは、ファーミキューテス属が豊富に存在し、その量は腸管バリア機能と抗菌保護に関連している [16] 。ファーミキューテス属とバクテロイデーテス属はともに食物繊維を発酵させて短鎖脂肪酸（SCFA）を産生する能力があり、GPR43、GPR41、GPR109aなどのGタンパク質共役型受容体に作用して免疫応答を制御する [67] 。これにより、制御性T細胞（Treg）や樹状細胞前駆体の増加、上皮バリア機能の改善、IL-10などの抗炎症性サイトカインのアップレギュレーションが起こる [68]。ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比率は、T2DM、高脂血症 [69]、肥満 [70]、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） [71]などのいくつかの疾患が、腸内細菌叢におけるファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比率（F/B）の上昇と関連していることが示唆されている。我々の研究は、これまでの研究とともに、ファーミキューテス属、バクテロイデーテス属と椎間板変性症（IVDD）との間に強い関連があることを示している。したがって、F/B比はIVDDとの関連を評価するための評価指標として利用できる可能性がある。腰椎椎間板ヘルニアモデルマウスにおいて、腸内にはルミノコッカス科の細菌が多く生息していることが判明しており [72]、ルミノコッカス科は酪酸の産生を介して慢性炎症を緩和することができる [73]。しかし、この細菌がIVDDに対する防御因子として働くことを示唆する我々の研究結果とはある程度矛盾する。この矛盾の理由は、腸内細菌叢の間に存在する複雑な相互作用に起因しているのかもしれない。検証のためには、さらなるプロスペクティブ・ランダム化比較試験が必要であろう。プロバイオティクスとしてのゴルドニバクターは、炎症反応を緩和し、様々な疾患の発生を予防することが示されている [74] 。ゴードニバクターは、ウロリチンを含む抗炎症性代謝産物を産生することが知られている。特にウロリチンAは、ミトコンドリアの健康状態を改善し、軟骨の変性を抑え、変形性関節症の痛みを緩和することが判明している [75]。さらに、ミトコンドリアのオートファジーを増加させ、髄核細胞の細胞アポトーシスを減少させる [77]。これらの知見は、ゴルドニバクターが抗炎症性代謝産物の調節を通じて椎間板の健康を制御する潜在的な特性を持つ可能性を示唆している。ビタミンDの補給は腸内細菌叢に影響を与えることが示されている [78] 。重要なことは、ビタミンDは腸のバリア機能と密接に関連しており、E-カドヘリンの発現を誘導し、腸内の上皮細胞の結合を強化することによって、バリア機能を改善できることである [79] 。ビタミンDが欠乏すると、これらの結合が破壊され、腸管透過性が生じ、細菌成分や代謝産物が通過しやすくなる。ビタミンD欠乏症と変形性関節症の患者では、ゴルドニバクターが増加している [80] 。この特定の微生物群が腸管透過性を変化させ、それによって腸内細菌叢が椎間板のマイクロエコロジーに影響を与える条件を作り出している可能性がある。Yangらは、オシロスピラ属が腸内細菌叢のかなりの割合を占めることを発見した。このことは、オシロスピラ属細菌が微生物のバランスとヒトの健康の維持に重要な役割を果たしている可能性を示唆している [81] 。重要なことに、オシロスピラ属細菌の存在量は、様々な炎症性疾患と負の相関関係があることが判明している [82]。

交絡因子に関連する機器変数を除去した後の解析では、Eubacterium coprostanoligenes group、Rikenellaceae、Lachnoclostridiumの解析結果はもはや統計的有意性を示さなかった。Eubacterium coprostanoligenes group、Rikenellaceae、LachnoclostridiumとIVDDの関連性については、限られた研究しか行われていない。結論として、われわれの研究結果は、腸内細菌叢がIVDDの発生と進行において、誘発と防御の二重の役割を担っていることを示唆している。

これまでの研究では、椎間板変性（IVDD）の病因は主に、加齢、炎症、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、異常な機械的負荷などのさまざまな病理学的要因に焦点が当てられてきた [83-86] 。しかし、IVDDにおける腸内細菌叢の役割に関する研究は限られている。我々の知る限り、本研究は2標本の双方向メンデルランダム化（MR）法を用いたこのテーマに関する最初の研究である。MRは、曝露と疾病結果との因果関係を分析するための道具変数として遺伝的変異を利用する。疾患の発症前に起こり、環境要因に依存しない遺伝的変異の無作為割付を利用することで、MRは交絡因子や逆因果といった従来の観察研究に内在していた限界を克服する。本研究では、正確な解析結果を得るために、ゲノムワイド関連研究（GWAS）から入手可能な曝露データと転帰データを採用した。このアプローチは、追加の実験コストを必要とすることなく、信頼性の高い遺伝情報を利用する効率的な手段を提供する。さらに、交絡因子の影響を軽減するために、Phenoscanner V2ウェブサイトを使用して微生物陽性結果に関連する機器変数を綿密に調べ、偽陽性の発生を抑制するために偽発見率（FDR）補正を適用し、解析結果の信頼性と再現性を向上させた。本研究の結果は、バクテロイデス門とIVDDとの間に因果関係があることを示す最初の証拠となり、腸-円板軸の概念をさらに確証するものである。

本研究は、特定のGM分類群と椎間板変性症との関係について、遺伝学的見地から洞察を与えるものである。潜在的な遺伝的要因とGMの役割を探ることで、我々の研究は宿主の遺伝、GM、椎間板変性の間の複雑な相互作用の理解に大きく貢献する。本研究で得られた知見に基づいて、臨床医は椎間板変性の診断と治療を革新することができる。第一に、我々の研究は潜在的な治療標的を特定する。椎間板変性に関連する遺伝子と微生物分類群をピンポイントで特定することで、薬剤開発と介入のための潜在的な標的を提供する。このことは、椎間板変性を緩和するために、マイクロバイオームの遺伝子制御や特定のGM分類群を調節することを目的とした、新たな治療アプローチや予防策につながる可能性がある。第二に、個別化医療へのアプローチである。我々の研究から得られた遺伝学的洞察は、椎間板変性の管理における個別化医療の応用を促進する可能性がある。さらに研究を進めることで、椎間板変性症の発症リスク評価における個人特有の微生物や遺伝的特性の重要性を探り、オーダーメイドの治療戦略を可能にすることができる。第三に、学際的研究である。われわれの発見は、微生物学者、遺伝学者、整形外科専門家のさらなる協力を促すかもしれない。このような学際的アプローチは、椎間板変性と異なるGM分類群の役割に関する新たな洞察を提供し、分野間の知識のギャップを埋めることができる。最後に、生活習慣と環境因子への影響：特定の微生物分類群と椎間板変性との関連は、生活習慣因子（食事、運動、ストレスなど）がGMに及ぼす影響と、それらが椎間板の健康に及ぼす潜在的影響に関する研究を刺激することができる。最終的には、椎間板変性の患者に対して、エビデンスに基づいた推奨を提供することができる。結論として、椎間板変性におけるGMの役割に関する我々の研究で強調された遺伝学的視点は、新たな診断・治療戦略の指針となり、個別化医療アプローチを支援し、学際的研究協力を促進することができる。この結果はまた、椎間板変性の管理において、GMに影響を及ぼす可能性のある環境因子や生活習慣因子を考慮することの重要性を強調している。

とはいえ、この研究にはいくつかの限界がある。第一に、厳格なゲノムワイド有意性閾値（P < 5 × 10-8）を用いたため、解析可能なSNPsの数が限られていた。示唆的有意性閾値（P < 1 × 10-5）を満たすSNPのみが含まれたため、結果の信頼性と正確性が低下した可能性がある。さらに、腸内細菌叢GWASデータのサンプルサイズと株レベルの情報はまだ初期段階にある。その結果、特定の微生物種が研究から除外された。また、使用された機器変数の数が限られているため、統計的検出力が低下し、弱い機器変数が逆メンデルランダム化に与える潜在的な影響が増大し、逆因果を完全に除外することが困難になる可能性がある。この研究のデータは、性別や民族性などの要因を考慮することなく、ヨーロッパの集団からのみ得られたものであり、他の集団への一般化可能性が制限されていることを認識することが不可欠である。さらに、この研究は細菌だけに焦点を当てたものであり、ヒトの微生物叢に存在する真核ウイルスや原核ファージのかなりの多様性を無視していることを認識することが重要である [87]。これらの微生物がIVDDに関与している可能性を探るためには、さらなる調査が必要である。最後に、健康な状態でも病気の状態でも、ヒトの微生物叢と宿主との関係は、単純な一方通行の「因果関係」ではなく、複雑な相互作用である [44] 。したがって、今後の研究では、腸内細菌叢と疾患との関係をより深く理解するために、宿主と腸内細菌叢との複雑な連携とクロストークを考慮する必要がある。

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結論
公開されているGWASデータを用いて、211の腸内細菌叢分類群と椎間板変性症（IVDD）との因果関係に関する双方向2標本メンデルランダム化解析を行った。解析の結果、8つの名目上の因果関係と1つの強い相関関係が同定され、腸-椎間板軸の概念の理論的基礎がさらに示された。本研究は、16S rRNAシーケンスから作成されたGWASメタ解析データセットに基づいているため、メタゲノミクスシーケンスを用いたより高度な大規模研究に基づく解析の必要性が浮き彫りになった。とはいえ、われわれの研究は、IVDDの進行、診断、潜在的な治療アプローチを理解するための貴重なバイオマーカーを提供するものでもある。

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補足情報
追加ファイル1. 表S1. すべての腸内細菌叢分類群の機器変数。表S2. 腸内細菌叢と椎間板変性の間のMR解析のカジュアル効果。表S3. 椎間板変性と腸内細菌叢の因果関係に関する逆MR解析(371K, xlsx)
追加ファイル2. 図S1. IVDDに関する9つの遺伝子組換え分類群に関するLeave-one-out解析(729K, docx)
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謝辞
該当なし。

該当なし：
略語
IVDD 椎間板変性症
IVD 椎間板
NP 髄核
ECM 細胞外マトリックス
GM 腸内細菌叢
LBP 腰痛
MR メンデルランダム化
GWAS ゲノムワイド関連研究
IVW 逆分散重み付け
WME 加重中央値
MR-PRESSO メンデルランダム化多変量残差和と外れ値
SNP 一塩基多型
IV 器械変数
FDR 誤発見率
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著者貢献
ZMGとJMは本試験の構想およびデザインに貢献した。ZMG、JW、GDCはデータベースの整理を行った。ZMGとJWは統計解析を行った。ZGは原稿の第1稿を執筆した。JCL、JL、ZPZは原稿の一部を執筆した。全著者が原稿の改訂に貢献し、提出された原稿を読み、承認した。最終原稿は著者全員が読み、承認した。Jun Miaoは本試験を企画・立案した。

研究計画
資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（81472140）、天津市自然科学基金（S20ZDD484）および天津市委員会健康技術プロジェクト（助成金番号zc20219）の支援を受けている。

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データおよび資料の利用可能性
データのリクエストは対応する著者までご連絡ください。

データ・資料の入手
宣言
倫理承認と参加同意
我々は、インフォームド・コンセントと倫理的公開承認を得たGWASデータを利用した。

公表の同意
参加者全員から、公表に関する書面によるインフォームド・コンセントを得た。

競合利益
著者らは、競合する利害関係がないことを宣言する。

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脚注
出版社ノート

シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っている。

Ziming Geng、Jian Wang、Guangdong Chenは、本研究に同等に貢献しており、共同筆頭著者とみなされるべきである。

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投稿者情報
Ziming Geng, Eメール： moc.361@79mzgneg.

Jian Wang, Email: moc.361@4273gcdyjw.

Guangdong Chen, Email: moc.621@gnodgnodrotciv.

Jianchao Liu, Email: moc.361@361xscjL.

Jie Lan, Email: moc.361@jlukP.

Zepei Zhang, Email: moc.361@dniwiepez.

Jun Miao, Eメール： moc.361@8866jm.

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  33. このような研究は、日本ではほとんど行われていない。この論文では、「遺伝的変異を含むメンデルランダム化解析から頑健な因果推論を行うための感度分析」（Epidemiology. Epidemiology. 2017;28(1):30-42. doi: 10.1097/EDE.0000000000000559. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

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