プロバイオティクスとプレバイオティクスの腸内病原細菌の脱コロニーにおける使用：臨床転帰のシステマティックレビューとメタアナリシス

2024年5月25日 15:53

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腸内微生物
第16巻 2024年 - 第1号
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プロバイオティクスとプレバイオティクスの腸内病原細菌の脱コロニーにおける使用：臨床転帰のシステマティックレビューとメタアナリシス

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2356279

Md Nannur Rahman,Nilakshi Barua,Martha C.F. Tin,Priyanga Dharmaratne,Sunny H. Wong &Margaret IpORCID Icon
論文 2356279｜2023年12月17日受理、2024年5月13日受理、オンライン版公開：2024年5月22日
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https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2356279
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要旨
抗生物質に繰り返し曝露され、食事や環境が変化すると、腸内微生物の多様性と組成が変化し、宿主は病原性感染症に罹患しやすくなる。AMR病原体の出現と継続的な蔓延は、公衆衛生上の困難な問題である。最近、プロバイオティクスとプレバイオティクスが、腸内のコロニー形成抵抗性を高めることにより、薬剤耐性病原体を脱コロニー化する役割を果たす可能性が示された。本総説では、ヒト対照試験から得られたエビデンスを解析し、腸内のAMR病原細菌のコロニー除去におけるプロバイオティクス介入の効果量を明らかにすることを目的とする。さらに、ヒトおよび動物実験におけるプレバイオティクスの効果についても検討した。論文の収集にはPubMed、Embase、Web of Science、Scopus、CINAHLを用いた。データのプールにはランダム効果モデルのメタ解析を用いた。エビデンスの偏りと質を評価するために、GRADE ProとCochrane collaborationツールを用いた。1395件の引用文献のうち、29件のRCTが適格とされ、AMR病原体を除菌するためにプロバイオティクスまたはプラセボ治療を受けた2871人の被験者が関与していた。治療後の病原性細菌の残存率は22％（プロバイオティクス）、30.8％（プラセボ）であった。プールのオッズ比は0.59（95％信頼区間：0.43-0.81）であり、中程度の確実性（p = 0.0001）と低い異質性（I2 = 49.2%, p = 0.0001）でプロバイオティクスに有利であった。ファネルプロットでは、研究分布に非対称性は認められなかった（Kendall'sTau = -1.06, p = 0.445）。サブグループでは、C. difficileはプロバイオティクス群で最も高い除菌率（82.4％）を示した。乳酸菌ベースのプロバイオティクスとSaccharomyces boulardiiは、71％と77％の病原体を効果的に除菌した。プロバイオティクスの種類（p < 0.018）と病原体（p < 0.02）は、脱コロニー化の結果を有意に修飾したが、投与量と研究地域は重要ではなかった（p < 0.05）。プレバイオティクスは、最初のチャレンジの30％から80％まで病原体を減少させた。プロバイオティクスとプレバイオティクスは、腸内多様性の調節を通じて病原体を脱コロニー化する可能性がある。しかしながら、病原体の脱コロニー化を確認するためには、特定の菌株についてより多くの臨床結果が必要である。プロトコル登録 Prospero（ID＝Crd42021276045）。

図解抄録

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keywords: プロバイオティクスプレバイオティクス腸内細菌叢α多様性脱コロニー化
はじめに
ヒトの腸内細菌叢は、消化器系を構成する複雑な微生物生態系であり、ウイルス、古細菌、原生動物、その他の真核生物に加えて、約500～1000種の細菌から構成されている。この微生物群集は、宿主の代謝、生理、栄養、免疫反応など、ヒトの健康を調節する。

腸内細菌叢が損なわれると、外因性の抗生物質耐性菌や病原性細菌によるコロニー形成に対する抵抗力を発揮できなくなるため、腸内細菌叢異常症は宿主を病原性コロニー形成の影響を受けやすくする。このため、2つの重要な懸念が生じる。第一に、これらの病原体で重度にコロニー形成された個体はリザーバーとなり、病原体の継続的な持続を助長し、人から人への感染を促進する。第二に、コロニー形成は、特に免疫機能が低下している人の場合、致命的な感染症につながる可能性がある。

腸内細菌叢を調節することは、抗菌薬耐性または感染性の腸内病原体のコロニー形成を防御するための革新的かつ効果的な戦略となり得る。引用6 しかし、従来の治療法では信頼性の高い脱コロニー化の結果は得られない。引用7 プレバイオティクスおよびプロバイオティクスを用いて、腸内細菌の多様性を高めることによりAMR病原体を脱コロニー化する研究が、公衆衛生上の要請として実施されている。

プロバイオティクスは、腸内の微生物多様性を改善するために投与される生きた非病原性微生物と定義される。引用8 プロバイオティクスは、競合的排除、腸内コロニー形成の促進、腸管バリア機能の改善、免疫特性の調整など、さまざまなメカニズムを通じて腸内の病原体を排除または減少させる可能性がある。プレバイオティクスの消化によりSCFAが生成され、腸内腔のpHが低下するため、病原体のコロニー形成を防ぐことができる。

抗生物質、糞便微生物叢移植（FMT）、ファージ療法、CRISPR-Cas9システムなどの代替アプローチも病原体の脱コロニー化に使用されているが、これらにはいずれも固有の限界がある。Citation12 プロバイオティクスやプレバイオティクスが病原体の脱コロニー化にプラスの影響を与えることを示唆するエビデンスがあるが、Citation9,Citation11-14 脱コロニー化の成功や薬剤耐性病原体の保有数の減少を実証できなかった研究もあるため、これらの効果の大きさや一般化可能性を理解する必要がある。引用15,引用16 この臨床効果のばらつきに対処するため、ヒトの腸内細菌叢から病原性細菌を脱コロニー化または根絶するプロバイオティクスおよびプレバイオティクスに関するランダム化臨床試験（RCT）の系統的レビューおよびメタ解析を行った。

方法論
プロトコルの作成と登録
システマティックレビューのプロトコルは、PRISMA-P 2015ガイドラインの推奨に従って作成した17（補足表S1）。レビュープロトコルは、International Prospective Register of Systematic Reviews（PROSPERO）に登録され、https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42021276045。

系統的検索戦略
PubMed、SCOPUS、Web of Science（SCI）、CINAHL（EBSCO）、Embase（Ovid経由）、MEDLINE（Ovid経由）、Google Scholarなどのデータベースを用いて包括的な検索を行い、本レビューおよびメタ分析のためのデータを抽出した。各データベースで用いた検索戦略の詳細は、Supplement Table S2a-fを参照されたい。データの検索に期限は設けず、2023年2月に入手可能なものまで検索を完了した。同定された出版物の参考文献リストからの追加論文も、適切な場合にはスクリーニングのためにCOVIDENCEプラットフォームに追加された。

適格性基準
適格基準の決定にはPICOS（集団、介入、比較対象、アウトカム、研究デザイン）アプローチを用いた。プロバイオティクスの介入研究については、（実験群として）従来型治療の併用の有無にかかわらず検討し、アウトカムを評価するためにプラセボと比較した。同様に、プレバイオティクスによる病原体の脱コロナイズや負荷軽減の有効性については、プレバイオティクス（治療群）をプラセボ、抗菌薬、対照群（無治療）と比較した研究を対象とした。プロバイオティクスを投与したコホートで評価した主要アウトカムは、PCR法またはプレート培養法により確認された、1ヶ月（30日）以内または試験終了時のいずれか早い時点における腸内の病原体の除菌であった。しかし、プレバイオティクスについては、完全な除菌とCFUの減少も関心のある結果と考えられた。

プロバイオティクスコホートの効果については、無作為化対照試験（RCT）およびその他の臨床試験で、腸内の病原体を根絶するために、任意の期間、人々に投与されたプラセボと比較した対照群を明確にしたものを対象とした。表1と表2に組み入れ基準と除外基準の詳細を示す。

表1. プロバイオティクス試験の組み入れ基準および除外基準。

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表2. プレバイオティクス試験の組み入れ基準および除外基準。

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論文の適格性を評価するための品質評価とバイアスリスクの低減
この評価にはウェブプラットフォームhttps://www.covidence.org を使用した。データベースからの全ての引用文献をソフトウェアにインポートした。すべての著者は、Google Scholarからの論文を含めることで合意に達した。NRとNBが予備的な抄録スクリーニングを行い、本レビューの対象論文とした。その後、NR、NB、MT、PDが、偏りを減らすために、選択した研究の全文レビューを行った。齟齬があれば、上級著者のMIと検討した。

RevMan5.4版を用いてCochrane Collaborationツールを適用し、対象RCTのバイアスリスクを評価した（https://www.bmj.com/content/343/bmj.d5928##）。バイアスのリスクパラメータは、無作為化（選択バイアス）、割り付け隠蔽（選択バイアス）、盲検化（パフォーマンスバイアス）、結果評価の盲検化（検出バイアス）、不完全な結果データ（萎縮バイアス）、選択的報告（報告バイアス）、群類似ベースライン（選択バイアス）、コンプライアンス（パフォーマンスバイアス）、共同介入（パフォーマンスバイアス）、その他を包含した。それぞれの潜在的バイアスは、不確実、高リスク、低リスクとして評価された。

データ抽出
Excel 2022（Microsoft Office 365, Microsoft Corporation, Redmond, Washington, U.S.A.）を使用してデータ抽出用のスプレッドシートを作成した。詳細は補足表S3およびS4に記載されている。最後に、研究の採否を査読者が判断するための列を追加した。

データの統合と解析
プロバイオティクスの有効性について対照群を明確にしたすべてのRCTおよび臨床試験は、主要アウトカム（介入終了時または1ヵ月時点の病原性細菌の脱コロナイズ）についてメタ解析を行った。メタアナリシスは、米国Statistical Packages for Social Science（SPSS）28のRevMan 5.4とJamoviCitation22（バージョン2.3、オーストラリア・シドニー）を用い、ランダム効果モデルの一般的な逆分散アプローチに従って実施した。推定値の複合指標は、フォレストプロットを作成することにより図示した。治療効果および試験の異質性を理解するために、異なる病原種、プロバイオティクス群、および地域についてサブグループ解析を実施した。転帰に影響を及ぼすモデレーターはすべてJamoviで評価した。引用22 転帰に対するプロバイオティクス用量の効果を評価するために、Open meta-analystのメタ回帰機能を使用した。研究の出版バイアスと非対称性を判定するために漏斗図を作成した。メタアナリシスは、出版バイアスを定量化する単一の検定に依存すべきではないため、ファネルプロットの非対称性の順位相関と回帰、およびEggarの検定とBeggの検定を用いてバイアスを分析した。Eggarの回帰検定とBeggの回帰検定は、他の検定よりも出版バイアスを検出する頻度が高い。引用24,引用25 プレバイオティクスの研究では、対照群と脱コロニー化の目的が類似していなかった。したがって、プレバイオティクスの介入による脱コロニー化または病原性負荷の軽減に関連する論文からのデータのナラティブシンセシスが実施された。また、メタゲノム解析を用いた研究のデータについてもナラティブシンセシスを行った。

結果
研究の選択
研究選択の全体的なプロセスをPRISMAフロー図にまとめた（図1）。40件の論文が詳細なデータ抽出と考察の対象となった。プロバイオティクス治療に焦点を当てた29のRCTが定量的メタ解析のために選択され、一方15の論文が定性的データ解析のために選択された（プレバイオティクス10報、プロバイオティクス5報）。

図1. PRISMAフロー図。論文の萎縮と研究の選択を含む、書誌学的評価によるシステマティックレビューのプロセスを示す。

図1. 文献評価とシステマティックレビューのプロセスを示すPRISMAフロー図。
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プロバイオティクス研究の特徴
プロバイオティクスを用いた29のRCTが定量的メタ解析の対象となった。これらの研究の詳細な要約はSupplement Table S5に記載されている。メタゲノム解析を伴うプロバイオティクス介入に関する合計6件のRCTが質的解析のために選択された（補足表S6）。病原菌を除菌するためのプロバイオティクスとその投与量は、各研究で異なっていた。プロバイオティクスの最大用量は2×1011 CFU/日（大腸菌ニッスル）であったが、最小用量は1×107 CFU/日（非毒素性C. difficile）であった。ほとんどの研究では、1010 CFU/日を用いて除菌を行った（表3）。

表3. プロバイオティクスの種類と投与量

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主要転帰（病原性細菌の脱コロナイズ）に対するプロバイオティクスの有効性
メタアナリシスに含まれた29の研究（2871例）はすべて、試験終了時または1ヵ月時点における病原性細菌の脱コロナイズについて、従来の治療単独（またはプラセボ）に対するプロバイオティクス併用または非併用の有効性を評価した。治療後の病原性細菌の残存率は、プロバイオティクス治療群1353例中361例（23.24％）（除菌率77％）、プラセボ治療群1518例中498例（32.8％）（除菌率67.2％）であった。全イベント（治療時の菌の持続）のプールされたオッズ比（OR）は0.59であり、病原性細菌の持続はプラセボ群よりプロバイオティクス群で有意に低いことが示された（p = 0.0001, CI:0.43-0.81）。29の臨床試験において許容可能な異質性が観察された（I2＝49％、図2）。

図2. 介入群（プロバイオティクス）とプラセボの、試験終了時または1ヵ月時点の除菌成功率に関するフォレストプロット。I2値は異質性のレベルが低い、中程度、高いと解釈され、I2＝0～49％、I2＝50～75％、I2＞75％であった。Citation19,Citation53 治療効果間の有意差の判定には5％有意水準（p＜0.05）を用いた。事象は細菌の持続性からなる。

図2. 介入群（プロバイオティクス）対プラセボにおける、試験終了時または1ヵ月時点の脱コロニー成功率のフォレストプロット。I2値は異質性のレベルが低い、中程度、高いと解釈され、I2＝0～49％、I2＝50～75％、I2＞75％であった。Citation19,Citation53 治療効果間の有意差の判定には5％有意水準（p＜0.05）を用いた。事象は細菌の持続性からなる。
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プロバイオティクスの従来薬との併用効果に関するサブグループ解析
図3は、プロバイオティクスと従来の治療法を併用した場合と併用しなかった場合の、病原体の脱コロナイズにおける効果を示したものである。プロバイオティクスと伝統的な薬または抗生物質（疾患によって病院別に20件ずつ、合計21件）の併用は、治療群1040人中818人（78.65％）の病原体を脱コロニー化したのに対し、プラセボ群1273人中919人（72.19％）の病原体を脱コロニー化した（OR = 0.51, p = 0.001）。観察された統計的異質性は低かった（I2 = 52%、p = 0.002）。さらに、抗生物質や従来の治療を行わないプロバイオティクス（8試験）では、介入被験者313人中174人（56％）から病原体を除去したのに対し、プラセボ被験者245人中101人（41％）から病原体を除去した（OR＝0.79、p＝0.44）、統計的異質性はI2＝43％、p＝0.11であった。しかし、観察されたサブグループ差の推定値（chi2 = 1.46, p = 0.23）は有意ではなかった。

図3. プロバイオティクスの有効性に関するサブグループ解析のフォレストプロット。I2値は、それぞれI2=0～49％、I2=50～75％、I2>75％で、異質性のレベルが低い、中等度、高いと解釈される。Citation19,Citation53 治療効果間の有意差の判定には、5％有意水準（p<0.05）を用いた。事象は細菌の持続性からなる。

図3. プロバイオティクスの併用と非併用の有効性に関するサブグループ解析のフォレストプロット。I2値は、それぞれI2=0～49％、I2=50～75％、I2>75％であり、異質性のレベルが低い、中程度、高いと解釈される。事象は細菌の持続性からなる。
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プロバイオティクスの種類に関するサブグループ分析
図4は、腸内病原体の脱コロニー化の結果に対するプロバイオティクスのグループ別の効果と、プロバイオティクス研究間の統計的不均一性を示している。乳酸菌ベースのプロバイオティクス（16の研究）では、442人中168人（62％）から病原体を除去したのに対し、プラセボ群では451人中212人（53％）から除去した（OR = 0.70, p = 0.04）。ビフィズス菌ベースの混合プロバイオティクスを用いた5つの研究では、プロバイオティクス群514人中413人（80％）対プラセボ群733人中574人（78％）が病原体を除去し、両群間に有意差は認められなかった（OR：0.83、p＝0.23、I2＝48％）。S. boulardiiは、プラセボ（57.9％）と比較して病原体を有意に脱コロニーした（76.3％）（OR = 0.43、p = 0.0009）が、統計的異質性は最小であった（I2 = 43％、p = 0.05）。

図4. 特定のプロバイオティクスである乳酸菌、混合プロバイオティクス、S. boulardii、およびその他のプロバイオティクスとプラセボの有効性に関するサブグループ解析のフォレストプロット。I2値は、それぞれI2=0～49％、I2=50～75％、I2>75％で、異質性のレベルが低い、中程度、高いと解釈される。Citation19,Citation53 治療効果間の有意差の判定には、5％有意水準（p<0.05）を用いた。事象は細菌の持続性からなる。

図4. 特定のプロバイオティクスである乳酸菌、混合プロバイオティクス、S. boulardii、およびその他のプロバイオティクスとプラセボの有効性に関するサブグループ分析のフォレストプロット。I2値は、それぞれI2=0～49％、I2=50～75％、I2>75％で、異質性のレベルが低い、中程度、高いと解釈される。Citation19,Citation53 治療効果間の有意差の判定には、5％有意水準（p<0.05）を用いた。事象は細菌の持続性からなる。
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細菌病原体の種類に関するサブグループ解析
図5は、腸内一次コロニー形成菌の脱コロニーに関する研究の統計的不均一性と治療効果を示している。再発感染のないC. difficileの脱コロナイズは、複合治療（プロバイオティクス＋従来治療）を受けた268例中206例（76.9％）で達成され、プラセボ（従来治療単独）では190例中94例（49.5％）で達成された（OR = 0.29、p < 0.00001）。重要なことは、C. difficileに関する8つの研究間に異質性が認められなかったことである（I2 = 0、p = 0.98）。プロバイオティクスの介入は、228人の被験者を含む5つのRCTにおいて、MDR-腸内細菌科細菌に対する治療効果においてプラセボに対する優位性を示さなかった。プールのオッズ比は0.64（95％CI：0.19-2.16）で、異質性は中程度であった（I2＝61）。プロバイオティクス介入は、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）（4-RCTs、n＝145、プールOR 0.17、p＝0.08、95％CI：0.02-1.25、I2＝81）およびヘリコバクター・ピロリ（5-RCTs、n＝1167、プールOR：0.68、p＝0.04、95％CI：0.48-0.97、異質性I2＝0は低いかない）の除菌に統計学的に有意な有益性を示した。

図5. C.difficile、MDR-Enterobacteriaceae、VRE、H.pyloriに対する介入（プロバイオティクス）とプラセボの有効性のサブグループ解析のフォレストプロット。I2値は、それぞれI2=0～49％、I2=50～75％、I2>75％で、異質性のレベルが低い、中等度、高いと解釈される。Citation19,Citation53 治療効果間の有意差の判定には、5％有意水準（p<0.05）を用いた。事象は細菌の持続性からなる。
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地域に基づくサブグループ分析
北米（n = 9）、ヨーロッパ（n = 12）、アジア（n = 3）、その他*（n = 4）に従い、研究が行われた大陸ごとにさらにクラスター化し、治療効果の違いを観察した（補足図S1およびS2）。病原性細菌の脱コロナイズにおいて、地域間の有意差は認められなかった（p = 0.43）。米国で実施された研究では、プラセボと比較して病原性コロニー形成菌を効果的に（p＝0.008）除菌し（プールOR：0.56、95％CI：0.36-0.85、異質性低、I2＝16％）、欧州で実施された研究では（OR：0.71、＝0.02、95％CI：0.53-0.94、異質性中、I2＝53％）。その他*のクラスターでは、腸内細菌の脱コロナイズに優れた有効性が示され、プールされたエフェクトサイズ、ORは0.27、CI：0.14-0.53、p＝0.0002であった。他のクラスターの研究は異なる国で実施されたが、観察された異質性、I2は0％であった。

プロバイオティクス介入のさまざまな共変量の修飾効果
表4は、主要転帰に対するプロバイオティクスの種類、病原体、クラスター、およびプロバイオティクスの用量（CFU/日）の修飾効果を示している。プロバイオティクスの種類（p=0.018）と病原性腸内常在菌（p=0.003）は、脱コロニー化の効果量を有意に予測した。しかし、その他の共変量、地域（p=0.842）、プロバイオティクスの用量（p=0.737）は、病原体の脱コロニー化の結果をコントロールできなかった。病原体の脱コロナイズにおけるプロバイオティクスの回帰モデルを図6に示す。回帰モデルを実行する前に、QQプロットを用いてRCTの分布を調べた（補足図S3）。研究の分布は、open-meta analystCitation17およびJamovi.Citation16で実施されたメタ回帰の仮定を満たしていた。

図6. 病原体の脱コロナイズに関する共変量、プロバイオティクスの投与量、プロバイオティクスの種類と菌の種類のメタ回帰の結果。

図6. 共変量、プロバイオティクスの投与量、プロバイオティクスの種類と菌の種類を病原体の脱コロナイズについてメタ回帰した結果。
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表4. プロバイオティクス介入、プロバイオティクスの種類、病原体、地域、プロバイオティクスの投与量の共変量が病原体の脱コロニー化の効果量に及ぼす緩和効果。

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バイアスのリスク評価
25のRCTのうち18は、バイアスの要素が最小限または全くない引用13,引用16,引用27,引用30-32,引用34,引用36,引用37,引用40-42,引用44,引用46,引用48-51（補足図S4）。我々は3つの前向きコホート研究を選択したが、そのうちの2つCitation39,Citation47はpredilectionに関して優れた質を保持しており、一方1つの研究Citation42は中等度の特徴を有していた。症例対照研究Citation26もバイアスの軽減に関する強さを確認した。バイアスの可能性がある10個のリスクすべてに徹底的に対処した研究は11件Citation13,Citation30,Citation34,Citation36,Citation37,Citation39,Citation41,Citation46,Citation47,Citation49,Citation51である。同時に、バイアスのリスクが高い研究はそれぞれ2～7件で、ランダム配列の作成、引用29,引用45割り付け隠蔽、引用35参加者の盲検化、引用26,引用28,引用33,引用35,引用45アウトカム評価の盲検化、引用28不完全なアウトカムデータ、引用35、選択的報告引用31,引用43であった。

バイアスの要素は、参加者と担当者の盲検化（performance bias）と転帰の盲検化（detection bias）を除き、すべて5％未満であった。しかしながら、要約グラフ（補足図S5）に示されているように、パフォーマンスバイアスと検出バイアスは25％を超えていなかった。

出版バイアス
観察された集計結果に影響を及ぼす潜在的な出版バイアスの徴候はなかった。29のRCTの非対称性を決定するために、RevMan 5.4で漏斗図を作成した（図7）。ファネルプロットは対称的な分布を示している。Egger検定によると、出版バイアスと研究間の非対称性は有意ではなかった（表5）。ファネルプロットの非対称性に関するBeggの順位相関（p=0.445）および回帰検定（0.272）も、有意水準5％で統計的に有意ではなかった。Cookの距離は、結果に影響を与える可能性のある外れ値や影響力のある研究を決定するために調べられた（補足図S6）。共変量の中にフラグが立てられた研究はあるものの、極端な外れ値や結果に影響を与えるような研究は見つからなかった（クックの距離＜1）。

図7. 比較のファネルプロット：病原性細菌の除染の有効性。

図7. 比較の漏斗プロット：病原性細菌の除染の有効性。
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表5. 出版バイアスの要約。

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GRADEPro分析によるエビデンスの質
研究のエビデンスの質は、コクランレビューツールGRADEproを用いて、プロバイオティクス介入による病原体の脱コロニー化の相対効果および絶対効果で分析した。表6から、プロバイオティクス（n = 29）の全体的な効果の確実性は中程度（‚ȁ）であり、病原体の脱コロニー化におけるプロバイオティクスの有効性が明らかになった。しかし、プロバイオティクスと病原菌の種類に関するサブグループ解析では、確実性は中程度から高程度に増加した。プレバイオティクスの試験（n = 10）のエビデンスの確実性は、対照群がなく無作為化されていないため低かったが、GRADEproはエビデンスの確実性を判断するためにこれらの基準を考慮する。すべてのサブグループに関するエビデンスのGRADEpro分析は、補足表S7に示されている。

表6. 2人の独立したレビューアが別々に評価したエビデンスの質を評価するためのGRADEproによる所見の要約。

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感度分析
JBIガイドラインに従って、バイアスリスクの高い研究を脇に置いて、事後感度分析を実施した（補足図S7）。さらに、最も重みのある（影響力のある）研究を除外して、事後感度分析を行った（補足図S8）。全含有研究の介入効果量は0.59（プロバイオティクスに有利）であった。しかしながら、プロバイオティクス介入のプール介入効果量（OR）は、それぞれ偏りのある潜在的な高リスク研究および比較的大きな重み付け研究を除外した後、0.63（p = 0.01）および0.54（p = 0.0001）であった。調整後のORと全体のOR（0.59）との間に有意差は認められなかった（p＞0.05、SPSSのt検定）。また、偏りのある研究や重み付けをした研究を解析から除外した結果、異質性（I2 = 43％）は顕著に変化した。プロバイオティクス介入の有効性を確認するため、29のRCTのTrial Sequence Analysis（TSA）グラフが作成され、RCTが病原体の脱コロナイズに対するプロバイオティクス介入に有利であることも示された（補足図S9）。

選択されたプレバイオティクス研究の特徴
腸からの病原性細菌の脱コロニー化または負荷軽減のためのプレバイオティクス治療を研究した合計10の研究が含まれ、補足表S8に要約されている。選択された研究で病原菌の負担を軽減するために使用されたプレバイオティクスは、フラクトオリゴ糖（FOS）、キシロオリゴ糖（XOS）、ガラクトオリゴ糖（GOS）、キシロオリゴ糖およびマンノースオリゴ糖（MOS）、マンナンオリゴ糖、β-グルカンおよびガラクトグルコマンナンオリゴ糖（GGM）である。プレバイオティクスの投与量は、プレバイオティクスの種類とチャレンジした微生物によって異なった。フラクトオリゴ糖の投与量は、低用量で5％、高用量で25％の範囲であった。Citation54-56 マンナンオリゴ糖は、ニワトリの基礎飼料として2 g/kg使用された。 Citation58 しかし、キシロオリゴ糖の用量は、ヒト試験で150gmの米飯に混ぜて1.2gmであったCitation59 その上、RajaniらCitation60は、彼らの研究におけるガラクトグルコマンナンオリゴ糖（GGMs）の用量は最大0.3％であったと述べている。プレバイオティクスは、飲料水やお粥に混ぜて摂取された（表7）。

表7. プレバイオティクスの種類と投与量

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プレバイオティクスの脱植民地化の可能性
プレバイオティクスの研究は、腸内の病原体を根絶する可能性を示した。プレバイオティクスの種類や投与量には異質性があるが、全ての研究でオリゴ糖が病原菌のコロニー形成を減少させるために使用されている。プレバイオティクスの腸内細菌叢に対する有効性を評価するために、ヒトを対象とした研究が1つ行われた。この研究では、キシロオリゴ糖がクロストリジウム・パーフリンゲンスの含有量を4logから2log CFU/g便に減少させたことが示された。プロバイオティクスは大腸菌群も減少させたが、CFU含量の差は対照群と比較して重要ではなかった。引用59 頻繁に使用されるプレバイオティクスはフラクトオリゴ糖（FOS）であり、対照群（105 CFU/g）と比較して処理群（102 CFU/g）ではサルモネラ・エンテリカの糞便排出を有意に減少させた（初回チャレンジ108 CFU）。引用54 FOSは、処理群ではClostridium subcluster XIVaを6％から2.7％に減少させたが、無処理群では5.9％から26.3％に増加した。

MaoらCitation56は、FOSが、95％信頼水準（p＜0.05）で、アクチノバクテリアを0.3％から4.2％に減少させたと述べている。また、ProteobacteriaとVerrucomicrobiaも異なるレベルで減少させた。Monteagudo-MeraらCitation58は、ガラクトオリゴ糖（GOS）がバクテロイデス属、ヘリコバクター属、クロストリジウム属の菌数を効果的に減少させることを示した。Pourabedinら,Citation61によると、マンノースオリゴ糖（MOS）はキシロオリゴ糖（XOS）よりも病原菌を減らすのに効果的であった。MOSはSalmonella Enteritidisを1.6log減少させたが、XOSはプラセボ群と比較して1logしか減少させなかった。Citation61 βグルカンもまた、Salmonella Entericaを治療群の50％から対照群の6％に減少させた。 Citation63 SpringらCitation62によると、マンナンオリゴ糖は、治療群では10日目の糞便中のS. typhimurium濃度を低下させ、対照群とは有意差があった（5.40対4.01 log CFU/g；p＜0.05）。S.typhimuriumのコロニー形成減少率が最も高かったのは、0.2%のGGMを投与したヒナで、2logの減少であった（Supplement Table S8）。

腸内微生物多様性の変化
Citation46,Citation51,Citation64によると、メタゲノム解析を行った研究では、プロバイオティクス投与後に細菌の多様性が変化していた（表8）。Ohら（Citation52）とYangら（Citation51）は、プロバイオティクスの介入により、プラセボと比較して腸内細菌のα多様性が有意に増加することを示した。逆に、ChenらCitation65の研究では、プロバイオティクス群のα多様性はプラセボ群に比べて減少したが、その変化は重要ではなかった。Tangら（Citation46）とYangら（Citation51）は、プロバイオティクス群のβ多様性がプラセボ群に比べて統計的に有意に変化したと報告している。Piewngamら（Citation64）も変化を示したが、統計学的有意差には至らなかった。

表8. プロバイオティクス介入におけるα多様性に関するメタゲノム解析結果。

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プロバイオティクス処理後のマイクロバイオーム組成の変化
対象となった研究から入手可能なデータを定性的に総合すると、プロバイオティクスが腸内マイクロバイオーム組成を変化させたことが明らかになった（表9）。OHら（Citation52）は、プロバイオティクス投与14日後、薬剤耐性のKlebsiella、Citrobacter、Pseudomonas、Escherichiaがプロバイオティクス投与群で有意に減少したことを明らかにした。一方、プラセボ群ではクレブシエラとシトロバクターが増加した。H.ピロリ感染症の治療において、両群とも抗生物質とプロトンポンプ阻害薬の併用療法を受けたため、OTU（Operational Taxonomic Units）は両群とも減少した。Citation52 ChenらCitation65は、乳酸菌の介入によって腸内細菌の系統と属が有意に変化したと述べている。治療28日後、ファーミキューテス属とアクチノバクテリア属はプロバイオティクス群で減少し、プラセボ群で増加した。He et al.Citation33は、プロバイオティクスは腸内のバクテロイデス、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルスなどの有益な細菌を増加させたが、腸球菌と腸内細菌は減少させ、プラセボ群では逆に減少させたことを示した。YangらCitation51は、プロバイオティクス群とプラセボ群で腸内細菌叢組成に変化はなかったと述べている。Citation51によると、プロバイオティクス群ではフェカリバクテリウムとバクテロイデスが増加したが、プラセボ群では減少した。Piewngamら（Citation64）もHeら（Citation33）と同じシナリオを提示しており、プロバイオティクス投与後、プロバイオティクス群ではファーミキューテス（Firmicutes）とアクチノバクテリア（Actinobacteria）が増加し、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とプロテオバクテリア（Proteobacteria）が減少したと述べている。一方、プラセボ群ではその逆であった。

表9. プロバイオティクス介入におけるマイクロバイオーム組成のメタゲノム解析結果。

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考察
腸内細菌叢が宿主の生理機能に及ぼす影響はよく認識されている。特に、抗生物質は腸内細菌叢とヒトの健康に長期的な影響を及ぼし、望ましくない微生物群集と耐性病原体の増加に寄与する可能性があるためである。Citation69,Citation71プロバイオティクスやプレバイオティクスと抗生物質の併用は、健康や微生物の多様性に対する長期的な影響を改善する可能性がある。Citation9,Citation12,Citation72しかし、プロバイオティクスやプレバイオティクスは、有害な細菌を除去したり、脱コロニー化したりする治療法としてはあまり注目されていない。このメタアナリシスの結果から、プロバイオティクスは細菌の種類に関係なく、腸管内の病原体を脱コロニー化する可能性があることが示唆された。また、これらの研究で使用されたすべての種類のプロバイオティクスが病原菌に対して有効であることも明らかになった。

病原体を除去するために抗生物質を使用することは、世界中で一般的に行われている。Citation14,Citation68,Citation70,Citation71,Citation73-76したがって、プロバイオティクスは、腸内細菌叢に対する長期的な抗生物質の影響を軽減するために、抗生物質と併用される。引用13,引用28,引用32 このように、抗生物質の欠点を考慮すると、プロバイオティクスは潜在的な病原体を脱コロニー化する代替手段となり得る。

しかし、サブグループ解析では、効果の大きさに違いが認められた（図4）。脱コロナイズ率が最も高かったのはS. boulardiiで、次いで他の*プロバイオティクス（大腸菌ニッスル1971、大腸菌フェシウム、非毒素原性C. difficileを含む）であった。引用80,引用81 事実、プロバイオティクスの使用は、C. difficileの脱コロナイズ速度を促進するのに最も効果的であり、次いでMDR腸内細菌科細菌およびバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）であった（図5）。これは、特定の病原性コロニー形成菌に対する特定のプロバイオティクスの有効性が異なるためと考えられる。RCT間の全体的な異質性は最小である。これらの結果は、Penumetchaら（引用文献20）およびWangら（引用文献19）が以前に実施した系統的レビューおよびメタアナリシスと一致しているが、菌の種類、プロバイオティクス、または地域によってサブグループに分けると、同じ特徴を有するRCTを照合するため、有意に減少した。

プロバイオティクスの種類と病原体の種類は、結果に大きく影響することが観察された。プロバイオティクスによる脱コロナイズは多くの要因に依存しており、その要因には、病原体の付着部位に対する競合的阻害や排除、抗菌剤の産生、免疫反応の改善、腸管バリアの強化などが含まれる。引用82,引用83 しかし、プロバイオティクスの用量や研究の地域など、他の共変量は効果の大きさを中和しなかった（p＞0.05）。ほとんどのプロバイオティクス（109～1010 CFU/日）で用量に実質的な差はなかったことから、プロバイオティクスの効果を高めるためには、最低量を109 CFU/日として投与する必要があることが示唆された。これらの結果は、Christensenらが行った研究と一致している。Citation84 しかし、効果が証明されているとはいえ、プロバイオティクスの品質、サプライチェーン、単一株または複数株の配合、脱コロナイズに必要なCFUの定量などの特定の問題は、臨床研究を通じてさらに解決されるべきである。

プロバイオティクスの介入による腸内微生物の多様性の変化については議論の余地があるが、プロバイオティクスが腸内のαまたはβ多様性を変化させる可能性があることを立証した研究もあるCitation46,Citation65 Éliás et al. Washburnら（Citation86）もまた、市販のビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）プロバイオティクスが腸内細菌叢の多様性に及ぼす影響を研究した。彼らは、単一種のプロバイオティクスの使用は、健康な人の腸内細菌の多様性に評価できるような影響を与えないと結論づけた。逆に、Muwongeらは、プロバイオティクスが腸内病原体から回復した人のマイクロバイオームの多様性を有意に変化させる可能性があることを示した。

抗生物質は微生物組成を破壊し、宿主の健康に悪影響を及ぼすことがよく知られている。プロバイオティクスの介入は、腸内細菌叢の変化を最小限に抑え、腸内細菌叢の多様性を増加させることで調節する。Citation46,Citation51,Citation52,Citation65は、除菌療法として抗生物質を投与した場合、プロバイオティクスは有益な細菌プロファイルの確立に役立ったとしている。引用88 したがって、プロバイオティクスの補充は、健康な腸内細菌叢を回復させるための安全で効果的な方法である。

我々の解析から、プロバイオティクスは抗生物質曝露によって減少したαおよびβ多様性のシフトに役立つ可能性があることが示された。引用85 プロバイオティクスはマイクロバイオームの組成を変化させ、有益な細菌を増加させ、その機能的活性を高め、病原体や有害な細菌の除去を助けることができる。抗生物質によるバクテロイデーテスの減少： Citation90,Citation91プロバイオティクスはこの比率のバランスを整え、腸内細菌異常を正常化することができる。Citation92我々の結果が示すように、プロテオバクテリアは、炎症性腸疾患や代謝障害を含むいくつかの疾患の微生物学的特徴であり、宿主を病原体による感染症にかかりやすくする可能性がある。

ナラティブレビューのために選択されたプレバイオティクス研究では、対照群がなかったため、バイアスは評価しなかった。ヒトを対象としたプレバイオティクス介入研究は少ない。プレバイオティクスの用量は研究間で一貫していなかった。約1.2～2.5gのオリゴ糖が病原菌の除菌に使用された。Citation63正確なメカニズムはまだ解明されていないが、著者らは、精製ベータグルカンが好塩基球を刺激して、侵入した腸球菌を貪食・殺傷するのではないかと推測している。Citation63もう一つの可能性のあるメカニズムは、侵入した腸病原体に対するデクチン-1受容体を介したイベントである可能性がある。Citation94,Citation95 哺乳類のマクロファージと好中球の表面にあるデクチン-1受容体は、β-グルカンに特異的であり、β-グルカンと結合すると活性化される。

プレバイオティクスが腸内細菌叢に与える影響とその作用機序は、ますます関心が高まっており、より幅広い議論の対象となっている。Citation10,Citation97,Citation98=恒常性条件下では、特定のグラム陰性常在菌がIgAやIgGなどの抗体産生を刺激し、グラム陰性菌の表面抗原を同定し、共生生物や病原体に対する宿主の防御に貢献する。また、腸内細菌叢はこれらの細菌を分解し、選択的に発酵させて特定の二次代謝産物を作り出す。

プロバイオティクスがプレバイオティクスを食物源としていることは、すでに立証されている。しかし、病原性細菌がプレバイオティクスを餌として増殖しているのかどうかという疑問が沸き起こった。この問題について調査した研究はほとんどない。最近の研究によると、イヌリンとFOSは、腸管透過性の亢進に関連する細菌であるクレブシエラの増殖を促進する。文献レビューによると、プレバイオティクスは特定の病原体の増殖を促進する可能性があるが、これは友好的な細菌を増加させる割合よりもはるかに高い。

健康なヒトボランティアの糞便微生物叢に対するプレバイオティクスの影響に関する研究では、乳酸桿菌とビフィズス菌が増殖し、腸内細菌科（主にクレブシエラ菌）がわずかに増加することが明らかになったCitation103-104,Citation105最近の研究では、プレバイオティクスは主に腸内の善玉菌、特に乳酸桿菌とビフィズス菌を増加させるようであることも示された。引用97,引用106,引用107 この研究は試験管内で行われたものであるが、結果は常にヒト臨床試験によって検証されることが望ましいことに留意すべきである。プレバイオティクスは「善玉菌」と「悪玉菌」の比率を高める。しかし、様々な種類や量のプレバイオティクスに反応して、腸内の様々な属や種が変化する正確な割合は不明である。さらに、プレバイオティクスの適用によって病原性負荷が不健康なレベルに達しないことを確認するためには、さらなる研究が必要である。

結論
プロバイオティクスとプレバイオティクスは、腸内の病原体の脱コロニー化に役立つかもしれないし、多剤耐性病原体の脱コロニー化に対する従来の薬の効果を高めるかもしれない。サブグループにおけるプロバイオティクス介入のエビデンスの確実性は、中等度から高度のものであった。全体的な効果の大きさはプロバイオティクスの介入に有利であったが、確固とした結論を出すためにはより多くの臨床試験が必要である。プレバイオティクスは善玉菌の増殖に影響を与えることで健康な腸を維持するのに役立つが、病原体の増殖を促進するかどうかを判断するにはヒトでの臨床試験が必要である。投与量、プロバイオティクスの種類、除菌の対象となる病原菌は、効果の大きさに影響する重要な因子であるため、RCTを実施する際には、プロバイオティクスやプレバイオティクスの特性や組成、投与量、対象患者のカテゴリーを統一する必要がある。

著者貢献
構想、MI；方法論、NRおよびNB；執筆-原案作成、NR、NB、MT、PD；執筆-校閲および編集、MI、MCFT、SHW；監督、MI；プロジェクト管理。全著者が本原稿を読み、その内容に同意した。

補足資料
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情報開示
著者による潜在的な利益相反は報告されていない。

補足資料
本論文の補足データは、https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2356279 からオンラインでアクセスできる。

追加情報
資金提供
HMRF 18170082およびCID_CUHK_C（いずれも主任研究者：MI）の支援に感謝する。研究助成機関は、本研究の計画、データ収集、解析、データの解釈、および原稿の執筆には関与していない。
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