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ハウスダストマイトアレルゲンに対する自然免疫反応の特性評価。落とし穴と限界

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MINI REVIEW 記事
フロント アレルギー、2021年3月11日
Sec.アレルゲン
https://doi.org/10.3389/falgy.2021.662378
この記事は、Research Topicの一部です。
アレルゲンおよびアレルゲンソースによる自然免疫の活性化

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ハウスダストマイトアレルゲンに対する自然免疫反応の特性評価。落とし穴と限界
Alain Jacquet*
チュラロンコン大学医学部ワクチン研究・開発センター（タイ、バンコク
ハウスダストマイト（HDM）アレルギーは、制御不能なTh2バイアス適応免疫反応に起因するが、自然免疫シグナル伝達経路の活性化は、HDM感作の開始にとって重要な前提条件である。このような自然界の感知は、主に気道上皮と皮膚によって制御されている。その結果、上皮由来の炎症性サイトカインやGM-CSF、IL-25、IL-33、TSLPなどの自然免疫系アラーミンが放出され、ILC2細胞やcDCの活性化を仲介してTh2型炎症を促進させるのである。HDMの自然免疫活性化については、過去10年間に大きな進展があり、LPS/TLR4軸、キチン依存性経路、HDMプロテアーゼアレルゲンが重要な役割を担っていることが明らかにされている。しかし、HDMアレルゲンが自然免疫系によって感知される正確なメカニズムは、まだほとんどわかっていない。このような研究は、いくつかの理由で困難になっている。(1) HDMアレルゲンが、ダニ外骨格、環境微生物／汚染物質または共生細菌からの免疫刺激因子と自然に結合すること、 (2) 十分な量の抽出物から、微生物およびタンパク質の不純物を除いた個々のHDMアレルゲンを精製すること、などである。(3) 天然アレルゲンと同等の生物活性を示す、正しく折り畳まれた組換えHDMアレルゲンの生産 (4) 細胞の不均一性やドナー間のばらつきのあるヒト上皮サンプルの入手性 (5) マウスモデルからヒトへの実験データの変換がほとんどないこと。本ミニレビューの目的は、HDMアレルゲンの自然免疫賦活特性を解明する上での重要な限界と落とし穴を強調することである。

はじめに
HDMアレルギー反応の開始は、上皮由来の炎症性サイトカインやIL-25, IL-1b, IL-33, GM-CSF, TSLP などの自然免疫系アラーミンを介したPro-Th2 環境を構築する皮膚/粘膜自然免疫系受容体の関与に依存している (1). これらのメディエーターは、上皮、自然リンパ系2型（ILC2）、樹状細胞（cDC）の間の重要なクロストークを編成し、HDM誘発皮膚/気道炎症を促進する(2)。

HDMアレルゲンは、少なくとも35のIgE誘導性アレルゲン群からなり、統合アレルゲン研究により、ダニアレルゲン群1、2、23の血清優位性が証明されている（3, 4）。一方、自然免疫シグナル伝達経路を活性化するHDMアレルゲンの階層は、まだ十分に解明されていない。そのため、マイナーなアレルゲンを含むすべてのHDMアレルゲンがこれらの現象に関与していると考える必要がある。HDM プロテアーゼアレルゲンによる LPS/TLR4 軸および PAR-2/PAR-4 シグナル伝達の重要な役割が証明されている一方で、HDM アレルゲンによって引き起こされる自然免疫機構を完全に解明することは困難である (5). その主な理由の一つは、HDMアレルゲンが、ダニ外骨格のキチン、共生細菌、ハウスダスト中の微生物/環境（細菌、真菌、汚染物質、ウイルス、微粒子）化合物などの複数の自然免疫活性物質と自然に結びついていることである。

このミニレビューの目的は、HDMアレルゲンによる自然免疫調節を評価する研究に関連する落とし穴と限界を明らかにすることである。

HDMアレルゲン物質
ハウスダスト
HDM感作は、ハウスダスト中に存在するエアロゾル化したダニの糞または断片化した体によって媒介されます。ダニの糞は平均直径20～30mmで(6)、小気道は2～6μmサイズの小粒子にしかアクセスできないため、断片化した後に小気道に到達することができます(7)。空気中のDer p 2の粒径分布の分析により、アレルゲンが小さな粒子（<4.7μm）と実質的に関連していることが確認された（8）。家庭のほこりは通常、細菌、真菌の胞子、粒子状物質（PM 2.5として）など、多くの環境因子／汚染物質を含んでいます（9、10）。これらすべての成分は、HDMアレルゲンと関連して、自然免疫の活性化を誘発するため、HDMへの感作を促進するアジュバントとなる。

上皮細胞や動物をハウスダスト試料に慢性的に暴露する実験的アプローチは、技術的には可能である。しかし、ハウスダスト中のアレルゲン濃度が低く、汚染された免疫賦活物質が存在するため、特定のHDMアレルゲンの自然感受性の解明は事実上不可能である。ハウスダストサンプルにおいても、アレルゲンや微生物・化学成分の組成や濃度に大きな違いがあることが一般的に観察されている(9, 10)。さらに、ハウスダスト組成の季節的、環境的、地理的変動は、データの解釈にマイナスの影響を与えます。

HDM アレルゲン抽出物
市販または自社製のHDM アレルゲン抽出物を使用することで、HDM アレルギー反応の基本的なメカニズムに関する重要な洞察を得ることができました (1, 5). ダニ全体、ダニ体あるいは糞の抽出物は、in-vitro HDM 菌体外培養から調製される。アレルゲン組成、汚染微生物や環境成分、ダニのマイクロバイオームには、抽出物ごとに大きなばらつきがあり、再現性とデータ解釈の問題がある (11, 12) （図1）。いくつかの市販HDMアレルゲン抽出物を評価した最近の研究では、異なる論文間で結果を比較するために、ロット特性、主要HDMアレルゲンおよびLPSの濃度、投与量の正規化に用いた方法を提供することの重要性が強調された (13).


図 1
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図 1. HDM アレルゲンによる自然免疫活性化を評価するための現在の in-vitro および in-vivo ヒト・動物モデルの限界。個々のHDMアレルゲンによる自然免疫受容体の関与を解明するには、高度に精製された天然または正しく折り畳まれた組換えHDMアレルゲンの再現性のあるバッチと干渉する微生物成分を排除することが必要である。ヒトへの介入研究は、ヒトの自然免疫反応の個人差により困難であり、GMPグレードの精製HDMアレルゲンと生命倫理的正当性が必要とされる。そのため、これらのアレルゲン分子は、主にHDM誘発気道や皮膚炎症のマウスモデルや、複数の細胞系（HDMアレルギー患者の初代上皮細胞、上皮細胞株、特定の自然免疫センサーを発現するレポーター細胞）を用いたin vitro活性化アッセイで試験されている。これらの異なるアッセイの実験設定には重要な限界と落とし穴があり、再現性とデータ解釈の問題につながっている。AA, アレルギー性喘息; ALI, 気液界面; AR, アレルギー性鼻炎; GMP, Good manufacturing practice; KO, Knockout; PRR, Pathogen recognition receptor; PTMs, Post-translational modifications; TJ, Tight Junction.など。

プロテオミクス解析により、ダニの糞便とダニ体内のアレルゲン含有量に大きな違いがあることが確認された。セロドミナントアレルゲンであるDer p 1, Der p 2, Der p 23は、Der p 3, Der f 6-like allergen, Der p 9, Der p 15, Der p 28とともに主にダニの糞に蓄積される(3)。糞粒子は断片化したダニ体よりも効率よく肺の下部組織に侵入するので、ダニの糞アレルゲンは肺の自然免疫受容体に最初に感知されるものでなければならない。興味深いことに、Der p 1, 2, 5, 14およびDer f 6様アレルゲンがハウスダスト中の最も豊富なアレルゲンとして同定され、Der p 5およびDer p 14がダニ体の分解により放出されることから、ダニ体に限定されたHDMアレルゲンが確認された(3).

HDMアレルゲン抽出物の組成は複雑であるため、自然免疫シグナルの活性化におけるあるアレルゲンの役割に関する研究は困難である。我々の知る限り、Der p 1、Der p 10、Der p 13の重要な役割だけが、Der p 1特異的システインプロテアーゼ阻害剤で処理、Der p 10またはDer p 13を欠失、またはDer p 10/Der p 13特異的中和抗体でインキュベートしたHDM抽出物を用いた実験で直接証明されている（14-16)。

精製された天然または組換えHDMアレルゲン
精製された天然あるいは組換えHDMアレルゲンの使用は、その免疫調節特性の解明をより身近なものにしている。もちろん、干渉する汚染活性物質を取り除くために、その純度が最も重要である。リコンビナントアレルゲンは、天然のアレルゲンと同じコンフォメーションである必要があり、バッチ間で一貫していなければならない（図1）。しかしながら、抽出物から単離される最も豊富なHDMアレルゲン（Der p 1, Der p 2, Der p 3）を除き、天然と組み換えHDMアレルゲンの比較フォールディング研究は実行不可能である。

一方、HDMプロテアーゼアレルゲンやDer p 2の気道上皮との相互作用に焦点を当てた研究が数多く行われているが[5]、以下の文献に示されるように、こうした研究は常に実験上の問題や結果の解釈の難しさに直面している。

以前、システインプロテアーゼDer p 1は、精製後にHDMセリンプロテアーゼアレルゲン（Der p 3, Der p 6, Der p 9）が残留していたため、セリンとシステインの二重プロテアーゼ活性を示し、通常セリンプロテアーゼにより活性化されるがシステインプロテアーゼでは活性化しない受容体のプロテアーゼ活性化2 (PAR-2) を直接活性化すると誤って考えられた (17, 18). HDMプロテアーゼアレルゲンの上皮細胞への影響（活性化、透過性、デグレドミクス実験）を調べるには、血清タンパク質によるタンパク質分解阻害を防ぐために、無血清条件下でアッセイを行う必要がある。このような培養条件は、気道表面液（ASL）組成を模倣しているが、細胞生存率やプロテアーゼが標的とする細胞内タンパク質の発現に影響を与える可能性がある（19）。Der p 1の活性部位のシステイン残基を還元型に維持するために、Der p 1は、生体内投与または生体内細胞活性化の前に、還元剤（L-システインなど）で処理される必要がある。この還元は、特定のDer p 1プロテアーゼ阻害剤（特にE-64）との相互作用のためにも最適である（14）。この手順は、HDM抽出物を含む研究では体系的に採用されていない(5)。気道のレドックス環境は、高いグルタチオンレベルとヒトグルタチオン-S-トランスフェラーゼπの役割を通して、Der p 1システインプロテアーゼ活性を最大化すると仮定される(20, 21)。

天然のDer p 2はダニアレルゲン抽出物から単離されたが(22)、Der p 2の特性評価のほとんどは、このアレルゲンの異なるリコンビナント型を使用して行われた。Der p 2は、TLR4のLPS結合共受容体である骨髄性分化因子-2 (MD-2) と構造的な相同性を示している (23)。昆虫細胞で生産されたリコンビナントDer p 2 (rDer p 2)は、微量のLPSの存在下で、MD-2非存在下でTLR4シグナルを再構成することができ、LPSとの相互作用能力によってDer p 2が自己アジュバント特性を示すことが明らかになった(24)。しかし、より最近の研究では、酵母で生産されたrDer p 2単独で、TLR4非依存的に強いTh2バイアス反応を引き起こすことが示された(25)。さらに、脂質結合アッセイにより、rDer p 2 は rDer f 2 と異なり、LPS と弱く結合することが証明された (26, 27)。このことから、リフォールディングが不完全な場合、Der p 2の疎水性ポケットのコンフォメーションが変化し、LPSとの相互作用が損なわれることが示唆された。さらに最近の知見では、ダニの食餌やハウスダスト中のヒト皮膚片に由来するコレステロールが、Der p 2の天然リガンドである可能性が示唆されている(28)。また、大腸菌で生産したrDer p 2から抽出した脂質のMS分析では、LPSの存在は確認されなかった。以上のことから、天然型Der p 2のLPS結合能は、内因性Der p 2の脂質リガンドの同定とともに、より深く研究されなければならない。我々は、大きなDer p 2の疎水性ポケットは、複数の構造を持つ脂質カーゴを収容することができると仮定することができる。その性質は、Der p 2 産生に用いた発現系やアレルゲン抽出物調製のための培養条件によって異なる（図1）。Der p 2 によって引き起こされる自然界の活性化は、固有の Der p 2-LPS/TLR4 軸に限定されず、特に脂質リガンドはヘテロ二量体 TLR1-TLR2 や TLR2-TLR6 など他の PRR を活性化できると推測できる (29)．

単一アレルゲンに基づく実験条件では、自然界センサーの活性化における個々のHDMアレルゲンの特異的寄与を過大評価する可能性がある。実際、HDMアレルギー患者が単一のアレルゲンだけに曝露されることはない。さらに、いくつかのHDMアレルゲングループ（少なくともプロテアーゼまたは脂質結合タンパク質）の機能的重複を考慮すると、HDMアレルゲンへの曝露は同一の自然免疫シグナル伝達経路を同時に活性化する可能性がある。驚くべきことに、Der p 1のプロトロンビナーゼ活性は、気道上皮においてその後TLR4リガンドを生成し、TLR4依存性の活性酸素産生を引き起こすが、ネイティブDer p 2は活性酸素産生を引き起こすことができないことが示された(30)。その結果、Der p 1は、自然免疫活性化を引き起こすHDMアレルゲンの階層的分類において最上位に位置し、TLR4刺激におけるDer p 2の重要な貢献については不明な点が多くなっている。

HDMプロテアーゼアレルゲンが標的とするヒトタンパク質基質には、可溶性分子（プロトロンビン、アンチトリプシン、エラフィン、SP-A、IL-33など）や受容体・膜結合分子（オクルディン、ZO-1、PAR-2、CD23、CD25、CD40）がある（30, 31）．HDMプロテアーゼの基質分解の全容を解明するという挑戦は、意外にもこれまでなされてこなかった。

HDMアレルゲンの糖鎖構造は、C型レクチンレセプター（CLR）との相互作用を通して、自然免疫認識に影響を与える可能性がある(32)。Der p 1とDer p 2は天然に糖鎖を持ち、それぞれマンノース受容体、DC-SIGNと相互作用する(33-36)。P. pastorisで生産されたリコンビナントDer p 7はDC-SIGNと同様に結合するが、ネイティブなDer p 7ではグリコシル化とCLRへの結合は証明されていない(37)。上皮Dectin-1への結合活性を示す唯一のHDMアレルゲンは、構造的トロポミオシンDer p 10アレルゲンであるが、グリコシル化は見られない(16)。

キチンは、ダニの外骨格や糞便の周皮膜に存在し、サイズに依存した免疫調節特性を示す。大きなキチン構造体（>40μm）は、特に上皮由来のサイトカインIL-25、TSLPおよびIL-33の誘導を通じて、典型的なTh2反応を活性化した(38)。グループ12 (Blo t 12) とグループ23 (Der p 23) のHDMアレルゲンはキチン結合ペリトロフィンと配列相同性を示し、グループ15 (Der p 15) とグループ18 (Der p 18) のものはグリコシルヒドロラーゼファミリー18キチナーゼといくつかの類似性を有している。したがって、これらのアレルゲンはキチンの輸送またはキチンプロセッシング（吸入した糞便ペレットのペリトロフィック膜からのキチンの分解と放出）を介して自然免疫活性化を媒介する可能性がある。しかし、市販のキチンビーズや貝のキチンとのキチン結合アッセイでは、Blo t 12のみとの相互作用が証明された(39)。Blo t 12のキチン結合能は確認が必要だが、このアレルゲン-キチン複合体の免疫賦活特性はまだ解明されていない。HDM由来のキチンを用いて、これらのアレルゲンのキチナーゼ活性やキチン結合活性をさらに調査することは興味深い(40)。

HDM誘発喘息マウスモデルおよびin-vitro細胞活性化アッセイ
In-vivo 研究
ほとんどのin-vivo研究では、HDMによる気道炎症モデルにおいて、特定の自然分子がどのような役割を果たすかを調べるために、従来型または条件付きノックアウト（KO）マウスが使用されている。Hammadのチームによる重要な報告では、HDMアレルギー反応の開始に肺構造細胞のTLR4シグナルが重要な役割を果たすことが証明されている(41)。我々の知る限り、ユニークなHDMアレルゲンの役割を解読するまれなin-vivo研究は、プロテアーゼアレルゲンに焦点を当てたものであった。Der p 1 のタンパク質分解活性は、セリンプロテアーゼアレルゲンによるPAR-2活性化とともにHDM感作の開始に不可欠であった (15, 42-44)。マウスモデルは便利であるが、ヒトの自然免疫を再現するには限界があることを認識することが重要である(Fig. 1)。注目すべきは、ヒトの自然免疫反応に重要な細胞である古典的単球が、マウスの TLR7/8 (R848) および TLR4 (LPS) リガンドに反応しないことです (45)。ヒトとマウスの TLR4 と MD-2 の配列の違いは、リピッド A 刺激に対する TLR4:MD-2 応答の種差の分子基盤を説明するのに役立つ可能性があります (46)。

HDM誘発自然免疫反応に影響を与えるもうひとつの重要なパラメーターは、微生物叢と肺/腸粘膜の絶え間ない相互作用である(47)。微生物叢の組成と機能は環境および食餌因子に依存するため、同一施設内での同居、食餌管理、独立したマウス系統（KO、野生型）の飼育は、微生物叢の違いを最小にすることができる。これらの条件は、結果の再現性を最適化し、このようなKO動物モデルにおける自然界マーカー欠失の影響について正しい解釈を可能にする。マウス群間の微生物叢を正常化するもう一つの方法は、リッターメイトコントロールの実験セットアップをデザインすることである(48)。

In-vitro 細胞活性化アッセイ
In-vitro 細胞アッセイでは、気道および皮膚上皮のいくつかの細胞ソースが一般的に使用された：鼻、気管支、皮膚の初代ケラチノサイト（市販品または分離品）、上皮細胞株または特定の病原菌認識レセプター（PRR）を発現するレポーター細胞である。これらの細胞系にはすべて利点があるが、同時に限界もある（Figure 1）。気道上皮は、単一の種類の細胞でできているわけではない。それどころか、上皮構造の中心は偽層状であり、基底細胞、棍棒細胞、繊毛細胞、杯細胞から構成されている。これらの細胞は、それぞれ宿主の防御に独自の役割を担っている(49)。さらに、肺神経内分泌細胞や房細胞など、まれな細胞型も存在する。上皮のバリア機能は、上皮シートの完全性を制御するための細胞間結合（タイトジャンクション［TJ］、アドヘレンズジャンクション［AJ］）の形成に依存している（50）。気道上皮の構造は複雑であるため、上皮細胞株は、制御可能で汎用性が高く再現性のあるセットアップを提供するとしても、HDMアレルゲンによる気道自然免疫活性化に関する研究には単純な生物系であることは明らかである。さらに、PRRやTJタンパク質の発現プロファイルは、異なる気道上皮細胞間で大きく異なることがあり、生体内の自然な発現とは一致しない(51)。LPS を感知するためには、TLR4 の細胞表面への局在が重要ですが、この受容体は恒常性条件下では細胞内または細胞の基底部側に局在することがあります (52)。MD-2の発現はしばしば低く、初代上皮細胞のLPSに対するin-vitroでの応答性の低さの一因となっている(53)。我々の知る限り、HDM 由来の b- グルカン/LPS は鼻および気管支上皮においてそれぞれ TLR2 および TLR4 の細胞表面発現を誘導するが (54) 、TLR2 および TLR4 の発現、細胞表面移動および局在に対する個々の HDM アレルゲンの影響はまだ検討されていない。TLR2/TLR4（特に上皮の基底部側）へのアクセスは、HDMプロテアーゼアレルゲンによるTJタンパク質の分解にも依存している可能性があり、HDM脂質結合タンパク質によって誘導される自然免疫活性化は、プロテアーゼアレルゲンの最初の介入に大きく依存している可能性があることが示唆される。TLR2およびTLR4活性化のための重要なアクセサリー分子であるCD14、LBPおよびCD36のHDM誘発上皮活性化の開始への寄与は、今日まで未解明である(55)。

アレルギー性鼻炎またはアレルギー性喘息を発症したHDMアレルギー患者の鼻または気管支の初代培養細胞は、HDMアレルギーの文脈における気道上皮の複雑な構造を表すのに最適な細胞系である (56, 57)。このような細胞単離株は、HDMアレルギー患者で一般的に観察される、上皮の完全性および自然免疫のレベルでの様々な異常を示すことができます(50)。さらに、ドナーのアトピー状態との関連で、HDM成分分解自然免疫刺激に関する比較研究が可能である。残念ながら、初代上皮細胞の使用には重要な制限がある：細胞サンプルの複雑な取得、細胞数や継代の制限、患者の入手の問題、コスト、難しい遺伝子改変、さらに気液界面（ALI）条件下での体外分化などである。これら全ての問題は、ヒトのサンプル間に内在する生物学的変動性とともに、結果の再現性に影響を及ぼす。

考察
HDMアレルゲンによる直接的な自然免疫活性化は、上皮の自然免疫センサーとの無数の相互作用に起因する（表1）。HDMアレルゲンの自然免疫受容体への関与における本質的な役割を解読する研究は、これらのタンパク質が脂質および多糖類成分と自然に結合しているため困難である。このミニレビューで述べたような多くの落とし穴や限界にもかかわらず、HDM アレルゲン、LPS およびキチンが、HDM アレルギー性炎症につながる自然免疫反応を形成する重要な役割を担っていることが、統合データから明らかになった (5). 一方、脂質結合タンパク質やペリトロフィン／キチン結合タンパク質／キチナーゼの自然免疫反応については、今後広く研究される必要がある。これにより、HDMアレルギー反応の開始におけるそれらの貢献について結論を出すことができるだろう。脂質結合タンパク質と類似性を示し、脂質と相互作用するグループ2、5、7、13、14、21、22、31、35のHDMアレルゲンは、TLR2、TLR4、あるいはTLR1、TLR6、RAGE、CD14、CD36などの受容体と相互作用し、自然免疫系に多才な影響を及ぼす可能性がある (24, 28, 58-60). これらのタンパク質が自然免疫の活性化において冗長な役割を担っているのか、あるいは独自の役割を担っているのかについては、まだ研究が必要である。

表1
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表1. HDMアレルゲンによる自然免疫活性化の同定または推定。

気道上皮は肺微生物叢と絶えず相互作用しており、肺微生物叢の変化はアレルギー性喘息患者でよく観察され、不適切な炎症反応につながります(47)。さらに、肺上皮細胞と肺胞マクロファージ（AM）は、肺のホメオスタシスを維持するために絶えず互いにコミュニケーションを取っている（61）。したがって、今後の研究では、アレルギー性鼻・肺環境をより忠実に模倣するために、二重または三重の上皮共培養モデル系（上皮細胞と細菌、AMsの存在または非存在）で個々のHDMアレルゲンを試験する必要がある(62)。しかしながら、これらの複雑な共培養モデルは、必然的に実験デザインと解析において困難な問題を発生させることになる。

HDMアレルゲンと最初に接触する細胞層として記述される気道上皮と皮膚ケラチノサイトは、HDMアレルゲンの主要な細胞センサーと考えられていた。しかし、最近の知見により、HDMアレルギー反応の開始について新たな光が射してきた。TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid 1) を発現する感覚神経細胞は、HDM抽出物のシステインプロテアーゼ活性によって活性化され、この初期イベントがアレルギー性皮膚炎に重要であることがわかった (63). マウスにパパインを皮下投与すると、TRPV1+ニューロンからサブスタンスPが放出され、その後Mas-related G-protein coupled receptor member A1 (MRGPRA1) を通じてCD301b+ DCの遊走が誘導される(64)。しかし、サブスタンスPだけではTh2細胞応答を誘導できないことから、アラーミン／サイトカインを介した付加的なシグナルが必要であることが示唆された。しかし、これらの結果は、これらの侵害受容器がDer p 1によるHDMアレルギー反応の開始に関与していることを示唆している。この仮説を支持するためには、特にDer p 1感作モデルマウスにおける気道侵害受容体のアブレーションまたはサイレンシングによる追加研究が必要である(65)。

いくつかの例外を除いて、HDMアレルゲンによる自然免疫活性化に関するマウス実験データをヒトの病理学的事象に直接変換することはできない。特に、TLR2、TLR4、PAR-2とアトピー性疾患との関連性については、まだ議論の余地があるか不明である(66)。単一精製アレルゲンの皮膚外用または鼻腔内投与に基づく臨床試験は、試験するアレルゲンごとにGMPグレードの高度精製タンパク質バッチを必要とするため、現実的でない。一方、HDMアレルゲンで処理したヒト肺/皮膚組織サンプルの単一細胞トランスクリプトミクスに基づく生体外研究は、気道/皮膚上皮細胞ランドスケープにおける自然免疫活性化の時空間マッピングを可能にする(67)。

この20年間、本総説で述べた実験的問題にもかかわらず、HDMアレルゲンによる自然免疫活性化の特徴づけにおいて、かなりの進歩があった。これらの分子経路のすべての側面を明らかにするだけでなく、その臨床的関連性を実証するために、今後の研究が必要である。

著者による貢献
AJは、本論文の第1稿を執筆し、論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

資金提供
本研究は、Chulalongkorn Academic Advancement Fund (2nd Century Project-CUAASC)の一部資金援助を受けて実施した。

利益相反
著者は，本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。

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キーワード：ハウスダストマイト、アレルゲン、自然免疫、上皮、プロテアーゼ

引用元 Jacquet A (2021) ハウスダストマイトのアレルゲンに対する自然免疫反応の特性評価。Pitfalls and Limitations. Front. アレルギー2:662378.doi: 10.3389/falgy.2021.662378

Received: 01 February 2021; Accepted: 22 February 2021;
公開：2021年3月11日

編集者

ファティマ・フェレイラ、ザルツブルグ大学、オーストリア
査読者：ファティマ・フェレイラ、ザルツブルグ大学、オーストリア

ウェイン・ロバート・トーマス, 西オーストラリア大学, オーストラリア
ドミンゴ・バーバー（スペイン、CEUサンパブロ大学
著作権 © 2021 Jacquet. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可するもので、学術的に認められた慣習に従っている。本規定に従わない使用・配布・複製は認めない。

*Correspondence: Alain Jacquet, alain.j@chula.ac.th; orcid.org/0000-0002-0980-9741

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は，あくまでも著者のものであり，必ずしも所属組織の主張，あるいは出版社，編集者，査読者の主張を代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはそのメーカーが行う可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。

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