古くて新しい： 腸内細菌叢の調節因子としてのIIA族ホスホリパーゼA2
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ジャーナル Metabolites 12巻 4号 10.3390/metabo12040352
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オープンアクセス総説
古くて新しい： 腸内細菌叢の調節因子としてのIIA族ホスホリパーゼA2
https://www.mdpi.com/2218-1989/12/4/352#
竹富義孝1,2ORCID,三木良美1,2ORCIDおよび村上誠1,2,*ORCID著
1
東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター微小環境代謝健康科学研究室（〒113-8655 東京都文京区本郷7-3-1
2
東京都医学総合研究所 基礎技術研究センター 脂質代謝プロジェクト 〒156-8506 東京都世田谷区上北沢1-5-8
*
著者名
Metabolites 2022, 12(4), 352; https://doi.org/10.3390/metabo12040352
受領： 受理：2022年3月8日 / 改訂：2022年4月11日 / 受理：2022年4月12日 / 掲載：2022年4月14日 受理：2022年3月8日 / 改訂：2022年4月11日 / 掲載：2022年4月14日
(本稿は、特集「脂質代謝における多目的酵素」に属する。）
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要旨
ホスホリパーゼA2（PLA2）スーパーファミリーのうち、分泌型PLA2（sPLA2）ファミリーには11種類の哺乳類アイソフォームが存在し、それぞれ独自の組織・細胞分布や酵素特性を示す。sPLA2欠損あるいは過剰発現マウス系統を用いた現在の研究は、sPLA2が駆動する脂質経路を決定する質量分析リピドミクスとともに、様々な生物学的事象におけるsPLA2の多様な病態生理学的役割を明らかにしている。一般に、個々のsPLA2は、細胞外リン脂質の加水分解を通じて発現する組織微小環境内で特異的な機能を発揮する。最近の研究で、哺乳類のPLA2の中で最も古い研究歴史を持つsPLA2の原型であるグループIIA sPLA2（sPLA2-IIA）が、腸内細菌叢の調節因子として働くという新しい側面が明らかにされた。腸内では、パネス細胞由来のsPLA2-IIAが抗菌タンパク質として作用して腸内細菌叢を形成し、それによって近位および遠位組織における炎症、アレルギー、がんに二次的に影響を及ぼす。BALB/cマウスで腸内sPLA2-IIAをノックアウトすると、皮膚がん、乾癬、アナフィラキシーが変化する。一方、Pla2g2a欠損C57BL/6マウスでsPLA2-IIAを過剰発現させると、全身性の炎症が誘発され、関節炎が悪化する。これらの表現型は、腸内細菌叢と糞便代謝物の顕著な変化と関連しており、動物施設によって異なり、抗生物質処理、同居、糞便移植を行うと消失する。これらの研究は、この古くからあるsPLA2の新たな作用機序を明らかにし、微生物-宿主相互作用、ひいては全身のホメオスタシスや疾患に影響を及ぼす可能性のある内因性因子のリストに、sPLA2ファミリーを加えるものである。
キーワード：ホスホリパーゼA2、腸内細菌叢、メタボロミクス、脂質代謝
要旨
はじめに
ホスホリパーゼA2（PLA2）スーパーファミリーは、一般的にグリセロリン脂質（以下、リン脂質）のsn-2位を加水分解して遊離脂肪酸（FFA）とリゾリン脂質（LPL）を放出する脂質分解酵素群からなる。哺乳類のゲノムには50種類以上のPLA2または関連酵素がコードされており、その構造と機能からいくつかのファミリーに分類されている[1]。歴史的に、PLA2酵素は脂質メディエーター（特にエイコサノイドと呼ばれるアラキドン酸（AA）由来の代謝産物）の産生調節因子として長い間注目されてきた。なぜなら、PLA2酵素は膜リン脂質を加水分解し、多価不飽和脂肪酸（PUFA；AAを含む）とLPLを放出するからであり、これらのLPLはそれ自体で生理活性脂質として作用したり、多種多様な脂質メディエーターの前駆体として作用したりする。現在では、PLA2がリン脂質組成を調節することによって膜の恒常性維持に、FFAをβ酸化の燃料とすることによってエネルギーの恒常性維持に、飽和FFAと不飽和FFAのバランスの微小環境制御に、などにも関与していることは明らかである。さらに、PLA2スーパーファミリーのいくつかの酵素は、PLA2活性に加えて、あるいはPLA2活性よりもむしろ、ホスホリパーゼA1、ホスホリパーゼB、リゾホスホリパーゼ、トリグリセリドリパーゼ、アシルトランスフェラーゼ/トランスアシラーゼ活性を持つ。したがって、"PLA2"（あるいは遺伝子名 "PLA2（ヒト）"または "Pla2（マウス）"）という用語が、あるPLA2がリン脂質からsn-2 FFAおよびLPLを遊離させる正統的なPLA2として作用するとは限らないことに注意すべきである。
分泌型PLA2(sPLA2)ファミリーには、構造的に関連した低分子量の酵素が含まれ、His-Asp触媒ダイアドが保存されており、厳密にCa2+依存的な "PLA2 "反応を保証している。哺乳類のゲノムには11種類のsPLA2（触媒活性を持つIB、IIA、IIC、IID、IIE、IIF、III、V、X、XIIAと不活性なXIIB）がコードされており、構造的にはI/II/V/X群、III群、XII群に分類される[2]。個々のsPLA2は、異なる組織および細胞発現プロフィールを示し、脂質メディエーター依存的または場合によっては脂質メディエーター非依存的に特異的な機能を発揮する。一般に、個々のsPLA2は、局所的に発現している組織の微小環境内で特異的な機能を発揮する。哺乳類の細胞はsPLA2による加水分解に比較的抵抗性であることから、sPLA2はパラクリン的に安静な細胞ではなく、活性化した細胞、傷害を受けた細胞、死にかけた細胞の細胞膜に作用すると提唱されている[3,4,5]。さらに、食餌、リポタンパク質、肺サーファクタント、細胞外小胞（EVs）、細菌や真菌、寄生虫などの侵入微生物の膜などの非細胞性リン脂質成分は、sPLA2の善意の加水分解標的として作用する [6,7,8,9,10,11]。特定の状況では、PLA2R1（sPLA2受容体）のようなsPLA2結合タンパク質がsPLA2sの機能を調節する[12,13]。過去数十年にわたるsPLA2遺伝子操作マウスを用いた研究によって示された個々のsPLA2の様々な病態生理学的役割は、現在の総説にまとめられている[14,15,16,17,18]。
歴史的には、sPLA2-IBと-IIAは、1980年代後半にタンパク質精製によって同定された2つの古典的な（プロトタイプの）sPLA2である。sPLA2-IBは膵臓から腸管内腔に分泌され、消化酵素として働くが[19]、sPLA2-IIAは当初血小板や炎症液から精製され、炎症や感染症の患者の循環中に豊富に検出される唯一のsPLA2であり、全身性の炎症や抗菌性防御に関与していると考えられてきた[20]。最近、我々とBoilardのグループは、sPLA2-IIAの新たな側面を明らかにした：腸管パネス細胞に発現するこのsPLA2は、腸内細菌叢の形成に寄与し、それによって近位および遠位組織における免疫、アレルギー、癌を含む全身性の事象に二次的に影響を及ぼす。本稿では、腸内細菌叢を介したこの古いsPLA2の新たな側面についてまとめ、sPLA2研究に新たな知見を提供する。長年の疑問 sPLA2-IIAは腸内細菌叢の制御因子として働くのか？
上皮バリアに存在する腸内細菌叢は、約3×1013個の微生物細胞からなり、そのバランスは宿主の生理機能に影響を与える[21,22,23,24]。糖分、脂肪、塩分の多量摂取、食物繊維の摂取不足、アルコールの乱用、薬物や抗生物質の投与 [25,26] などの様々な環境要因や、上皮バリアや自然免疫／適応免疫に関わる宿主遺伝子の変異 [27,28] などの遺伝的要因によって引き起こされるディスバイオーシスは、大腸炎、アレルギー、代謝性疾患、神経変性、がんなどの有病率の上昇につながる。
sPLA2-IIAはプロトタイプのsPLA2で、関節リウマチ、敗血症、COVID-19感染などの炎症時に様々なヒト組織で高度に誘導される[29,30,31]。sPLA2-IIAは、脂質メディエーターを動員することによって無菌状態の炎症を促進する「炎症性sPLA2」としての役割に加えて[32]、「殺菌性sPLA2」として細菌膜を分解し、それによって細菌感染に対して保護的な役割を果たすことがよく知られている[33]（図1A,B）。sPLA2-IIAはホスファチジルコリン(PC)よりもホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルグリセロール(PG)に対して高い基質選択性を示すため、PCが外葉に濃縮されている休止期の哺乳類細胞の細胞膜を構成するリン脂質は、sPLA2-IIAを介した加水分解に対して比較的抵抗性である[34,35]。sPLA2-IIAは、過剰発現または高濃度の外因性添加をすると、活性化細胞、損傷細胞、アポトーシス細胞においてリン脂質を加水分解することができ、この細胞ではPEとPSが外膜に露出している[36,37]。最近、sPLA2-IIAや他のいくつかのsPLA2が、EV（マイクロパーティクルやエクソソーム）中のリン脂質を効率的に加水分解することが明らかになり、無菌性の炎症や他の生物学的事象におけるsPLA2駆動性の脂質メディエーターの生成を説明できるようになった[10,11,32]。感染症においては、PEとPGを豊富に含む細菌膜が、この酵素の優れた加水分解ターゲットである。実際、細菌膜のリン脂質を分解することで、sPLA2-IIAはグラム陽性菌だけでなく、細菌透過性増加タンパク質（BPI）やリゾチームなどの補因子存在下でも、生理的濃度でグラム陰性菌を効率的に死滅させる[20,33,38]。その強力な殺菌活性により、ヒトsPLA2-IIA（PLA2G2ATGN）をC57BL/6バックグラウンドで過剰発現させたトランスジェニックマウスは、グラム陽性菌（炭疽菌や黄色ブドウ球菌など）やグラム陰性菌（大腸菌やヘリコバクター・ピロリ菌など）の感染から保護される［39,40］。したがって、sPLA2-IIAの主な生物学的役割は細菌感染に対する防御であると考えられてきた（図1B）。
代謝物 12 00352 g001 550図1. (A)ヒト関節リウマチでは、炎症性サイトカインによって白血球や滑膜細胞に誘導されたsPLA2-IIAがEV中のリン脂質に作用してAAを放出し、さらに12-ヒドロキシエイコサエン酸（HEPE）やロイコトリエンB4（LTB4）などのエイコサノイドに代謝されて好中球のリクルートと活性化を促進する。sPLA2-IIAはまた、危険関連分子パターン（DAMPs）の一つであるミトコンドリアDNAをEVから放出する。このように、sPLA2-IIAは「炎症性sPLA2」として無菌性の炎症を増幅する[10,32]。(B）細菌感染時には、病原体関連分子パターン（PAMPs）（ペプチドグリカンやリポ多糖など）によって様々な細胞（上皮細胞や白血球など）に誘導されたsPLA2-IIAが、細菌膜を分解することで侵入した細菌を死滅させる。このように、sPLA2-IIAは「殺菌性sPLA2」として細菌感染に対する宿主防御の役割を果たしている [20,33]。(C）腸管内腔では、パネス細胞から分泌されたsPLA2-IIAは、腸内細菌叢を形成する抗菌タンパク質として作用し、それによってがん、乾癬、アレルギー、関節炎などの宿主応答に二次的に影響を及ぼす（本文参照）。
sPLA2-IIAはヒトやラットの様々な組織（特に炎症細胞や上皮細胞）に発現しているが、マウスでの発現は腸に限られるか（BALB/cとC3H）、自然変異により全く発現しない（C57BL/6と129/Sv）ため[41,42]、マウスモデルを用いたこの酵素の機能解析は困難である。とはいえ、動物種に関係なく、sPLA2-IIAは腸管パネス細胞で一般的かつ豊富に発現しており、パネス細胞はディフェンシン、カテリシジン、S100タンパク質、RNase、RegIIIなどの抗菌ペプチドのカクテルを分泌する[43,44]。抗生物質投与はパネス細胞におけるsPLA2-IIAの発現を減少させるが[45]、一方、無菌C3Hマウスを通常飼育のマウスにコロニー形成させると発現が増加する[46]ことから、腸内sPLA2-IIAの発現は腸内細菌叢によって誘導されることが示唆される。BALB/cマウスの小腸におけるsPLA2-IIAの量は〜2000 ng/mg組織と推定されており[47]、この濃度はグラム陽性菌はもちろん、他の抗菌ペプチドの存在下でもグラム陰性菌を死滅させるのに十分な濃度である。これらの事実から、パネス細胞から腸管内腔に分泌されるsPLA2-IIAは腸内細菌叢の調節因子として機能しているのではないかという仮説が立てられていたが、この仮説に対する確かな実験的証拠は得られていなかった。最近、私たちのグループとBoilardのグループは、このsPLA2の遺伝子操作マウス（ノックアウトマウスとトランスジェニックマウス）を用いて、この長年の疑問に個別に取り組んだ[48,49]。以下に詳述するように、腸内sPLA2-IIAによる腸内細菌叢の形成は、皮膚がん、乾癬、アレルギー、関節炎など、遠位組織のいくつかの病態に影響を及ぼす（図1C）。Pla2g2a-/-BALB/cマウスからの教訓
Pla2g2a遺伝子はC57BL/6および129系統でフレームシフト変異により自然に破壊されているため[42]、標準的なノックアウト戦略を用いて内因性sPLA2-IIAの正確なin vivo機能を評価することは困難であった。そこで、Pla2g2a遺伝子を欠損していないBALB/cマウス[42]を利用し、C57BL/6マウスの変異Pla2g2a対立遺伝子をBALB/cマウスに戻し交配することで、この遺伝的背景上にPla2g2a-/-マウスを作製した。sPLA2-IIAが多くの組織で発現または誘導されるヒトやラットの状況とは異なり、BALB/cマウスでの発現は腸に高度に限定されている [43,50]。この種差を超えて、Pla2g2a-/- BALB/c系統は、腸で内因性に発現するsPLA2-IIAの生理機能を解析するのに適した動物モデルと思われる。この新しいノックアウトマウスモデルを用いて、我々は最近、腸内sPLA2-IIAが実際に腸内細菌叢の調節に関与し、それによって二次的に皮膚遠位部の病態に影響を及ぼすという有力な証拠を得た。
我々は、BALB/cマウスの腸ではsPLA2-IIAの発現が制限されているにもかかわらず、その遺伝子ターゲティングにより、予想外に顕著な皮膚表現型が生じることを見出した [48]。発癌物質誘発皮膚癌モデルにおいて、Pla2g2a+/-マウスはPla2g2a+/+マウスに比べ、免疫応答の変化とともに皮膚癌の多発性と発生率が著しく減少した（2つの遺伝子型は別々のケージで飼育された。） 乾癬モデルにおいて、イミキモドの異所性塗布は、Pla2g2a+/+マウスよりもPla2g2a-/-マウスの方が、いくつかの乾癬マーカーの発現を伴って、より重度の耳浮腫を誘発した。小腸におけるsPLA2-IIAの発現は、広域スペクトル抗生物質による処理または無菌施設での飼育後に低下したことから、その発現は腸内細菌叢によって誘導されることが示唆された。このことは、おそらく細菌由来の病原体関連分子パターン（PAMPs；例えば、ペプチドグリカンやリポ多糖など）によって誘導されると考えられ、NF-κB経路を介してsPLA2-IIAの発現を誘導することが知られている[20]。注目すべきことに、目や科のレベルではPla2g2a+/+マウスとPla2g2a-/-マウスの間で糞便微生物叢の存在量に差はなかったが、階層的クラスタリングでは、腸内細菌叢が属レベルで2つのグループ（Pla2g2a+/+クラスターとPla2g2a-/-クラスター）に明確に分離していた。実際、グラム陽性菌（RuminococcaceaeとLachnospiraceaceae）とグラム陰性菌（PrevotellaceaeとHelicobacteraceae）を含むいくつかの細菌が、Pla2g2a+/+マウスとPla2g2a/-マウスにはっきりと存在していた。重要なことは、Pla2g2a+/-マウスの皮膚癌と乾癬の表現型は、両遺伝子型を同じケージに同居させた場合（共食いにより微生物叢が混合される）、あるいはこれらのマウスをより厳格な病原体フリー施設に収容した場合には見られなかったことである。いくつかのヒットした細菌のうち、前述のように、ヘリコバクター科とルミノコックス科に属する特定の細菌種が、Pla2g2a-/-マウスの皮膚表現型と良好な相関を示した。これらの特定の細菌とPla2g2a-/-マウスの皮膚表現型との機能的関連はさらに解明する必要があるが、これらの結果は、sPLA2-IIAによる腸内細菌叢の制御が皮膚がんや乾癬に対する感受性変化に関連しているという考え方に洞察を与えるものである。
sPLA2-IIAが発現する近位組織である腸のトランスクリプトーム解析から、Pla2g2a+/-マウスでは、Pla2g2a+/+マウスと比較して、上皮バリアと免疫に関連する遺伝子の発現に顕著な変化があることが明らかになった。特に、免疫グロブリンの可変領域をコードする多くの遺伝子の発現が、Pla2g2a+/-マウスではPla2g2a+/+マウスと比較して著しく変化しており、おそらく常在細菌叢に対する抗体応答が遺伝子型間で異なっていることを反映していると考えられた。抗炎症性PPARγシグナル伝達経路に関連するいくつかの遺伝子の発現が減少し、いくつかの炎症性遺伝子の発現が増加していることは、Pla2g-/-マウスにおける乾癬の悪化と抗腫瘍免疫の亢進を説明する一因と考えられる。全体として、sPLA2-IIAの欠如は、腸が軽度の炎症性状態に留まることを可能にし、このことは、Pla2g-/-マウスにおける炎症性ヘリコバクターの割合の増加と抗炎症性ルミノコッカス科細菌の割合の減少と一致しているように思われる。ヘリコバクター感染は胃の炎症やがんと密接に関連しているが [51,52]、喘息やアレルギーを予防するという十分な証拠もある [53,54]。Pla2g2a-/-マウスにおけるヘリコバクターの増加は、変異したPla2g2a遺伝子を持つマウス系統が、無傷のPla2g2a遺伝子を持つマウス系統よりも腸腫瘍形成に罹患しやすい理由を説明することができ [42]、またヒトにおけるPLA2G2A発現と胃がんとの逆相関を説明することもできる [55]。さらに、ヘリコバクター感染と胃腸の炎症は乾癬の重症度と関連している [56]。したがって、ヘリコバクターに対するsPLA2-IIAの作用は、近位組織（腸）および遠位組織（皮膚）における疾患感受性に影響する重要な決定因子である可能性がある。これを裏付けるように、ヘリコバクターを含まない動物施設に収容されたPla2g2a-/-マウスは乾癬の表現型を示さなかった。
メタボローム解析の結果、Pla2g2a+/-マウスでは血漿中の511代謝物のうち19代謝物がPla2g2a+/-マウスと比較して有意に変化していた（図2A）。これらの代謝物は、尿素サイクル、活性酸素種（ROS）、コリン代謝などいくつかのグループに分類された。尿素サイクルはT細胞免疫と関連しており [57]、その調節異常は腫瘍の促進につながる [58]。尿素サイクルの様々な代謝産物の血漿レベルは、Pla2g2a+/-マウスではPla2g2a+/+マウスに比べて低下していた（図2A）。活性酸素の産生亢進はしばしば炎症、代謝性疾患、癌、老化と関連しており [59,60]、Pla2g2a-/-血漿ではいくつかの活性酸素関連代謝物のレベルが低下していた（図2A）。さらに、コリン関連代謝物の血漿中濃度は低下しており、その異常な蓄積はしばしば細胞の形質転換を引き起こす[61]が、Pla2g2a-/-マウスでは低下していた（図2A）。さらに、炎症やがんに影響を与えるトリゴネリンやエクトイン[62]、ルミノコッカス科の多さに関連するピメレート、セバケート、アゼレートなどのジカルボン酸[63]などのいくつかの細菌特異的代謝物は、Pla2g2a+/-マウスではPla2g2a+/+マウスに比べて減少していた（図2A）。さらに、糞便脂質のリピドミクスプロファイリングにより、Pla2g2a-/-マウスでは、抗炎症作用のあるいくつかの細菌特異的脂質が顕著に減少していることが示された（図2B,C）。これらの細菌由来脂質には、KetoB（10-oxo-octadecanoic acid）、KetoC（10-oxo-trans-11-octadecenoic acid）、CLA1/3（cis-11-octadecenoic acid）のような、リノール酸（LA）のヒドロキシル型、オキソ型、および共役型の代謝物が含まれる、 およびCLA1/3（シス-9、トランス-11-およびトランス-9、トランス-11-オクタデカジエン酸）、およびヒドロキシ脂肪酸の分岐または直鎖脂肪酸エステル（FAHFAおよびOAHFA）のものである。報告されているように、長鎖FAHFAは脂肪酸受容体GPR40およびGPR120に作用し、抗炎症、-酸化、-糖尿病機能を発揮する[64,65]。また、アシルα-ヒドロキシ脂肪酸（AAHFA）を有する短鎖FAHFAは、代謝性疾患と逆相関を示す[66]。これらのユニークな脂質を生成する細菌種は現在のところ不明であるが、これらの抗炎症性細菌性脂質の減少は、少なくとも部分的には、Pla2g2a-/-マウスにおける抗腫瘍免疫の増加と乾癬の増悪を説明するかもしれない。一方、宿主由来の脂質メディエーターは、主にリポキシゲナーゼやチトクロームP450による脂肪酸の酸素化によって産生されるが、Pla2g2a+/-マウスではPla2g2a+/+マウスと比較して変化がないか、むしろわずかに上昇していた。まとめると、sPLA2-IIA欠損は、がんや免疫に影響を及ぼす可能性のある様々な親水性および疎水性代謝産物の循環中および糞便中レベルを変化させる。複数の細菌と代謝物が変化しているため、Pla2g2a-/-マウスの皮膚表現型の真の原因となる特定の細菌種と代謝物を決定的に定義することは現在のところ困難である。宿主の免疫と代謝に対するこれらの複数の細菌と代謝産物の複合作用が、sPLA2-IIAの非存在による皮膚癌と乾癬の表現型の根底にあると考えられる。
代謝産物 12 00352 g002 550図2. Pla2g2a-/- BALB/cマウスにおける血漿および糞便中の代謝物レベルの変化。ヒートマップは、個々のPla2g2a-/-マウスの血漿中の親水性代謝産物（A）および便中の細菌性脂質（B）の、Pla2g2a+/+マウスと比較した倍数変化を示す。(C）（B）に示した代表的な細菌性脂質の構造。ヒドロキシ、オキソ、共役リノール酸代謝物の生合成経路も示す。マウスは病原体フリーの施設（TMIMS）で飼育し、23℃で12時間の明暗サイクル、水と餌を自由に摂取できるようにした。すべての動物実験は、実験動物の飼育と使用に関する日本ガイド[48]に基づき、施設動物飼育・使用委員会によって承認されたプロトコルに従って実施した。
アレルギー反応は腸内細菌叢に大きく影響されることが知られている [67,68,69]。そこで我々は、Pla2g2a欠損が、肥満細胞の脱顆粒に依存する即時型アレルギー反応である受動的皮膚アナフィラキシー（PCA）に及ぼす影響を検討した。この目的のため、2つの異なる動物施設（東京医科歯科大学と東京農工大学）で、Pla2g2a+/+およびPla2g2a-/-マウスを同居（+）または非同居（-）させ、抗ジニトロフェニル（DNP）IgEで皮内感作した後、DNP標識アルブミンを抗原（Ag）としてエバンスブルー色素とともに静脈内投与した。驚くべきことに、同居（-）条件下では、IgE/Ag誘発PCA反応は、Pla2g2a+/-マウスよりもTMIMS施設で低かったが（図3A,B）、東京施設では逆に大きかった（図3C,D）。これと同様に、IgE/Ag処理、さらにはIgE/Ag未処理のPla2g2a-/-マウスは、後者の施設ではレプリカのPla2g2a+/-マウスよりも脱顆粒マスト細胞が多かったが、全マスト細胞数は影響を受けなかった（図3E,F）。しかし、どちらの施設でも、同居させたPla2g2a+/+マウスとPla2g2a-/-マウスは同程度のPCA反応を示した（図3G,H）。このように、Pla2g2a-/-マウスのアレルギー反応は飼育条件に大きく影響され、腸内細菌叢の関与が再び示唆された。便のメタゲノム解析から、TMIMSおよびUTokyoの両施設において、Pla2g2a+/-マウスはPla2g2a+/-マウスに比べて、さまざまな細菌属が共通して増加（図4A）または減少（図4B）していることが明らかになった。注目すべきことに、存在量が逆パターン（すなわち、一方の施設では増加または減少し、他方の施設ではその逆）を示した細菌属もいくつかあり（図4C,D）、これらの細菌の1つ以上が、2つの施設間で対照的なPCA表現型の原因となっている可能性が示唆された（図3）。特に、Lachnospiraceae FCS020グループとUCG-008、およびRuminococcaceae UCG-013は、東京の施設よりもTMIMSの施設の方がより豊富であった； さらに、TMIMS施設では、Pla2g2a-/-マウスではPla2g2a+/+マウスに比べて、Lachnospiraceae FCS020グループとRuminococcaceae UCG-013が減少し、Lachnospiraceae UCG-008が増加していた（図4E）。報告されているように、Fimicutes（RuminococcaceaeおよびLachnospiraceaeを含む）の存在量は、アレルギー疾患の重症度と正または負に関連する可能性がある[70,71,72,73]。対照的に、喘息におけるTh2関連因子と正の相関を示す細菌属であるMucispirillum [74]は、東京大学の施設ではPla2g2-/-マウスにのみ特異的に豊富に存在し（図4E）、これはPCA反応の上昇と関連している可能性がある（図3C,D）。これらの特定の細菌における変化が、Pla2g2a-/-マウスにおけるPCA表現型の変化の原因であるかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要であるが、それにもかかわらず、これらの結果は、sPLA2-IIAが腸内細菌叢を形成し、それによって二次的に皮膚遠位部およびおそらく他の組織における肥満細胞の運命および関連するアレルギー反応に影響を与えるという見解をさらに支持するものである。
Metabolites 12 00352 g003 550図3. 異なる飼育条件下におけるPla2g2a-/-BALB/cマウスのPCA反応の変化。Pla2g2a+/+およびPla2g2a-/-マウス（8-12週齢、雄）の耳を、抗DNP IgEモノクローナル抗体（30 ng）の皮下注射によって感作した後、抗原（Ag）としてDNP標識ヒト血清アルブミン（60 µg）と1 mgのエバンスブルーの混合物を静脈内注射し、既述のようにチャレンジした[75]： (A-D)東京医科歯科大学(A,B)および東京医科歯科大学(C,D)に収容されたIgE/Ag処理(+)または未処理(-)のPla2g2a+/+およびPLa2g2a-/-マウスの耳の代表写真(A,C)および色素の溢出量の定量(B,D)。(E,F)IgE/Ag処理または未処理のPla2g2a+/+およびPla2g2a-/-マウスの皮膚の組織像(E)、総マスト細胞および脱顆粒マスト細胞の定量(F)。耳介を10％(v/v)ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋、切片化（厚さ4μm）し、トルイジンブルーで染色した。各群合計55ビュー（n = 5）。黒矢印は非脱顆粒肥満細胞、赤矢印は脱顆粒肥満細胞を示す。スケールバー、25μm。(G,H)Pla2g2a+/+およびPla2g2a-/-マウスにおけるIgE/Ag誘発PCA反応。値は平均値±SEM。, p < 0.05; **, p < 0.01; NS, 無意図。統計解析はGraph Pad PRISMを用い、Brown-Forsythe検定後、Kruskal-WallisおよびDunnのpost hoc検定を行った（B,D,F,G,H）。各パネルに解析に用いたマウスの数を示す。
代謝物 12 00352 g004 550図4. sPLA2-IIA欠損がTMIMSおよび東京動物実験施設の腸内細菌叢に及ぼす影響。便中の細菌16S RNAのメタゲノム解析は、前述のように行った[48]：(A,B) 両施設のPla2g2a+/-マウスにおいて、Pla2g2a+/-マウスと比較して共通して増加（A）または減少（B）した細菌属のヒートマップ表示。(C,D)Pla2g2a+/-マウスにおいて、Pla2g2a+/-マウスと比較して、UTokyo施設で増加し、TMIMS施設で減少した細菌属(C)およびその逆の細菌属(D)のヒートマップ表示。(E) Pla2g2a+/+マウスとPla2g2a-/-マウスにおける代表的な細菌の存在量のバイオリンプロット。値は平均値±SEM。, p < 0.05; **, p < 0.01。統計解析は、一元配置分散分析にŠidák多重比較検定を加えたもの、またはKruskal-Wallis検定にDunnの多重比較検定を加えたもので行った（E）。各パネルに解析に用いたマウスの数を示す。PLA2G2ATGN C57BL/6マウスからの教訓
上記のPla2g2a-/- BALB/cマウスを用いた研究とともに、Boilardたちは、Pla2g2a-null（自然変異）C57BL/6マウスにヒトPLA2G2GA遺伝子を過剰発現させたPLA2G2ATGNマウスを用いた相補的な研究を行った[49]。一般的に言って、トランスジェニックマウスを用いた結果は慎重に解釈されるべきである。なぜなら、あるトランスジーンを超生理学的レベルで発現させると、たとえその酵素が本来発現していない組織や細胞であっても、人為的な表現型が生じる可能性があるからである。PLA2G2ATGN株の利点は、導入遺伝子がヒトPLA2G2A遺伝子のプロモーター領域の一部を含んでいることであり、これによってsPLA2-IIAの発現プロファイルを、ヒトにおけるものと同一ではないにせよ、部分的に類似させることができる。PLA2G2ATGNマウスの血液中に検出されたsPLA2-IIAのレベル［250〜2300ng/mL（最大8700ng/mL）］は、健康な個体で測定されたレベル［76］よりもはるかに大きいが、重症の細菌感染症や敗血症の患者［77,78］に存在するレベルに匹敵する。従って、PLA2G2ATGNマウスを用いることで、ヒトの疾患に関連するかもしれない病態生理学的症状についての洞察が可能になった。
Boilardたちは、老化したPLA2G2ATGNマウスが、脾臓やリンパ節の腫大、T細胞やB細胞、形質芽細胞や顆粒球の数の増加、血清IgGやIgAの上昇を伴う全身性の炎症を自然に発症することを見出した[49]。これらの事象は、Pla2g4aやAlox12を欠損したPLA2G2ATGNマウスでも同様に観察され、脂質メディエーターシグナル伝達の文脈でsPLA2-IIAの下流で潜在的に作用する細胞質PLA2（cPLA2α）や12-リポキシゲナーゼの関与を否定した [28]。しかし、PLA2G2ATGNマウスをより厳格な病原体フリー基準の別の施設に収容すると、これらの表現型はより穏やかになり、腸内細菌叢の関与が示唆された。実際、糞便細菌叢の全ゲノムショットガン配列決定では、sPLA2-IIA過剰発現の結果として、PLA2G2ATGNとWTの微生物叢が区別された。特に、Odoribacter、Prevotell、HelicobacterはPLA2G2ATGNマウスでより豊富であったのに対し、Eubacterium、Lachnoclostridium、ClostridiumはPla2g2a変異WTマウスでより豊富であった。全体的な傾向として、グラム陰性菌はPLA2G2ATGNマウスでより多く、グラム陽性菌はWTマウスでより多く、これはsPLA2-IIAがグラム陽性菌を優先的に殺すという見解と一致している。ヘリコバクターやプレボテラの増加はしばしば炎症過程と関連していることから [79,80,81,82]、腸内細菌叢におけるこれらの変化は、PLA2G2ATGNマウスにおける全身性炎症の増加を少なくとも部分的には説明できるかもしれない。
また、腸内細菌叢は関節リウマチの重症度にも影響を及ぼす可能性がある [83]。sPLA2-IIAは関節リウマチにおいて非常に誘導され [29,84]、PLA2G2ATGNマウスはK/B×N血清誘発関節炎モデルに対する感受性が高い [29,85,86]。Boilard博士らは、脂質メディエーター依存的な、関節炎内におけるsPLA2-IIAの炎症促進作用（図1A）を超えて、腸内細菌叢の変化がPLA2G2ATGNマウスの関節炎感受性に有意に影響することを見出した。広域スペクトル抗生物質を用いた腸内細菌叢の枯渇は、WTマウスでは関節炎の発症に影響を与えなかったが、PLA2G2ATGNマウスでは関節炎に対する感受性の増加が抑制された。PLA2G2ATGNマウスの血清中のsPLA2-IIA濃度は、関節炎マウスで顕著に上昇したが、微生物叢の減少はこの現象をキャンセルした。さらに、PLA2G2ATGNマウスからの糞便移植はWTマウスの関節炎の重症度に影響を与えなかったが、WTマウスからPLA2G2ATGNマウスへの移植は重症度を減少させた。このことから、PLA2G2ATGNマウスにおける関節炎の悪化は腸内細菌叢の変化に大きく依存しており、WTの微生物叢に存在するいくつかの代謝産物が関節炎に対して保護的である可能性が示唆された。関節炎条件下での糞便微生物叢のメタゲノム解析から、ムリバクラムがPLA2G2ATGNマウスの関節炎表現型と関連している可能性が示された。
宿主の腸内エイコサノイドプロファイルに対するsPLA2-IIAの影響は限定的であったが、アンターゲットリピドミクスにより、sPLA2-IIAの発現が糞便脂質プロファイルに有意な変化をもたらすことが明らかになった。これまでに検出された脂質種のうち、コレステリルエステル、エーテル結合ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、および複数のLPLとリン脂質は、関節炎マウスと非関節炎マウスの両方で上昇していた。総FFAsとLPLsの濃度の上昇は、関節炎マウスと非関節炎マウスの両方で明らかであり、抗生物質による微生物叢の枯渇によって軽減された。機械学習を用いると、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、FFA、セラミドファミリーに属する脂質代謝物がsPLA2-IIAの発現と関連していることがわかった。全体として、これらのデータは、sPLA2-IIAが微生物叢、ひいては脂質代謝産物に対する活性を通して、免疫系に全身的な影響を与えることを示唆している。まとめと今後の展望
本稿では、腸内細菌叢の制御因子としてのsPLA2-IIAという古いsPLA2の新たな役割について、最近私たちのグループとBoilardのグループがそれぞれ遺伝子ターゲティングと遺伝子導入による過剰発現を行ったことで明らかになったことを概観した[44]。sPLA2-IIAは生理的濃度で細菌膜を分解する能力を持ち[20,33,38]、様々な抗菌ペプチドを分泌する腸管パネス細胞に豊富に発現していることから[43,44]、この殺菌性のsPLA2が腸内細菌叢を制御する役割を果たしているのではないかと長い間推測されていたが、適切な動物モデルを用いた確かな実験的証拠はなかった。現在では、Pla2g2a-/-マウスやPLA2G2ATGNマウスのいくつかの表現型が、腸内細菌叢の強制的な操作（同居、糞便移動、抗生物質など）によって大きな影響を受けることが明らかになっている。私たちとBoilardのグループによる研究は、それぞれ異なる遺伝的背景（それぞれBALB/cとC57BL/6）を持つノックアウトマウスとトランスジェニックマウスを用い、異なる施設における異なる飼育条件下で異なるアプローチを用いて行われたため、得られた結果は必ずしも相補的なものではない。しかし、どちらの研究でも、腸内sPLA2-IIAは腸内細菌叢の形成に寄与する宿主因子として作用し、ノックアウトや過剰発現によるその摂動が全身への影響につながるという同じ結論に達している。この概念をさらに強化するためには、今後の研究で、sPLA2-IIAの欠損または過剰発現によって変化した細菌種および／または代謝産物が、どの疾患表現型の原因となっているかを同定することが重要であろう。
腸管におけるsPLA2-IIAの発現は、抗生物質による治療や無菌施設での飼育によって著しく低下することから、sPLA2-IIA-微生物叢相互作用のフィードフォワードサイクルが示唆される。すなわち、いくつかの細菌由来のPAMPsがsPLA2-IIAの発現を誘導し、それが微生物叢を形成し、その結果、遠位組織における疾患の重症度に影響を及ぼす。sPLA2-IIAが腸内細菌叢に与える影響は、単純に細菌を直接殺す能力だけでは説明できないことに注意すべきである。したがって、Pla2g2a-/-マウスやPLA2G2ATGNマウスにおける腸内細菌叢の変化は、異なる細菌種間や細菌と宿主との間の複雑な相互作用にも依存している可能性がある。sPLA2-IIAが競合する常在菌を駆逐することによって、特定の細菌を増加させることも考えられる。実際、嚢胞性線維症患者の肺では、グラム陰性緑膿菌（sPLA2-IIA耐性）がsPLA2-IIAの発現を増加させ、その結果、グラム陽性黄色ブドウ球菌（sPLA2-IIA感受性）が死滅し、前者の細菌が優勢になる。あるいは、Pla2g2a-/-マウスやPLA2G2ATGNマウスの便中の宿主脂質メディエーターの全体的な変化はわずかであったが、特定の脂質メディエーターの生成を伴う宿主免疫の調節を介して、あるいはPLA2R1駆動機構を介して、微生物叢に対するsPLA2-IIAの間接的な作用も考慮すべきである［48,49］。PLA2G2ATGNマウスを用いて、Scheweらは、sPLA2-IIAがPLA2R1と相互作用する経路を介して、腸管幹細胞のYAP依存性分化を修飾することを報告した[44]。
いくつかのsPLA2アイソフォームが消化管で発現していることから [16,88,89]、腸内細菌叢の制御因子として一般的な役割を果たしている可能性がある。実際、膵sPLA2-IB（腸管内腔で食餌性および胆汁性リン脂質を分解する消化性sPLA2）のノックアウト [19]は、腸内細菌叢の変化と関連して寄生虫感染に対する防御を損なうが [90]、この事象がPla2g1b-/-マウスの動脈硬化および代謝表現型の改善に関連するかどうかは不明である [6,91,92]。マクロファージから分泌されるsPLA2-Vは、貪食を増加させ、細菌や真菌の除去を促進する [93,94]。したがって、sPLA2-Vは腸内の細菌や真菌のクリアランスにも寄与している可能性がある。樹状細胞やM2マクロファージに発現する免疫抑制性sPLA2であるsPLA2-IIDの欠損は、コロナウイルス感染に対する適応免疫応答を増加させることから[95]、このsPLA2も腸の抗菌免疫に関連している可能性がある。sPLA2-Xは腸、特に大腸上皮細胞や杯細胞に豊富に発現するもう一つのsPLA2である[88,96]。Pla2g10-/-マウスは、炎症、心血管、代謝の表現型を示すことが様々な研究室によって報告されているが、その結果は必ずしも一致していない。例えば、Pla2g10-/-マウスは、炎症が大きい[88]と小さい[97]、体重が増加する[98]と減少する[96]、アテローム性動脈硬化症が悪化する[99]と改善する[100]などである。したがって、今回の研究で観察されたPla2g10-/-マウスの様々な表現型は、腸内細菌叢に対するsPLA2-Xの作用も関与しているのではないかと推測される。さらに、この作用様式は腸内細菌叢だけでなく、皮膚のような他の解剖学的部位の微生物叢にも適用できるかもしれない。例えば、sPLA2-IIEと-IIFは、それぞれ毛包と表皮に高発現しており[101,102]、皮膚の微生物叢を調節することによって、皮膚のホメオスタシスに影響を与える可能性がある。
これらを総合すると、ここで述べたsPLA2/微生物叢軸は、sPLA2ファミリーの作用機序に関する新たな知見を開いたことになる。現在までに報告されているsPLA2の機能のいくつかは、少なくとも部分的には、直接的（すなわち、sPLA2が細菌を殺す）あるいは間接的（すなわち、sPLA2が宿主の免疫を制御し、それが微生物叢に影響を与える）に腸内細菌叢に作用することによって媒介されているのではないかと推測している。マウスモデルを用いたこれらの知見をヒトの病理学に応用するのはそれほど単純ではない。というのも、sPLA2発現プロファイルの種差のほかに、sPLA2の組織内的影響と腸内sPLA2/微生物叢軸の外在的影響を考慮する必要があり、その両方が環境因子によって多様な影響を受けうるからである。それにもかかわらず、本明細書で報告された知見は、ヒト便中のsPLA2-IIAまたはおそらく他のsPLA2のレベルの増加が、いくつかの疾患の予測値を持つ可能性を提起した。さらに、sPLA2阻害剤の経口適用は、アレルギー、関節炎および癌を治療または予防するための潜在的な治療法となりうる。この点に関して、汎sPLA2阻害剤であるメチルインドキサムの経口投与は、マウスにおける食事誘発性肥満と耐糖能異常を効率的に抑制した [103]。本総説の文脈では、sPLA2阻害剤の全身代謝に対するこの有益な効果は、消化管におけるsPLA2と微生物叢の相互作用の抑制に部分的に依存している可能性があるが、消化sPLA2による食事のリン脂質消化の阻害 [6,7] や代謝sPLA2によるリポ蛋白修飾 [8] などの他の機序も考慮すべきである。
著者貢献
原稿はM.M.が執筆した。図はY.T.とY.M.が作成した。すべての著者は原稿を読み、掲載版に同意した。
資金提供
本研究は、日本学術振興会科学研究費補助金JP19K22483、JP20H05691（M.M.へ）、JP19K07042（Y.M.へ）、JP18K06624（Y.T.へ）、日本医療研究開発機構AMED-CREST JP21gm1210013（M.M.へ）の助成を受けた。
謝辞
曽我朋義（慶應義塾大学、日本、山形）、有田誠（理化学研究所、日本、横浜）、國澤淳（医薬基盤・健康・栄養研究所、日本、大阪）にそれぞれメタボローム、リピドーム、マイクロバイオーム解析を依頼した。Eric Boilard（ Centre de Recherche du CHU de Québec-Université Laval, Québec, Canada）には、腸内細菌叢の制御におけるsPLA2-IIAの役割について有益な議論をいただいた。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
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