承認PAMP薬を用いたがん患者における治療的発熱誘発の安全性

哉百名


Transl Oncol. 2018 Apr; 11(2)： 330-337.
オンライン公開 2018年2月7日. doi: 10.1016/j.tranon.2018.01.019
PMCID: PMC5884214
PMID: 29425952
承認PAMP薬を用いたがん患者における治療的発熱誘発の安全性

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5884214/

Uwe Rudolf Max Reuter，* Ralf Oettmeier，† and Uwe Hobohm‡⁎．
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要旨
ウィリアム・コーリーは1895年から1936年にかけて、発熱を誘発する桿菌エキスの輸液を用いて数百人の癌患者を治療した。同様の実験が、1940年代にロシアでクリウエワと共同研究者らによってトリパノソーマ抽出物を用いて行われた。多くの寛解と治癒が報告された。我々は、病原体関連分子パターン物質（PAMP）が、両グループにおける有益な治療の分子的説明であると推測した。我々は、PAMPの組み合わせが、数回適用すれば、がんマウスの固形腫瘍を根絶できることを示すことができた。従って、我々はPAMPと承認薬を組み合わせて、旧来の解熱誘導レジメンと同様のプロトコルでがん患者を治療することを提案した。このレトロスペクティブな第1相試験では、主にがん患者131人を対象に、細菌抽出物、細菌抽出物と承認薬の組み合わせ、および承認薬の組み合わせの適用による発熱誘導能と安全性について報告した。副反応は発熱感染時に予想されるものであり、軽度であった。523回の発熱誘導において、重篤な副反応は観察されなかった。
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はじめに
PAMPはおそらく多様な観察結果の分子的説明であろう
病原体関連分子パターン（PAMP、patogen associated molecular pattern、病原性危険信号）が、細菌抽出物、PAMPの組み合わせ、PAMPを含む認可薬剤の組み合わせによって誘導されるがん細胞に対する免疫反応の中核にあることが、いくつかの観察結果から示唆された [1], [2] ：

100年以上前 [3], [4], [5] 、そして1940年代にロシアで行われたトリパノソーマの抽出物を用いたクリュイヴァス熱療法 [6] は、間違いなく多くの驚くべき治癒をもたらした。細菌と有核単細胞病原体であるこの2つの生物は、感染時にいくつかのPAMPを提供する以外は、あまり共通点がない。

癌の自然退縮の大部分（25％～80％）は、高熱の感染と関連している。すべての感染因子がPAMPを提供するわけではないにしても、ほとんどの感染因子がPAMPを提供する。

発熱性感染症の既往歴があると、後にがんを発症する可能性が低くなるが、この予防効果は感染のない期間が長くなるにつれて減少する [9], [10] 。

酪農場では肺がんから強く保護されるが、果樹園では保護されない；酪農場の納屋のほこりは細菌毒素で汚染されている可能性がある [11]．外毒素と内毒素の両方がPAMPとして作用する可能性がある。

ヤドリギのレクチンは細菌由来のPAMPである。ヤドリギによる多剤併用大量療法後の完全寛解は、治療歴のない患者において観察されている [13], [14] 。

発熱/外熱は、腫瘍/正常細胞の破片をより多く生成する [15], [16] 。いくつかのPAMP、例えばLPSは強力な発熱誘導物質であり、発熱は樹状細胞を刺激する [17] 。

全てのがん患者ではないにせよ、多くのがん患者において、腫瘍特異的T細胞が腫瘍組織内またはその周囲に存在する [18] 。これらのT細胞は通常アネルギー性であるか活性化されないが、これはおそらく共刺激シグナルが欠落しているためである [19] 。PAMPはDCの成熟と共刺激シグナルの発現に必要であり、成熟したDCは適切なT細胞の活性化とクローン拡大を誘導するのに必要である [20] 。

単一のPAMPと比較して、PAMPは相乗的に作用する [12], [21], [22], [23]。

PAMPを組み合わせて繰り返し投与すると、がんマウスの骨髄由来抑制細胞（MDSC）数を低下させることができ [12]、腫瘍脱出を抑制する可能性がある。

PAMPの組み合わせをメトロノミックに（3週間で10倍）投与すると、がんマウスは完全寛解に至り、一方、単一のPAMPをメトロノミックに投与すると、腫瘍の成長を遅らせることができた [12]。
これらの観察結果から、私たちはコーリー療法を再評価することを提案した。細菌抽出物はもうほとんど認可されないし、細菌抽出物を用いた前臨床実験にはかなりの時間と費用がかかるため、認可されたPAMP含有薬物［24］を組み合わせ、Coleyと同様のレジメンを用いて適用することを提案した。理想的には、発熱を誘発するPAMP薬を週に2-3回、数週間にわたって点滴することである。現実的な制約と患者の要望により、ここで紹介する症例の大部分では、より頻度の低い投与レジメンが適用されている。
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材料と方法
発熱誘発に使用した薬剤
7種類のPAMP含有薬物（表1）を19種類の組み合わせ（表2）で使用し、患者に治療的発熱を誘発した。患者のほとんどは癌患者であった。その他は、ボレリア症（n=9）、炎症（n=9）、感染責任（n=4）の治療であった。
表1
PAMP医薬品の選択
名称メーカー名内容量略号OTC1回あたりの価格（€）ColibiogenLaves社（スイス）大腸菌の代謝産物Co8Iscador（リンゴの木10mg）Weleda社（スイス）ヤドリギ抽出物Is9Picibanil中外製薬（日本）凍結乾燥化レンサ球菌Pi34Polyvaccinum forteIBS Biomed、 Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Moraxella catarrhalisPonot any more availablePseudomonas/ StreptococcusOrganomed, Dr. Neumeyer, Germany。 Neumeyer、ドイツ緑膿菌の滅菌溶液、化膿レンサ球菌Psこれ以上入手不可能Serratia/ StrepococcusOrganomed、Dr.Neumeyer、ドイツSerratia marcescensの滅菌溶液、化膿レンサ球菌Senこれ以上入手不可能StrovacStrathmann、ドイツ不活性化大腸菌、Morganella morganii、Proteus mirabilis、Klebsiella pneumoniae、Enterococcus faecalisSt36
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表2
B群における安全性および発熱誘導能を試験したPAMP薬の組み合わせ
組み合わせ適用数（n=100）誘発された平均ピーク体温Co,Is,Pi239.1Co,Is,Pi,Po338.8Co,Is,Po140.0Co,Is,Po,Se240.2Co,Is,Po,St140.5Co,Is,Se339. 5Co,Is,St1240.0Co,Pi,Po639.9Co,Po,Ps440.7Co,Po,Ps,Se,St140.5Co,Po,Se939.5Co,Po,Se,St939.3Co,Po,St2439.7Co,Se238.2Co,Se,St1639.3Po,Se138.4Po,Se,St140.0Se,Ps139.5Se,St241.0
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2つの薬剤は、Coleyの記述に忠実に製造された細菌抽出物である（「Se」は、Serratia marcescensとStreptococcus pyogenesの滅菌溶液、「Ps」は、緑膿菌とStreptococcus pyogenesの滅菌溶液）。がん治療薬として3剤が承認されている（「Co」：コリビオゲン、「Is」：イスカドール、「Pi」：ピシバニール）。1つの薬剤は静脈内投与が承認されており（Co）、他の1つの薬剤は静脈内投与が広く試験されている（Is）[25]。そのため、薬剤の一部は、疾患の承認および/または投与方法（経静脈投与）に関して適応外で使用された。すべての患者にその旨説明し、インフォームド・コンセントに署名してもらった。使用したすべての薬剤について、発熱は頻度の高い副反応としてそれぞれの使用説明書に記載されている。すべての薬剤は、成分によって異なるが、PAMPを含んでいる。すべての薬剤はEUの少なくとも1つの国で承認されており、したがってEU全域で適用可能である。
薬剤の投与量
細菌抽出物（Se、Ps）の開始用量は、ドイツ温熱療法学会（DGHT）のAG Fevertherapyの勧告およびメーカーの説明書に従って決定した。一般的には、最終投与量の1/4～1/10であり、患者の活力（後者はコンピュータ制御サーモグラフィ（Alpha Thermodiagnostics、カナダ）および心拍変動（HRV Coprevent、Grimm、ドイツ）により推定される）によって導かれた。耐容性が良好で繰り返し使用できる場合は、39℃を超える高熱が得られるまで、その後の投与量を約25％～50％増量した。一旦この患者特異的投与量が決定されると、その後の投与は一定に保たれた。39℃～40℃の目標体温からのピーク体温の偏差が大きい場合は、それに応じてその後の投与量を調整した。他の薬剤（Co、Is、Pi、Po、St；表1参照）の投与量は、最初の患者では同様の上方漸増ルールに沿って決定した。その後、適切な用量で早期に開始するのに十分な経験を積んだ。典型的な開始用量と反復用量を表3に示す。多くの場合、発熱療法に先立って30分間の全身温熱療法（IRA 1000、Fa. Von Ardenne、ドイツ、ドレスデン）を行った。注入は通常、朝の8時から9時の間に開始され、約30分から60分間続いた。患者一人当たりの投与回数は、医師の推奨と患者の要望から統合的に決定した。
表3
輸液1回あたりの標準的投与量
薬剤典型的な開始用量典型的な反復用量適用経路コリビオゲン1ml2mli.v.イスカドール5mg20mgi.v.ピシバニール1ml3mli.v.ポリバシナム100mg300mgi.v.シュードモナス0.5ml3-10mli.v.セラチア0.5ml3-10mli.v.ストロバツ0.5ml0.5-1mli.v.
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結果
グループA-細菌抽出物を用いた安全性と発熱誘導
細菌抽出物単独（SeまたはPs）を用いて、106人の患者を350回の発熱誘導で治療した。通常、3-4回の投与ごとに、SeからPsへ、またその逆へと、繰り返し投与した。
患者は2つのグループに分けられた。A1群(2006年開始、n=44、135回適用)は、事前に温熱療法を行わなかったが、A2群の患者は、エキス適用前に30分間の全身温熱療法を受けた(2011年開始、n=62、215回適用)。患者の大部分は化学療法および/または放射線療法の前治療を受けており、緩和状態にあった。発熱のピークの高さおよび副作用に関する結果は、表4に示されている。SeとPsの両薬剤は日常的に2℃以上の強い体温上昇を引き起こした。
表4
発熱誘発時の発熱ピークと副反応
体温および副作用グループA1
細菌抽出物、先行高熱なし、135回適用A2群
細菌抽出物、全身温熱療法先行、215例B群
承認薬の併用、全身温熱療法前、100例ピーク体温（oC±SD）Ps 39,1 ± 0,71
Se 39,2 ± 0,81Ps 39,2 ± 0,67
Se 39,4 ± 0,7839,6 ± 0.86吐き気/嘔吐(%)Ps 15、
Se 24,9Ps 6,1
Se 8,226頭痛(%)Ps 12、
Se 19,3Ps 5,5
Se 6,125 腰痛(%)Ps 5,4
Se 7,4Ps 2,4
Se 2,312循環器反応 (%)Ps 7,7
Se 10,9Ps 3,1
Se 3,20,5翌日の倦怠感(%)Ps 17,7
Se 21,2Ps 13,1
Se 16,10,5
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グループA1：細菌抽出物の塗布（Se： A1群：細菌抽出物（Se：Serratia marcescens＋Streptococcus pyogenes、Ps：緑膿菌＋Streptococcus pyogenes）の投与、温熱療法は行わなかった。A2群：細菌抽出物の適用に先立ち、30分間の全身温熱療法を行った。グループB：通常、全身温熱療法に先立ち、承認された薬剤の組み合わせ（コリビオゲン、イスカドル、ピシバニール、ポリバシナム・フォルテ、ストロバチ）を投与（細菌抽出物の断続的な単剤投与は除外）。
体温を上昇させる能力はSeとPsの両菌製剤で同様であるが、温熱療法を行わない場合、SeはPsに比べて副作用の発現率が高い。発熱誘導に先行して全身温熱療法を行うと、副作用の発現数およびSeとPsの差はいずれも劇的に減少する。細菌抽出物を用いた350回の発熱誘導において、重篤な副反応、例えば痙攣や循環障害など、介入を必要とする副反応は観察されていない。発熱の上昇と下降の動態は、Se製剤とPs製剤の両方で類似している（図1）。約3分の1の症例では、翌日の夜間に2回目の微熱がピークに達することがある。Coley氏は、発熱が完全に落ち着いていないときには細菌エキスの注射を避けるよう勧告しており、少なくとも1日間は注射の間隔を空けて回復させる必要がある。
図1
細菌抽出物（Se、Ps）を用いた215回の発熱誘発の平均発熱動態。
グループB-承認PAMP薬の組み合わせによる安全性と発熱誘導
ここでは、承認されたPAMP薬剤の組み合わせによる発熱誘導治療を受けた25人の患者の安全性データを示す。組み合わせによる患者1人あたりの治療回数は2～26回、組み合わせ薬剤数は2～5種類であった（表5）。組み合わせではなく、細菌抽出物の単剤投与を断続的に受けた患者（n=73）もいた（n=100）。これらは、重篤な副作用のなかったA群およびB群の両群（n=523）におけるPAMP製剤の総使用回数に貢献した。
表5
B群における承認されたPAMP薬剤（薬剤略号は表1参照）の組み合わせによる発熱誘発
患者診断名治療名（月～月）適用薬剤組み合わせ適用回数適用間隔平均日数1mamma-CA 12.2003；肺転移2007；mamma-CA；肺・腎臓・眼転移9.201511.2015Co Se St252mamma-CA 11. 2013;腎臓・眼転移2015.10.2015-11.Co Se, Co Se St2213直腸腺-CA;肝転移2012.01;中心リンパ節腫大2014.06-10.2015Se, Se St9584prostate-CA 11.201402.2015-07.Se, Co Se St4505mamma-CA 09 2014;皮膚転移10. 201502.2016-05.2016CoセSt,CoポSe St5326leyomyosarcoma2015.01;肺肝転移2015.09;15転移1腹部18cm2016.02.2016CoポSt247mamma-CA 012.201202.2016-09.2016Se,CoセSt12708mamma-CA 03.200304.2005-03。 2016Se, Ps, Se Ps, Co Po Ps Se St251859mamma-CA 08.201203.2016-02.2017Co Po Se St, Co Po Se, Co Is Po Se132810hepatocell-CA 01.201512.2015-03.2016Co Se St, Co Po Se St29111papill.thyroid-CA with locoregional and distant metastases 200812. 2016Co Pi Po6212mamma-CA 2013.09.2016-05.2017Co Po St, Ps, Co Po Ps142313気管支-CA; 肺と脳への転移 2015.03.10.2015-05.2016Co Se, Co Se St, Po Se, Co Po St, Co Po Se St64014腺癌 2016.10.11.2016Co Is Pi Po, Co Is Pi5215膀胱-CA 06. 201504.2016-05.2016コ・ポ・セント、コ・ポ・セ・セント24116卵巣-CA 201205.2016-06.2016コ・ポ・セント、コ・ポ・セ・セント31717メラノーマ 2007.01;肝転移・リンパ節転移・脳転移 201605.2016-06.2016コ・ポ・セント、コ・ポ・セ・セント7118大腸-CA 201408.2014-01.03。 2017Se、Co Se St、Co Is Po St137419mamma-CA201207.2016-10.2016Co Po Se St、Co Po St210020prostate-CA転移07.201201.2017-02.2017Co Po St、Co Is Po36721高悪性度リンパ腫疑い12.201207.2013-11.2016Ps、Se、Co Se St、Se St264822mamma-CA05. 20152015.10.2015-01.2016Se28923浸潤性マンマ-CA 09.201602.2017-03.2017コ・イスSe3524ボレリア症、リウマチ性疼痛 09.201304.2017-06.2017コ・イスSt33225横紋筋肉腫 07.2014、肝転移 10.2015、再発 05.201603.2017-05.2017コ・イスSt97
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通常、われわれはがん患者に対し、高頻度の「メトロノミック」設定で2～3週間発熱療法を継続するよう勧めているが、多くの場合、患者はより大きな間隔を希望し、および／またはさまざまな個人的理由で治療を中止した。化学療法の前治療を受けた患者は8/25人、放射線療法の前治療を受けた患者は7人、手術療法の前治療を受けた患者は17人であった。前治療を受けた患者の平均ピーク体温は39.6℃であり、化学療法と放射線療法を受けていない患者では39.5℃であった。
連続した治療により、その後の治療で体温上昇能力が枯渇する可能性もあるが、枯渇の兆候は認められなかった。1日、2日または3日間隔をあけた治療（n=21）と、3日以上間隔をあけた組み合わせ治療（n=152）を比較すると、高頻度設定で達成できたピーク体温の平均は39.7℃であったのに対し、平均は39.5℃であった。したがって、間隔が長い治療と比較して、間隔が近い治療では有意差は認められなかった。
軽度の副作用は散布の約4分の1で発生した（表4）。
Coleyに従って製造された細菌抽出物の関与のないすべての適用、すなわちSeまたはPsを含まない組み合わせ（n=46）を見ると、達成された平均ピーク体温は39.7℃であった。したがって、承認されたPAMP薬剤の組み合わせは、細菌抽出物と同等の発熱誘発力を有する。
細菌抽出物を単独で投与した場合と比較すると、準備温熱療法にもかかわらず、承認済み薬剤の組み合わせを使用した場合は副作用の頻度が高かった（表4）。おそらく、薬剤の組み合わせによって組み合わされたPAMP物質は、加熱滅菌された細菌抽出物に比べてより多様で、かつ／または高濃度である可能性があり、その結果、軽度の副反応の頻度が高くなり、平均ピーク体温がわずかに高くなり、免疫反応が強くなる可能性がある。
サブグループ別に層別化した発熱誘発結果の要約は表6にある。
表6
G群B内のサブグループ別に層別化した発熱誘発の効力（細菌抽出物の断続的単剤投与を含む）
結果
本研究では、承認された薬剤の組み合わせを用いたがん患者における発熱療法の安全性に焦点を当てた観察を示す。一般に患者は追跡調査中に死亡してしまうため、臨床試験中以外に転帰をモニターすることは、民間のクリニックでは困難である。Coleyや同時代のKlyuyevaなどがかなり以前に達成した数多くの印象的な治癒に加え、われわれは最近、発熱療法を用いた17の成功例を報告した [2] 。
患者A（診断時71歳）は、2009年11月に前立腺癌と多発性骨転移と診断された。前立腺摘除術とホルモン療法を受けた。2011年5月、PSAが上昇し、シンチグラフィーで骨転移が確認された。2012年6月、PSAは387mmol/lに達した。患者は化学療法を拒否した。2012年半ばから2014年9月までに15回の発熱誘発を受けた。2014年10月にPSAは1mmol/lまで低下した。彼は確認NMRを拒否した。
患者Bは、2006年6月の診断時に56歳で、8x6x4.5cmの原発性乳腺癌と診断され、生検で確認された。左腋窩にクルミ大のリンパ節が1個認められた。腫瘍マーカーCA-15-3は46.2U/mlであった。患者は手術と標準治療を拒否した。2009年2月のNMRで原発腫瘍の増大が認められた。2012年6月まで16回の発熱療法と抗酸化剤の点滴を受けた。2014年2月のNMRで腫瘍径の有意な縮小が認められ、触診で腫瘍組織の軟化が認められた。腋窩リンパ節は触知できなくなった。腫瘍マーカーCA-15-3は12.1U/mlまで低下した。
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考察
免疫学的説明
熱は、受動的な高体温と能動的な発熱の両方の形で、いくつかの免疫反応を誘発または支持することができる。熱はTリンパ球におけるFasリガンドCD95遺伝子の発現を増強する [26] 。Fasリガンドは、アポトーシスを引き起こすことができるII型膜貫通タンパク質である。活性化されたFas受容体は、樹状細胞（DC）の機能的成熟とTh1への優先的なT細胞分極を誘導する可能性がある。熱は、IL-6、IL-8、IL-12、一酸化窒素（NO）、単球やマクロファージを介したTNFαの産生、DCの成熟、B細胞の増殖とIL-10の産生、toll様受容体（TLR）のアップレギュレーションなどの免疫反応を媒介するいくつかの熱ショックタンパク質（HSP）を誘導することができる。HSPの中には、PAMPと手を取り合って働くものもある（概要については[28]を参照）。例えば、HSP70はリポポリサッカライド（LPS）刺激によるTHFα産生を増強する。免疫原性のHSP-ペプチド複合体は、熱処理後のがん細胞上でより大きく発現する [29], [30] 。発熱様熱処理（41℃、6時間）したDCは、非熱処理DCに比べて、抗原の有無にかかわらず、T細胞を刺激する効果が有意に高かった [17]。インターロイキン2（IL2）で治療したがん患者は、IL2とパラセタモールで治療したがん患者と比較して、生存率がほぼ2倍であった［31］。ゾレドロン酸による発熱は、骨転移を有する肺癌患者のコホートにおいて最も重要な予後因子であった [32] 。がん細胞は正常細胞よりも熱に弱く、壊死により大きく死滅する [15], [16] 。死滅率が高い腫瘍は免疫原性が高いと推定される [33] 。
受動的温熱によるプラスの効果のほとんどは、PAMP相乗作用がなければ消えてしまう可能性が高い。例えば、ハイパーサーミアによって誘発されるいくつかの腫瘍関連抗原の転写増加は、一過性に過ぎない。高体温療法単独では、我々の知る限り、がんの生存率を有意に増加させることは示されていない。しかし、受動的温熱療法と能動的温熱療法を併用することは有益である。
癌のほとんどではないにしても、多くの症例では多かれ少なかれ顕著な免疫反応が存在し、例えば腫瘍や間質内の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）や腫瘍特異的抗体によって示される。TILの存在と量は生存期間の延長を予測する最も有力な因子の一つであることから [35], [36], [37], [38] 、少なくともTILの一部は活性化した抗腫瘍反応を示すに違いない。しかし、大部分の症例では、明らかにこの免疫応答は弱く、腫瘍細胞の完全な根絶を誘導することはできない。発熱は、がん細胞の壊死を引き起こし、腫瘍抗原を増加させることから、既存のT細胞反応を拡大させる可能性がある。PAMPはDCの最も強力な活性化因子であるため、がん細胞から提供されないPAMPは、完全な根絶へのミッシングリンクかもしれない。B細胞やT細胞の適切な活性化には、DCの活性化が厳密に必要である。PAMPの組み合わせは、単一のPAMPと比較してより顕著な効果を示すため[12]、[21]、[22]、[23]、免疫刺激を最大化するためには、異なるPAMPを組み合わせる必要がある。幸いなことに、PAMPは同時に腫瘍からの逃避にも役立つ可能性がある。PAMPによって活性化されたToll様受容体（TLR）シグナルは、制御性T細胞（Treg）に直接作用し、PI3K/Akt経路を活性化する可能性があり、Treg抵抗性と一致する [39] 。腫瘍床による骨髄由来抑制細胞（MDSC）の動員は、典型的な逃避メカニズムである。
静脈内投与に関する一般的な経験と推奨事項
含有量から判断してPAMP物質を含むGMP承認薬剤を用いたがん患者への発熱誘導は、安全で、舵取りが容易な治療法である。数回にわたる投与では、39℃～40℃の目標ピーク体温を維持するために少量の用量調整が必要となることがある。131人の患者に523回の静脈内投与が行われたが、痙攣、重循環障害、腫瘍崩壊症候群などの重篤な副作用は1件も認められなかった。軽度の副反応は、増殖性感染症の際に観察されるものと同様であり、吐き気、嘔吐、悪寒、頭痛、背部痛、脱力感、短時間の血圧上昇や低下などがあった。そのため、患者には立ち上がってゆっくり動くように助言する必要がある。何人かの患者では、数回の使用で反応が緩和した。一方、発熱治療後1～2日目に、身体的・精神的な強さが顕著に現れることがある。
優れた安全性にもかかわらず、少なくとも熱が38℃以下に下がるまでは血圧と循環をモニターすることを推奨する。PAMP製剤を用いた発熱療法は、より簡便で安価である。経験豊富な患者の中には、自己責任ではあるが、点滴後すぐにクリニックを出て、自宅で親族の監視のもとで発熱治療を受けたいと希望する者もいる。
全身温熱療法を先行させることで、患者のストレスや副作用が軽減され、PAMP刺激で体内熱を発火させ発熱を自覚することが困難な患者（低反応者）には温熱療法が有効であることから、一般的には点滴に先行する温熱療法を推奨している。発熱が活発な場合には、輸液後に温熱療法を行うべきではない。
週2～3回の高頻度治療レジメンは、治療経験の浅い患者には最適かもしれない。この結論は、Coleyの推奨、彼の症例のレトロスペクティブな分析 [3], [4] 、PAMPを数日間継続的に投与する高熱感染 [7] の後に多くのがんが自然退縮したという観察から、またPAMPによって誘発される自然免疫反応には記憶がなく、永続的な刺激が必要であることから導き出される [20] 。たとえ高頻度投与が最も効果的な発熱治療法であったとしても、例えば週1回以下といった少ない頻度でも、有益な結果をもたらす可能性がある [2]。今回紹介した患者の大半は、仕事を続けたいなどの個人的な理由から、より少ない頻度の貼付を希望した。
化学療法や放射線治療など免疫力を低下させる治療を、発熱治療の2年未満前に受けた患者では、発熱の動態と転帰が予測しにくく、不安定になる可能性を否定できない。例えば、温熱療法後に体温が一過性に低下したり、発熱の発現が遅れたりした前治療例を見たことがある。このように、前治療を受けた患者でも低頻度発熱療法後に良好な経過を示したことはあるが、現時点では、そのような患者に発熱療法全般を推奨することはできない。しかし、前治療歴のある患者が発熱療法を強く希望することはしばしばある。このような場合には、患者情報を慎重に提供し、病勢を注意深く観察し、より頻度の少ない治療レジメンで治療することが考慮される。
承認された薬剤を組み合わせた発熱療法は安価である。推奨される組み合わせはColibiogen+Iscador+Strovacで、ドイツでは1回約50ユーロ、Strovacは36ユーロである。医薬品のレッドリストデータベースを系統的にスキャンしたところ、Strovacの安価な代替品としてBegripal（Sequirus社、ドイツ）またはMutaflor（Ardeypharm社、ドイツ）が発見された。
腫瘍内適用の有効性と安全性
最適な適用経路はまだ決定されていない。ウィリアム・コーリー（William Coley）の時代の細菌毒素の応用に関するヘレン・コーリー・ノーツ（Helen Coley-Nauts）の広範な1953年の総説によれば、静脈内注射は薬物をゆっくりと運ぶことができ、急激な反応を避けるのに適しているが、腫瘍内または腫瘍周囲のボーラス注射がより効果的である可能性がある。この論文では、20世紀初頭にColeyと同時代に治療された30例の手術不能癌がレビューされている。その約半数は細菌エキスの腫瘍内注射で、もう半数は筋肉内注射で治療された。どの治療法も、時には巨大な腫瘍塊を完全に退縮させた。しかし、彼女はより広い視野に立って、補足としてこう書いている： 「毒素で治療された様々な種類の新生物の1200例以上の研究から、注射部位が治療の成否を決定する上で重要であることが明らかになった。間違いなく、毒素は増殖部から離れた筋肉内や静脈内注射によって腫瘍に好影響を及ぼすが、それだけでは腫瘍内や腫瘍前注射に比べて］新生物の完全な破壊を達成するのに時間がかかる」［4］。例えば、Coley-Nautsの総説にある症例19は、第10背椎付近に巨細胞腫を有する16歳の少年であった。最初の細菌エキスの筋肉内注射では腫瘍の成長は止まらなかったが、その後の腫瘍内注射で完全かつ持続的な寛解に至った。腫瘍抗原の濃度が最も高いと予想される部位にPAMPを塗布することは、免疫学的に妥当である。Helen Coley-Nautsのレビューでは、筋肉内注射の一般的な安全性の問題は報告されていない。このような場合、突然の循環反応が起こる可能性がある。以前にも報告したように[24]、数千件にのぼる使用例の中で、Coleyは自分の診療科で6例、同僚から3例の治療関連死亡例を挙げている。彼は、これらの9症例は細菌抽出物による治療が「おそらく、あるいはおそらく」原因であったと結論づけた。2人の静脈注射患者は塞栓症で死亡した。3人の患者は初回投与量が多すぎ、1人の症例では高熱時に2回目の注射を行った。彼は常に、高用量の点滴注射から始めるのではなく、徐々に投与量を増やすように注意し、熱がまだ高いときに細菌エキスを塗布しないように再度注意したので、これらの6人の死亡事故はおそらく医療過誤と呼ぶことができるだろう。3人の患者は腎不全で死亡したが、これはおそらく腫瘍崩壊症候群が原因であろう。
腫瘍周囲および腫瘍内への投与は、安全性と転帰の両面でさらなる調査が必要である。
モニタリング
PAMP熱治療後、一過性に原発性病変の大きさが増大し、皮膚表面に近い病変の場合は皮膚が赤くなり、緊張することが観察されることがある。活性化された免疫反応により、腫瘍内に免疫細胞（腫瘍浸潤リンパ球、TIL）が大量に流入し、腫瘍体積の最大40％を占めることがある。TILが多いほど予後が良い [18], [35], [36], [37], [40], [41], [42], [43], [44] 。また、発熱療法前に触診や画像診断で認識されなかった転移が、発熱療法後に短時間で現れることがあるが、これはおそらく炎症性免疫反応の結果であり、de novoの播種や増殖ではないと考えられる。古典的には、癌治療の結果を判定するためにRECIST基準が適用される。一方、化学療法や放射線療法用に開発されたRECIST基準は、がん免疫療法にはそのまま適用できないことが明らかになった。抗体薬イピリムマブによるメラノーマ治療は、4種類の反応を引き起こす可能性があり、それらはすべて生存期間の延長と相関している：新たな病変の発生を伴わない原発腫瘍の縮小、増殖停止（「安定病変」）、一過性の増大後の腫瘍の縮小、新たな病変の発生を伴う腫瘍の縮小 [45] 。新病変」とは、治療前にはX線検査で明らかにできないほど小さかった病変が、免疫反応によって顕在化したものであるかもしれないことが判明した。そこで、irRC(免疫関連反応基準)と名付けられた改訂版基準リストが作成された。irRCによれば、4週間ごとにCTまたはX線検査を行うことで、病変の増大が最終的なものであるかどうかを立証し、治療開始後12週間以内に治療中止を決定する必要がある[46]。いずれにせよ、腫瘍マーカー、画像診断、自然免疫サイトカインマーカー（TNF-α、IL-1、IL-1β、IL-6、IL-12、IF-γなど）、免疫抑制マーカー（IL-10、TGF-βなど）、好中球-リンパ球比 [47], [48] 、および患者の主観的な健康状態によって、治療の効果を注意深くモニターすべきである。
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結論
PAMPを含む薬剤を併用し、理想的には先行温熱療法を併用する積極的な温熱療法は、安全で安価ながん治療法であり、現在の標準療法では「現在では達成困難な」[49]壮大な寛解を過去にもたらし、最近でも当院およびドイツやその他の国の民間クリニックで数人の患者に寛解をもたらした [2]。私たちやドイツの他の個人クリニックが使用していた細菌抽出物は、コーリーのレシピに従って製造されたもので、当局の監視が厳しくなり、市場からの撤退に至ったのとは対照的に、今回発熱治療に導入されたようなGMP承認薬には、同様の障害は予想されない。今こそ、より多くの症例研究と、積極的な発熱療法に関する正式な臨床研究に取り組む時である。
ケーススタディに関しては、いくつかの障害を乗り越える必要がある。第一に、民間診療所以外では、政府系病院での発熱療法の実施は、健康保険の費用区分がないため、資金調達が未確定であることが障害となっている。第二に、がん治療ガイドライン（"Leitlinien"）がしばしば発熱療法を妨げていることを認めざるを得ない。ガイドラインでは、ほとんどのがんについて、診断後すぐに化学療法や放射線療法といった免疫力を低下させる治療が推奨されているが、発熱療法については、4～5週間の高頻度治療（週3回）またはそれ以上の期間が必要であり、この間、免疫系が損なわれていないことが要求される。通常、がんは何年も何十年もかけて進行する病気であるため [50] 、より抜本的な治療法の前にこのような期間を設けることは正当であるように思われるが、一般的な習慣に反して実行するのは難しい。患者個々の投与量の発見や、承認された薬剤の適応外使用も、大規模な診療所では、明確に形式化され、時間的に最適化されたスケジュールとは相容れない。ガイドラインは形式的には厳格な規則というより推奨事項であるが、政府機関の医師は通常ガイドラインに従順に従う。ガイドラインからの逸脱が広く受け入れられているのは、肝転移、脳腫瘍、膵臓がん、メルケル細胞がんなど、根治の可能性が低いがん種に限られている。このようなケースや、化学療法や放射線療法を拒否する患者が増えている場合には、患者に提示し、患者と話し合うべき選択肢として、発熱療法を推奨している。発熱療法は、多くの患者にとって緩和的な状況での選択肢でもある。
費用面を考慮すると、発熱療法は標準的な治療と比較してはるかに安価であり（表1）、チェックポイント阻害剤を含む最近の抗体療法と比較すると、先進国でも近い将来医療予算を脅かす可能性があり [51] 、発展途上国では手が出ないほど桁違いに安価である。
Busch [52], Fehleisen [53], Coley [54], [55]ら [56]が、またKlyuyevaら [6]が発熱療法によって驚くほど有益な治療法を発表してから100年以上が経過したが、より多くの医師が、発熱療法を安全で安価でありながらがん治療の強力な選択肢となりうるものとして評価するようになることを願っている。
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宣言
利益宣言
著者らは利益相反はないと報告している。本論文の内容および執筆の責任は著者のみにある。
倫理承認と参加同意
倫理承認および同意は必要ない。
論文掲載の同意
著者全員がICMJEの著者資格基準を読み、満たしていることを確認した。著者全員が原稿の結果と結論に同意している。
データおよび資料の入手可能性
本研究で使用および/または分析したデータセットは、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能である。
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資金提供
該当なし。
該当なし：
著者貢献
承認されたPAMP薬の組み合わせを提案し、原稿の第1稿を執筆した： UH。原稿執筆に貢献した： UR。患者の発熱誘導： UR 404、RO 133。
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謝辞
貢献。
UHはコンセプトを開発し、MOとURはヤドリギの増強療法を試験した。
利益相反
なし。
該当なし。
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