腸管通過時間を考慮したヒト腸内細菌叢研究の進展

2022年12月13日 09:30

基礎科学における最近の進歩
腸管通過時間を考慮したヒト腸内細菌叢研究の進展
http://orcid.org/0000-0002-1071-2488Nicola Procházková1、Gwen Falony2,3、http://orcid.org/0000-0003-0609-6317Lars Ove Dragsted1、http://orcid.org/0000-0002-6399-9574Tine Rask Licht4、Jeroen Raes2,3、http://orcid.org/0000-0002-2504-8313Henrik M Roager1
Dr Henrik M Roager, Department of Nutrition, Exercise and Sports, University of Copenhagen, Kobenhavn, Denmark; hero@nexs.ku.dk 宛てにお送りください。
要旨
腸管通過時間が腸内細菌叢の組成と活性を形成する重要な因子であり、それが人間の健康に関連していることを示す証拠が積み重ねられている。集団規模の研究でも小規模の研究でも、通過時間が糞便微生物叢組成の大きな個人間変動に寄与する最重要共変量であることが確認されている。にもかかわらず、ヒトの腸内細菌叢の分野では、通過時間が考慮されることはまだほとんどない。ここでは、全腸管および各セグメントの通過時間が個人間および個人内で大きく異なる方法と理由、および腸管通過時間の変動が腸内細菌叢の組成、多様性および代謝にどのように影響するかを説明する最新の研究結果をレビューする。さらに、腸内細菌叢が腸管運動に影響を与えるメカニズムについても考察している。腸管通過時間の個人間および個人内の差異を考慮することで、食事とマイクロバイオータの相互作用および疾患に関連するマイクロバイオームのシグネチャーに関する理解を深めることができると主張する。健康および疾患における腸内細菌叢の変動をよりよく理解するためには、腸内細菌叢と通過時間の間の複雑で双方向的な相互作用の理解を深めることが必要である。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328166

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キーメッセージ
腸管通過時間は個人間および個人間で大きく異なり、腸内細菌叢の組成の個人差の大部分を説明することができる。

腸管通過時間は大腸の基質利用率に影響し、糖質発酵とタンパク質発酵のトレードオフに影響を与える。

腸内細菌叢は、代謝産物の産生を介して腸の運動性を刺激し、通過時間に影響を与えることができる。

多くの疾患関連マイクロバイオームシグネチャーは、腸管通過時間の変化により混乱する可能性がある。

ヒトの研究において、通過時間の個人間および個人内の差を考慮することにより、食事とマイクロバイオータの相互作用および疾患に関連するマイクロバイオームのシグネチャーがより良く解明される可能性がある。

はじめに
ヒトの消化管（GIT）には微生物が密集しており、複雑な多糖類の消化から神経シグナルの制御まで、幅広い生理的プロセスにおいて重要な役割を果たしている1。成人の腸内細菌群集の構成と代謝は、食事、2 3 人口統計、4 5 薬物の使用、6 健康状態7 および腸内環境を形成する環境要素などの複合要因に影響されます8。これらの環境要素のうち、腸管通過時間、すなわち食物が腸管を通過するのにかかる時間は、腸内細菌群の変動をもたらす主要因と考えられています9。 -腸管通過時間は、個人間および個人間で著しく異なり13-15、腸内微生物の多様性、組成、代謝と関連している9-12 16-18 腸管の解剖学的セグメント（すなわち、胃、小腸、結腸）はセグメント固有の通過時間を持ち、存在する腸内微生物の組成に影響を与える12 この知識は十分に確立されているものの、個人内および個人間の通過時間およびpHの違いは、個人固有の腸内細菌の特徴を調べる際にはほとんど無視され続けてきた。ここでは、腸管通過時間が、腸内細菌の組成および代謝、ならびにヒトの健康に関連する多くの食事と微生物叢の相互作用の重要な決定因子として果たす役割について検討し、考察する（図1）。また、健康および疾患における腸管通過時間の変化の意味について考察し、ヒトの腸管通過時間を評価するために現在利用可能な方法の概要を説明します。

図1
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図1
食事、腸内細菌叢、腸管通過時間の間の複雑な相互作用の図解。食事は消化管運動に直接影響を与え、特に食物繊維や浸透圧活性食品は糞便のかさを増やし、それによって腸管通過時間を早めることができる。食事はまた、腸内細菌叢が利用可能な基質を規定することによっても、腸管通過時間に影響を及ぼす可能性がある。その結果、腸内細菌叢は短鎖脂肪酸（SCFA）、二次胆汁酸、トリプタミン、ヒスタミン、H2またはCH4などの代謝物を産生する。これらの微生物由来の代謝産物は、消化管運動を刺激し、それによって腸管通過時間に影響を与える可能性があります。さらに、腸管通過時間は、腸内細菌の組成および代謝、ひいては腸内環境（例えば、pH）に影響を及ぼす。したがって、腸内細菌叢と腸管通過時間との関係は双方向的である。さらに、腸管ホルモン、性別、年齢、健康状態、身体活動などの宿主因子も腸管通過時間に影響を与える。GIT、胃腸管。

消化管内を通過する時間
通過時間の個人間および個人内変動
健康な集団では、全腸管通過時間 (WGTT) は個人間で大きく異なり13 15 、WGTT の中央値は約 28 時間となっています11 19 セグメント別の通過時間は、一般に胃排出時間 (GET) 、小腸通過時間 (SITT) および大腸通過時間 (CTT) として参照されます。GET は、食物が胃から空になり、半液体のチャイムとなって小腸に入るまでの時間である20。SITTは、十二指腸（すなわち小腸の近位部）から回盲部までのチャイム通過時間であり、同様にCTTは、盲腸から便の形で排出されるまでのチャイム通過時間である21。21 23-25 小腸に比べ、大腸の通過時間は中央値で 21 時間と非常に緩やかである19。そのため、CTT には大きな個人差があり、最小・最大通過時間は近位結腸で 0.1-46 時間、遠位結腸で 0.3-80 時間、直腸S状結腸で 1-134 時間と報告されている19 26-29 (figure 2)。

図2
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図2
消化管内の通過時間およびpHと、腸内環境および腸内細菌代謝との関連性。通過時間は消化管全体で変化し、全消化管通過時間の大部分を占める胃排出時間（GET）、小腸通過時間（SITT）、結腸通過時間（CTT）には大きな個人差があります。セグメント別のトランジットタイムの範囲は、各セグメントで報告されたトランジットタイムの最小値と最大値を示しています。長い腸管通過時間は、糞便pHの上昇、糞便水分の減少、微生物細胞の密度と多様性の上昇、および短鎖脂肪酸（SCFA）レベルの低下と分岐鎖脂肪酸（BCFA）レベルの上昇に反映される糖化からタンパク質分解への微生物代謝のシフトと関連しています。大腸で容易にアクセスできる炭水化物源が不足すると、腸内細菌は食物やムチン由来のタンパク質の発酵に切り替わるようである。腸内細菌による糖分解は、宿主にとって有益で大腸細胞のエネルギー源となるSCFAを生じさせるが、タンパク質分解は、BCFA、フェノール、インドール、アンモニウム（NH3）、硫化水素（H2S）など一般に健康に有害とされる化合物の蓄積につながる可能性がある。さらに、二酸化炭素（CO2）やギ酸を含んだ水素（H2）は、メタン生成古細菌によってメタン（CH4）に変換されることがあり、これも通過時間の遅さにつながっている。さらに、二次胆汁酸の生成と循環、胆汁を介して排泄される宿主由来のグルクロニドの加水分解も、腸管通過時間の変化により影響を受ける可能性がある。主にコリンとカルニチンから生成される微生物叢由来のトリメチルアミン（TMA）が通過時間に関連するかどうかはまだ不明である。Biorender.comで作成。

腸管通過時間は、個人内でも経時的に変化します13。14 16 例えば、8人の健康な被験者が数ヶ月間にわたってラジオ・オペレーク・マーカーを用いてCTTを繰り返し測定したところ、各被験者のCTTは平均25％の変動係数を示し、大きな幅があることが示された30。 30 さらに、最近の研究では、通過時間の代理指標である糞便水分量の割合が、健常者と過敏性腸症候群（IBS）患者の両方で日によって異なることが示されました31。同様に、WGTTとセグメント通過時間を直接評価できるSmartPillカプセル13を用いて、健常者10人のタンデム測定でもSITTとCTTに被験者間の差が観察されています32。

現在利用可能なWGTTおよびセグメント別トランジットタイムの評価方法には、SmartPillカプセルのような直接法と、便の硬さ、便の回数、便中水分量などの間接法があります（表1）。ここで重要なのは、各手法から得られる結果は様々であり、類似の結果が得られるものもあれば、比較できないものもあるということです。例えば、シンチグラフィーはある時点の異なる消化管領域で記録された放射能に基づいて幾何学的中心を計算しますが33、SmartPillカプセルは消化管pHのランドマークを使ってセグメント通過時間を計算します34。

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表1
腸管通過時間の測定に利用できる方法とヒトの腸内細菌叢研究における応用例

通過時間に影響を与える宿主および環境因子
腸管通過時間の個人内および個人間の変動には、性別、加齢、ストレス、肥満度、大腸の構造、腸管ホルモン、食事などいくつかの要因が影響します35。さらに、腸内細菌叢とその代謝物も腸管通過時間に影響しますが、これについては以下でさらに詳しく説明します。

食生活の影響
食事パターン、食物繊維などの食事要因、および個々の食事成分は、腸内細菌叢とは無関係に、または腸内細菌叢依存性の経路を介して、消化管運動への刺激を通じて腸の生理機能に直接影響を与える可能性があり、これについては後述する。Wuらは、10人の健康な被験者において、低糖質/高脂肪食と比較して高糖質/低脂肪食では腸管通過時間が速くなることを示した3。120名の肥満被験者を対象とした無作為化対照試験では、ケトジェニックダイエット群では低脂肪ダイエット群と比較して便秘（68％対35％）および下痢（23％対7％）の症例が有意に多いことが報告されている36。しかし、これらの研究における胃腸の有害事象が、高脂肪、高タンパク、低炭水化物のいずれによるかは結論付けられないでいた。しかし、脂肪の高摂取は便秘およびCTTの延長と関連しており35 37、健康な被験者の小腸に脂肪を注入すると胃排出が遅くなることが示されている38。対照的に、健康な男性12人に高脂肪食で4週間介入すると、低脂肪食と比較して胃排出およびオロカエル通過時間の促進が見られた39。

食事パターンの中で特に重要な構成要素のひとつが食物繊維である。食物繊維は腸の通過性を含むGITの機能性に影響を与える40。異なる種類の食物繊維は、溶解性、発酵性、ゲル形成（粘性）に関して非常に異なる物理化学的特性を有している。41 42 今日、食物繊維の腸管通過時間への影響を調査するほとんどの研究は、小麦ふすまおよびサイリウムに限定されている。小麦ふすまは一貫してWGTTを減少させるが43、腸内細菌叢によって最小限の発酵を受けるサイリウムのWGTTに対する効果は一貫していない44。粗い小麦ふすまの緩下作用は細かい小麦ふすまのそれよりも大きいことが示されており、粒子サイズが腸上皮の機械的刺激に役割を果たしていることが示唆されている45。これと同様に、48人の被験者にアラビノキシラン-オリゴ糖（小麦ふすまベースのプレバイオティクス）粉末を用いた介入研究では、便が柔らかくなったがCTTには変化がなかった46。小麦ふすまとは異なり、サイリウムは水溶性繊維を含み、大腸での水分保持を高めるゲル形成特性を持つため、糞便の水分量とかさを増やす。47 セルロースも非発酵性でゲル形成性はないが、糞便pHを下げ、便の出を良くしてCTTを下げることが示されている48。イヌリンのような発酵性繊維は便秘を緩和し、身体的不快感を改善するようである。49 他のヒトの研究では、穀物および発酵性小麦繊維の摂取量を増やすと便の量が増えることが示されている50 51 総じて、食物繊維は水分保持、バルキング、発酵による効果を通じて通過時間を早め、便の量を増やすことが可能である。しかし、通過時間に対する効果は、与えられた繊維の粒子径、溶解性、発酵性および粘性に依存する。さらに、水分補給は便秘患者の便の回数を増やす高繊維食の効果を高めることが分かっており52、水分摂取も通過時間に関して考慮すべき重要な要因であることが示唆される。実際、水分摂取量の低下と便秘の関連性を報告した研究もいくつかあります53。しかし、水分摂取量と腸の習慣、腸内細菌叢の関係を調べたヒト介入研究は、私たちの知る限りではありません。

最後に、個々の食品成分も通過時間に影響を与える可能性がある。例えば、乳化剤として広く使われているカルボキシメチルセルロースは、下剤として作用することが示されており54、最近ではヒトにおける腸内細菌叢の多様性低下との関連も指摘されている55。また、プルーンに多く含まれるソルビトールは、浸透圧によって水分子を保持することができ、腸内腔の水分量を増加させるある種の繊維と同様、軟便につながる可能性があります56 57 さらに、胆汁分泌を高める香辛料のウコンの摂取は、gnotobioticマウスにおいて通過時間の大幅な延長と関連しています58。

通過時間に影響を与えるその他の要因
腸管通過時間に影響を与えるもうひとつの重要な要因は性別である。腸管通過時間は、総エネルギー摂取量、食事、体重、身長を調整した場合でも、女性よりも男性の方が短い59。性差は遠位結腸で最も顕著であり、女性は横行結腸および下行結腸の通過時間が長い19 。さらに、疫学的研究により、女性は便秘になりやすいことも示されています61。腸管通過時間の性差を示す強力な証拠がある一方で、通過時間の差をもたらすのが性別そのものなのか、行動や習慣の違いなのかは、まだ解明されていません。腸の長さは個人差が大きいため、考慮すべき重要な要素でもある。死後の測定に基づくと、男性は女性よりも腸が長いことが分かっており、これが女性の通過時間の長さに寄与している可能性があります60 62 同じ研究で、全腸の平均長さは 7.96±1.3 m、範囲は 3.78-13.16 m と報告されており、腸の長さは体重と正の相関があるが身長はないことが分かっています62。さらに、加齢は腸管通過時間の延長と関連しており63 64 、特に結腸の右側（上行）部分の通過が年齢と相関していることが示されている19 。おそらく、高齢になるとより洗練された食事や身体活動の減少の結果である。65 さらに、社会的側面や急性ストレスも腸管通過時間の変動に関与していると考えられるが、これらの要因の寄与を評価することは困難である。動物では、誘発されたストレスによって上部消化管の通過速度が低下する一方で、大腸では逆にストレスによって運動量と便の量が増加することが観察されています65。また、薬などのその他の外来因子は、しばしば腸管通過に副作用を及ぼします66。

結論として、WGTTおよびセグメント通過時間は、宿主の遺伝学、解剖学、生理学、健康状態およびライフスタイル、ならびに食品、水および薬剤の摂取などの外的要因の組み合わせに依存します。

腸管通過時間：腸内細菌叢の重要な決定要因
10 11 17 18 46 68 さらに、CTTの代替マーカーであるBristol Stool Scale（BSS）69で評価した便の一貫性は、健康な集団の便中微生物組成の主要共変量として同定されている9。CTTが個人間および個人内の日によって著しく異なることを考慮すると、微生物叢に焦点を当てた調査は、腸管通過時間を考慮に入れる必要があります。糞便中の微生物種の豊富さは、多様な食事と関連し70、宿主の健康状態の指標として示唆されているが71 72、長いCTTとも関連しており、糞便中の微生物種の豊富さはCTTと強く交絡することが示唆されている73。

また、Akkermansia、Alistipes、Methanobrevibacter、Ruminococcaceaeなどのいくつかの細菌群は、常に固い便および長いCTTと関連している9 11 12 17 さらに、一般的な微生物群集構造（すなわち、Bacteroides-1、Bacteroides-2、PrevotellaまたはRuminococcaceae腸型）による個人の分類は、少なくとも部分的に腸管通過時間によって駆動されると考えられている12。74 繊維質の豊富な食事に多いことが知られているPrevotella腸型3は、緩い便と関連しているが、Ruminococcaceae腸型17 75は、タンパク質分解能力の増加によって特徴付けられる。76 これと一致して、長いCTTは、健常者12におけるRuminococcaceae腸型の有病率と関連しており、便秘患者74およびパーキンソン病患者77（便秘にもしばしば悩まされている）ではPrevotellaレベルが減少した78。さらに、ある研究では、SITTとpH、および糞便微生物群集組成との関連性を調査している12。この研究では、小腸通過の短さは、便中のバクテロイデスの割合が高く、微生物細胞密度が低いことを特徴とするBacteroides-2腸型12と関連していることが判明している79。さらに、BacteroidesとFlavonifractorの存在量は小腸のpHと負の相関があり、小腸の環境条件の個人間変動が腸内微生物の組成と活性に関連しているという考えが支持されている12。また、高または低希釈率で腸管通過時間が短い場合と長い場合をそれぞれシミュレートしたin vitroの実験では、希釈率とpHがいくつかの細菌群の増殖に大きな影響を与えることが示されている。例えば、A. municiphilaは低希釈率ではすべてのpH範囲（6.0～8.0）で存在したが、高希釈率では高pH（pH>7.0）でしか増殖せず、M. smithiiは低希釈率でしか検出されなかった83。したがって、新たに蓄積された科学的証拠は、腸通過時間とpHがともにGITに沿って微生物群集の組成を動かすことを示している（図 2）。しかし、消化管のpHや通過時間との関連性を調査した研究はほとんどなく、さらなる証拠を得るための介入研究もまだ実施されていないのが現状です。

今日、ヒトの腸内細菌叢に関する研究のほとんどは、便サンプルに依存しています。一般に、便サンプルは内腔の結腸微生物叢を代表するものと考えられているが、84 85 糞便微生物叢は腸内微生物叢全体の「最終産物」である。86 87 しかし、糖化細菌群の絶対数は、近位結腸と糞便中では同等であり、遠位結腸では増殖の遅いタンパク質分解菌の増加により相対量が変化するだけなのか、という疑問が残る。近位側結腸と遠位側結腸のそれぞれで、通過時間が定量的なヒト腸内細菌叢の構成とどのように関連するかを推論するためには、ヒトの腸管全域のサンプリングを含む研究が必要である。腸内細菌群集の成熟状態（すなわち、大腸でのボーラスの寿命）が、健康な個人における個人内および個人間の微生物相のばらつきのかなりの部分を説明できる可能性があるため、これは重要であると考えられる。88 最後に、腸管上皮の外側粘液層を占める粘膜微生物群集は、内腔微生物群集とは異なり、その組成は腸管通過時間の影響をあまり受けないと思われる。

腸管通過時間と腸内細菌の代謝
通過時間は腸内細菌叢の構成に影響を与えるだけでなく、通過時間の違いは腸管全体の基質利用率に影響を与えるため、腸内細菌の代謝にも影響を与えます（図2）。

糖質分解発酵とタンパク質分解発酵のトレードオフ
難消化性多糖類は盲腸および近位結腸に到達し、そこで居住微生物による発酵を受け、ガス（H2およびCO2）および短鎖脂肪酸（SCFA）、主に酢酸、プロピオン酸および酪酸などの代謝物が生成され、これらは一般に健康に有益と考えられる89。しかし、容易に入手できる糖質が不足すると、微生物の活動は代わりに食物または粘膜タンパク質を発酵する方向に移行する90。90 炭水化物の枯渇は、最終的にSCFAの減少につながり、内腔pHを上昇させ、微生物群に選択的圧力をかけ、微生物の代謝をタンパク質分解に向かわせる。最近の発表では、糞便中のSCFA濃度および微生物の多様性は、BSSによって評価された便の一貫性に応じてクラスタ化し、緩い便ではSCFA濃度が高く、大腸通過時間の短さを反映していた93。

さらに、CTTの増加は、健常者10とパーキンソン病患者の両方において、大腸でのタンパク質分解発酵の増加とも関連している94。78 ある研究では、197人のパーキンソン病患者の横断的コホートにおいて、細菌のタンパク質分解から生じる宿主-微生物共産物の血清レベル上昇（p-クレゾール硫酸とフェニルアセチルグルタミン）が観察された94。同様に、p-クレゾール硫酸の増加は、自閉症児95および末期腎不全患者96で観察されており、これらの患者群もまた長期のCTTに悩まされることが多い97。98 これらの知見は、宿主-微生物共代謝物であるp-クレゾール硫酸を含むタンパク質分解代謝物が、疾患の指標というよりも、便秘や通過時間の遅れの指標となる可能性を示唆している。10 さらに、均一な食事をしていても、これらの代謝物の尿中濃度は個人間で大きく異なることが最近の研究で明らかになっており、食事以外の要因がこれらの代謝物濃度を調節していることがさらに強調されている。このことから、腸管通過時間が食事と微生物叢の個人差の大きい反応に関与していることが示唆される。

腸管通過時間の延長は、硫酸塩の尿中排泄量の増加100、尿中フェノールの濃度上昇、糞便中アンモニアの排泄量の増加101（タンパク質分解の別の微生物による副産物）にも関連している。アンモニアは、比較的低濃度でもラットの粘膜損傷を増加させ、大腸がんを促進することが示されている102 103 同様に、アンモニアはフェノールと同様に、培養大腸細胞 (Caco-2) のタイトジャンクションを破壊することが示されている104 しかし、アンモニアと大腸がんを関連付けるヒトでの研究からは証拠が得られていない。105 重要なことは、尿中の粘液分解関連代謝物と CTT の間に負の相関があることを以前に観察しており、繊維不足の食事による観察と同様に、長期の大腸通過により微生物叢10による粘液層の分解も促進される可能性を示唆している106 。

イソ酪酸、イソバレレート、2-メチル酪酸などの BCFA は、分岐鎖アミノ酸の細菌発酵の産物であり、Coprococcus および Blautia の相対的存在量と正の相関がある107。興味深いことに、SmartPillを使用して胃腸のpHを測定した研究では、Coprococcus属はpHが弱アルカリ性（>7）である直腸-S状結腸pHと正の相関を示した一方、中性pHで繁栄する糖分解種109のBifidobacterium属では逆が観察されました110。このことは、通過時間が長くなると、SCFAが枯渇し、タンパク質分解過程からアルカリ性化合物が蓄積する結果、大腸内の酸性度が低下するという仮説を支持するものである。これと同様に、in vitro の研究では、高い pH と低い希釈率で BCFA が高濃度に生成され、管腔内洗浄が遅く、その結果 CTT が遅くなることが示唆されている83。この遠位結腸に向かう管内 pH の上昇は、CTT が短く112 113、食物繊維が豊富で、おそらく SCFA を余分に摂取できる習慣的食事を持つアフリカ人農村では観察されていない114 。さらに、食事脂肪の微生物代謝産物については、スフィンゴ脂質、エンドカンナビノイド、トリメチルアミン（TMA）など、微生物由来の産物がわずかしか知られていない未解明の領域であることも重要な点である。TMAは、メチルアミン含有栄養素（例：コリン、レシチン、L-カルニチン）から腸内細菌によって生産され、さらに肝臓で処理されてトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）になる。115 TMAOレベルは心血管イベントのリスクと相関しているが116 TMAOと腸通過時間の関連については、これまで研究例がない。

大腸発酵は、要するに糖質分解代謝とタンパク質分解代謝のトレードオフであり、腸内細菌叢の構成、基質の利用可能性、大腸pHの間の複雑な相互作用に依存しており、これらはすべて通過時間の影響を受けている。大腸通過時間が遅いと、大腸内で利用できる炭水化物が制限され、食事や宿主由来のタンパク質など、他のエネルギー源を利用できる細菌が有利になる。さらに、微生物産物の性質は、例えばpHを変化させることで大腸環境の物理化学的特性を変化させ、微生物の組成や代謝を変化させます。

クロスフィーディングとガス代謝
大腸に生息する微生物のほとんどは Bacteroidetes 属または Firmicutes 属に属し、Bacteroidia 属と Clostridia 属の種は多様な糖質活性酵素を有しています118 が、大腸にあまり存在しない種には糖質発酵の副産物（例えば、水素、乳酸、コハク酸、ギ酸またはエタノール）を用いるものがあります。これには、Blautia hydrogenotrophica（以前はR. hydrogenotrophicusとして知られていた119 ）を含む系統学的に多様な細菌群からなる酢酸菌などの水素消費菌、Methanobrevibacter smithiiを主とするメタン生成古細菌、Desulfovibrio属に代表される硫酸還元細菌（SRB）120 が含まれる。 -122 乳酸を産生できる種は多いが、乳酸を増殖に利用し SCFA を産生する乳酸利用菌の存在により、健康な状態では大腸に蓄積されない123。乳酸は、Coprococcus catusによってプロピオン酸に変換され、AnaerostipesおよびAnaerobutyricum属は乳酸を酪酸に変換することができる124。他のコハク酸利用菌には、Dialisterおよび種があるが、例えば、B. vulgatusなどの一部のBacteroidesもコハク酸を生産しうる125。126 127 腸内細菌によるH2の生産は、低pHと関連しているようである。83 CTTがpHと関連していることから、CTTはH2の生産とアセトジェン、メタンジェン、SRBなどの水素利用種間の競合に影響を与えていると考えられる128。アセトジェンは、低pHでH2（およびCO2）またはギ酸を使用して酢酸を生成する一方129、メタンジェンはH2（およびCO2）またはギ酸を使用してメタン（CH4）を生成し、SRBは中性または弱アルカリ性のpHでH2または乳酸を使用してH2S（硫酸存在下）を生成できる122。H2SとCH4は、in vitroの低希釈率（長い腸管通過時間のシミュレーション）において高濃度で発見されており、SRBとメタンジェンがルーメンの洗浄率に影響されていると示唆される。このことを裏付けるように、呼気中のCH4濃度が高く、糖分を分解できない低成長のメタン生成菌であるM. smithiiが糞便中に多いことは、便秘や遅いCTTと繰り返し関連してきた130。しかし、最近の研究では、通過時間を調整した後でも、呼気CH4が糞便および粘膜微生物叢と関連しており、通過時間以外の他の要因がメタン生成物質の存在に影響していることが強調された。実際、水素利用種の存在量は、水素生産種の増殖および競合、ならびに基質の利用可能性および pH などの管内要因に依存している83 128。

胆汁酸および腸肝循環
食事中、胆汁は胆嚢から十二指腸に放出される。胆汁酸の95%は回腸で再吸収されるが、残りは大腸に排出され、大腸の微生物群集131が利用できるようになり、再吸収時に腸肝循環を介して胆汁酸プールへ再び入ることができる多様な二次胆汁酸を形成する132。しかし、CTTによって胆汁酸組成が影響を受けることがある。大腸通過時間が長いと、胆汁中のデオキシコール酸濃度が上昇し133 、血清中のデオキシコール酸濃度が上昇し82 、便からの胆汁排出量が減少する134 ことから、CTTが長いと、二次胆汁酸への変換や二次胆汁酸の再吸収に時間がかかることが示唆される。特に、コレステロール性胆嚢結石患者135 136 では、健常対照者と比較して、胆汁中のデオキシコール酸が高く、近位および遠位結腸の管内pHが高いことが示されている82。さらに、一次胆汁酸の微生物によるデオキシコール酸およびリトコール酸への変換に関与する7α-デヒドロキシラーゼは、pH感受性が高く、pH 6.5 以上で初めて活性化する137 138。内腔内pHはCTTに関連しているので、pHと通過時間の個人差は、個人の食事-微生物-宿主相互作用にとって重要かもしれない、胆汁酸の微生物変換に関する。

大腸通過時間の延長は、循環エストロゲン濃度の上昇とも関連しており139 140、これは閉経後の女性における乳がんリスクの上昇と関連している141。興味深いことに、ある大規模コホート研究では、便の回数が多いこと、一般的に通過時間が短いことは、乳がんリスクの低下と関連していると報告されている142。ステロイド、医薬品、食品添加物、その他一部の食事性化合物、例えば、タンパク質の多い食事から摂取する複素環式アミンなど143は、胆汁中に排泄される前に肝臓でグルクロン酸化または硫酸化される。しかし、グルクロン酸抱合体は、腸内の細菌性β-グルクロニダーゼによって加水分解され、体内での再吸収と滞留時間が増加する144 。細菌のβ-グルクロニダーゼは低いpHで阻害されるようであり137 138 、大腸の酸性化（食物繊維の大量摂取など）はグルクロン酸脱共役体の蓄積を防ぐ可能性がある。同様に、胆汁を介して排泄された硫酸抱合体は、通過時間と逆相関のあるSRBの基質となる。通過時間と腸肝循環の関係はまだよく分かっていないが、通過時間の変化は胆汁酸プールを変化させ、腸肝循環に影響を与え、それが腸内常在菌と人間の代謝に影響を与える可能性がある。

腸管通過時間に影響を与える腸内細菌の代謝
さらに複雑なことに、微生物叢と腸管通過時間の相互作用は双方向的であり、微生物とその排泄物が腸管運動に影響を与えるという証拠がある（図3）146 147 無菌マウスは腸管蠕動運動に障害を示し、腸のコロニー形成により回復する148 さらに、一部のプロバイオティクスを投与すると、便秘の症状が改善することが示されており、特定の種の存在が腸管通過性を変化させる可能性が示唆されている150 151 微生物が腸管通過性に影響を与えるメカニズムの1つとして、微生物と腸管神経筋装置の間の相互作用を仲介するtoll様受容体が宿主細胞に細菌の分子成分を認識させることが考えられている。例えば、グラム陰性菌の外膜に存在するリポポリサッカライドは、粘膜の酸化ストレスを活性化することにより、腸の収縮力を低下させる152。SCFA は、遊離脂肪酸の G タンパク質共役型受容体（GPR41、GPR43、OLFR78、GPR109A）154 に結合し、結果として大腸上皮に存在する内分泌細胞からセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）放出を刺激し、腸管神経系を介して蠕動を促進する過程を経ています155。しかしながら、腸管内腔におけるSCFAの存在は、例えばPYY156のような腸管ホルモンの放出も刺激し、胃腸の通過を遅らせる可能性がある157 酪酸および酢酸も、平滑筋および腸管ニューロンの活性化を介して胃腸運動に影響を与えるかもしれない158 159 さらに、結腸におけるSCFAの吸収は水分および電解質の摂取に関連しており160、もし乱れるとCTTに変化をもたらすことがある124。胆汁酸が腸管通過時間に影響を与えるメカニズムの1つは、Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1（TGR5）の活性化を介して、大腸の運動が増加することである162。さらに、胆汁酸は、宿主由来および微生物によって修飾されたものの両方が、ファルネソイドX受容体（FXR）およびTGR5受容体のシグナル分子として作用することが可能であり、これらはGIT全体の上皮細胞のみならず、GIT以外の細胞にも発現しています163。164 胆汁酸は、これらの受容体を介して、脂質、グルコースおよびエネルギー代謝の調節因子としても作用する165-167 さらに、トリプトファン異化物（例えば、トリプタミン、インドール酢酸、インドール乳酸またはインドールアルデヒド）168-171は、アリール炭化水素受容体の活性化を介して腸の運動に影響を与えることができる172 トリプタミンはセロトニン受容体4（5-HT4R）173を活性化して腸通過速度を加速することが可能である。M. morganiiとL. reuteriがヒスチジンから生成するヒスタミンは、モノコロナイズドマウスの結腸運動を増加させることが観察されている174 最後に、気体のH2とCH4は、腸の筋肉収縮活性に影響を及ぼすことが知られており、それによって動物モデルの腸通過時間に影響を与える175。モルモットの結腸にH2を注入するとCTTが短縮される一方、CH4では逆の結果が示されています176。全体として、腸内細菌叢は、腸内分泌細胞や腸神経細胞などの他の細胞タイプ上のホストレセプターと相互作用する小分子を生成することで消化管運動を調節することができます172。

図3
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図3
腸管上皮における微生物由来のシグナル伝達代謝産物とその腸管運動への影響を模式的に示した。微生物由来の代謝産物は、腸管細胞や腸内分泌細胞（EEC）に発現する様々な代謝産物受容体と相互作用し、EEC細胞からのセロトニン分泌を刺激する。放出されたセロトニンは腸管神経細胞を活性化し、腸管運動を促進する。他の代謝物（例えば、ヒスタミン）は、他のメカニズムで腸管運動を調節することができる。5-HT4R：セロトニン受容体4、AhR：アリール炭化水素受容体、FXR：ファルネソイドX受容体、IAA：インドール酢酸、IAld：インドールアルデヒド、ILA：インドール乳酸、SCFA：短鎖脂肪酸Biorender.comで作成されました。

健康および疾病における腸管通過時間の役割
通過時間の持続的な延長または短縮は、腸内微生物の組成および代謝に影響を及ぼすため、宿主の健康に影響を及ぼす可能性がある177-179。

消化器系疾患
便秘やIBSなどの消化器系疾患は、世界的に非常に広く見られる疾患である。最近の大規模な研究によると、全世界の40%以上の人が少なくとも1つの機能性胃腸障害に苦しんでいる。180 運動障害、内臓過敏症、粘膜および免疫機能の変化、腸内細菌叢の変化、中枢神経系処理の変化のいずれかに関連する障害である。

小腸を通過する時間が遅いと、小腸内の細菌が過剰に増殖し、小腸細菌過剰増殖症（SIBO）として知られる状態になることがあります。SIBO患者では、蠕動運動が損なわれ、細菌塊が大腸に十分に洗い流されないため、小腸内の細菌密度が高い（105コロニー形成単位（CFU）/mL以上）のが一般的です182。さらに、小腸通過が遅いため、シャムの吸収に時間がかかり、大腸へのシャムの流れが悪くなり、大腸通過速度が遅くなることもあります183。186 最近の研究では、IBS-C と下痢型 IBS (IBS-D) 患者では、糞便中のマイクロバイオーム組成とメタボロームが異なることが示されました。IBSの2つの表現型間で観察されたマイクロバイオームの違いは、通過時間の違いによって説明される可能性が高い188。

下痢や便秘は、腸の炎症を特徴とするクローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（IBD）患者にもしばしば見られます。190 IBD患者の便中二次胆汁酸濃度は、再燃時には減少するが寛解時には減少しないことが観察されています。それにもかかわらず、IBD患者の微生物腸型を予測するには、糞便中の水分量と炎症マーカーの両方が必要であった191。

194 生理学的に高濃度の二次胆汁酸、特にデオキシコール酸とリトコール酸は、アポトーシスを誘導し、DNA 損傷を引き起こすため、結腸細胞に対して毒性を示す。 -198 注目すべきは、腫瘍がしばしば結腸の遠位部に発生することである199 。そこでは、複合糖質の発酵があまり活発ではなく、微生物相はタンパク質分解に切り替わっている123 。200 長い CTT192 201 と発酵性食物繊維の不足202 は、大腸でのタンパク質分解を促進し、大腸癌の病態生理に関与する可能性がある。203 後者に関する決定的な結果は少ないが、CTT、食事、腸内細菌の相互作用は、胃腸疾患の予防と管理における鍵となる可能性がある。

腸以外の疾患
61 パーキンソン病では、便秘は患者の80%に見られ、運動症状の発現に何年も先行することがよくあります204。パーキンソン病患者の腸内細菌叢に関する最近のメタアナリシスでは、健常対照者と比較して、種の豊富さ、Akkermansia属、Methanobrevibacter属、Christensenellaceae科の相対存在度の増加、酪酸産生の枯渇、糞便中のSCFA量の減少が示されています205。これらの変化は、健常者におけるトランジットタイムと腸内細菌叢の組成および代謝との間に見られる関連性と非常によく似ている9 11 12 17 したがって、パーキンソン病患者と健常対照者との間で観察されたマイクロバイオームの違いは、トランジットタイムの違いによって混乱させられる可能性がある。パーキンソン病と同様に、便秘はアルツハイマー病78 および多発性硬化症206 の患者によく見られる合併症である。したがって、これらの患者における微生物組成の変化の調査207 208 は、同様に腸管通過時間の変化によって混乱する可能性がある。

胃排出の遅延、便秘や下痢のエピソードは、1型および2型糖尿病患者において報告されている209。 -肥満症では、胃排出の促進、小腸通過の変化、便秘と下痢の両方が報告されている212 213 腸管運動の変化は、栄養吸収の時間に影響を与え、ホルモン反応とグルコースホメオスタシスの変化に寄与する可能性がある107。213 最近のコホート研究により、中国人集団における便の回数と血管系および非血管系疾患との関連が示された214。著者らは、「便が週に3回未満」の場合、虚血性心疾患および慢性腎臓病のリスクが高いことを見出し、腸の習慣と健康との関連をさらに示唆した。214 これらの知見を総合すると、患者群を比較する際に腸通過時間が微生物叢組成の調査を困難にし得ることを示唆している。通過時間の変化や腸内環境の変化が、疾患の早期発症や進展に関与しているかどうかは、依然として不明である。

結論と今後の展望
まとめると、腸管通過時間は健常者間だけでなく被験者内でも日々変化しており、多くの疾患が腸管通過時間の変化と関連していることを示す説得力のある証拠が存在する。腸管通過時間の変化は、糞便pH、糞便中の微生物量および組成の変化と関連しているが、最も重要なのは、食事と微生物の相互作用および糖質分解発酵からタンパク質分解発酵への移行を含む微生物代謝との関連である。微生物由来の代謝産物は宿主の生理機能の重要な調節因子であるため、腸管通過時間は宿主の健康状態において重要な役割を果たすと考えられている。腸管通過時間は多くの腸内細菌研究の中で見落とされていますが、WGTTまたはセグメント通過時間（SITTまたはCTT）を含め、微生物組成およびその他の目標結果に対する影響を評価し、この要素の重要性を確認したヒト研究の数が増えています。腸内細菌に関連する研究に腸管通過時間の測定を含めることで、腸内細菌、食事、疾患の間の関連性についての理解を深めることができます。このような洞察は、生涯を通じて、腸内外のいくつかの疾患の予防、診断、治療の鍵となる可能性があります。

倫理に関する記述
論文発表のための患者さんの同意
該当なし

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脚注
ツイッター @nicolaproch, @hroager

寄稿者 NPが原稿を執筆した。NPとHMRは原稿の構想を練った。全著者が原稿を批判的に修正した。最終的な原稿は全著者が承認した。

資金提供本研究はNovo Nordisk Foundation（PRIMA；NNF19OC0056246）の支援を受けた。また、HMRはSapere Audeの支援を受けた。また、HMRはデンマーク独立研究基金のDFF-Starting Grant (MOTILITY; 0171-00006B)の支援を受けている。

競合利益なし。

証明と査読委託ではなく、外部の査読を受けた。

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