進化する糞便微生物移植の風景

2023年2月10日 16:05

発行：2023年02月09日
進化する糞便微生物移植の風景

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36757537/

Tihong Shao, Ronald Hsu, ...Patrick S. C. Leung 著者を表示する
Clinical Reviews in Allergy & Immunology (2023)この記事を引用する

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指標詳細

概要
ヒトの消化管は、巨大な微生物生態系を有している。近年の研究により、腸内細菌叢は重要な生理的役割を果たし、人体の免疫恒常性を維持していることが明らかになっている。腸内細菌叢のバランスが崩れたディスバイオーシスは、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、がんなどで観察されるように、様々な疾患状態と関連する可能性がある。腸内細菌叢のモジュレーションは、これらの疾患を治療するための治療標的となっています。健康なドナーからの糞便微生物叢移植（FMT）は、疾患宿主の正常な腸内微生物叢のホメオスタシスを回復させる。再発性Clostridioides difficile感染症（rCDI）に対するFMTの有効性は、十分な証拠によって証明されています。FMTの他のヒト疾患への応用も注目されている。本総説は，FMTのメカニズムおよびヒト疾患におけるその有効性について理解を深めることを目的とする．本総説では，FMTのヒト疾患への応用，投与経路，制限，安全性，有効性，そして示唆されるメカニズムについて，rCDI，自己免疫疾患，がんを対象に論じる。最後に、ヒト医療におけるFMTの将来的な展望を述べる。

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はじめに
ヒトの微生物叢は、体内のニッチに定着する多様な多数の微生物から成り立ち、その数は宿主の細胞の10倍にもなる[1]。ヒトのマイクロバイオームの大部分は、胃腸（GI）管に定着していることが分かっています [2]。その接種過程は、「基本的に無菌状態の子供」が母体や環境の微生物にさらされた後、出生時に始まります [1、3、4]。乳児のマイクロバイオームにはビフィドバクテリウム・ロンガムが豊富に含まれており、ヒトミルクオリゴ糖（HMO）を短鎖脂肪酸（SCFA）に消化することで注目されています[1, 4]。SCFAは腸管細胞のエネルギー源であるだけでなく、代謝を媒介する分子経路のリガンドとして働き、免疫を調節します[2, 5]。

ヒトの免疫系は、マイクロバイオームとホメオスタシスするように進化してきました[6]。成人のマイクロバイオームは比較的安定していると考えられていますが、食事、環境因子、年齢、遺伝によってその構成と量が変化することがあります [7, 8]。マイクロバイオータ集団の変化は、特に代謝およびシグナル伝達経路の調節障害、SCFA産生の減少、毒性代謝産物の産生の増加、炎症の増加、免疫反応の低下によって、宿主の健康に様々な影響を与える可能性があります [2, 5]。特徴的な微生物集団は、感染症、自己免疫、代謝性疾患、癌などの様々な病態と関連していることが分かっています[9,10,11,12,13,14]。一方、プロバイオティクスと総称される特定の菌株の微生物は、宿主に健康上のプラスの効果を与えます。また、競争的および非競合的なメカニズムにより、有害な細菌の増殖を防ぐものもある。このように、微生物叢と宿主の間の不均衡であるディスバイオーシスを改善し、マイクロバイオームの多様性と構成を回復させることで、代謝や免疫反応の異常が是正されると仮定されています[10]。1958年、Eisemanら[15]は、糞便浣腸を用いて偽膜性大腸炎患者の治療に成功し、偶然にも糞便微生物叢移植（FMT）分野の先駆者となりました。その後、1962年にHentgesとFreterが行った研究では、腸内細菌叢の操作が腸管感染症の治療に有効であることが示唆されています[16]。FMTを用いた腸内細菌叢の復元は、現在では、従来の治療法に反応しない患者の再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症（rCDI）の管理戦略として十分に認識されています。現在、米国FDAは、標準治療に反応しない患者のrCDIを治療するために、治験薬（IND）申請を必要とせずにFMTを使用することを承認しています。しかし、それ以外のFMTの治験目的での使用については、INDの申請が必要です。

FMTは、健康な微生物群のサンプルを、ある種のディスバイオーシスを持つ宿主に移植するプロセスです。その目的は、宿主の腸内環境を有益な微生物で再コロニー化し、ユービオシスを回復させることです。FMTは、4世紀の中国で、下痢患者の治療のために糞便を経口投与したことに端を発すると考えられている[10, 17]。FMTは、16世紀から17世紀にかけて、獣医学的治療法としてさらに研究され、近年、ヒトの医学のために再発見された。上述のように、西洋医学におけるFMTの最初の使用は1958年に遡り、Eisemanとそのチームが、抗生物質の使用に起因する下痢の患者に糞便浣腸を投与したところ、良好な結果が得られたことを記録している[15]。現在、FMTは新鮮なドナーの便、または健康なボランティアや家族から採取した冷凍保存された便を使用して行われている。FMTは、rCDIの治療における成功を受けて、他のGIおよびGI以外の疾患の治療にも応用されている（表1）。現在、様々な炎症性疾患、自己免疫疾患、および癌の治療へのFMTの適用について200以上の臨床試験が実施されている。ここでは、（i）rCDI、（ii）自己免疫疾患、（iii）癌におけるFMTの使用について、現在の理解を述べる。最後に、ヒト医療におけるFMTの将来的な展望を探る。

表1 rCDI治療およびその他の非GI疾患におけるFMTのマイルストーン
原寸表
rCDIにおけるFMT
クロストリジョイデス・ディフィシル（C. difficile）は、芽胞形成性のグラム陽性嫌気性毒素産生菌で、ヒトや動物の腸管や環境中に広く生息している。毒素を介した腸疾患として特徴づけられるrCDIは、現在、医療関連感染の最も一般的な原因の1つと考えられ、公衆衛生上の深刻な課題となっている。広域抗生物質療法は、rCDIの主要な危険因子の一つです。抗生物質が介在する腸内細菌叢の異常は、C. difficile感染症患者において最もよく特徴づけられています。したがって、正常な微生物の恒常性を回復させることは、rCDI患者の治療における重要な戦略であると考えられています。

rCDIにおけるFMTの効果は、注入経路、投与される糞便の量、注入前の治療、併用する治療によって異なる可能性があります。rCDIにおけるFMTの投与経路、安全性、有効性については、これまで広範に評価されている。システマティックレビューやメタアナリシス研究により、FMTは高い有効性とかなりの安全性があり、上部消化管ルートと比較して下部消化管FMT投与により高い臨床的解決率が得られることが証明されている[33,34,35]。血縁関係のないドナーの検体と血縁関係のあるドナーの検体では、治療成績に有意差は認められなかった。便バンクは、増大する需要に応えるために設立され、治療費の削減という利点もある。さらに、ドナーは感染拡大のリスクを減らすためにスクリーニングを受け、サンプル採取前にアレルギーとなる可能性のある食物や物質を避けるよう助言されます。これらの点を考慮し、FDAは潜在的な有害事象について引き続き注意を促しています（https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/fecal-microbiota-transplantation-safety-alert-risk-serious-adverse-events-likely-due-transmission）。ある無作為化比較試験で、ドナーの糞便サンプルの十二指腸注入は、rCDIの治療においてバンコマイシンのみより有意に有効であることが証明されました[36]。Hvasらは、rCDI患者において、FMTとバンコマイシンの併用は、フィダソマイシンまたはバンコマイシン単独よりも優れていることを報告した[37]。CDI再発のマウスモデルにおける実験的研究では、バンコマイシンの投与はC. difficileのコロニー形成と細胞毒性力価の両方を抑制するものの、C. difficileを完全に根絶できず、マウスの腸内細菌叢の多様性が常に低いと同時に急速な再発につながることが示されています。一方、バンコマイシン治療後のFMTは、C. difficileを除去し、多様で健康な微生物叢に導くことができ、FMTが腸内細菌叢の回復にさらなる支援を提供することを示しています［38、39］。Buffieらは、感染の進展に伴う特定の細菌分類群の損失が、マウスにおけるC. difficileに対する感受性をもたらすことを検証しました。彼らは、Clostridioides cindensがC. difficile感染に対する抵抗性と関連しており、抗生物質曝露後に抵抗性関連腸内細菌を養子移入するとC. difficile感染に対する抵抗性が強化されることを報告しました[40]。他の研究でも、FMTがrCDIに対する有効かつ安全な治療法であることが裏付けられています[41, 42]。

rCDIにおけるFMTのメカニズム
FMTがrCDIの臨床的回復をもたらす具体的な機序は不明である。現在までのところ、有力な説として以下のものがある。(i) FMTによって投与されたC. difficileと常在細菌叢の直接競合 [43]、(ii)胆汁酸代謝の変化 [40]、(iii)粘膜免疫系の刺激による腸バリアの修復 [43]、(iv) C. difficileに対する集落形成耐性に貢献するα多様性の再構築 [44, 45] (Fig. 1) などがある。競合ニッチ排除や栄養資源を含む変種腸内細菌叢間の競争や、競合他社に対する殺菌・静菌活性を有するバクテリオシンの産生は、C. difficile菌の集団を妨害することができる[46]。胆汁酸の代謝がrCDIの病因に関与していることが報告されている。コレステロールから生成され肝臓で合成された胆汁酸は、大腸で腸内常在菌によって修飾され、二次胆汁酸に代謝される。胆汁酸は腸内細菌叢の構成を調節することができ、異なる胆汁酸はC. difficileの生活環を刺激したり抑制したりすることができます。一次胆汁酸塩であるタウロコール酸は、C. difficile増殖培地によく使用される成分であり、二次胆汁酸であるリトコール酸はC. difficile芽胞発芽の阻害剤である[47]。Weingardenらは、FMT前の糞便サンプルには高濃度の一次胆汁酸と胆汁酸塩が含まれ、二次胆汁酸はほとんど検出されないと報告しています。一方、FMT後の便サンプルと非CDIドナーサンプルでは二次胆汁酸の濃度が同程度であったことから、rCDI患者では胆汁酸の代謝が障害されており、FMTによりマイクロバイオーム組成と胆汁酸代謝を正常化することでrCDIを是正できることが示された[48]。

Fig.
図1
FMTの仮説的なメカニズム FMTの想定されるメカニズム。(1) 腸の恒常性維持に寄与する微生物多様性の増加、(2) 病原体とのニッチおよび栄養の直接競合、(3) SCFAsの産生増加や胆汁酸代謝の変化などの微生物代謝物の変化、(4) 粘膜免疫系の刺激による腸バリアの修復、上皮細胞の再生とムチンおよび抗菌ペプチド産生のための必須強壮信号の供給による修復。(5) 免疫細胞の適切な発達、教育、およびエピジェネティックな調節に不可欠なシグナルを提供することによる免疫系の調節 (6) 内在性および外在性の因子による腸-脳軸への作用、腸および中枢神経系の両方の機能の調節

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腸管バリアは、様々な刺激に相互作用し、応答するダイナミックな存在であり、病原体の侵入を防ぐ重要なガードである。免疫系は腸管バリアの重要な構成要素の一つである。RegIIIγ（-/-）マウスでは、分泌型抗菌レクチンであるRegIIIγの発現低下により、腸管上皮表面への細菌の定着が進み、腸管適応免疫応答が活性化されると考えられる[49]。CDIにおける免疫応答は、特定のC. difficile株と個々の宿主の属性に関して、防御的または有害なものとなりえます。例えば、rCDIの重症度と予後の悪さは、糞便中の病原体量ではなく、糞便中のIL-8とCXCL5の高レベルによって特徴づけられる腸の炎症と関連しています[50]。FMTは、上皮細胞の再生、ムチンおよび抗菌ペプチドの産生に不可欠な緊張性シグナルを提供することにより、腸管バリアを再構築することができる [43]。再発性C. difficile感染症の治療のための精製Firmicutes芽胞からなる治験用マイクロバイオーム治療薬（SER-109）に関する第3相二重盲検無作為プラセボ対照試験（NCT03183128）では、SER-109がrCDIのリスク低減においてプラセボより優れており、プラセボと同様の安全性プロファイルを有することが示されました。SER-109の微生物種の移植は、1週目からSER-109レシピエントの二次胆汁酸の増加と関連しており、試験終了まで持続しました。胞子形成性のFirmicutesとC. difficile間の必須栄養素の競争と胆汁酸組成の調節は、SER-109レシピエントにおけるC. difficileの胞子形成、発芽、コロニー形成に悪影響を与える可能性がある[21].

Seekatzらは、FMT後にBacteroidetesの存在量が相対的に増加し、Proteobacteriaの存在量が減少し、その組成と多様性は移植前の微生物叢よりもドナーのプロファイルに類似し、その後、コロニー形成抵抗性を促進する機能変化が生じたと報告している[45]。別の研究でも、rCDI患者のFMT前のサンプルで低かったα多様性が、FMTにより回復することが示された。また、微生物組成もFMT後に変化し、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroidaceaeの存在量はレスポンダーとドナーのサンプルで同程度であることが観察された。これらの結果に基づいて、回帰木ベースのモデルは、正確に再発を予測することができる[51]。したがって、FMTによって正常な微生物の多様性と群集構造を再構築することは、腸内の病原体感染を防ぐための魅力的な治療法である。

自己免疫疾患におけるFMT
ヒトの健康における腸内細菌叢の役割の解読が進み、マイクロバイオームと人体との間のクロストークが証明されたことにより、FMTによる腸内細菌叢の操作によって自己免疫疾患を治療するという新しいパラダイムが生まれました。ここでは、炎症性腸疾患（IBD）、多発性硬化症（MS）、乾癬、自己免疫性関節炎、1型糖尿病（T1D）など、いくつかの自己免疫疾患におけるFMTの研究で得られた顕著な知見を紹介する（表2）。

表2 さまざまな自己免疫介在性疾患を対象とした臨床試験
フルサイズ表
IBDにおけるFMT
1980年代後半以降、複数の症例報告およびコホート研究により、浣腸または大腸注入によるFMTの投与が潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病（CD）の臨床的寛解につながることが実証されました[61]。FMTの適用範囲は、単回投与から複数回投与までであった。これらの研究のプール結果は、FMTがUCで33％［95％信頼区間（CI）＝23-43％］、CDで52％［95％CI＝31-72％］の臨床的寛解を達成したことを示している。最近、複数の無作為化比較試験で、軽度から中等度のUCに対してFMTを用いた有望な結果が示されています。袋小路炎やクローン病に対する検討も進行中である[62, 63]。

UCにおけるFMT
2015年から2022年にかけて、軽度から中等度のUCの治療にFMTを用いた5つのランダム化比較試験が発表されている[14, 25, 26, 64, 65]（表3）。Mayoスコアが4～10で定義される軽症～中等症の患者を対象とした。主要アウトカムは、コルチコステロイドを使用しない臨床的寛解と内視鏡的寛解または奏効であった。Rossenら[26]は、UC患者に2回分のFMTを鼻十二指腸ルートで3週間投与したが、有意な奏効を得ることはなかった。逆に、Moayyediら[25]は、週1回6週間投与された浣腸によるFMTが、水浣腸によるプラセボ2/37（5%）に対してFMT投与群9/38（24%）で有意に臨床的寛解を誘導することを実証している。各検体は健康な個人ドナーから提供されたものである。驚くべきことに、この研究ではスーパードナー効果が認められ、1人のドナーからFMTを受けると、寛解に至る患者数が有意に多くなることが示されました。FMTの成功は、便ドナーの微生物多様性と組成に依存すると思われる。腸内細菌叢の高い多様性、特にドナーの多様性は、FMTに対する患者さんの陽性反応を最もよく予測すると思われます。2017年、Paramsothyら[64]は、1回の大腸内視鏡注入後にプールされたドナーからのFMTを浣腸で5日/週8週間集中投与したところ、プラセボを割り当てられた40人中3人（8%）と比較して、41人中11人（27%）が臨床寛解に到達できたことを例示しました（リスク比3.6、95% CI 1.1-11.9; p = 0.021）。この改善は、明確な微生物多様性の増加と関連しているが、この反応は、フソバクテリウム属の病原体の存在とは無関係であった。 Costelloら[14]は、嫌気的に調製したプールドナーのFMTによる1週間の治療を実施した。ステロイドフリーの寛解と内視鏡的寛解という重要な主要アウトカムは、嫌気性FMTを受けた38人中12人（32％）が達成したのに対し、自家FMTを受けた35人中3人（9％）が達成した（差、23％［95％CI、4-42％］；オッズ比、5.0［95％CI、1.2-20.1］；p = 0.03 ）。2022年、Haiferら[65]は、軽度から中等度のUCの治療において経口凍結乾燥カプセルFMTを用いた最初の無作為化比較試験（RCT）を発表した。患者には、アモキシシリン、メトロニダゾール、ドキシサイクリンを2週間投与した後、経口凍結乾燥FMTまたはプラセボカプセルを8週間投与する群に無作為に割り付けた。メサラミン、生物学的製剤、コルチコステロイドを含むIBD治療薬は継続投与されました。ステロイド療法はプロトコールに従って漸減されました。レジメンは、1日4回6カプセルを1週間、1日2回6カプセルを1週間、残りの6週間は1日6カプセルを使用しました。

表3 軽症〜中等症UCにおけるFMTに関する初期のランダム化比較試験の概要
原寸表
主要評価項目（図2）では、FMT投与群16例中8例（50％）に対して、プラセボ投与群19例中3例（16％）で有意な奏効を示した（OR：4.63、95％CI：1.74-12.30、p＝0.002）。ステロイドフリーの臨床的寛解率および内視鏡的寛解率は、FMT群およびプラセボ群でそれぞれ69％ vs 26％（p = 0.012）、44％ vs 16％（p = 0.074）であった。導入療法後に再発がみられたが、維持療法を継続することにより、全例で奏効が持続した。

図2
図2
軽症～中等症潰瘍性大腸炎におけるFMTの5つのRCTの主要アウトカム。棒グラフは、5つのRCTにおける軽症～中等症潰瘍性大腸炎の臨床的寛解導入におけるFMTの有効性を強調したものである。鼻十二指腸から3週間かけてFMTを投与したRosen試験では統計的有意差は認められなかったが、他の4つのRCTではプラセボと比較してFMTの臨床的寛解導入の有効性が実証された。これらのRCTのプールデータでは、NNTは3であり、IBDの他の有効な内科的治療法と同程度であることが示されました。

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上方投与、下方投与のいずれも有効である。これら5つのRCTのプールデータは、FMTがプラセボと比較した場合、臨床的および内視鏡的寛解を達成できることを示しています。この寛解を得るための推定必要数（NNT）は3であり、メサラミン、ステロイド、生物学的製剤の使用とプラセボの比較では同程度である。これらの研究は、軽度から中等度のUCにおける微生物叢操作の治療的役割のエビデンスを提供するものです。FMTは、UC患者に対する現在の治療法の代替療法または補助療法として有望である。FMTの長期的な有効性と安全性を確認するため、より広範な臨床試験が待たれている[14, 25, 26, 62, 65, 66]。

クローン病におけるFMT
クローン病におけるFMTの初期のケースシリーズの系統的レビューとメタアナリシスでは、50％の臨床的寛解が示された [61]。しかし、RCTデータは不足している。Sokolらによるクローン病におけるFMTを評価した最近のランダム化偽薬対照パイロット試験 [67] では、主要評価項目である6週目のドナー微生物叢の移植が達成されなかった。しかし、FMT後のα多様性の増加は、主に寛解に関連する放線菌種と再発のバクテロイデーテス種に見られる、ドナー種の生着によってもたらされることが実証された。この試験で1回のFMT適用が失敗したことから、複数回の移植が必要である可能性が示唆された[68, 69]。

IBDにおけるFMTの現在の観察結果
全体として、FMTはIBD患者にとって安全である。副作用のほとんどは自己限定的な消化器系の愁訴であった。重篤な副作用は、大腸炎の悪化、Clostridiodes感染、肺炎が数例含まれていた。軽微なAEは新規貧血とアルカリフォスファターゼの上昇であり、アミノトランスフェラーゼは両群で同様であった[14、25、26、62、64、65、67]。いくつかの症例報告が袋小路炎に対するFMTの有効性を示唆しているが、RCTの結果はまだ保留されている。

FMTの有効性は、疾患の重症度、送達経路、及び治療期間に依存する。長期間にわたる複数回の適用により、臨床的寛解が延長される可能性がある [64, 65]。UCでは、治療期間が短く、病状が軽いため、より高い成功率が得られた。副腎皮質ステロイドの同時使用と重度の内視鏡疾患は、奏効を低下させる可能性がある。

メタアナリシスでは、UCの治療における寛解率は投与経路によって異なる可能性があることが示されました。下部消化管への投与経路が最も良好な寛解率を達成しました [17] 。大腸内視鏡や浣腸による投与は十二指腸注入よりも良好な反応を示したが、現在では経口凍結乾燥カプセルが有効な代替手段であることが証明されている [14, 25, 26, 64, 65]。

FMT後のレシピエントの腸内細菌叢は、寛解に至らなかった症例でも、一般に多様性が増し、真正細菌症に関連する種が豊富であった[17]。腸内細菌叢の回復に加えて、痩せたドナーからのFMTを肥満レシピエントの治療に使用した場合、インスリン感受性の改善も観察された[10]。いくつかの併用薬がFMTの効果に影響を与えることが報告されている。集団ベースのメタゲノム解析では、腸内細菌と抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、メトホルミン、スタチン、下剤などいくつかの薬剤との間に有意な関連性が示された[70]。抗生物質の前処置は、UC患者におけるFMTの効果を改善する可能性があるが [71]、早期の抗生物質使用はFMT失敗のリスクを増加させる可能性がある [72]。

微生物生着はFMTを成功させるための重要な要素である。FMTの前にレシピエントの腸内細菌叢を抗生物質で前処理することにより、Fusobacterium、Sutterella、Escherichia、Streptococcusなどの病原体を排除して有益な微生物の移植を促進し、臨床的寛解につながる可能性がある[65]。レシピエントにCaudoviralesが多く存在すると、FMTの効果が低下する可能性がある［62、73］。

このアプローチの有効性は、ドナーに依存する可能性もある。肯定的な結果を示すケースシリーズもあるが［74］、期待はずれの結果を示すケースもあり［75］、これはドナーの特性（おそらく細菌学的または免疫学的）によって部分的に説明することが可能である。IBDの治療に6人のドナーからのFMTを用いた2015年の試験では、ドナー産の便はプラセボよりも有意に有効であり、他の5人のドナー産の便を投与された患者はプラセボ治療と同様の反応率であった[25]。ドナーの検体特性は、スーパードナー現象を生み出す可能性が十分にある[25, 36]。ドナーの糞便微生物叢の構成要素と生存率は、FMTの効果に影響を与える可能性がある。ドナー糞便の調製手順を最適化するためのさらなる取り組みが必要である。

MSにおけるFMT
MSは、オリゴデンドロサイトの消失とアストログリアの瘢痕化を伴う多巣性の脱髄領域によって病理学的に特徴付けられる自己免疫性神経疾患である。さらに、患者の30％以上において、20～25年以内に重大な身体障害へと徐々に進行する臨床症状が存在する[76]。腸内細菌叢および／またはその代謝物がCNSのニューロン［77］、アストロサイト［78］およびミクログリア［79］の形成に寄与していることを考えると、腸内細菌叢がMSの病因に関与していることは驚くべきことではありません。微生物叢-腸-脳軸の維持に不可欠なプレーヤーとして作用する微生物叢は、したがって、中枢神経系（CNS）疾患にFMTを活用する基本的な基礎メカニズムである（図1）[80]。MSにおける腸内細菌叢の異常の存在を証明する十分な証拠があり[81, 82]、腸内細菌叢の再構築は有望な新規治療戦略であると考えられている。最近のシークエンスに基づくアプローチにより、MSは健常対照者と比較して明確な腸内細菌叢組成を有することが明らかになっている [83]。MSのモデルマウスにヒトの糞便を移植した研究では、MS患者由来の微生物叢を移植したマウスは、健康な双子の腸内細菌をコロニー化したマウスよりも実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）の自然発生の頻度が高いことが明らかにされた。より顕著なのは、MSの微生物叢を受けたマウスは、健康な試料を受けたマウスよりも免疫細胞によって産生されるIL-10のレベルが低かったこと、一方で健康な糞便試料をコロニー形成したマウスでIL-10を中和すると病気の発生率が上昇したことで、IL-10がMSの病因において制御的役割を持つ可能性を示した [84]．同様に，Berer らは，MS 患者の微生物叢を移植した無菌マウスが，健常対照者の微生物叢を投与したマウスと比較して IL-10+ トレッグの割合が減少したことを示す一致した結果を報告している．免疫調節機構に関するさらなる研究は、MS関連細菌種がin vitroでTregを減少させ、Th1リンパ球の分化を増加させ、同時に疾患の重症度を悪化させることを示した[84]。これらの研究は、FMTがMSの免疫応答を調節することにより新規治療となりうるという仮説の根拠となった。最近の研究では、FMTが変化した腸内細菌叢を回復させ、EAEに対して治療効果を有することが報告された。この研究はまた、FMTがミエリンおよび軸索に対する保護効果を伴う血液脳関門（BBB）漏出を防ぎ、MSの炎症病理に寄与すると考えられていたミクログリアおよびアストロサイト活性化［53］を緩和することを明らかにしている[85]。別の研究では、FMTがEAE疾患の重症度と病理学的転帰を改善したという事実が、有益な細菌の存在量を増やし、病原性細菌の存在量を減らすことによって腸内細菌叢の組成を調節することに一部起因していることを取り上げた[54]。Clostridioides butyricumとノルフロキサシンの介入は、腸内細菌叢の組成を再構築し、MAPK経路の抑制を介してTh17細胞応答を抑制しTreg応答を増加させることによってEAEマウスの免疫応答を制御し、最終的にEAEを改善することができ、腸内細菌叢の調節がMSに対する有効な治療法の可能性を示す [55]．同様に、ヒトのMS患者を対象とした研究でも、プロバイオティクスが神経炎症を改善することが実証されている。ヒトのMS患者に関するいくつかの研究では、プロバイオティクス（乳酸菌、連鎖球菌、ビフィズス菌を強化）の投与は、腸内細菌叢を再構築し、炎症性末梢免疫反応を抑制し、炎症性マーカーとの負の相関、および抗炎症性免疫マーカーとの正の相関を有することを報告した [56]．無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、MS患者へのプロバイオティクスの投与が、拡張障害状態尺度（EDSS）、精神的健康のパラメータ、炎症因子、インスリン抵抗性のマーカー、高密度リポタンパク質（HDL-）、総コレステロール／HDL、およびマロンジアルデヒドレベルに好ましい効果を達成し、プロバイオティクス治療がMSを改善できることを示すと報告している[86]。進行性MS患者を糞便微生物群のカプセルで治療することの安全性と利点を評価するための第1b相試験（NCT03594487）が進行中である。

乾癬におけるFMT
乾癬は、皮膚、筋骨格系、消化器系に生じる慢性炎症性疾患です。最近の研究では、乾癬を含むいくつかの自己免疫疾患とTh17細胞との関連が指摘されている[87]。一つの提案されたメカニズムは、T細胞がIL-23に応答してIL-17を産生するという観察に基づいている。IL-17R レセプターと IL-17RA タンパク質は、変形性関節症に続く関節痛の患者と同様に、無症状の患者と比較して、関節リウマチと乾癬性関節炎（PsA）のケースでより高く発現していることが判明した [87]．毎週メトトレキサート皮下投与を併用しているPsAおよび活動性末梢性関節炎患者において、FMTがプラセボよりも疾患活動性の低下に有効であるかどうかを調べる二重盲検無作為プラセボ対照試験（NCT03058900）が進行中であります。これまでのところ、ネステッド定性的研究に参加したPsA患者は、FMTを受け入れ、安全であると評価している[57、88]。

自己免疫性関節炎におけるFMT
自己免疫性関節炎に対する微生物の効果についても、無菌マウスで取り組まれた。Wuとそのチームは、GALTにおける胚中心形成の妨害を介したIL-17の中和により、自己免疫関節炎のマーカーが著しく減少することを観察した[89]。しかし、分節化された糸状菌の種をコロニー化すると、Th17細胞の増殖の後、自己免疫性関節炎のマーカーと自己抗体が増加した[89]。これらの観察は、自己免疫性関節炎およびおそらく他の自己免疫疾患における微生物叢の病因的メカニズムおよび効果に関する我々の観点を強化する。

全身性エリテマトーデスにおけるFMT
全身性エリテマトーデス（SLE）は、主に若い女性が罹患する、高活性免疫細胞の存在、核および細胞質抗原に対する異常な抗体反応、多系統の炎症、プロテウス的臨床症状、再発および寛解の経過を特徴とする原型的自己免疫疾患である [90]（Pub.No. 腸内細菌叢の異常は、SLEの発症に関与しています[91,92,93]。SLE患者は腸内細菌叢の豊かさと多様性が制限されており、ファーミキューテス/バクテロイデス比が有意に減少しています[94,95,96]。腸内細菌叢の構成と疾患活動性との関連性が検討された。Liらは、Streptococcus属、Campylobacter属、Veillonella属がループスの活動性と正の相関を示し、Bifidobacterium属は疾患活動性と負の相関を示したと報告している[94]。興味深いことに、別の研究では、SLEにおいてBacteroides, Bilophila, Parabacteroides, Succinivibrioの属の増加は、炎症性サイトカインIL-17, IL-21, IL-2R, TWEAK, IL-35, IFN-γ, IL-10のレベルと正の相関があり、DialisterやGemmigerなどの属の減少は、SLE患者のIL-17、 IL-2R, IL-35のレベルに対して逆相関していることが明らかにされている[94]。さらに、この研究は、グルココルチコイド療法が腸内細菌叢環境を安定化し、腸内細菌叢の代謝機能を修正し、さらに炎症性サイトカイン産生を減少させる可能性をも裏付けている[95]。また、Lachnospiraceae科のRuminococcus gnavusの存在量は、健常対照者と比較してSLE患者では5倍高いことが判明した[97]。その後、Chenらは、SLE患者では、ループスMLR/lprマウスモデルと同様に、明確な機能プロファイルを持つ腸内細菌叢の崩壊が存在することを実証した[98]。SLE患者のFMTを投与された無菌マウスは、自己免疫と炎症のループス様の表現型特徴を発症し、SLEの病因における腸内細菌異常の因果的役割を示している[99]。正常なマウスにSLEマウスの糞便マイクロバイオームを投与すると、腸管粘膜脾臓免疫反応の悪化だけでなく、大腸の特定のループス感受性遺伝子のアップレギュレーションが見られたことから、SLEは異常な腸内細菌叢に関連していることが示唆された[55]。MRL/lprマウスを用いた別の研究では、FMTが抗生物質によって誘発された腸内細菌叢の異常の修復によって、ループスの重症度を緩和することが立証された[100]。これらの観察結果を総合すると、SLEの病因において腸内細菌叢が重要な役割を果たすことが確認された。したがって、腸内細菌叢の操作は、SLEの論理的かつ有望な新規治療戦略である。現在、SLEに対する腸内細菌叢の介入はまだ初期段階にある。活動的なSLE患者を対象としたFMTの最初の臨床試験（ChiCTR2000036352）は、FMTが腸内細菌叢とその代謝プロファイルを変化させることにより、SLE患者にとって実行可能で、安全で、有効な短期治療となる可能性を実証しています。それは、腸内細菌叢を炎症促進型から抗炎症型に効果的に変化させ、臨床パラメータも改善させました[58]。SLEにおけるFMTは、データがまだ少ないため、発展途上であり、大規模な多施設コホートによるさらなる研究が必要である。

T1DにおけるFMT
T1Dは、T細胞を介したβ細胞破壊を特徴とする自己免疫疾患であり、その病態生理は腸内細菌異常と関連している[101]。NODマウスを用いたFMT研究により、腸内細菌叢と免疫プレイヤーの相互作用がT1Dの病態生理に関与していることが示唆された。オランダで実施された無作為化比較試験（NTR3697）では、最近発症したT1D患者を2群（各群n＝10）に無作為化し、自己または同種健康ドナーのFMTを投与した[59]。このデータは、FMTが新規発症T1Dの被験者の残存β細胞機能を安定化できることを示していた。興味深いことに、自家FMTの効果は、同種FMTよりも優れている。

自閉スペクトラム症におけるFMT
消化管と中枢神経系の相互作用は古くから観察されており、最近の研究では、微生物叢と中枢神経系疾患との関連が支持されている。SCFAsやその他の微生物代謝産物は、神経伝達物質として作用することで、腸脳軸に沿ったコミュニケーションに直接的な役割を担っています。

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、原因不明の複雑な神経生物学的疾患である。ASDの子どもにおける腸内細菌の異常や消化管障害に関する報告から、マイクロバイオーム異常がASDと関連している可能性が示唆されました。興味深いことに、一部の自閉症患者において自己免疫現象の証拠が増えつつある[102,103,104]。非盲検試験において、ASDと中等度から重度のGI問題を持つ18人の子供が登録され、健常者から得た便から得たFMTを10週間投与し、その後8週間のフォローアップ観察期間を設けた[31]。また、この研究では、初回投与とそれ以降は経口と直腸の2つの投与経路を比較し、維持量は低用量で7～8週間経口投与した。FMTを受けた小児では、GI症状、ASD症状、マイクロバイオームの改善が治療終了後少なくとも8週間持続した。さらに、ASDの細菌群集は、年齢・性別をマッチさせた健常対照者やそのドナーの細菌群集へとシフトしていた（NCT02504554）。最近、Liらは、ASD児を対象としたFMTの非盲検臨床試験から得られた知見を報告した[60]。彼らのデータは次のことを示した。(i)ASD児と対照児では、行動、GI症状、腸内細菌叢のベースライン特性に大きな差があった、(ii)ASDでは腹痛、便秘、下痢などのGI症状の改善が見られた、(iii)FMT治療後はGI症状に加え、ASD症状も改善した、(iv)FMTによりドナー微生物のコロニー化が促され、ASD児の微生物相がドナーにシフトしていること、である。ただし、本試験では、治療終了後、数週間で消化器症状およびASDに対する有益な効果が徐々に減少したことから、FMTによる治療の延長が必要であると考えられた（中国臨床試験登録（www.chictr.org.cn）（試験登録番号ChiCTR1800014745））。ASD児に対するFMTの有効性を明らかにするためには、フォローアップの無作為化二重盲検プラセボ対照試験が必要であり、GI問題には自己免疫と自閉症に関する免疫学的パラメータを含める必要がある。

がんにおけるFMT
T細胞の活性化を間接的に高め、抗腫瘍反応を高めるために標的免疫療法を用いることは、がん治療における戦略的なアプローチである。抗細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）と抗プログラム細胞死タンパク質-1（PD-1）抗体は、腫瘍細胞死を直接引き起こすのではなく、抗腫瘍経路とT細胞免疫反応の活性化を導く免疫チェックポイント阻害剤（ICI）である[105]。患者は、治療に対して異なる反応を示す。患者のマイクロバイオーム構成は様々であり、PD-1 ICIに良好な反応を示した患者は、治療に反応しなかった患者よりもはるかに多様なマイクロバイオータを持っていることが明らかにされました[8]。また、ICIに反応したメラノーマ患者では、治療に反応しなかったグループのRoseburia intestinalisと比較して、Ruminococcus obeumがより多く存在することが観察されています[105]。さらに、特定の菌株と相対的な存在量は、異なるがんの患者間で異なることが示された。また、マイクロバイオームの構成は、T細胞反応や効能の違いとも関連している[105]。抗生物質で治療したマウス集団と対照マウス集団の抗腫瘍反応を比較した研究では、常在細菌の喪失がICIの効果にマイナスの影響を与えることが示唆された[105]。抗生物質で前処置された患者は、ICIに対してより悪い反応を示すことが判明した[106]。そのため、患者の転帰を改善するためには、有益な菌株を補充することで十分である可能性がある。FMTは、抗腫瘍免疫とこの標的免疫療法に対する反応を調節することが既に示されている。一部の常在菌がICIを標的とする治療法に対する反応を高めること、およびこれらの菌株の回復が抗腫瘍作用に必要であることを示す証拠がある。そのメカニズムはまだ研究中であるが、これらのGI微生物によって分泌される代謝産物が、がん細胞がアポトーシス誘導剤にどのように反応するかに影響を与えることが推測される[107]。

急性骨髄性白血病（AML）は、化学療法剤によって治療される血液がんであり、その結果、免疫反応や感染防御に関与する細胞が枯渇してしまう。二次感染により何度も抗生物質による治療が必要になることも多く、造血幹細胞移植が必ずしも可能とは限りません。腸内細菌叢を回復させることは、病原性株の過剰繁殖を防ぐだけでなく、合併症を軽減しながら治療効果を高めると考えられています。自家FMTによる治療を受けたAML患者の研究では、対照群と比較して、治療後の転帰が改善されたことが示されています[108]。

がんにおけるFMTの機序と展望
がんにおけるウイルスの病因に関する研究は数多くあるが、細菌およびその他の微生物が腫瘍形成の引き金となる正確なメカニズムは限定的である。ある研究では、微生物叢の多様性が増し、SCFAレベルが回復すると、腫瘍細胞がアポトーシスを起こすことが示され、バイオシスとその結果生じる代謝異常が役割を果たしていることが示唆されている[5]。大腸がんにおける最近の研究では、持続的な組織損傷を引き起こす病原性代謝産物による慢性炎症が、突然変異率の上昇とその結果として生じる新生物の原因になることが示されている [109, 110]。この病態は、H. pylori感染による二次的な胃がん発症の現象によっても支持されている。感染に起因する慢性的な胃の炎症が、最終的に胃がんへと発展することが研究によって示されている [12] 。

GIディスバイオーシスによる二次的な "リーキーガット "は、腸管バリアが損傷したり弱まったりして透過性が高まると発生します。有害な細菌が過剰に増殖すると、有害な代謝産物が増加し、それが身体の他の部位に影響を及ぼす可能性があります。肝-腸軸に関する研究では、門脈系を経由して代謝物が運ばれると、肝臓にダメージを与えることがわかりました。その結果、炎症が起こり、免疫寛容が失われることで、発がんが促進される。ディスバイオーシスに反応して消化管で放出されるサイトカインが、肝発癌および癌細胞の移動を促進することにより、下流の肝臓に影響を及ぼすことが明らかにされた [107]。がん組織もまた、独自のマイクロバイオームを持っていることが観察された。身体の異なる組織やシステムで異なる微小環境が検出されるのと同様に、異なる腫瘍はその特定の特徴に依存した様々な微小環境を有している。例えば、腫瘍の低酸素環境は嫌気性菌の増殖を可能にし、炎症と浮腫は組織内外の細菌の動きをサポートする。粘膜の腫瘍は、常に微生物にさらされているため、微生物叢の影響を大きく受ける可能性があります [5] 。腫瘍内細菌のある種の株は、化学療法剤を直接代謝することによって薬剤耐性に寄与し、これらの効果は抗生物質の投与によって逆転しうることが研究によって示されている [111] 。

多くの炎症性、感染性、および代謝性疾患における微生物叢の調節不全の関与と、微生物叢と宿主の健康プロセスの相互作用を考えると、FMTは症状を緩和するだけでなく、根本原因の両方を標的とする戦略的方法と見なされる。臨床試験や研究は通常、非免疫不全者を対象として行われ、長期的な安全性に関するデータがないため、腫瘍患者集団に対する感染の潜在的リスクについて懸念されていた[107, 112]。しかしながら、最近のデータでは、微生物叢の回復による利益は、患者集団に付加的なリスクを与えることなく得られることが示唆されている。ディスバイオーシスの回復には、抗菌ペプチドの増加、粘膜バリアと免疫の回復、および期待される免疫シグナル伝達経路の再確立が伴う [112]。さらに、多様なマイクロバイオームの保護効果には、病原性コロニー形成に対する耐性と感染性合併症のリスクの減少が含まれる。そのため、FMTによる治療が成功すれば、これらの集団の転帰を改善することができる。臨床的には、微生物の介入は、急性毒性や二次的な合併症を管理することで、がん患者にさらなる利益をもたらすと思われます。実際、がん治療の合併症には下痢をはじめとする消化器系の毒性があります。

FMTはまた、免疫チェックポイントを標的とした化学療法剤に反応しないがん患者に対する有望な補助療法となり得る[113]。これは、一次抵抗性と二次抵抗性の両方を含む、抗PD-1および抗CTLA-4に反応しないがん患者［114］によく示されている［115, 116］。第I相臨床試験では、抗PD-1不応性の転移性メラノーマ患者において、抗PD-1療法とともに反応者の便の微生物をFMTすると、レシピエントの微生物叢が反応するドナー型の分類学的組成に移行し、腫瘍浸潤リンパ球のMHCクラスII分子のアップレギュレーションによって腫瘍微小環境がリセットされて、血漿の炎症マーカーが減少した。これらの観察は、腸内細菌叢を調節することで免疫療法に対する抵抗性を克服できることを明確に示している[117, 118]。Wangらは、FMTが癌患者の免疫チェックポイント阻害剤（ICI）関連大腸炎を改善し、腸内細菌叢の再構成および大腸粘膜内の制御性T細胞の割合の相対的増加を伴うことを示した[119]。ヒトおよびマウスにおけるFMTに関する研究は、CTLA-4遮断の有効性が腸内細菌叢の構成（B. fragilisおよび／またはB. thetaiotaomicronとBurkholderiales）に依存することを明確に示し［120］、さらにがん治療の副作用を緩和するFMTの可能性を浮き彫りにしている。生理的には、FMTは、腸内常在菌の多様性をレスポンダーと同じにし、腸内組織の活力維持、胆汁酸代謝の改善、粘膜免疫系の成熟を促進することが可能である。さらに、FMTは、免疫療法の併用時に化学療法薬に対する免疫活性化を媒介することができる明確な常在菌を移行させる可能性がある[121]。飯田らは、無傷の常在細菌叢が腫瘍微小環境における骨髄由来細胞を制御することにより、がん治療に対する最適な反応を可能にすることを報告した[122]。Changらは、大腸がんマウスに5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin（FOLFOX）投与後にFMTを行うと、乱れた糞便中の腸内細菌叢組成が回復し、FOLFOXによる腸粘膜炎が弱まり、FOLFOX投与後に誘導されるToll様受容体（TLR）、MyD88および血清IL-6の発現が軽減されることを確立している。そのメカニズムは、TLR-MyD88-NF-κBシグナル伝達経路に関連している可能性がある[123]。

免疫細胞との直接的な相互作用に加えて、抗がん免疫もまた、微生物の代謝産物によって制御されうる。最近の研究では、微生物叢由来のSCFAが抗原活性化CD8+ T細胞の記憶能力を高めることができ [124]、微生物代謝物の酪酸がDNA結合2依存性のCD8+ T細胞免疫の制御を阻害することにより抗腫瘍治療効果を促進できることが明らかになった [125]。二次胆汁酸を介した腸内環境異常は、腸管バリアの完全性を破壊し、腫瘍関連マクロファージの動員およびM2マクロファージの極性を促進し、Wnt/β-カテニン信号経路の活性化によって腸管腺腫-腺癌シーケンスをさらに加速させる可能性があるという点で腸癌化を促進する [126]．胆汁酸受容体は大腸がんにおいて重要な役割を担っており、FMTはrCDIにおいて正常な糞便胆汁酸組成を回復させることができる[48]。したがって、FMTによって胆汁酸-微生物叢軸を標的とすることは、大腸がん管理のための潜在的な介入となるべきであることは妥当である［127］。また、化学療法と組み合わせて微生物叢を標的とすることで、好中球減少症などの副作用が減弱されることを示す研究もある[107]。総じて、がん患者における免疫療法反応に対する微生物叢調節のメカニズムは複雑であり、免疫細胞、微生物代謝産物、抗がん剤、および腫瘍微小環境の相互作用が関与している[128]。がんにおけるFMTの直接的なメカニズムはまだ調査中であるが、微生物叢をサポートすることで、炎症メカニズムを減少させ、病原性菌株によるコロニー形成を防ぎ、傷害や機能障害を軽減すると考えられている（図3）。プロバイオティクス療法が検討され、マイクロバイオームを効果的に回復または保存するには、多様性と密度の両方において不十分であることが判明した[112]。FMTは、C. difficileやその他の疾患を持つ患者と同様に、抗生物質の使用に起因するディスバイオーシスを持つ患者のマイクロバイオームの多様性と数をうまく回復することが示されているが、免疫不全の腫瘍患者集団についてはさらなる研究が必要である [107]。最後に、発癌における微生物相調節機構をさらに理解することは、さまざまな種類の癌に対するFMTの戦略、安全性および有効性を決定するのに役立つであろう。

図3
図3
がん治療におけるFMTの有効性に関与するメカニズム。がん治療におけるFMTのメカニズムは、微生物多様性の増加、病原性コロニー形成に対する抵抗力の強化、粘膜の完全性の維持、免疫系の調節、微生物代謝産物の調節など、多因子にわたるものである。これらの要因の相互作用により、腫瘍の微小環境がリセットされ、化学療法剤の効果が向上し、組織傷害が軽減されます。

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ヒト医療におけるFMTの将来的な展望
FMTは最近注目され、消化器系疾患への応用の可能性が高まっていますが、臨床現場での応用を制限する多くの問題が残っています。特に、最近、米国FDAは、FMT後の重篤な感染症や1人の死亡例を受けて、FMTに関する警告を数回発した[123, 129]。

FMTの主要な問題点はベースラインの微生物負荷／機能的出力およびFMTレシピエントに対するその長期的な生理学的影響について、我々は何を知っているのか／知らないのか？個人の遺伝的体質、食事と微生物代謝産物の相互作用、薬剤／薬物、その他の基礎疾患は、FMTの臨床結果を妨害する可能性がある[130, 131]。生着過程における微生物株の動態と種の相互依存性は、FMTの有効性に関連する別の複合的な要因のレベルを追加する。個人のマイクロバイオームの違いの多様性と変動性を理解することは、FMTにおいて極めて重要である[132]。

糞便は、数千種とは言わないまでも数百種の微生物、微生物代謝産物、およびその他の便成分からなる非常に複雑なマトリックスであり、異なる人々の間で非常に変動しやすいものである。また、同一人物であっても、時間的な違いによっても変動が生じます。したがって、ヒトの便は標準化されておらず、便由来の製品は、FMT製品の異なるバッチ間で大きなばらつきが生じる可能性がある。ドナーのスクリーニング、調製方法、出発物質の量、投与経路などの基本的なパラメータをより明確にする必要がある [133,134,135,136] 。

さらに、ドナーが健康で感染症の症状がないように見えても、FMTレシピエントにとって有害な病原体を持っている可能性がある。広域βラクタマーゼ産生大腸菌を保有していることが判明したドナーの糞便を受けた免疫不全のFMTレシピエント2名に深刻な影響を与えたという憂慮すべき報告により[137]、現在FDAはFMT前に広域βラクタマーゼ微生物に対する核酸増幅検査の使用を含む詳細なスクリーニングを要求している [138]．世界的なコロナウイルス症2019（COVID-19）の大流行以来、追加スクリーニングプロセスが制定された。FDAは2020年にCOVID-19に特化した最新の安全保護ガイドラインを発行した[139]。したがって、安全性と品質管理のためにFMT材料を適切に取り扱うことは、病原体の汚染を防止するために最も重要である。FMT材料は、正確な病原体のスクリーニングおよび検出方法によって、医薬品の製造で確立された適正製造基準（GFP）を満たす必要があります。GFPの要件に加え、FMT用糞便材料の調製方法がその有効性に影響を及ぼすことがあります。新鮮な糞便と凍結した糞便は、CDI [18, 140, 141] およびIBD [142, 143] の治療において同様の有効性を示した。

抗生物質による前処置も検討されており、FMTの前に抗生物質を投与した場合、IBDの寛解率が高まるというデータもあります[11]。FMT後に、消化器系の不快感から麻酔の合併症まで、軽度から中等度の副作用を経験する患者もいる。

それぞれの方法について、臨床医は、処置、関連するリスク、審美的要素、プライバシー、心理的要素、管理計画について明確に理解した上で、インフォームドコンセントを行っています。また、FMTの様々な投与経路について、その有効性と安全性が検討されています。FMTの消化管への投与には上部、中部、下部消化管経由があり（図4）、それぞれ経済的、実際的な考慮が必要である。鼻十二指腸と大腸内FMTの両方の投与によるrCDIの有効な治療が研究されているが、標準的なプロトコルはない。2017年のRCTでrCDI患者の治療に経口経路と大腸内視鏡経路の両方のFMTを使用した研究では、12週間の感染再発予防に同様の効果があることが示されました[144]。この研究では、116名のrCDIを有する成人患者が登録され、1：1の割合でカプセルによるFMTまたは大腸内視鏡によるFMTに無作為に割り付けられた。1回の治療でrCDIの予防が達成されたのは、カプセル群（51/53）、大腸内視鏡群（50/52）ともに96.2％であった。また、軽度の有害事象の発生率はカプセル群5.4％、大腸内視鏡群12.5％であった。

図4
図4
FMTの投与経路。FMTの投与経路は、上部消化管（口または鼻）、中部消化管（チューブまたは外科的処置）、下部消化管（肛門）のいずれからも投与可能である。具体的には、上部消化管には、経口摂取、経鼻胃管（NGT）、食道・胃・十二指腸内視鏡（EGD）、腸内視鏡検査が含まれる。中腸を通るルートには、経鼻・経腸チューブ、空腸瘻、経皮内視鏡的噴門形成術（PEC）が含まれる。下部消化管のルートには、腸鏡検査、経内視鏡的経腸管（TET）、S状結腸鏡検査、大腸内視鏡検査注腸、回腸遠位部ストーマ/人工肛門などがあります。

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また、腸管感染症と非腸管感染症ではFMTの有効性が異なる。FMTはClostridiodes difficile感染症に代表される管腔内感染症に非常に有効である[73]。しかし、IBDのような非CDI適応症では、その有効性が異なる場合がある。メカニズム的には、新たにFMTで導入された微生物は、栄養分を奪い合うことによって、またはrCDIにおける抗菌ペプチドなどの宿主の自然免疫防御を増強することによって、間接的にClostridioides difficileを抑制する可能性がある［66, 145, 146］。インドールおよび二次胆汁酸のレベルなどの細菌代謝物も、rCDIおよびUCにおいてそれぞれFMT陽性結果の予測価値を持つことが示唆されている[147, 148]。FMTは、レシピエントのためにクロストリジウムクラスターXIVAおよびIVを補充することができる。これらの微生物は、一次胆汁酸塩を二次胆汁酸塩に変換する7-デヒドロキシラーゼ活性と、C. difficileの胞子形成を阻害するデオキシコール酸を有している［149、150］。さらに、真菌、バクテリオファージ、ウイルス、寄生虫の他の常在非細菌集団の多様性、組成、およびそれらの代謝物のFMTの有効性の決定への寄与などの他の要因は限られており、さらに調査する必要がある[151,152,153]。持続的な反応を改善し、維持するためには、さらなる研究が必要である。

さらに、アンプリコンシーケンスとショットガンメタゲノミクスからのデータは、α多様性（コミュニティ内の異なる種の数）の増加とドナー微生物叢へのβ多様性（組成）のシフトが、治療前のFMT成功の指標となり得ることを一貫して示している[154]。人工知能を用いた標的および非標的代謝物プロファイリングによる特定の微生物の多様性、組成、および機能的出力に関する広範な研究は、将来的にパーソナライズされたFMTを設計するのに役立つだろう[155]。最近、COVID-19から回復した患者のGI症状を緩和し、免疫反応を改善する方法として、FMTが検討されました。糞便サンプルを分析したところ、患者の半数でSARS-CoV2が陽性であったことから、GI管が何らかの形でウイルスのプロセスに関与していることが示唆された。COVID-19の患者さんは、対照群と比べて微生物叢の構成が大きく異なり、その変化は退院後も持続することが明らかになりました。最近の研究では、11人のCOVID陽性患者にFMTが行われました。その結果、微生物叢の組成がベースラインまで回復し、消化器系愁訴のある患者5名が症状の改善を報告した[156]。彼らはまた、フローサイトメトリーを用いて、白血球組成に対するFMTの効果を研究した。この研究では、メモリーB細胞の増加とそれに伴うナイーブB細胞の減少、さらに二重陽性T細胞の相対的な増加が注目された。これらの最初の知見は、腸内細菌叢の調節がウイルス感染症における免疫反応の改善に有利であることを示唆しているが、さらなる研究が必要である[156]。

FMTの正確な作用機序や薬理学的標準化に関する知識が不足しているにもかかわらず、臨床現場での使用は、患者、臨床医、研究者の興味を駆り立てている。そのメカニズムを明らかにし、国際的にFMTガイドラインを更新し続けるためには、多くの努力が必要である[157,158,159]。技術の進歩と個別化医療における人工知能の継続的な開発により、FMTが標準的な治療法となり、現在のレジメンが明確に定義された微生物コンソーシアム、代謝物、または実験室で合成された化合物に置き換えられ、容易に投与できるようになることが科学者、臨床医、患者コミュニティの目標である。

略語
AML:
急性骨髄性白血病

ASD。
自閉症スペクトラム障害

CNS：中枢神経系
中枢神経系

CTLA-4:
細胞傷害性Tリンパ球抗原-4

EAE
実験的自己免疫性脳脊髄炎

FMT
糞便微生物叢移植法

GI：Gastrointestinal
消化器

HDL
高密度リポ蛋白質

IBD：炎症性腸疾患
炎症性腸疾患

ICI：免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイント阻害剤

IND:
治験薬（Investigational New Drug

MS
多発性硬化症

NNT
治療に必要な数

PD-1：プログラム細胞死タンパク質-1
プログラム細胞死タンパク質-1

PsA
乾癬性関節炎

RCT
無作為化比較試験

rCDI
再発性Clostridioides difficile感染症

SCFAs
短鎖脂肪酸

SLE：全身性エリテマトーデス
全身性エリテマトーデス

T1D：1型糖尿病
1型糖尿病

UC：潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎

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著者名および所属
安徽医科大学第一附属病院リウマチ・免疫科，中国合肥市，〒230022

邵帝宏、張偉智、趙煥煥、周宗文

カリフォルニア大学デービス校医学部リウマチ・アレルギー・臨床免疫学部門、デービス、カリフォルニア州、95616、アメリカ

Tihong Shao、Camelia Hacein-BeyおよびPatrick S. C. Leung

カリフォルニア大学デービス校医学部消化器科、デービス、カリフォルニア州、95616、USA

ロナルド・シュー

河北医科大学第二病院リウマチ・免疫科（中国・河北省石家荘市

高麗霞

カリフォルニア大学デービス校化学部、デービス、カリフォルニア州、95616、米国

マーク J. カース

共著者
Patrick S. C. Leung 宛てにご連絡ください。

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他のすべての著者は、競合する利害関係がないことを宣言します。

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この記事の引用
Shao, T., Hsu, R., Hacein-Bey, C. et al. The Evolving Landscape of Fecal Microbial Transplantation（糞便微生物移植の進化する展望）。Clinic Rev Allerg Immunol (2023)。https://doi.org/10.1007/s12016-023-08958-0。

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受理済
2023年1月23日

公開日
2023年2月9日発行

DOI
https://doi.org/10.1007/s12016-023-08958-0

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