組織のリモデリングと線維化を制御するTNFスーパーファミリー

哉百名


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Front. 免疫学、2023年7月3日
粘膜免疫
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1219907
組織のリモデリングと線維化を制御するTNFスーパーファミリー




Hope Steele1,2、Jason Cheng1、Ashley Willicut3、Garrison Dell1,2、Joey Breckenridge1,2、Erica Culberson3、Andrew Ghastine1、Virginie Tardif4、Rana Herro1,5*。
1シンシナティ小児病院メディカルセンター免疫生物学部門、シンシナティ、オハイオ州、アメリカ合衆国
2シンシナティ大学、シンシナティ、OH、アメリカ合衆国
3シンシナティ大学医学部、シンシナティ、OH、アメリカ合衆国
4ノルマンディー大学ルーアン校、フランス国立衛生医学研究所（INSERM）、UMR1096（EnVI研究所）、フランス、ルーアン
5米国オハイオ州シンシナティ、シンシナティ大学小児科
線維症は細胞外マトリックスタンパク質の沈着の結果であり、米国では依然として主要な死因である。近年の大きな進歩にもかかわらず、線維症を効果的に分解または逆転させることができる治療法を開発する必要性は依然として満たされていない。腫瘍壊死スーパーファミリー(TNFSF)のメンバーは、以前は炎症と細胞死における役割について研究されていたが、現在では線維化疾患に対する魅力的な治療標的となっている。この総説では、厳選したTNFSFと肺、心臓、皮膚、消化管、腎臓、肝臓の線維化との関わりについて要約する。上皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞に対する直接的な活性を強調する。さらに、これらのリガンドを標的とした主要な臨床試験についても報告する。単独であれ、他の抗TNFSFメンバーや治療法との併用であれ、このスーパーファミリーを標的とすることは、線維症に対する現在利用可能な治療法の有効性と選択性を向上させる鍵であり続ける。
1 はじめに
線維症とは、瘢痕組織の制御不能な蓄積と定義される。多くの炎症性疾患の最終結果であり、米国では死亡原因の45％を占めている(1)。線維症は複数の臓器に影響を及ぼす可能性があり、発症した疾患とは無関係に、最終的には臓器不全と死に至る。線維症は、上皮（または内皮）傷害の後に発生し、早期のアラミン発現を促し、次いで中心的な線維化サイトカインであるTGFβ（トランスフォーミング増殖因子β）の産生を伴う炎症が起こる。TGFβは、線維芽細胞を病原性筋線維芽細胞へと分化させる。筋線維芽細胞は、平滑筋肥大に加えて、コラーゲンと細胞外マトリックスタンパク質の沈着を担っている。TGFβは線維症発症の中心であるが、その標的化はリンパ増殖症状による重篤な副作用を引き起こす。したがって、線維化を呈する無数の疾患の治療標的となりうる新規線維化メディエーターを同定することが急務である。歴史的には、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（TNFSF）リガンドが炎症性メディエーターとして同定されてきたが、我々のグループは、TNFスーパーファミリーのメンバーが線維症に関与していることを示す先駆的な研究を行ってきた(2-5)。現在、TNFスーパーファミリーは19のリガンドと29のレセプターからなることが知られている。現在の文献では、本総説で取り上げたTNFSFメンバー（表1）が、様々な線維化疾患における発現上昇を含め、線維化に関与していることを示す証拠が増えつつある；しかしながら、これは他のTNFSFメンバーの寄与の可能性を否定するものではなく、今後の研究が取り組むべき課題である。この総説では、肺（間質性肺疾患、肺線維症、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症）、心臓（アテローム性動脈硬化症、心筋炎、虚血性心筋梗塞、非虚血性肥大型心筋症）、皮膚（強皮症、肥厚性心筋症）の線維化におけるTNFSF（表1）とその関与を要約する、 皮膚（強皮症、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、デュプイトレン病）、消化管（好酸球性食道炎、潰瘍性大腸炎、クローン病）、腎臓（急性腎障害、慢性腎臓病）、肝臓（非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、原発性胆汁性胆管炎）である（図1）。我々は、線維化を永続させる間質細胞、すなわち上皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞に対する直接的な活性を強調する（図2）。さらに、これらのリガンドを標的とした主要な臨床試験についても報告する。それぞれのTNFSFリガンドを単独で標的とするにしても、他のTNFSFメンバーや治療法と組み合わせて標的とするにしても、このスーパーファミリーを標的とすることは、現在利用可能な線維症治療の有効性と選択性を改善するための鍵であり続ける。
表1
表1 線維症に関与するTNFスーパーファミリーメンバーと受容体
図1
図1 ヒト臓器における線維化に対するTNFSFの寄与。現在の文献に基づく、肺、心臓、皮膚、腎臓、肝臓、消化管における線維性疾患の促進におけるTNFSFメンバーの寄与の概要。図はBioRender.comで作成した。
図2
図2 構造細胞および免疫細胞におけるTNFスーパーファミリーの活性。TNFSFメンバーは構造細胞および免疫細胞に対して直接的な活性を発揮し、線維化を永続させる。図はBioRender.comで作成した。
2 TNF : TNFR1/TNFR2
腫瘍壊死因子(TNF)は、TNFαあるいはTNFSF2とも呼ばれ、炎症において初期から強力な役割を果たすことで知られる多方向性サイトカインである(6, 7)。TNFはまず細胞表面で膜結合型（mTNF）となり、その後、ディスインテグリン・メタロプロテアーゼファミリーのメンバーであるTNF変換酵素（TACE）によって切断され、可溶性型（sTNF）となる(8)。TNFは主に単球とマクロファージによって産生されるが、T細胞、B細胞、NK細胞、肥満細胞、好中球、線維芽細胞などの他の細胞型によっても発現される(9)。TNFには2つの膜貫通型受容体がある： TNF受容体I（TNFR1、TNFRα、p55またはCD120aとしても知られる）とTNF受容体II（TNFR2、TNFRβまたはp75としても知られる）である(10)。TNFR1はヒトの組織全体に遍在して発現しているが、TNFR2は主に造血細胞と内皮細胞に限られている(11)。TNFR1はmTNFでもsTNFでも刺激されるが、TNFR2はmTNFによって優先的に活性化される(12-14)。TNFR1とTNFR2は細胞外の構造は似ているが、細胞内の構造は異なっている。TNFR1の細胞質尾部にはデスドメイン(DD)があり、TNFR1-associated DD (TRADD)をリクルートするが、TNFR2はその代わりにTNFR-associated factor (TRAF) 1および2タンパク質をリクルートする(15, 16)。細胞内ドメインにより、TNFR1とTNFR2はともにNF-κB活性化と細胞生存応答を誘導するシグナルを発する可能性があり、一方TNFR1は細胞死応答も誘導する可能性がある。
食品医薬品局（FDA）が承認したTNF拮抗薬（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）は、関節リウマチ、脊椎関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などの末期線維化を呈する炎症性疾患の治療に極めて有効であることが示されている。歴史的には、線維化におけるTNFの役割は議論の余地があると考えられており、多くの人がTNFを抗線維化作用があると認識していた。しかし、現在の研究では、TNFを直接あるいはその受容体によって標的とすることが、線維化疾患の治療に有望なアプローチとなりうることが示唆されている（図3）。
図3
図3 構造細胞と免疫細胞に対するTNFαの活性。TNFα（TNFSF2）は構造細胞（線維芽細胞）と免疫細胞（マクロファージ、T細胞）に直接作用し、線維化促進作用と抗線維化作用を引き起こす。図はBioRender.comで作成した。
全身性硬化症（SSc）は特発性自己免疫疾患であり、主に皮膚に線維化を示すが、肺や心臓を含む内臓臓器にも線維化を示す。可溶性TNFR1の血清中濃度の上昇はSScの重症度と相関しており(17, 18)、可溶性TNFR1レベルはブレオマイシン誘発SScモデルマウスで上昇している(19)。TACEはプロTNFと可溶性TNFR1を含むその受容体を処理する。腫瘍壊死因子α処理阻害剤-1（TAPI-1）を用いてTACEを阻害すると、皮膚の厚さ、筋線維芽細胞の数、Col1a1、TGFβ、αSMA（α平滑筋アクチン）のmRNA発現が減少した。TACEはSSc患者における潜在的な治療標的であるが、ヒトにおけるTAPI-1治療の潜在的影響を理解するためにはさらなる研究が必要である。Hügleらによる追加研究では、びまん性皮膚SSc患者の真皮T細胞でTNFR1とTNFR2の発現が上昇し、TNFR2の発現が皮膚の肥厚と相関することが示された(20)。さらに、これらのSSc患者T細胞のCD3/CD28刺激後のTNF共刺激により、線維芽細胞による1型コラーゲン発現が上昇し、IL-10の産生は減少したものの、T細胞によるプロフィブロティックサイトカインの分泌が増加したことから、SSc患者T細胞は炎症を解決する能力を欠く一方で線維化を強化している可能性が示された。最近の研究では、IPF患者の線維芽細胞上清中にsTNFR1が増加していることも示されており、この経路がT細胞死を誘導し、線維芽細胞/筋線維芽細胞の生存を可能にすることで、病気をさらに助長している可能性が高い(21)。
ブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスにおいて、初期の研究では、ブレオマイシンの注入によりTNFが上昇し、TNFをブロックすることにより、コラーゲンの沈着を含む線維性疾患の進行を防ぐことが示された(22)。その後の研究でも、ブレオマイシン肺線維症モデルを用いて、TNF-/-マウスとTNFtm/tm（mTNFのみを発現するマウス）マウスは、WTコントロールと比較して肺線維症から保護された(23)。しかし、TNFtm/tmに組換えTNFを加えると、コラーゲンの過剰発現と線維化病変が観察された。この証拠と、リンパ球の適切な動員やTGF-β1の発現にはsTNFが必要らしいという観察結果から、Oikonomouらは、mTNFとは対照的に、sTNFが肺の炎症から線維症への移行を媒介すると結論づけた。この研究はTNFの欠失に焦点を当てたものであったが、Redenteらによる対照的な研究では、ブレオマイシンによって肺線維症があらかじめ確立されたWTマウスの肺に、治療薬としてTNFを投与した(24)。TNFを肺に投与したところ、線維化負荷の減少がみられ、プロファイブローシス型交代プログラムマクロファージの数も減少した。さらに、条件付きマクロファージ枯渇は、治療的TNF投与を受けたマウスでみられた消失と同じであった。しかし、TNFが一方では肺線維化を促進し、他方では線維化の解消を助けるという明らかな矛盾を説明するためには、さらなる研究が必要である。
Liらによるより最近の研究では、TNF/TNFR2シグナル伝達の障害はTh2およびTh17の分極を促進し、アレルギー性気道炎症を悪化させることが示された(25)。抗体処理によってTNFR2を阻害すると、血清中および気管支肺胞洗浄液（BALF）中のTh2およびTh17炎症性サイトカインの発現が増加した。フローサイトメトリーデータはさらに、生体内におけるTh2およびTh17の極性化の促進とともに、Th1およびCD4+CD25+ T細胞の分化の阻害を示し、これはその後in vitroでも再現された。TNFR2シグナル伝達の障害は、伝統的に線維化したTh2/Th17の極性化を促進するのに役立っているのかもしれないが、さらなる研究が必要である。線維化および非線維化過敏性肺炎（HP）患者のBALFでは、非線維化サンプルと比較して線維化サンプルで膜貫通型TNFR2が上昇していた(26)。対照的に、可溶性TNFR2とsTNFはともに非線維化HP患者で上昇していた。このように、TNFR2シグナル伝達は線維化の進展に重要な役割を果たしているようであるが、これが世界的な傾向なのか、むしろ疾患特異的な傾向なのかを理解するためには、さらなる研究が必要である。
ヒト皮膚線維芽細胞において、Goldbergらはin vitroでのTNF添加がαSMA発現を抑制することを見出した(27)。同様に、TGFβ1を加えるとαSMAは増加するが、TGFβ1とTNFの両方を加えるとαSMAはベースライン以下に抑制された。さらにTNFは、Col1a1、フィブロネクチン、αSMAを含むmRNAレベルで、TGFβ1誘導筋線維芽細胞遺伝子を抑制することがわかった。TNFが介在する炎症は、TGFβ1による正常な創傷治癒と線維症の発症を妨げる可能性がある。対照的に、手の限局性線維症であるデュプイトレン病（DD）患者の手のひらから採取した正常線維芽細胞では、TNF処理によりWntシグナルの活性化を介して筋線維芽細胞への転換が促進された(28)。同様に、中和抗体によるTNF阻害は、筋線維芽細胞表現型の逆転をもたらし、TNFがDDの有望な治療標的となりうることを示唆している。この研究の続きとして、Izadiらは、TNFが間質細胞上のTNFR2を通してシグナルを送り、低レベルのIL-33産生を開始することを示した(29)。次に、IL-33は局所免疫細胞上のST2（suppression of tumorigenicity 2 別名IL1RL1）を介してシグナルを送り、TNF発現をさらに促進することができる。今後の研究では、TNFR2の阻害とIL-33の阻害を組み合わせることで、DDのさらなる発病を予防するために、TNFR2の阻害単独よりも効果的なアプローチとなる可能性がある。
腸の筋線維芽細胞をTNFで刺激すると、主にTNFR2を介して作用し、増殖とコラーゲンの蓄積が増加した(30)。Theissらは、TNFが組織メタロプロテアーゼ阻害剤-1（TIMP-1）の発現とERK1/2の活性化も誘導することを見出した。従って、TNFR2の作用を制限することは、腸の炎症やクローン病の治療に役立つ可能性がある。四塩化炭素（CCl4）注射による肝線維化モデルでは、TNFR2ではなくTNFR1の欠失が肝線維化を抑制する(31)。TNFR1-/-マウスは、WTマウスやTNFR2-/-マウスと比較して、プロコラーゲンやTGFβの合成が減少し、IL-6のmRNAレベルも低下したことから、TNFR1が肝線維化形成に重要な役割を果たしている可能性が示された。Abdul-Hamidらは、ラットのチオアセトアミドによる肝硬変の研究において、FDAに承認されている5種類のTNF拮抗薬の一つであるエタネルセプトの抗線維化効果を試験した(32)。彼らは、エタネルセプトがTNFR1の発現を減少させ、コラーゲンとヘモシデリンの蓄積を減少させることを観察し、エタネルセプトは線維化の進行を抑制するだけでなく、肝鉄過剰負荷関連疾患の治療アプローチにもなりうると結論づけた。最後に、NAFLDの高脂肪食（HFD）モデルマウスにおいて、WandrerらはTNFR2ではなくTNFR1を選択的に阻害する新規抗体を試験した(33)。TNFR1を阻害すると、コントロールマウスと比較して、肝脂肪症、アポトーシス性肝障害、NAFLD活性および肝線維症が著しく減少した。これらの研究を総合すると、モデルにかかわらず、肝臓におけるTNFR1のプロフィブロティックな役割が強調され、選択的TNFR1阻害が肝線維症治療の有望な治療アプローチとなりうることが示された。
心臓の炎症は、浮腫や線維化とともに、虚血性心筋梗塞（MI）、非虚血性肥大型心筋症（HCM）、心筋炎など多くの心血管系疾患（CVD）に共通する特徴である。しかし、心不全（HF）に至る線維化のタイプは、HFの生物学的起源によって異なる。TNFα変換酵素（TACE）(34)やADAM17（a disintegrin and metalloproteinase 17）(35)によってmTNFが切断されると、mTNFの可溶性（sTNF）型がTNFR1に対してより高い親和性をもって放出され、動脈硬化の制御に示されるように、間接的にTNFR2シグナル伝達のバランスをとることができる。逆に、ADAM17の欠損は、低比重リポ蛋白受容体（Ldlr）欠損マウスにおいて、TNFR2の過剰活性化とアテローム性動脈硬化症の進行を促進する(35)。このことは、それぞれの受容体が異なるシグナル伝達様式と細胞機能を持つことを示唆している。さらに、リンパ毒素αホモ三量体(LTα3)はTNFR1を介してシグナルを伝達し(36)、いくつかの炎症性疾患の発症や増悪に独自の役割を持つことも報告されている。アンジオテンシンII(Ang II)の注入によって誘導されたHCMのマウスモデルにおいて、Ang IIは単球走化性蛋白-1(MCP-1)の合成を誘導し、このMCP-1は、Ang-IIによって誘導された非適応性心線維症の発症の原因となるコラーゲン産生線維芽細胞に分化しうるCD34+CD45+単球細胞の心臓浸潤を媒介する。Ang-II持続投与に応答して、TNFR2-KOではなくTNFR1-KOマウスは心臓コラーゲン沈着とCD34+CD45+単球浸潤の減少を示したが、一方、二重受容体ノックアウトマウスはAng-II注入1週間後に心臓線維症から保護された(37)。同じモデルで著者らは、TNFR1シグナル伝達の欠如が、心臓の線維化促進M2様細胞の量を減少させるのに必須であることを示している（Ang-II後7日目）。しかし、このシグナルの喪失は、初期の炎症性M1様細胞の浸潤（Ang-II後1日目）には影響しない。TNFR1-KOマウスにWT-骨髄を再構成すると、心臓M2浸潤、炎症性/線維化性遺伝子のアップレギュレーション、線維化の進展を回復させることで、TNFR1シグナル伝達の保護作用の喪失を無効にした。実際、in vitroのマウス単球から線維芽細胞への分化アッセイでは、単球の活性化と線維芽細胞の形成の連続的な進行にTNFR1シグナルが不可欠な役割を果たしていることが示された(38)。さらに、経大動脈縮窄により誘導された心臓圧過負荷モデル（TACモデル）において、TNFR2はAKT経路を活性化し、mTNF誘導シグナルを介してNF-κB経路を阻害し、機械的ストレスを緩和し、心臓線維症を直接誘導するのではなく、心肥大を媒介する(39, 40)。
虚血性心筋症も非虚血性心筋症もHFの原因となりうるが、心室リモデリングの発生と進行のメカニズムは異なっている。心筋梗塞が虚血によって誘発される心筋細胞壊死を特徴とし、急性炎症と代償性線維化を引き起こすのに対して(41)、非虚血性HCMは高血圧や大動脈弁狭窄による慢性的な圧負荷によって誘発されるが、心筋細胞の著しい死には至らない。むしろ、非虚血性HCMは顕著な心肥大を特徴とし、慢性的な低悪性度炎症に関連した血管希薄化と「反応性線維症」とも呼ばれる間質性/血管周囲線維症(41)を伴う。実際、心筋梗塞後には、いわゆる "置換性線維症 "が起こり、細胞外マトリックス（ECM）が死にかけた心筋細胞や心筋の喪失に代わって心臓壁の完全性を維持し、弱くなった心筋を補強する。その結果生じる線維性瘢痕は非収縮性であり、その大きさ、組成、物理的性質はMI後のHFの発症に大きな影響を及ぼす(42)。
左冠動脈を結紮して誘発した心筋梗塞モデルにおいて、心筋梗塞後の生存率はTNFR1KOマウスでは有意に改善したが、TNFR2KOマウスでは改善しなかった。TNFR1シグナルの欠損は心筋梗塞後の収縮機能障害を有意に改善したが、TNFR2シグナルの欠損は心室の拡張と機能障害を有意に誇張した(43)。WTマウスでは、心筋梗塞は血漿中のTNFとLTαのレベルを有意に上昇させたが、その時間的様式は異なっていた。血漿中のTNFは心筋梗塞の1日後にピークに達し、3日後にはベースラインに向かって減少したが、血漿中のLTαは心筋梗塞の3日後に有意に上昇し、その後も上昇したままであった(44)。このように、TNFとLTαはTNFR1刺激を介して心筋梗塞後の心機能障害を媒介するが、TNFR2の活性化は虚血傷害に対して心保護的である。したがって、TNFとLTαの同時阻害、あるいは特異的なTNFR1機能阻害は、一般的なTNF活性抑制よりも優れた心保護効果を示す可能性がある。
TNF阻害剤はすでに末期線維症を呈する複数の炎症性疾患の治療に成功しているが、組織リモデリングと線維症の治療にもこれらの阻害剤が使用される可能性があることが証明されている。今後の研究では、TNFR1とTNFR2の異なる病的役割と、組織特異的線維症に対する有望な治療薬としての選択的阻害に焦点を当てるべきである。
3 光：HVEM/LTβR/DcR3
TNFSF14、HVEM-L (Herpesvirus Entry Mediator Ligand)、またはCD258としても知られるLIGHT (homologous to Lymphotoxins, shows Inducible expression, competes with HSV Glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed on T cells)は、主に活性化T細胞と樹状細胞によって発現され、組織の線維化において重要な機能を持つ多方向性サイトカインである(2-4)。さらに、可溶性と膜結合型の両方で発現している(45)。LIGHTの受容体は、LTβR（リンパ毒素β受容体）、HVEM、Fasリガンド可溶性受容体DcR3（デコイ受容体3）、あるいはそれぞれTNFRSF3、TNFRSF14、TNFRSF6Bである(45, 46)。HVEMは内皮細胞、脂肪細胞、マクロファージ、好酸球、T細胞などの構造細胞や造血細胞に広く発現しているヘルペスウイルスのコアセプターである。HVEM-LIGHT相互作用はNF-kBを介した細胞内シグナル伝達を引き起こし、サイトカイン産生を刺激する(47, 48)。LTβRはリンパ器官の発達と組織化、細胞増殖、アポトーシスに必要である(49, 50)。LTβRはTリンパ球を除く全ての細胞型で同様に発現している。最も重要なことは、線維芽細胞、平滑筋細胞、上皮細胞といった、組織のリモデリングや線維化に関与する主要な細胞型に、一方または両方のレセプターが発現していることである。LIGHTは、喘息、特発性肺線維症（IPF）、アトピー性皮膚炎（AD）、SSc、好酸球性食道炎（EoE）、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）など、線維増殖性の特徴を持ついくつかの炎症性疾患や自己免疫性結合組織障害で誘導される(51)。その受容体の発現と疾患状態での誘導を考えると、LIGHTは多くの臓器で線維化の重要な調節因子である。
肺では、LIGHTは重症喘息モデルやIPFモデルにおいて線維化を制御することが示されている。ハウスダストマイト（HDM）誘発慢性喘息モデルにおいて、Dohertyらは、LTβR-Fc融合タンパク質を用いたLIGHTの薬理学的阻害が、平滑筋過形成、気道過敏性、肺線維化を有意に減少させることを示し、喘息性気道リモデリングの標的としてLIGHTが同定された(52)。慢性喘息におけるこれらの研究から得られた重要な発見は、LIGHTがLTβRを介して肺マクロファージに作用し、その結果、マクロファージが集積し、主要な線維化サイトカインであるTGFβの発現とその後の放出を誘導するということである。さらに、この研究では、LIGHTがHVEMを介して好酸球に作用し、TGFβと相乗作用を起こす組織リモデリングのもう一つの強力な調節因子であるIL-13の産生を有意に増加させることが示された(52)。
気管内ブレオマイシン誘発PFモデルにおいて、LIGHTの遺伝的欠損と、HVEMとLTβRへのLIGHT結合の拮抗的遮断の両方を用いて、Herroらは、LIGHTが胸腺間質リンパポエチン（TSLP）発現を制御することを証明した(2)。組換えLIGHTは、ブレオマイシン誘導と同様にPFを誘導し、コラーゲン沈着、気管支周囲のαSMA蓄積、TGFβとIL-13のmRNA転写物のアップレギュレーションが顕著であることを示した(2)。さらに、LIGHTシグナル伝達を阻害すると、TSLPとそれに続く肺のリモデリングと線維化が有意に減少する。最も注目すべき点は、LIGHTはIL-13やTGFβと相乗的に作用するだけでなく、気管支上皮細胞に直接作用してTSLPの発現を誘導することである(2)。この研究は、LIGHTが多くの肺疾患における線維化反応において重要な役割を果たしていることを示唆している。
Quらによる最近の研究では、LIGHTがウイルス性および細菌性敗血症による急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に関与していることが示唆されている（53）。280人の患者コホートから、細菌性敗血症症例（n=189）では、LIGHTの有意な上昇がARDS、高いApache IIIスコア、急性腎障害（AKI）、急性低酸素性呼吸不全（AHRF）と関連していた。プロフィブロティック活性を考えると、LIGHTは細菌性敗血症の転帰を悪化させる原動力である可能性が高い。
LIGHTはSScやADの線維化に重要であることが示されている。2015年の研究で、Herroらは、IPFにおける作用と同様に、組み換えLIGHTを皮下または気管内に投与するとSScの特徴が誘発されることを示した(3)。LIGHT欠損マウスでは、ブレオマイシン誘導後の皮膚線維化活性が有意に低下した(3)。重要なことは、LIGHTが表皮ケラチノサイトに発現しているHVEMとLTβRを介して作用し、皮膚の線維化を促進することを示したことである。IPFの気管支上皮細胞における活性と同様に、LIGHTは直接的、間接的に（TGFβとの相乗効果により）皮膚線維化を促進するケラチノサイトのTSLP発現を制御する(3)。
Herroらによる別の研究では、ケラチノサイトにおけるLIGHTシグナル伝達がさらに研究された(4)。最も注目すべきは、ケラチノサイトにおけるLIGHT-HVEMシグナル伝達がHDM誘発性ADに必要であることで、HDMは強いケラチノサイト過形成とペリオスチン産生を誘導した(4)。LIGHT欠損マウスでは、ADの臨床症状（すなわち、皮膚の発疹、出血、発赤、鱗屑）が消失した。さらに、すべてのII型サイトカインが低下し、TGFβはほとんど見られなかった(4)。II型皮膚炎症性疾患の特徴であるペリオスチンも認められなかった(4, 54)。HDM誘導の際、ケラチノサイト特異的HVEM欠失マウスはLIGHT欠損マウスと同等であった。以前は、ケラチノサイトによるペリオスチンの発現はIL-13とTGFβによって制御されていると考えられていたが、今回の研究によって、それがLIGHTによって直接制御されていることが示された。
最近の研究で、Ikawaらは、SSc患者の真皮線維芽細胞におけるLIGHTの役割をin vitroで調べた(55)。びまん性皮膚SSc皮膚生検のバルクRNA-seqにおいて、LIGHTは有意に上昇していた(55)。逆に、HVEMは皮膚線維芽細胞からのmRNAにおいて有意に減少していた。HVEMを欠失させると、LTβRを欠失させた場合よりも、真皮の線維化が抑制されることから(3)、真皮線維芽細胞におけるHVEM profibroticシグナル伝達は、LTβRシグナル伝達よりも強力であることが示唆される。さらに、IFNγで刺激したびまん性皮膚SSc真皮線維芽細胞では、in vitroで組換え型LIGHTがIL-6の発現を増加させ、Th1ケモカインの発現を抑制した(55)。真皮線維芽細胞によるIL-6産生の刺激は、細胞の活性化を増加させ、炎症と線維化の両方を促進するであろうし、LIGHTによるTh1ケモカインの抑制は、SScがTh2/Th17の極性化によって特徴づけられるという事実と一致している。
肝臓では、血清中のLIGHTはNAFLD患者で有意に増加していたが、NASHと単純性脂肪症との間に差は認められなかった(56)。生検したNAFLD組織では、HVEMとLTβRのmRNA発現が有意に増加していた。ヒト肝細胞(Huh7)からの好中球ケモカインであるIL-8の放出は、H2O2によって増幅され、NAFLDの病態における酸化ストレスの役割を証明した。LIGHTの遺伝的欠失は、高脂肪高コレステロール食を16週間与えたマウスにおいて、インスリン抵抗性、肝脂肪症、NALFDからNASHへの移行に関連する遺伝子の発現が、コントロールと比較して減少した(57)。さらに、Liangらは、脾臓摘出が血清LIGHTレベルを低下させることにより肝線維症を改善することを示した(58)。in vitroでマクロファージ中のLTβRをサイレンシングすると、組換えマウスLIGHTで処理した後のマウス肝線維芽細胞（JS1細胞）の線維化とαSMAのレベルが減少し、TGFβをブロックするとin vitroでのLIGHTの効果が消失した。これらの知見は、LIGHTが肝マクロファージにおいてTGFβを誘導し、肝線維化を促進する可能性があることを示唆している。
消化管では、LIGHTが食道線維芽細胞の活性化と筋線維芽細胞への分化に関与し、EoEにおける炎症とリモデリングを促進することが示されている。生検したEoE組織の細胞を用いた研究では、LIGHTは線維芽細胞における炎症性遺伝子の転写を誘導し、ICAM-1を介した好酸球の線維芽細胞への繋留を制御した(59)。さらに、LIGHTで処理したTGFβ刺激線維芽細胞をその後処理すると、炎症性筋線維芽細胞の表現型が生じた。
腎臓では、LIGHTは腎線維症の発症制御に関与している(60)。慢性腎臓病（CKD）患者の血清と腎組織では、LIGHT、HVEM、LTβRが有意に上昇していた。このことは、片側尿管閉塞（UUO）誘発マウスでも反映されていた。注目すべきことに、LIGHTの遺伝子欠損は、UUOマウスにおける腎線維化を有意に減少させ、コラーゲン沈着、αSMAとフィブロネクチンの発現の減少、TGFβのmRNA発現の減少によって示された。
LIGHTはまた、高齢者に多い特発性疾患である原発性後天性涙管閉塞（LDO）において、結合組織のリモデリングに重要な役割を果たすことも示されている。Bieleckiらは、LIGHTとその受容体であるHVEMとLTβRが、涙嚢の単核球浸潤、内皮細胞、線維芽細胞、円柱上皮細胞に発現していることを見出した(61)。特に、LIGHT、HVEM、LTβRの発現は、涙嚢壁の線維化の重症度と有意に相関していた。
以上の研究から、LIGHTは直接的、間接的なメカニズムを通して線維化を制御する重要な因子であることがわかった（図4）。さらに、HVEM、LTβRのいずれか、あるいは両方を介したシグナル伝達が、LIGHTによる線維化に必要である。このように、LIGHTは組織リモデリングの制御において重要であり、多くの線維化疾患に対する有望な治療標的である。
図4
図4 構造細胞と免疫細胞に対するLIGHT活性。LIGHT（TNFSF14）は、構造細胞（上皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞）および免疫細胞（顆粒球、マクロファージ）に直接作用して、線維化促進および抗線維化作用を促進することができる。図はBioRender.comで作成。
4 TL1A : DR3/DcR3
TNF-LikeリガンドTL1A（TNFSF15）は、2002年にデスレセプター3（DR3）リガンドとして同定された膜結合タンパク質である(62)。TL1Aは主に内皮細胞に発現していることが判明したが(62)、その後マクロファージ、形質細胞、Tリンパ球などの免疫系の細胞にも発現していることが示された(63)。TL1AはDR3（TNFRSF25）を介してシグナルを送り、NF-kB経路を誘導し、活性化T細胞とILC2の両方に対してコスティミュレイトリー分子として働き、T細胞の膨張と炎症性サイトカインの分泌を引き起こす(62, 64)。さらに、TL1Aのシグナルは可溶性のデコイ受容体であるDcR3（TNFRSF6B）によって中和される(65)。免疫と炎症の制御因子としてのTL1Aの機能から、炎症性疾患におけるTL1A発現の役割について多くの研究がなされてきた。実際、TL1Aの発現は通常全身的には低いが、炎症性腸疾患や肺・気道のアレルギー性炎症などの病態では、TL1Aの過剰発現が関与している(63, 64, 66)。大腸炎や喘息の動物モデルで抗TL1A抗体を用いてTL1Aシグナル伝達経路を遮断すると、これらの疾患モデルの病態や炎症が抑制されることが示されており(67)、TL1Aが炎症性疾患に対する治療戦略の有望なマーカーであることがさらに強調されている。
さらなる研究は、TL1A経路を介した炎症の組織特異的ターゲティングの可能性を示している。最初は膜貫通タンパク質として発現しているが、TL1Aは切断されて可溶性タンパク質として発現することができる(62, 68)。膜結合型TL1Aを発現するトランスジェニックマウスでは、肺におけるいくつかの炎症性サイトカインの発現が上昇し、自然免疫と適応免疫の両方が活性化されることがわかった。一方、小腸における膜結合型TL1Aは主にT細胞を活性化し、重篤な腸の病態には可溶性TL1Aと膜結合型TL1Aの併用が必要であった(68)。注目すべきは、一貫して上昇したサイトカインであるIL-13であり、これはILC2活性化によるTL1A駆動性炎症の主要な指標である(64, 66, 68, 69)。対照的に、可溶性TL1Aを投与したマウスでは、IL-13の発現が上昇し、それに関連した腸の病態が認められたが、肺では認められなかった(68)。膜貫通型と可溶型の両方を同様に標的とする治療法の可能性が提案されているが(67)、TL1Aの組織特異的な機能差は、組織を標的とした治療法の可能性を示しており、TL1Aを完全に遮断することの生理学的意味を解明する可能性がある。
TL1Aを介した炎症を抑制することは、線維化につながる慢性炎症性合併症の予防や治療に大きな意味を持つであろう。線維症の発症におけるTL1Aの役割を研究するために、消化管を含む疾患モデルがしばしば用いられてきた。以前の研究では、TL1Aが腸の炎症を誘導する役割を担っていることが示唆されていたが(64, 66-69)、最近の研究では、マウスにおけるTL1Aの上昇と腸の線維化が相関しており、TL1A-DR3シグナルが大腸線維芽細胞に直接作用し、腸の線維化を促進することが確認されている(70, 71)。潰瘍性大腸炎（UC）患者を抗TL1A抗体で治療すると、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP7とMMP10）を含む線維化経路マーカーの発現が減少することが示されている(72)。また、大腸炎誘発マウスモデルを抗TL1A抗体で治療すると、線維化が確立したマウスにおいて、コラーゲン沈着が減少するだけでなく、逆転することも示された(73)。このような結果は、TL1A-DR3シグナル伝達経路が、予防的治療標的としてだけでなく、消化管の初期線維症の治療標的としても機能する可能性を提起している。
TL1Aの発現上昇が気道の炎症にも関与していることから、最近の研究では、肺の線維化を促進するTL1Aの役割が検討され、確認されている。マウスを組換えTL1A（rTL1A）で処理すると、肺のコラーゲン沈着が増加することが示されており（5, 74）、ヒト肺線維芽細胞をrTL1Aで処理すると、細胞特異的な増殖と筋線維芽細胞への分化が起こり、コラーゲンが産生された（5）。HDM気道刺激物質を経鼻投与したマウスでTL1A-DR3シグナル伝達を遮断すると、IgGコントロール投与マウスと比較してコラーゲン沈着のレベルが低下し、粘液産生も減少した-これはTL1A駆動性のIL-13シグナル伝達によって引き起こされる気道の完全性に対する直接的な脅威であった(5, 74, 75)。興味深いことに、以前の研究では、膜結合型トランスジェニックTL1Aの過剰発現があると、肺における自然免疫と適応免疫の両方が活性化されることが示唆された(68)が、rTL1Aはリンパ球の非存在下で、適応免疫とは無関係に粘液産生を促進するようである(5)。従って、TL1Aは肺において、自然免疫系と適応免疫系を通じてシグナル伝達を行い、急性の粘液分泌性反応や慢性の炎症反応を異なる形で惹起する、時間的な機能を持つ可能性がある。さらなる研究により、それぞれの病態に至る異なる経路が解明されれば、的を絞った治療戦略が可能になるかもしれない。
TL1Aが腸や肺の炎症に対する治療標的として研究され続けるにつれ、TL1Aが複数の身体系における線維化病態の全身的な標的である可能性がますます明らかになってきている（図5）。TL1Aは、肝線維化マウスを用いた最近の研究で、肝組織で発現が上昇していることが見いだされ、TL1Aトランスジェニックマウスでは、肝臓におけるMMP、コラーゲン、マクロファージの動員レベルが上昇していた(76)。TL1Aは炎症性疾患、線維性疾患、喘息性疾患の有望な治療標的として確立されているが、組織特異的なシグナル伝達経路と作用機序のさらなる研究が待たれる。
図5
図5 構造細胞および免疫細胞におけるTL1Aの活性。TL1A（TNFSF15）は、構造細胞（上皮細胞、線維芽細胞）および免疫細胞（マクロファージ、T細胞、ILC2）に直接作用し、線維化促進および抗線維化作用を促進する。図はBioRender.comで作成。
5 April/baff : TACI/bcma/baffr
増殖誘導リガンドであるAPRIL（TNFSF13）と、Bリンパ球刺激因子であるBAFF（BLySとしても知られる；TNFSF13B）は、TNFスーパーファミリーの2つのメンバーである(77-80)。BAFFは膜結合型と可溶性型があるが、APRILは可溶性型のみである(80-82)。これらのリガンドは、BAFFのユニークなレセプターであるBAFF-R（TNFRSF13C）に加えて、TNFRSFファミリーの2つのレセプター、TACI（TNFRSF13B）とBCMA（TNFRSF17）を共有している(83-88)。APRILとBAFFはレセプターを共有しているが、報告されている親和性は大きく異なっている。一方、BAFFはBAFF-RとTACIの両方に対して高い親和性を示し、BCMAに対する親和性は低い。しかし、APRILはTACIとBCMAの両方に高い親和性で結合するが、BAFF-Rには全く結合しない(89)。この3つのレセプターはすべて、循環しているBリンパ球、Tリンパ球、単球に発現している(90)。また、TACIがマクロファージに発現し、M1分極化と炎症に関与していることも示されている(91, 92)。B細胞の成熟と分化におけるAPRILとBAFFの役割については、十分に説明されている(93-95)が、より最近では、これらのTNFSFメンバーが、病原性組織のリモデリングと線維化に寄与していることが示されている（図6）。
図6
図6 構造細胞および免疫細胞におけるBAFF活性。BAFF（TNFSF13B）は構造細胞（線維芽細胞）と免疫細胞（B細胞）に直接作用して、線維化促進作用と抗線維化作用を促進することができる。図はBioRender.comで作成した。
最近の研究では、血清BAFF値の上昇が非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の重症度上昇に関与している。Miyakeらは、これらの患者において、血清BAFF値の高値が肝細胞のバルーン化および進行した線維化と関連していることを示し、血清BAFF値はNASHと単純性脂肪症を鑑別する有用なツールになりうると結論づけた(96)。同様に、自己免疫性肝炎を呈した患者では、BAFF値は、線維化が進行した患者（線維化スコアがF3以上）では、線維化が軽度の患者よりも有意に高かった(97)。また、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）のin-vivo研究において、高脂肪食を与えたBAFF-/-マウスは、体重が減少していないにもかかわらず、脂肪組織の線維化と肝脂肪症が減少していた(98)。
間質性肺疾患（ILD）を合併した混合性結合組織病患者では、ILDを合併していない患者に比べ、BAFFとAPRILの血清レベルが上昇していた(99)。しかし、ブレオマイシン誘発性PFのマウスモデルでは、BALFではBAFFのみが上昇し、APRILの上昇は検出されなかった。さらに、このPFマウスモデルにおいて、遺伝的切除または可溶性受容体による中和によってBAFFを阻害すると、PFおよびIL-1βレベルが有意に低下した(100)。BAFFは、肺線維症において異なる発現量を示し、疾患の重症度と相関していることから、BAFFは魅力的な治療標的となりうるが、肺BAFF阻害の有効性を検討するさらなる研究が必要である。
BAFFは主に肝臓と肺線維症に関与しているが、APRILはアトピー性皮膚疾患に関与している可能性があることが研究で示されている。AD患者を対象とした研究では、BAFFではなくAPRILの血清レベルの上昇が疾患の重症度と関連している(101, 102)。また、小児アトピー性湿疹（AE）においても、再燃期と休止期の両方で、血清APRIL値の高値が重症度と強く相関しており、APRILが小児アトピー性湿疹の重症度の信頼できるマーカーであることが示唆され、APRILがAE治療の有望な標的であることが強調されている（103）。しかし、これらの相関関係を検証し、APRILと線維化皮膚疾患の関係を理解するためには、さらなる機序的およびin-vivoでの研究が必要である。
初期の研究では、SSc患者では血清BAFF濃度が上昇し、初期のびまん性皮膚SSc患者の患部皮膚ではBAFF mRNA発現が制御され、B細胞BAFFR発現が健常対照と比較して増加していることが示された(104)。タイトスキン(TSK/+)マウスは、SScにおける皮膚線維症の発症モデルとして用いられている。これらのTSK/+マウスでは、血清BAFFレベルが有意に上昇しており、BAFF拮抗薬は皮膚線維症の発症を抑制し、IL-6やIL-10などの線維化サイトカイン産生を抑制する(105)。Matsushitaらによる研究では、SSc患者においてAPRILとBAFFの増加は相互に排他的であり、APRILの高値は肺の病変を示し、BAFFの高値は重篤な皮膚線維症のマーカーとなることが示された(106)。これらの所見に反して、Bieleckiらは、肺病変と抗Topo I抗体の増加に加えて、PBMCによるAPRIL産生の増加と皮膚線維化の増大との間に有意な関連を認めた(107)。SSc発症におけるBAFFとAPRILの異なる役割と重複する役割を解明するためには、さらなる研究が必要である。
最近の研究では、線維化と全身性硬化症におけるB細胞とBAFFの病原的役割についても検討されている。BAFFで刺激されたB細胞は、SScのヒト皮膚線維芽細胞において、コラーゲン、αSMA、TIMP1などのprofibroticマーカーをアップレギュレートする(108)。BAFFの阻害は、ブレオマイシン誘発SScモデルマウスにおいて、IL-6を産生する線維化ベフを減少させるが、IL-10を産生する制御性ブレグを減少させることで、線維化を抑制することができる(109)。しかし、線維化プロセスに対するB細胞の正確な寄与は不明であり、さらなる研究が必要である。
BAFFとAPRILは、それらに共通する受容体と異なる受容体とともに、炎症性疾患や線維性疾患に対する有望な治療標的である。しかし、これらの分子の疾患や組織特異的シグナル伝達を理解するためには、さらなる研究が必要である。
6 ランクル：ランク／OPG
核因子κBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)は、破骨細胞形成、骨恒常性の維持、骨組織におけるECMの分解における役割で最もよく知られているTNFSFメンバー(TNFSF11)である(110)。RANKLの作用は、その特異的な高親和性受容体である核因子κ-B受容体活性化因子（RANK；TNFRSF11A）との結合によって媒介される。RANKはマクロファージ/単球系の細胞に発現しており、その中には破骨細胞も含まれている(111)。RANKLがRANKと結合すると、破骨細胞を活性化、分化させ、細胞外の骨基質を分解する(110)。RANKLはまた、デコイ受容体であるオステオプロテグリン（OPG；TNFRSF11B）を持っており、これは主に骨芽細胞によって発現される可溶性タンパク質で、破骨細胞の活性化を阻害し、骨吸収を抑制する(110, 111)。OPGはRANKLと結合し、RANKLとRANKの結合を制限し、破骨細胞の活性化と分化を阻止する。正常な生理学的条件下では、RANKL/RANK/OPG軸は骨代謝を制御し、骨の恒常性を維持するために不可欠である。しかし、疾患状態では、この軸のバランスが崩れ、線維化が促進される。OPGレベルの上昇は、RANKL-RANK相互作用を阻害することによりECMの分解を抑制し、線維性疾患に特徴的なECMの蓄積をもたらす。
RANKLは複数の線維性肝疾患で発現が上昇しており、このことはRANKLが病態形成に重要な役割を果たしている可能性を示している。原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、肝内小胆管の損傷を特徴とする疾患である。PBC患者の胆管細胞は、RANKLとRANKを高レベルで発現しており、これは疾患の重症度と関連している可能性がある(112)。PBCにおけるRANKL/RANK軸の正確な役割は不明であるが、このシグナル伝達経路を活性化すると胆管細胞の増殖が抑制される。RANKL/RANK軸はPBCにおいて保護的な役割を担っている可能性があり、PBC治療の強力なターゲットとなりうる(112)。RANKLとOPGの発現はともに肝硬変患者の血清で有意に上昇しており、この疾患では骨密度の低下や骨量の減少が合併症として起こりうる。Fabregaらは、RANKLが疾患関連炎症性サイトカインによって刺激され、破骨細胞形成の亢進を引き起こし、OPGの上昇はこの破骨細胞形成による骨量減少に対抗しようとする試みである可能性を示唆している(111)。
RANKL-RANK-OPG軸は線維化肺疾患に関与しているが、その役割を正確に理解するためにはさらなる研究が必要である。シリカ吸入によって起こる肺線維症の一種である珪肺症では、シリカはRANKLとTLR4シグナル伝達経路を介して肺マクロファージと破骨細胞を活性化する。この過程で、TRAP+でMMP-12の高い表現型を持つマクロファージのタンパク質分解活性が亢進し、エラスチンの分解につながり、肺線維症を促進すると考えられている(113)。珪肺症モデルマウスにおいて、Jinらによる研究では、天然に存在するテトラペプチドN-アセチル-セリル-アスパルチル-リシル-プロリン（Ac-SDKP）を投与すると、マクロファージにおけるRANKLシグナル伝達が減少し、RANKLによる破骨細胞分化が抑制されることが示され、Ac-SDKPを介してRANKLシグナル伝達を遮断することが治療的役割を果たす可能性が強調された(113)。嚢胞性線維症（CF）では、骨密度の低下と骨折リスクの上昇を特徴とするCF関連骨疾患が、罹患率の上昇原因となっている(114)。CFTR変異を有するヒト骨芽細胞では、RANKLの過剰発現とOPG産生の低下がみられた。この組み合わせは、 RANKL対OPG比の増加を示し、骨吸収の減少を促 進し、CFに関連した骨量減少を引き起こす可能 性がある(114)。
心筋線維化の病態にOPG経路が関与しているこ とは、いくつかの研究によって証明されている。心筋梗塞の他に、間質性線維症と血管周囲線維 症という2つの形態の心線維症が発生し、しばしば併存 している。これらは必ずしも心筋細胞死をもたらすものではないが、低酸素に反応した内皮や免疫の変化により、圧力過負荷や代謝機能障害をもたらす可能性がある。いずれの反応性線維症も冠動脈の血管周囲に線維組織を蓄積させ、心筋束の肥厚を引き起こす。
老化したOPG-KOマウスでは、心筋間質の線維化が少なくなり、線維化の解消に関連することが知られているMMP-2(115)の活性化(116)、MMP-1、-2の組織阻害剤、プロコラーゲンα1合成の不活性化が同時に起こる一方、心左室肥大と収縮機能の著しい低下がみられた。さらに、OPG-KOマウスでは、Ang-II誘発高血圧後の心肥大が有意に増大する一方、間質性線維化およびプロコラーゲンα1 mRNA発現は少ないが、アポトーシス細胞数の増加が観察される(117)。さらに、TAC-またはAng-II誘導HCMにおいてIgE-FcERI経路を遮断すると、病的な心臓のリモデリングと機能障害が緩和される。実際、新生児心筋細胞または心臓線維芽細胞をin vitroでIgE処理すると、それぞれマトリックスタンパク質の産生とOPG遺伝子の発現を伴う肥大と活性化が誘導された(118)。ヒトでは、心筋梗塞後の慢性線維症患者では、線維症のない患者よりもOPGレベルが有意に高く、大動脈弁狭窄症の重症度や予後不良と関連している(119)。さらに、高OPGレベルは駆出率が保たれたHF患者における左室肥満指数および心筋硬化度の増加と関連していた(120)。これらのデータを総合すると、病的な心臓リモデリングにおけるOPG/RANK/RANKL軸の重要な役割が示唆される。
RANKL-RANK-OPG軸は、線維性疾患の新規診断法および治療法を開発する可能性を示している。OPGの発現は複数の線維化組織で上昇しており、RANKL-OPG相互作用が線維化を診断するバイオマーカーパネルに含める有望な候補であることが強調されている(110, 121)。Wangらは、RANKには結合するがOPGには結合しないRANKL変異体を示したが、これは強力な治療手段となる可能性があり、さらなる研究が必要である。この治療法は、RANKL-RANK相互作用が起こるようにする一方で、OPGレベルの上昇による障害を制限することで機能する。線維性疾患の治療において、RANKL-RANK-OPGシグナル伝達軸を標的とする治療の可能性をさらに追求するために、今後の研究が行われるべきである。
7 GITRL：GITR
グルココルチコイド誘導性TNFレセプターファミリー関連タンパク質（GITR）は、TNFRSF18としても知られるI型膜貫通タンパク質であり、Tregによって高レベルで、安静時CD25-CD4+T細胞によって低レベルで構成的に発現されるが、T細胞の活性化に伴って発現が著しく増加する(122)。活性化されたエフェクターTリンパ球に加えて、GITRはNK細胞や好中球などの他の活性化された免疫細胞にも見られることがある(123-125)。GITRはそのリガンドであるGITRL（TNFSF18）によって活性化されるが、GITRLは主にB細胞、DC、マクロファージ、内皮細胞に発現している(126, 127)。GITRは、同じTNFRSFメンバーであるCD27、OX40、4-1BBと相同性の高い細胞内ドメインを持っており、これらはすべてT細胞に対する強力なコスティミュレイトリーシグナルとして働く(128-130)。この点ではGITR自体も例外ではなく、全てのT細胞亜集団に対して強力なコスティミュレイトリー分子として機能している(124)。CD25-CD4+T細胞を作動性抗GITR抗体（DTA-1）で刺激すると、増殖反応、サイトカイン産生、活性化抗原の発現が促進される(131)。興味深いことに、CD25+CD4+T細胞（Treg）のGITR刺激は、増殖の増加をもたらす一方で、Tregを介した抑制の消失にもつながる(122, 132)。
このGITRとTregsの関係は、さらにKimとYounによって、関節炎マウス由来の線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)とTregsをin-vitroで共培養し、炎症を起こした滑膜をシミュレートすることで検討された。トレグでは、GITRL発現FLSがTregの発生と機能化を促進するマスター転写因子であるFoxp3の発現低下を引き起こした(133)。トレグにおけるGITRの恒常的発現は、Foxp3を介した抑制作用を弱め、発現の安定性を低下させるシグナルの生成に関与している(134)。さらに、抗GITR mAb（DTA-1）で処理したTregは、FLS誘導性のFoxp3ダウンレギュレーションに抵抗し、このFoxp3ダウンレギュレーションがGITRシグナル伝達によって起こるという証拠を支持している(132, 133)。Tregのこのような機能的ダウンレギュレーションは、その後、炎症性環境を作り出し、それが解消されないと線維症に発展する。しかし、GITR、Treg、線維症の関係を解明するには、線維症モデルでこの現象を調べるさらなるin vivo研究が必要である。
Chenらの研究では、ブレオマイシン処理したMLE-12細胞（不死化マウス肺II型上皮細胞株）とヒト月経血由来間葉系幹細胞（MenSC）の共培養モデルを用いた。MenSCは、ブレオマイシンが誘発する細胞傷害を有意に軽減し、ブレオマイシンが誘発する上皮間葉転換（EMT）を抑制することができた(135)。MenSCと共培養したブレオマイシン処理MLE-12細胞は、単独培養したブレオマイシン処理MLE-12細胞と比較して、GITRの有意なダウンレギュレーションを示した(135)。程度の異なる79人の肝硬変患者を免疫表現型解析したところ、肝硬変患者では健常対照と比較してGITR、CD40L、OX-40が有意にアップレギュレーションしていた(136)。これらの所見を総合すると、GITRシグナルが線維化を促進する役割を担っていることが強く示唆され、したがって潜在的な治療標的となりうる。
線維化におけるGITRシグナリングの直接的な役割は、おそらくCuzzocreaらの所見に最もよく表れている。ブレオマイシン処理したGITR-/-マウスは、ブレオマイシン肺線維症モデルにおいて、GITR+/-マウスと比較して、肺傷害の組織学的徴候が有意に減少していた(137)。さらに、GITR+/+マウスをブレオマイシンとGITRL結合Fc-GITR融合蛋白質で共処理すると、GITR-/-マウスに類似した表現型が得られたことから、これらの結果は実際にGITRL/GITRシグナル伝達の破綻によるものであることが示唆された。また、BALFの解析から、GITR+/-マウスのBALFはGITR+/+マウスのそれに比べて細胞性が低いことが示された。組織学的所見では、肺傷害の領域は顆粒球浸潤と相関しており、GITR+/+マウスと比較して、GITR-/-マウスおよびFc-GITR処理GITR+/+マウスの両方で、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性の有意な減少を示している(137)。GITR-/-表現型のもう一つの潜在的な要因は、Mottaらのin vitro研究で示されたように、GITR刺激に対する完全に極性化したTh2細胞の反応性と、完全に極性化したTh1細胞の反応性の欠如である(138)。Th2サイトカインシグナル伝達が線維化過程の持続に中心的な役割を果たすことが知られているため、この区別は特に重要である(139)。白血球のリクルートが減少し、GITRが刺激するプロTh2シグナル伝達がなくなると、比較的抗炎症的で抗線維化的な環境になり、上記の所見が説明できる可能性がある。最近の研究は、GITRが線維化に関与していることを強く示唆しているが、その正確なメカニズムを特定するためには、さらなる研究が必要である。
8 OX40 ： OX40L
OX40（TNFRSF4またはCD134としても知られる）は、もともとT細胞受容体の抗原結合後にエフェクターT細胞によって一過性に発現されることから、T細胞活性化のマーカーであることが発見された(140)。OX40リガンド（OX40L、TNFSF4またはCD252としても知られる）の発現は、樹状細胞や活性化B細胞などの専門的な抗原提示細胞にほぼ限定されている(141, 142)。OX40-OX40Lシグナル伝達は、共刺激シグナル伝達を通して活性化T細胞の活性を調節することが知られている(143)。より具体的には、OX40シグナル伝達は活性化T細胞の生存、増殖、サイトカイン分泌を促進する(144)。したがって、OX40-OX40L相互作用がSScや全身性エリテマトーデス（SLE）などの様々な自己免疫疾患に関与していることは意外に知られていない(145, 146)。しかし、最近の研究では、OX40-OX40Lが線維化の原因や促進に直接関与している可能性が示唆されている。
肺動脈性肺高血圧症(PAH)の新しいモデル動物になりうるOX40L発現の影響については、Rabieyousefiらによる研究で検討された。PAHは、典型的には臨床的には重症肺高血圧症を呈し、病理組織学的には肺動脈閉塞、内側筋肥大、内膜線維化を呈する疾患である(147)。OX40Lを過剰発現させたトランスジェニックC57BL/6(B6)マウス(B6.TgL)では、PAHの自然発症が安定して確認された。不思議なことに、このPAHの自然発症は、B6遺伝的背景におけるOX40Lの存在に特異的に依存していることが判明した。大腸と肺の病理学的症状は、B6遺伝子を背景にOX40-OX40Lシグナルを構成的に持つトランスジェニックマウスで観察されたが、BALB/c遺伝子を背景に持つマウスでは観察されなかった。これらの所見は、繊維化におけるOX40シグナルの重要性は、ある種の素因となる遺伝的因子が存在する場合に、さらに高まる可能性があることを的確に指摘している。
Elhaiらによる研究では、SScのマウスモデルにおいてOX40Lをin vivoで遮断することにより、このモデルに通常みられる炎症に起因する線維化、線維化性肺胞炎、肺血管のリモデリングが抑制された(148)。さらに、SSc患者血清中の可溶性OX40Lレベルは健常対照群と比較して有意に高く、特にSScの最も重篤な病態であるびまん性皮膚SSc患者において顕著であった。ベースライン時のOX40L血清レベルの上昇は、皮膚線維症および肺線維症の悪化を高度に予測し、OX40Lが線維症のバイオマーカーとして機能する可能性を示した。現在の研究ではさらに、OX40Lの発現が、様々な異なる組織や病態における線維症の発症と進行に影響を及ぼす可能性が示唆されている。
皮膚においては、Elhaiらによる同じ研究で、OX40L欠損マウスは、OX40L発現マウスと比較して、真皮の厚さ、ヒドロキシプロリン含量、筋線維芽細胞数が減少していることから明らかなように、ブレオマイシン誘発性真皮線維症から保護されていることがわかった（148）。抗OX40Lモノクローナル抗体によるOX40Lの遮断は、ブレオマイシンモデルマウスにおいて、確立した真皮線維症の退縮さえも引き起こした。SSc患者から採取した生検線維化皮膚の組織学的検査では、CD90とαSMAの両方に陽性の細胞にOX40L染色が認められたことから、OX40Lは線維化皮膚の線維芽細胞や筋線維芽細胞にも発現していることが示唆された。
OX40シグナル伝達は動脈硬化の過程でも中心的な役割を果たしている可能性がある。アテローム性動脈硬化を起こしやすい受容体欠損マウス（LDLR-/-）を10週間ウェスタン型食餌に置き、大動脈と大動脈弓にアテローム性動脈硬化病変を誘発した後、チャウ食に置き、抗OX40L抗体またはPBSによる同時治療を行った(149)。食餌脂質の減少だけでは病変の安定性は改善したが、抗OX40抗体も投与しないと病変の退縮は起こらなかった。病変の退縮は、通常OX40-OX40Lシグナルによって引き起こされるTh2促進が失われたことが主な原因と考えられる。このTh2極性の低下は、CD4陽性T細胞集団内のGATA-3陽性細胞の有意な減少を示すフローサイトメトリーによって支持されている。OX40-OX40Lシグナル伝達の阻害は、動脈硬化病変に対する治療法の可能性を示している。
OX40-OX40Lシグナル伝達の妨害は、全身性硬化症、肺動脈性肺高血圧症、皮膚線維症、アテローム性動脈硬化症を含む様々な線維性疾患の予防および／または治療の可能性を示す魅力的な手段である。可溶性OX40Lレベルはまた、線維化のバイオマーカーとしての可能性を持っており、全身性硬化症患者の皮膚線維症や肺線維症の悪化を予測する。最近の研究では、OX40Lの発現は、単に専門的な抗原提示細胞だけでなく、線維芽細胞や筋線維芽細胞のような構造細胞にも及んでいることが示された。今後の研究では、抗原提示細胞を介したT細胞の正統的な共刺激にとどまらず、線維性疾患におけるOX40-OX40Lシグナルの影響をさらに検討する必要がある。
9 CD70 : CD27
CD70 (TNFSF7)は膜貫通型糖タンパク質CD27 (TNFRSF7)の単一の天然同族リガンドである。CD70は抗原提示細胞や線維芽細胞のような特定の細胞種に発現し(150)、CD27の発現はBおよびTリンパ球、NK細胞、造血幹細胞の特定のサブセットに見られる(151)。CD27:CD70コスティミュレイトリー経路は、T細胞とB細胞間のシグナル伝達の重要な軸として以前からよく特徴付けられている(152, 153)。この経路は、ナイーブT細胞のプライミングと生存促進に重要であり、エフェクターTリンパ球とメモリーTリンパ球の形成に直接影響する。T細胞の活性化は、MMPを介した細胞表面からのCD27のタンパク質分解切断を引き起こし、その結果、機能的に活性な可溶性CD27（sCD27）が分泌される(154-156)。このように、CD27はナイーブT細胞とメモリーCD4+リンパ球に発現するが、活性化エフェクター細胞には発現しない(152, 157)。これと同様に、CD27の発現はナイーブB細胞には見られないが、活性化Bリンパ球やメモリーBリンパ球ではアップレギュレーションが起こる(158)。B細胞コンパートメントにおけるCD70:CD27の相互作用は、T細胞に依存したB細胞の活性化、胚中心の形成、それに続くB細胞の増殖と形質細胞への分化の促進に必要である(158-161)。CD70とCD27の相互作用は、T細胞やB細胞の活性化に刺激的なシグナルを提供するものとして十分に認識されているが、線維症におけるこの軸の関与は不明なままである。
線維芽細胞におけるCD70の相互作用を研究している最近の研究では、線維化疾患における標的としてCD70の可能性が提唱されている。Tran-Nguyenらは、T細胞由来のsCD27を含むCD70アゴニストが、コラーゲンやフィブロネクチンなどの線維芽細胞の細胞外マトリックスタンパク質産生を強力に阻害することを示した(162)。この研究により、CD70:CD27軸がT細胞と線維芽細胞との相互作用を調節し、T細胞の応答と線維形成を結びつけていることが明らかになった。急性炎症状態では、活性化CD4 T細胞によるCD27の高発現とsCD27分泌が線維芽細胞のCD70活性化を促進し、その結果、線維芽細胞のECM産生が抑制される。逆に慢性炎症では、CD27を発現・分泌しない高分化CD4 T細胞のエフェクターメモリー（Tem）が優勢であり、その結果線維化が促進される。これらの研究では、in-vitroおよびex-vivoモデルを用いて、線維芽細胞CD70をアゴニストで刺激することが、慢性疾患における線維化を標的とする戦略である可能性を示唆したが、抗線維化治療としてCD70を標的とする可能性を確認するためには、in-vivoモデルのさらなる開発が必要である。
成熟したCD20+ CD27+ B細胞は、慢性腎炎の生検で腎内リンパ濾胞様構造の形で増加することが見出され、そのレベルは疾患の重症度と相関している(163)。CD27とCD20の二重標識により、かなりの成熟メモリーB細胞集団が存在することが示されたが、これらのCD20+ CD27+ B細胞が支配的な構造が、腎疾患の進行にとって有害なものなのか、あるいは有益なものなのかはまだ不明である。これらの成熟B細胞が線維症の進展に寄与する可能性を理解するためには、将来的な機能喪失の研究が必要である。
土井らは、肝硬変患者では健常対照者と比べてCD27+ B細胞が減少していることを観察した(164)。さらに、この集団の減少は、活性化、T細胞の同種刺激、TNF-β分泌、IgG産生の障害を伴っていた。これらの所見を支持するように、Changらも肝硬変患者におけるCD27+メモリーB細胞の欠如を示した(165)。さらに、肝硬変患者のCD27+ B細胞の限られたプールでは、アポトーシス促進因子CD95（Fas/TNFRSF6）が統計学的に有意に増加していた。研究者らは、表面FasLとエンドトキシンへの曝露の増加により、Fasを介したアポトーシスに対する感受性が上昇したことが、CD27+メモリーB細胞の枯渇を促し、全身感染リスクの一因となっている可能性が高いと結論づけた。肝硬変におけるこれらのB細胞の役割を解明するためには、これらの現象間の因果関係を明確にするために、さらなる機序研究とin-vivo研究が必要である。
in-vivoの実験的自己免疫性心筋炎（EAM）モデルでは、活性化された心臓NK細胞はCD27を発現しており、EAM中にCD27+ NK細胞を枯渇させると、線維化の上昇や心臓浸潤性好酸球の流入など、疾患の重症度が上昇した(166)。In vitroでは、CD27+ NK細胞は好酸球のアポトーシスを誘導することによって直接的に、また心臓線維芽細胞による好酸球関連ケモカインの変化を介して間接的に、好酸球の浸潤を制限した。従って、この研究はNK細胞による好酸球制御の経路を提唱しているが、CD27+ NK細胞を標的とした治療の可能性を決定するためには、ヒトモデルでのさらなる確認が必要である。
可溶性CD27の血清レベルはSSc生検における疾患の重症度と正の相関があり、CD27:CD70軸を標的とする可能性を強調している(161)。したがって、CD27の皮膚組織発現とsCD27の血清レベルは、SScの診断マーカーとして有用であろう。同様に、Luoらは疾患発症におけるエピジェネティクスの関与を強調し、SSc患者におけるCD70の発現の差に注目し、それが疾患の重症度と関連していることを明らかにした(167)。しかし、これらの研究は相関的なものであり、SSc発症におけるCD27:CD70軸の寄与を明らかにするには、in-vivoでの検証が必要である。
10 TRAIL : DR4/DR5/DcR1/DcR2
腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）は、TNFSF10、Apo-2リガンド、CD253としても知られ、Fasリガンドと高い相同性を持つII型膜タンパク質である(168)。TRAILは主にリンパ球、単球、ナチュラルキラー細胞によって発現される(169-171)。TRAILは膜に結合しているが、タンパク質分解による切断を受けて可溶性の形で放出され、5つの異なるレセプターのいずれかに結合する。正統的なTRAILシグナル伝達経路は、デスレセプター4（DR4、TRAIL-R1またはTNFRSF10Aとしても知られている）(172)またはデスレセプター5（DR5、TRAIL-R2またはTNFRSF10Bとしても知られている）(173)という2つのデスドメインを含むデスレセプターのいずれかに結合し、アダプタータンパク質であるFas-associated death domain（FADD）のリクルートとともにレセプターのホモ三量体化を促し、その結果、死を誘導するシグナル伝達複合体が形成される(174)。FADDは次にプロカスパーゼ-8をリクルートして活性化し、下流のシグナル伝達イベントは最終的にアポトーシスに至る(174)。TRAILはまた、デスドメインを完全に欠くデコイ受容体1（DcR1、TRAIL-R3またはTNFRSF10Cとしても知られている）(175)、または切断された非機能的デスドメインを持つデコイ受容体2（DcR2、TRAIL-R4またはTNFRSF10Dとしても知られている）の2つの膜デコイ受容体のいずれかに結合する可能性がある(176)。最後に、分泌された糖タンパク質でありTNFスーパーファミリーのメンバーであるOPGは、DcR1やDR5に比べて親和性はわずかに低下するが、TRAILの可溶性デコイ受容体として機能する(177)。マウスは2つのTRAILデコイ受容体と1つのTRAILデスレセプター（mDR5）を持っており、ヒトDR4よりもヒトDR5に類似している(178)。
TRAILは主に、がん細胞や形質転換細胞にアポトーシスを選択的に誘導し、正常細胞は温存する能力で知られているが(179, 180)、がん治療以外の可能性も近年注目されている。TRAILは、肝線維症の文脈でしっかりと応用されている。活性化肝星状細胞（aHSCs）は、主に肝線維化の原因となる細胞タイプであり、DR4とDR5の発現が増加していることが発見された（181）。このDR4とDR5のアップレギュレーションは、TRAILが肝線維症を効果的に治療するために、造血幹細胞を選択的に標的とできる可能性を示唆している。実際、PEG化TRAILの全身投与は、αSMAとコラーゲン沈着の減少によって測定されるように、ラットの四塩化炭素（CCl4）誘導肝線維症と肝硬変を改善することが見出された。この製剤の顕著な特異性は、著者らによって、癌研究で使用される組換えTRAIL製剤やTRAILアゴニストと対照的であると指摘されている。このことは、抗線維化TRAIL/TRAILアゴニスト製剤のデザインには、オフターゲット効果を制限し、おそらくは組織の治癒を可能にするためにアポトーシスを最終的に停止させるメカニズムを含むような、さらなる配慮が必要であることを示唆している。造血幹細胞は自発的アポトーシスを起こさず、無数のプロアポトーシス刺激に抵抗することが知られている（182）。
このアプローチの有効性は、SScにおける人工TRAIL治療の研究においてもParkらによって実証されている。真皮筋線維芽細胞は、強皮症における線維化の主要な細胞タイプであり、明らかな潜在的治療標的である。SSc患者の皮膚生検から得られたRNA-seqデータから、他の典型的な線維形成成分に加え、DR4とDR5のmRNA発現が大幅に上昇していることが明らかになった(183)。初代ヒト真皮線維芽細胞を用いたin vitro研究では、真皮筋線維芽細胞の分化を誘導するサイトカインであるTGF-β1も、DR4とDR5のmRNAとタンパク質の発現を有意に誘導することが示された。操作されたTRAILによる治療は、真皮筋線維芽細胞を選択的に死滅させるだけでなく、SScの誘導性（ブレオマイシン）および遺伝的（Tsk-1）モデルマウスの両方において、確立された皮膚線維症をほぼ正常な構造に戻すことさえ可能であった。
また、TRAILが炎症過程に影響を与えることにより、線維性疾患において主要な役割を果たしうることも次第に明らかになってきている。A fumigatusマウスEoEモデルにおけるTRAILの役割を調べたところ、TRAILはEoE患者において、健常人と比較して有意に発現が上昇した(184)。TRAILはまた、E3ユビキチンリガーゼであるMID-1(MID-1)の発現をアップレギュレートすることが知られており、その下流のシグナル伝達イベントは、プロテインホスファターゼ2A(PP2A)活性の阻害を介して炎症を促進する。MID-1を標的としたsmall interfering RNA（siRNA）を投与したTRAIL欠損マウスは、食道の好酸球数と肥満細胞数が減少し、食道周囲の拡大とコラーゲン沈着が抑制された。さらに、TRAILはEoEの病因に関与する4つの重要なサイトカインのアップレギュレーションに必要であることが判明した： CCL11、CCL24、TGFβ、TSLPである。また、アレルゲン誘発性EoEの主要な促進因子であるIL-5と、IL-5を補助する役割を果たすIL-13の産生は、TRAILに依存していることが判明した。組織学的所見からも、TRAILの発現がこのEoEモデルにおける食道リモデリングに必要であることが示された。
TRAILはTNFスーパーファミリーに見られる多様な機能を例証しており、そのためにいくつかの線維性疾患に対する潜在的な治療法として大きな可能性を示している。操作されたTRAILは、複数の線維性疾患において標的細胞タイプを死滅させる優れた選択性と有効性を示し、動物モデルにおいて線維症の改善、時には逆転さえももたらした。特筆すべきは、TRAILは、造血幹細胞やMFBのような、特に抵抗性であることが知られている細胞型でアポトーシスを誘導できることである。したがってTRAILは、線維化の主要な促進因子がTRAIL感受性であるか、あるいはTRAIL感受性になるように合理的に誘導できる線維化疾患における優れた治療候補である。しかしながら、TRAIL感受性の潜在的な標的細胞タイプのスクリーニングや、TRAIL、DR4、DR5の発現に影響を及ぼすシグナル伝達経路のさらなる研究が必要である。最後に、TRAILがEoEにつながる様々な炎症過程に関与していることを示す最近の知見は、非正規TRAILシグナル伝達に重点を置いて、正統的アポトーシスのパラダイムを超えてTRAILシグナル伝達を探求する必要性を強調している。
11 結語
TNFSFのメンバーは、炎症、アポトーシス、細胞生存のメディエーターとして最初に同定されたが、最近、我々の研究室や他の研究室は、これらのメンバーが、多くの疾患や多くの臓器において、線維化や組織リモデリングの促進因子や調節因子として関与していることを明らかにした。増えつつある文献によれば、TNFSFのメンバーの一部は、ヒトの線維化病態において発現が上昇している。これらのTNFSFメンバーは、線維化疾患の転帰を改善するための潜在的な治療標的であり、低侵襲的な方法で疾患の進行を追跡するための新規バイオマーカーである。TNF阻害剤はすでに承認されており、UC、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、クローン病、尋常性乾癬、若年性特発性関節炎、非放射線性腋窩脊椎関節炎など、末期線維化を呈する疾患の治療に有効である。表2に記載されている他のTNFSF阻害剤については、現在多くの開発段階において臨床試験が進行中であり、線維性疾患においてさらなるメンバーを標的とする可能性を示している。TNFSFメンバーと線維症に関する現在の研究を考慮すると、瘢痕形成と組織リモデリングを伴う患者において、中和試薬またはその受容体に対する抗体によってTNFSFメンバーを選択的にブロックすることは、線維症を逆転させるのとは対照的に、疾患の進行を遅らせるだけの現在利用可能な治療法と比較して、治療上の利益をもたらす可能性がある。
表2
表2 TNFスーパーファミリーを標的とした線維症治療の臨床試験
著者の貢献
HS、RH、VT、JC、AW、GD、JB、EC、AGの全員が本原稿の執筆に貢献した。図と表はHSが作成した。HSとRHは原稿を編集した。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。
資金提供
本研究は、CCHMCのCIT（Center for Inflammation and Tolerance）からR.H.に、Praespero FoundationからR.H.に、Cancer Free Kids FoundationからR.H.に資金援助を受けた。
謝辞
Cincinnati Children's Hospital Medical Center（CCHMC）のCenter for Inflammation and Tolerance（CIT）の支援に感謝する。Chandrashekhar Pasare博士、Sing Sing Way博士、H. Leighton Grimes博士には有意義な議論をいただいた。また、CCHMCの顕微鏡コア、フローコア、病理コア、獣医学部門の協力にも感謝する。図はBioRender.comで作成した。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者らのものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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  123. 腫瘍壊死因子／神経成長因子受容体ファミリーの新メンバーは、T細胞受容体誘導アポトーシスを阻害する。この論文では、T細胞受容体によるアポトーシスを阻害する新たな腫瘍壊死因子／神経成長因子受容体ファミリーの存在を明らかにした。
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  125. GITR：免疫応答と炎症の調節因子。この論文では、GITRが免疫応答と炎症の調節因子であることを明らかにした。
    PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

  126. マウスグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体リガンドはT細胞のコスティミュレイトリーである。この論文では、T細胞におけるグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体リガンドの役割について検討した。
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    キーワード TNFスーパーファミリー, TNFSF, 線維化, リモデリング, 粘膜
    引用 Steele H, Cheng J, Willicut A, Dell G, Breckenridge J, Culberson E, Ghastine A, Tardif V and Herro R (2023) TNFスーパーファミリーによる組織リモデリングと線維化の制御。Front. Immunol. doi: 10.3389/fimmu.2023.1219907.
    受理された： 2023年5月9日；受理された： 受理：2023年05月09日；
    発行：2023年07月03日
    編集者
    ロサンジェラ・サレルノ＝ゴンカルブス（メリーランド大学、米国
    査読者
    Leslie Chavez-Galan, メキシコ国立呼吸器疾患研究所（INER）, メキシコ
    カール・D・リチャーズ、マクマスター大学、カナダ
    Carlo Chizzolini、ジュネーブ大学、スイス
    Copyright © 2023 Steele, Cheng, Willicut, Dell, Breckenridge, Culberson, Ghastine, Tardif and Herro. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
    *文責 ラナ・ヘロ、rana.herro@cchmc.org
    免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。
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