健康および疾患におけるヒト腸内細菌叢と脳結合性の関連を探るシステマティック・レビュー

システマティックレビュー
オープンアクセス
出版：2023年7月21日
健康および疾患におけるヒト腸内細菌叢と脳結合性の関連を探るシステマティック・レビュー

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02146-4

Danique Mulder, Esther Aarts, ...Mirjam Bloemendaal 著者一覧を見る
分子精神医学 (2023)この記事を引用する

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指標詳細

要旨
腸内細菌叢が脳結合をはじめとする脳機能にどのような影響を及ぼすかは、前臨床試験において多くのエビデンスが示されている。脳結合性の指標と腸内細菌叢を関連付けることで、双方向の腸-脳コミュニケーションに関する重要な機序的洞察が得られる可能性がある。そこでこの系統的レビューでは、この関連を評価する利用可能な文献を総合し、微生物叢と結合性の関連における一貫性の程度を評価した。PRISMAガイドラインに従い、2022年9月1日までに発表された研究を含むPubMed検索を行った。その結果、組み入れ基準を満たす16の研究が同定された。Prevotella属、Bacteroides属、Ruminococcus属、Blautia属、Collinsella属を含むいくつかの細菌が、脳結合性との関連で最も頻繁に報告された。さらに、salience（特に島皮質と前帯状皮質）、default mode（デフォルトモード）、frontoparietal（前頭頂葉）ネットワークの結合性は、微生物の多様性と組成の両方の点で、腸内細菌叢と最も頻繁に関連していた。微生物叢と脳の結合性との関連には、明確なパターンは見られなかった。総合すると、腸内細菌叢と脳結合性との関連を示す証拠がある。しかし、多くの所見は研究間の再現性に乏しく、関連性の特異性はまだ不明である。現在の研究は、方法論と報告において研究間でかなりの異質性を示しており、所見の頑健性と再現性を制限し、方法論的アプローチを調和させる必要性を強調している。比較可能性と再現性を高めるために、今後の研究では、処理パイプラインのさらなる標準化とデータ駆動型の多変量解析戦略の採用に焦点を当てるべきである。

はじめに
ニューロンの結合はニューロン間の距離によって決まる。空間的に近いニューロンは、遠いニューロンよりも接続される確率が高い。その結果、脳の構造的な配線は、高度に接続された領域のクラスター（すなわち、構造的結合性）を持つ複雑なネットワークを表している[1]が、解剖学的に分離された脳領域のニューロン活性化パターンの時間的一致によって測定される脳領域間の機能的コミュニケーション（すなわち、機能的結合性）の基盤となっている[2]。一定の脳領域間の情報伝達パターンは機能的ネットワークを形成し [3, 4]、活動的な認知課題中と安静時の両方で確認することができる。

安静時に測定される機能的ネットワーク（安静時ネットワーク）は、特に認知機能に関連するプロセスを反映している。例えば、サリエンスネットワーク(SN)は、行動に関連した刺激の検出に関与しており [5]、前頭頭頂ネットワーク(FPN)は、認知制御の調整に関与しており [6]、デフォルトモードネットワーク(DMN)は、情報統合やマインドワンダリングなどの基底的で刺激に依存しない認知過程に関連している [7]。認知機能に加えて、結合性は感情や相互受容的認識などの内在的過程も反映する可能性がある [8, 9]。注意欠陥・多動性障害 [10] や統合失調症 [11] など、さまざまな精神疾患や神経発達障害では、診断前から結合ネットワークの機能障害が観察されている [12] 。

脳の機能的・構造的結合パターンは、多くの遺伝的・非遺伝的相互作用因子の影響を受ける。遺伝率の研究によると、加法的な遺伝的寄与は、構造的結合の分散の約50％から93％ [13] 、機能的結合の分散の20％から40％を説明する [14] 。同様に、脳は環境因子の影響を受けて変化する。複数の研究が、マインドフルネストレーニング後の結合強度の変化を、構造的結合性[15]と機能的結合性[16]の両方で報告している。さらに、システマティックレビューでは、質の低い食事は、デフォルトモード、感覚運動、注意ネットワークの構造的・機能的結合性の低下と関連していると結論づけている [17] 。

食事を含むこのような環境因子は、特に腸内細菌叢の調節を介して、腸脳軸（GBA）を介して脳に影響を及ぼす可能性がある [18] 。GBAとは、内分泌、免疫、神経/迷走神経経路を通じて、消化器系と中枢神経系（CNS）をつなぐ双方向コミュニケーションシステムのことである [19] 。腸内に生息する数兆個もの微生物（主に細菌）からなる腸内細菌叢は、例えば神経活性代謝産物の産生や、胃-腸および血液-脳関門の完全性に影響を与えることによって、腸-脳コミュニケーションを調節することができる [19, 20]。

ヒトにおける（微生物-）腸-脳軸（MGBA）を調査する研究の大半は、臨床診断や質問票などの行動指標に焦点を当てており、腸内細菌叢組成と認知・情動機能との関連性を示す証拠を提供している［21,22,23］。近年、微生物叢-腸-脳の研究に神経画像を取り入れる研究も急速に増えている。特に、機能的および構造的結合性データの取得は比較的標準化されており、安静時（すなわち、課題指示なし）に行われることが多いため、小児や患者を含む多くの参加者集団に適した研究方法となっている。このような結合性測定と腸内細菌叢を関連づけることで、双方向の腸-脳コミュニケーションに関する重要なメカニズム的洞察を得ることができる。そこで我々は、腸内細菌叢と脳の結合性を関連付けた研究を系統的にレビューし、この関連性の一貫性の程度を評価することを目的とする。

方法
検索戦略
PRISMAガイドラインに従い、PubMedデータベースで2022年9月1日までに発表された報告を系統的に検索した。その目的は、1）腸内細菌叢を評価するために糞便サンプルを採取し、2）in vivoで脳の機能的または構造的結合性を評価し、3）腸内細菌叢と脳の結合性との関連について統計解析を行ったすべてのヒト研究を捕捉することであった。英語で発表された査読のある原著研究（すなわち、原著データ、解析、所見を報告しているもの）のみを対象とした。2人の独立した評価者（DM、MB）がタイトルと抄録をレビューし、研究の組み入れについてコンセンサスを得た。組み入れ後、2人の著者（DM、MB）が独立して以下のデータを抽出した：人口統計学、標本の特徴、腸内細菌叢の推定方法、脳結合性の推定方法、統計的方法、関連する結果。検索戦略および研究の組み入れに関する詳細は、図1に示す。PRISMAチェックリストは補足資料に掲載されている。

図1：PRISMAフロー図。
図1
データベース検索、スクリーニングされた報告数、組み入れられた研究数の詳細を示すPRISMAフロー図。

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所見の一貫性
所見の一貫性は2つのレベルで評価した。第一に、腸内細菌叢と脳結合を個別に調べた。第二に、微生物叢と脳結合性の関連性の特異性を評価した。1つ目の評価は、多様性指標／属の多さ／脳のネットワークについて統計的に有意な関連を報告した研究の数を、それを評価した研究の総数で割ることによって行った。2つ目は、統計的に有意な微生物叢と結合性の関連を報告した研究数を数え、この関連を同定できた可能性のある研究の総数で割ることで評価した。少なくとも3つの研究で評価された所見のみが解釈された。所見は、少なくとも50％の研究（4つ以上の研究で評価された場合）で報告され、最低でも2つの研究（3つの研究で評価された場合）で報告された場合、一貫性があるとみなされた。

質評価
2名の著者（DM、MB）が、米国国立衛生研究所（NIH）のNational Health, Lung and Blood Institute Study Quality Assessment Tool for observational Cohort and Cross-sectional Studies [24] を用いて、対象研究のバイアスリスクを評価した。このツールは、対照群を持たない症例対照研究およびビフォーアフター研究にも適するように修正された（補足表3に明記）。腸内細菌叢測定の評価にはSTORMSチェックリスト（v1.03）[25]の方法セクションを用い、脳結合性測定の評価にはPoldrackら[26]が発表したガイドラインの適応を用いた（補足表4-5）。研究の質は、75％以上の評価を「Good」、50％以上75％未満を「Fair」、50％未満を「Poor」と評価した。

結果
PubMedで包括的な文献検索を行ったところ、360件の報告が得られ、そのうち16件のユニークな研究に基づく合計19件の発表が組み入れ基準を満たした（図1）。組み入れられた研究のうち2件は、複数の論文を発表している（[27,28,29]および[30,31]）。これらの研究では、個々の論文で報告された知見がプールされた。

表1 集団特性の概要。
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集団の特徴（表1）
対象集団には大きなばらつきがあった。8件の研究が健常人を対象として実施され [27,28,29,32,33,34,35,36,37]、その中には喫煙者を対象とした研究 [32]、新生児を対象とした研究 [36]、乳児を対象とした研究 [35] が含まれていた。他の8つの研究は、双極性障害[38]、肝硬変[39]、末期腎疾患[30,31]、過敏性腸症候群[40,41]、大うつ病性障害[42]、肥満[43]、腹腔鏡下/垂直スリーブ胃切除術を受けた患者[44,45]など、様々な疾患集団で行われた。これらの研究のうち4つは症例対照研究 [30, 31, 38, 41, 43] で、3つは縦断研究 [40, 44, 45] であった。その他の研究はすべて、単一のグループとタイムポイントに基づいて腸内細菌叢組成と脳結合性との関連を検討したものである。研究集団の特徴を表1に示す。

表2 方法論的特徴の概要
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方法論的特徴（表2）
腸内細菌叢と脳の機能的・構造的結合を定量・解析するために使用された方法と指標の概要を図2に示す。

図2：一般的に使用されている手法の概要
図2
腸内細菌叢[69,87,88]および脳の機能的・構造的結合性[89,90,91,92]を調べるために一般的に使用されている手法と指標の概要。

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微生物叢の定量化
対象となった研究では、腸内細菌叢の組成を推定するために様々なシーケンスワークフローが採用された。3件の研究ではショットガンメタゲノムシーケンス [36, 38, 45]が実施され、他のすべての研究では16s rRNA遺伝子シーケンスが実施された。

微生物の多様性
16件の研究のうち6件がα多様性／濃度と連結性の関連を検証し［27, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36］、16件の研究のうち1件がβ多様性を評価した［35］。

微生物組成
微生物相に基づくクラスタリングを実施した研究は3件［27, 28, 30, 31, 34］、微生物量を評価した研究は2件を除いてすべてであった。サンプル収集とデータ処理に関するその他の方法論的情報は表2に示す。

結合性の定量化
機能的結合性の評価
16件の研究のうち14件が機能的結合性を評価し、そのうち12件が安静時機能的磁気共鳴画像法（rs-fMRI）、1件が課題ベースのfMRI [33] 、1件が安静時機能的近赤外分光法（fNIRS） [36] を用いた。

構造的結合性の評価
14件の研究のうち4件が拡散テンソル画像（DTI）を用いて構造的結合性を評価した [28, 34, 39, 40]。連結性を計算するために使用された指標、および各研究の脳領域、ネットワーク、または白質路のアプリオリな選択に関する追加情報は、表2に記載されている。

微生物叢と結合性の関連に関する統計解析
対象とした研究では、微生物叢と脳の結合性の関連を調べるために、線形回帰/ANCOVA [32,33,35,36,46]、（並べ替え）ANOVA [27,28,38,44]、（偏）相関 [27,28,29,30,31,34,39,40,43,45]、相関に基づく三分割ネットワーク解析 [41]など、様々な統計的手法を採用した。疎部分最小二乗法判別分析（sPLS-DA）[34, 44]、線形判別分析効果量（LefSE）[36]、線形モデルによるマイクロバイオーム多変量関連（MaAsLin2）[36]、負の二項分布に基づく遺伝子発現の差分分析（DESeq2）[44]など、3つの研究が存在量の差分検定にパッケージを使用している。最後に、リンクICA [37]、空間正準相関分析（sCCA） [33]、パラメトリック・エンピリカル・ベイズ（PEB） [33]分析がそれぞれ1つの研究で採用された。

表3 統合された研究結果の概要。
原寸大の表
統合された結果（表3）
まず、微生物叢レベルの結果について、アルファ多様性とベータ多様性の知見から説明し、続いて微生物組成（クラスターと存在量）の知見について説明する。次に、脳結合レベルの結果について、機能的結合の所見から始まり、構造的結合の所見へと続く。最後に、微生物叢と結合性の関連性の特異性について議論する。個々の研究ごとの所見の詳細な要約は、補足資料に掲載されている。

腸内細菌叢
微生物多様性
16件の研究のうち6件が、微生物の豊富さおよび／またはα多様性と脳の結合性との関連を評価している［27,28,29,32,33,35,36,44］。6件の研究のうち4件が、微生物の豊富さの指標（OTU数、Sobs、Aceおよび/またはChao）を評価し、そのすべてが少なくとも1つの脳結合またはネットワークとの関連を報告している[27,28,29,32,35,36]。6つの研究すべてがα多様性の指標（ShannonまたはSimpson）を評価し、そのうち4つの研究が少なくとも1つの脳内結合またはネットワークとの関連を報告している[27,28,29,33,35,36]（図3A、補足表1）。ベータ多様性の指標（重み付けUniFrac）を評価し、脳の機能的結合との関連を報告した研究は1件のみであった[32]。これを評価した研究は1つしかないため、現段階では解釈する必要はない（補足表1）。研究ごとの結果の包括的な概要は表3にある。

図3：腸内細菌叢と機能的結合性との関連。
図3
微生物の多様性と機能的結合性（A）、および微生物の存在量と機能的結合性（B）との関連について報告されたグラフの要約。和音図の各接続は、その属の存在量または多様性の指標と機能的結合性との間の報告された関連を反映している。機能的連結性は、可視化を助けるために、ネットワーク内／ネットワーク間連結性、特定のネットワークの個々の構成要素の連結性を含むネットワーク・レベルに集約されている。注目すべきは、グラフの概要が報告された関連性の絶対数を表示しており、より頻繁に研究されている属や結合ネットワークに偏っていることである（報告された研究における選択バイアスの結果）。ACC前帯状皮質、DMNデフォルトモードネットワーク、ECN実行制御ネットワーク、FPN前頭頭頂ネットワーク、SMN感覚運動ネットワーク、SNサリエンスネットワーク。

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微生物組成：クラスタリング
16件の研究のうち3件が、マイクロバイオームクラスター/エンテロタイプを得るためにマイクロバイオームのクラスタリングを行った。そのうち2つの研究では、バクテロイデス（Bacteroides）が多いクラスターとプレボテラ（Prevotella）が多いクラスターの2つが同定された [30, 31, 34]。1つの研究では3つのクラスターが同定された：バクテロイデス高値クラスター、プレボテラ高値クラスター、ルミノコッカス高値クラスターである［27,28,29］。3つの研究すべてが、機能的［27,28,29,30,31］または構造的［28,29,34］な結合性との関連を少なくとも1つ報告している（表3参照）。研究数が少ないこと、クラスター数にばらつきがあること、クラスターが何から構成されているのか不明であることを考慮すると、所見を解釈し、潜在的な一貫性について結論を出すことは依然として困難である（補足表1）。

微生物組成：存在量
16件の研究のうち13件が属レベルで微生物量を評価しており、そのすべてが脳の機能的および/または構造的結合性と少なくとも1つの有意な関連を報告している（概要については補足表1を参照）。11件の研究のうち9件［32,33,36,37,38,40,42,43,44］で報告されているバクテロイデス属（Bacteroides）と、10件の研究のうち6件［30,31,32,34,36,37,38］で報告されているプレボテラ属（Prevotella）が、最も一貫して脳の結合性と関連していた。さらに、Clostridiales目の属も脳結合性と関連していることが繰り返し報告された。この目の中では、Ruminococcus属が最も一貫して報告され（7件の研究のうち4件 [30, 31, 33, 37, 44]）、Blautia属がそれに続いた（5件の研究のうち3件 [37, 38, 41]）。整合性の基準を満たすその他の研究としては、Collinsella属（5研究中3研究［30、36、38］）、Enterococcus属［36、38］、Alistipes属［38、44］（それぞれ5研究中2研究で報告）、Bifidobacterium属（3研究中2研究［36、37］）が挙げられる。これらの属は、領域間レベルでもネットワークレベルでも、脳全体に分布する領域と関連していた。研究ごとの結果の包括的な概要は表3にある。

脳の結合性
機能的結合
16件の研究のうち14件が、機能的結合と腸内細菌叢との関連を、シードベース（すなわち、領域間または領域-ボクセル間）またはICAベース（すなわち、安静時ネットワーク）のアプローチを用いて評価した。シードベースとICAベースのすべての機能的結合は、解釈可能性を向上させるためにネットワークレベルに集約された（補足表2）。サリエンスネットワークの結合性は、一貫して腸内マイクロバイオームとの関連が報告された（10研究中9研究）。特に、前帯状皮質（ACC）［27,28,29,30,31,33,35,37,38］と島皮質［27,28,29,32,33,35,38,41］（それぞれ8研究中6研究で報告）の結合性が頻繁に報告された。さらに、扁桃体結合性（6件の研究のうち3件 [30, 31, 35, 38]）とICAに基づくサリエンスネットワーク結合性（3件の研究のうち2件 [37, 38]）は、脳結合レベルでの一貫性の基準を満たした。デフォルト・モード・ネットワーク（DMN）は、9研究中7研究で腸内細菌叢との関連が報告された。6研究中6研究でICAに基づくDMN-結合性と腸内細菌叢との関連が報告され[27,28,29,30,31,36,37,38,42]、6研究中3研究で楔前部との関連が報告された[27,28,29,38,44]。最後に、前頭頭頂ネットワーク（FPN）は腸内細菌叢と一貫して関連していた（9研究中7研究で報告）。特に、ICAに基づくFPN-結合性（4件の研究のうち4件［27,28,29,36,37,38］）と、背外側前頭前皮質（6件の研究のうち3件［27,28,29,38,42］）と下頭頂葉（4件の研究のうち2件［30,31,35］）の結合性が高い頻度で報告された。最後に、感覚運動ネットワーク内の領域が7研究中4研究で報告され（このネットワーク内の特定の領域はなし）[27,28,29,35,38,41]、上側頭回が6研究中3研究で腸内細菌叢と関連していた[27,28,29,38,40]。これらの結合ネットワークは、広範な多様性指標や属数との関連を示していた。研究ごとの所見の包括的な概要は、表3と補足表2にある。

構造的連結性
16件の研究のうち3件が構造的連結性を評価し、そのすべてが腸内細菌叢の多様性または組成と少なくとも1つの関連を報告している［28, 29, 34, 39］。しかし、研究数が少なく、構造的連結性の定量化方法や表示方法にばらつきがあるため、現時点では意味のある解釈はできない（表3、補足表1）。

微生物叢と結合性の関連性の特異性
腸内細菌叢と脳の結合性レベルに関する知見には繰り返しパターンが観察されるにもかかわらず、微生物叢と結合性の関連にはパターンが明らかではない。微生物叢と結合性の関連は、少なくとも50％の研究で報告されておらず、一貫性の基準を満たしていない。その代わりに、多様性指標と微生物量は、識別可能なパターンが出現することなく、広範な脳領域とネットワークと関連していた。つまり、腸内細菌叢と脳の結合性との関連は非特異的であった（図3、補足表1、2）。

質の評価
大半の研究が「Fair」（n = 9）、4研究が「Poor」、3研究のみが「Good」と評価された。バイアスの主な原因は、リクルート手順、微生物叢データの取り扱い、使用した統計手法の記述の詳細さの欠如など、手法の不完全な報告に関連するものであった。さらに、研究の約3分の1は、主要交絡因子（すなわち、年齢と性別）の影響を補正していなかった。研究ごとの質評価と注釈を補足表6に示す。

考察
まとめ
入手可能な研究結果の定性的系統的統合により、腸内細菌叢と脳結合性との関連が示された。微生物叢レベルでは、大半の研究が微生物の豊富さまたは多様性と結合性との関連を報告している。属数では、バクテロイデス属、プレボテラ属、ルミノコッカス属、ブラウチア属、コリンセラ属が最も高い一貫性をもって報告され、次いでエンテロコッカス属、アリスティペス属、ビフィドバクテリウム属が続いた。脳機能的結合については、DMN、FPN、サリエンスネットワーク（特に島皮質とACC）で最も高い一貫性が認められた。現時点で明確な結論を出すには、微生物クラスターや構造的結合性を評価した研究が少なすぎた。さらに、いくつかの微生物属や脳ネットワークは高い頻度で報告されたが、腸内細菌叢と脳結合性の関連性には特異性がなく、微生物叢と脳の両方で得られた知見の大部分は、研究間で一貫性がなく、再現性に乏しいか、再現性がなかった。いくつかの研究は関連性の方向性を示しておらず、方向性の解釈は関連する特定の脳接続／ネットワークに依存するため、我々は統合において方向性を考慮しないことにした。その結果、結論は、腸内細菌叢と脳結合性との潜在的関連性の観察に限定される。

最後に、対象集団が異なり、さまざまな疾患に焦点を当てた研究があった。研究間の大きな方法論の違いや、症例と対照の参加者間の直接的な比較の欠如を考慮すると、現在のところ、症例と対照、あるいは異なる疾患集団間の微生物叢と結合性の関連性の違いについて結論を出すことは不可能である。

以下ではまず、神経認知機能と考えられる機能的メカニズムに関連した知見について述べる。最後に、所見の矛盾を説明しうる研究の側面、およびこの分野をさらに発展させるために考慮すべき点について述べる。

微生物叢と関連する神経認知機能
今回の知見は、情動に関連した認知と実行機能に関わる脳ネットワークの関与を示唆している。腸内細菌叢と情動関連機能との関連は、腸-脳研究において繰り返し取り上げられるテーマである。対象となった研究のいくつかは、質問票を用いて測定された微生物叢組成と不安、抑うつ、または否定的感情のレベルとの関連を発見した [30, 31, 34]。さらに、腸内細菌叢に関連する脳構造のいくつかは、情動に関連すると推定される機能を有している。例えば、α多様性 [32, 33, 35]やRoseburia属やBacteroides属の豊富さ [28, 32, 41]と関連する島皮質は、社会情動処理に関与しており、島皮質の脳損傷は無気力や不安をもたらす可能性がある [47] 。さらに島皮質は、感情的および内臓的な相互受容にも関与している [8, 9]。扁桃体は、その結合性がαの多様性とロズベリアの豊富さに関連しており [31, 35]、脳の主要な情動処理構造の一つであり、特に自閉症と不安に関与している [48] 。最後に、DMNは、その結合性が微生物の多様性と幅広い細菌属の存在量と関連しており（図3）、心のさまよいと感情の概念化に関与している [49]。さらに、感情調節の障害を特徴とするうつ病では、DMNの結合性が変化している [50]。興味深いことに、Kelseyら [36] は、新生児における相同大脳間ネットワークのネットワーク内結合性の強さが、α多様性の高さと行動的気質（成人期における不安や抑うつを予測する行動）との関連を媒介することを報告している [51] 。

別の一連の知見は、腸内細菌叢が実行機能と関連している可能性を示唆している。Caiら[27]は、FPNと視覚ネットワーク間のネットワーク結合が高く、背側注意ネットワークと視覚ネットワーク間のネットワーク結合が低いことが、アルファ多様性の高さとワーキングメモリおよび注意力の向上との関連を媒介することを報告した。さらに、プレボテラ-、バクテロイデス-、ルミノコッカス-高クラスターと反応抑制との関連は、（感情的）意思決定に関与する眼窩前頭皮質（FPNの一部）の結合性によって媒介された[52]。特に、プレボテラとルミノコッカス高クラスターの個体は、より強い眼窩前頭皮質の結合性を示し、これはより悪い反応抑制と関連していた。これらの知見と一致して、腸内細菌叢の多様性に関連するいくつかの機能的ネットワークが実行機能に関与している。例えば、FPN（またはその個々の構成要素）は、特にPrevotella属、Bacteroides属、Blautia属の豊富さと関連していた [36, 37, 46]。このネットワークは主に実行制御に関与しており、反応抑制、注意、ワーキングメモリーに関連するプロセスを包含している [6, 53]。

本総説で述べた腸内細菌叢と脳との関連を総合すると、腸内細菌叢は脳の結合パターンを通して間接的に情動や実行機能に関連するプロセスと関連している。しかし、経験的に検証された認知や行動との直接的な関連性がない以上、これは慎重に解釈されるべきである。これらの推測は、例えば、腸内細菌叢と行動との関連における脳結合性の中間的な役割を明らかにするために、より大規模な媒介分析を用いて検証されるべきである。

微生物機能と機能経路
これまでのところ、研究のほとんどは分類学的な知見を報告するものであり、機能的経路を推論するには適切ではない。とはいえ、これまでの研究で得られた知見を活用して、潜在的なメカニズムについて推測することは可能であり、この分野がより機能に焦点を当てたマイクロバイオーム研究へと進むにつれて、仮説を生み出すアイデアとして活用することができる。分類学的な知見に基づくと、短鎖脂肪酸（SCFA；酢酸、プロピオン酸、酪酸など）の産生を介したコミュニケーション経路が考えられる。例えば、Prevotella属とBacteroides属の種は、属レベルで、広く分布する脳領域とネットワークの結合性と関連していた（図3）。さらに、Blautia属の種は、属レベルでの存在量が、感覚運動領域の結合性だけでなく、DMNや実行制御ネットワークのネットワーク結合性とも関連しており、プロピオン酸産生特性を持つことが記載されている[54]。最後に、属レベルでの存在量が島、扁桃体、DMNの結合性と関連していたRoseburia属の種は、主な酪酸産生種の一つである。中でもSCFAは免疫活性化を調節する能力がある（[55]に総説あり）。これに関連して、Wangら[30]とZhengら[31]によって報告されたRoseburiaの存在量とDMNおよび扁桃体の機能的結合性との関連は、炎症性サイトカインであるインターロイキン-6と腫瘍壊死因子αのレベルを介したものであり、おそらく酪酸産生を介して、微生物叢と脳の結合性のコミュニケーションにおける免疫シグナル伝達経路の役割を示唆している。機能的結合と口腔マイクロバイオームとの関連においても免疫シグナル伝達経路の役割を示す予備的証拠があることから、この経路の関与は腸にとどまらない可能性がある [56]。腸管で合成されたSCFAが腸-脳コミュニケーション、ひいては脳の結合性を調節する他の方法としては、腸および血液-脳関門の完全性に正負の影響を与える方法［55,57,58］、または血液-脳関門を直接通過して中枢神経系に到達する方法［59,60,61］が考えられるが、上記のSCFAの役割と同様に、これを直接裏付ける証拠はまだない。

腸内細菌叢は、神経伝達物質やその前駆体の産生を通じて、腸-脳間のコミュニケーションにも影響を及ぼす可能性がある [46] 。例えば、バクテロイデス属とビフィドバクテリウム属の種、およびルミノコッカス属とブラウチア属の種は、その存在量が広範な脳領域とネットワークの結合性と関連しており、腸内で利用可能なGABAとセロトニンの主要な調節因子である [62,63,64]。腸由来の神経活性化合物が脳に影響を及ぼす経路は、いくつか提案されている。例えば、GABAとセロトニンの両方が免疫調節特性を有することを示す証拠があり [65, 66]、GABAとセロトニンの両方の受容体がCNSへの迷走神経求心性神経に存在することから、迷走神経シグナル伝達経路の役割が提唱されている [67, 68]。しかし、直接的な証拠がないため、これらの経路の関与は仮説にとどまっている。

分類学的所見から、潜在的なメカニズムを推測することができる。しかし、16s rRNA配列決定の制約上、分類学的知見のほとんどは属レベルで報告されている。ある属、あるいは属内の1つの種であっても、複数の代謝経路に寄与している可能性がある。このようなことから、我々の推測は、できればより高分解能のメタゲノミクスデータを用いたパスウェイ解析と、可能であれば細菌培養機能性研究によって検証されるべきである。

今後の研究への提言
今回のレビューでは、微生物属と脳の結合性の間にいくつかの関連性があることが明らかになったが、腸と脳の関連性には特異性が低い。さらに、いくつかの再現性のあるパターンが確認されたにもかかわらず、微生物叢と脳の両方で得られた知見の大部分は、研究間で一貫性がなく、再現性が低かった。このことは、微生物組成と脳の結合性の間に複雑な多面的関係があることを示唆しているのかもしれないが、矛盾は少なくとも部分的には方法論に起因している可能性が高い。このレビューで明らかになった限界は、マイクロバイオーム研究と（機能的）脳結合解析に現在適用されている方法論的アプローチを調和させる必要性を強調している。以下のセクションでは、研究結果の矛盾を説明する可能性があり、この分野をさらに発展させるために考慮する必要がある、重要な研究側面について述べる。

方法論的比較可能性
微生物叢-腸-脳軸を研究する研究の数は急速に増加しており、近年、この分野では大きな技術的進歩があった。それにもかかわらず、マイクロバイオームデータの収集、処理、解析方法に関するゴールデンスタンダードは存在しない。その結果、実験室での処理（例えば、16S rRNA遺伝子の可変領域やシーケンスプラットフォーム）、前処理（例えば、分類学的データベース、処理パイプラインや有病率フィルタリング、データ変換）、統計解析のアプローチには、研究間のばらつきが大きい。観察される分類群の数や統計的結果は、収集、保存、バイオインフォマティックパイプライン、使用する統計検定によって大きく変化する可能性がある[69,70,71,72]。したがって、信頼性の高い研究間比較を行うためには、方法論的アプローチを統一することが不可欠である。そのためには、STORMSチェックリスト[25]のような、マイクロバイオームデータの処理方法に関する標準化された報告ガイドラインに従い、可能な限り標準化された処理パイプラインに従い、一貫性のある適切な統計学的アプローチを解析に適用し（例えば、データのゼロ膨張や構成的性質を考慮する）、完全かつ透明性のある方法で所見（エフェクトサイズを含む）を報告する必要がある。

多重比較の問題を軽減する一方で、微生物属や脳部位の先験的な選択（例えば、種に基づく安静状態分析）により、研究間のばらつきのさらなる原因が生じる。これらの属の一部（例えばプレボテラ属やバクテロイデス属など）や脳ネットワーク（例えばDMNなど）は、腸-脳間のコミュニケーションに焦点を当てた研究で共通して注目されているため、選択バイアスの結果として効果が観察されたり増幅されたりする可能性が高くなる。さらに、分類学と脳領域の両方における先験的選択は、研究結果間の有意義な比較を妨げる。この分野の現段階では、腸内細菌叢と脳の結合性との関連を研究するためにデータ駆動型アプローチを用いれば、既存の仮定に研究結果を偏らせることなく、データ中の関連パターンを特定することができる。しかし、データ駆動型アプローチでは偽の関連を同定するリスクが高く、所見の解釈が難しくなる可能性がある。したがって、データ駆動型アプローチで一貫した知見が得られたら、より明確なリサーチクエスチョンを提供し、知見の解釈を容易にする仮説駆動型フレームワークへと移行する可能性がある。

データ統合と多変量解析アプローチ
データ解析は、腸内細菌叢データと脳結合性データの双方に内在する複雑性をよりよく認識すべきである。腸内細菌叢も脳も複雑なシステムであり、複雑な関係や相互関係によって特徴づけられる [73, 74]。現在のところ、腸内細菌叢と脳結合性の関連を調査する研究のほとんどは、単純な二変量関連解析を用いているが、これは既存の関連を単純化しすぎている可能性が高い。その結果、複数の変数内および変数間の関係に隠された情報（すなわち、交互作用効果）が失われる [75] 。いくつかの研究では、2つの領域のいずれかについて多変量解析アプローチ（すなわち、マイクロバイオームについては差分存在量検定、脳結合性についてはICAまたは疎正準相関分析）を選択しているが、マイクロバイオータと結合性データを統合した統合的多変量解析アプローチを用いた研究は1件のみであった [37]。著者らは、微生物クラスターと機能的ネットワーク結合性の間にいくつかの多変量関連性を同定した。

今後の研究では、腸内細菌叢と脳結合性のデータを統合する努力をすべきである。可能性のあるアプローチは、異なる領域からのデータを同時に因数分解できるリンク独立成分分析（文献[37]で適用）または共慣性分析（文献[38]で適用）である。さらに、システム生物学的アプローチは、各モダリティを並行して探索するのではなく、生物学的システムにおける多変量相互作用に焦点を当てている[76]。すでに様々なシステム生物学ソフトウェアが利用可能である。しかし、それらは主にいわゆる「オミックス」技術を統合するために利用されており、これまでのところ、マクロスケールの神経生物学的尺度の貢献はほとんどない。とはいえ、ヒト・コネクトミクスの分野は、システム生物学をマクロスケールの神経科学に拡張するものとしてすでに提案されており[78,79,80]、複雑な微生物叢とコネクティビティの相互作用に関する洞察を提供できる可能性がある。

より多くの（-omics）領域を統合するもう一つの利点は、ヒトの腸-脳軸に関するメカニズム的洞察の向上であろう。腸と脳のコミュニケーションの根底にある可能性のあるメカニズムについては、前臨床試験でもヒトでも数多くの研究がなされてきた（文献[81]などに総説あり）。通常、そのメカニズムは分子レベルで研究されており、そのようなプロセスがより大きなスケールで脳にどのような影響を与えるかは評価されていない。現在までのところ、腸-脳結合の関連性の基礎となるメカニズムとして、免疫活性化の媒介効果を調べたのは、Wangら[30]とZhengら[31]だけである。分類学的知見に基づいて基礎となるメカニズムを推測することはできるが、脳結合に関連する（可能性のある）メカニズム的データを直接統合する方が、より有益であろう。例えば、メタゲノミクスは16s rRNAシーケンシングを補完して、現在の微生物分類群の機能的可能性に関する情報を提供することができ、メタボロミクスは腸内に存在する細菌の代謝産物（SCFAなど）に関する情報を提供することができ、血液中の炎症マーカーを調査して免疫活性化に関する情報を提供することができる。

交絡因子
現在のところ、統計解析において腸管に影響を及ぼすどの因子を考慮し、補正すべきかについては合意が得られていない。このことは、交絡因子を補正する研究の方法にも反映されており、およそ3分の2は年齢と性別を主要な交絡因子としている。最近の抗生物質の使用は4分の3の研究で除外基準として用いられているが、喫煙を補正している研究は1件のみである。驚くべきことに、腸内細菌叢および/または脳への影響がいくつかの研究で証明されているにもかかわらず、民族 [82]、薬物使用 [83]、食事 [17, 84]を補正した研究はない。これらの要因が微生物叢と脳結合性の関連にどのような影響を与えるかをよりよく理解するために、今後の研究では感度分析を行うことを推奨する。これにより、所見の頑健性が確立されるだけでなく、腸内細菌叢と脳結合性の関連に影響を与える（多くの場合、環境的な）要因を特定することができ、将来の治療戦略の開発に役立つ可能性がある。

研究の特徴と群間比較
現在、腸内細菌叢と脳結合性との関連を評価する研究には、健常人から様々な疾患集団まで幅広い対象集団が含まれている。これらの研究は疾患の病態生理学に関する貴重な情報を提供する可能性があるが、この分野には疾患集団における関連を比較するための参考資料が不足している。大規模集団コホートにおける微生物叢と関連性を調査することは、そのような参考資料を提供し、研究結果の解釈を助けることができる。さらに、症例対照研究デザインでは、グループ間の微生物叢と結合性の関連性の違いを検証することが可能である。しかし、このような解析を行った研究は1件のみであり [41] 、他の研究は症例における微生物叢と結合性の関連にのみ焦点を当てている。このような比較分析を行うことは、異なる疾患集団間の関連性に違いがあるかどうかを明らかにするのに役立ち、群間差について意味のある結論を導き出す能力を向上させる。

このような方法論的な問題が解決されれば、例えば発育途上の子どもや高齢者を対象に、微生物発生と神経発達がどのように共働しているのか、微生物叢と結合性の関連は経時的に変化するのか、そしてこのことが神経発達障害や神経変性疾患とどのように関連しているのかを調べるために、縦断的な微生物叢と結合性の関連研究を行うことは価値があるだろう。

因果関係ではなく関連性
ここで取り上げた研究のほとんどは観察研究であり、そこから因果関係や方向性を推論することはできない。ヒトのMGBAに関する研究、特に脳関連疾患の治療における腸内細菌叢を標的としたアプローチの開発を進めるためには、因果性と方向性を確立することが重要である。ヒトを対象とした試験における方向性と因果性の評価は、依然としてコストのかかる課題であるが、ランダム化比較試験と、媒介やメンデルランダム化などの適切な統計モデルとの組み合わせがその助けとなる [85, 86]。例えば、媒介分析から得られた結果は、腸から脳へのシグナル伝達を示唆しており、免疫活性化（MGBAシグナル伝達経路のひとつ）が、微生物の存在量と脳の機能的結合性との関連を部分的に媒介することを示している [27, 36]。このような研究では、介入によって腸内細菌叢または脳結合性に影響があるかどうか、どの微生物が因果的に関与しているか、介入によって誘発された微生物叢の変化が脳結合性の変化をもたらすかどうか、そして-重要なことだが-これが認知や行動の変化にも反映されるかどうかを評価する必要がある。

結論
今回のシステマティックレビューでは、微生物叢-脳結合解析において繰り返し関連するいくつかの属、および脳領域とネットワークを同定し、腸-脳コミュニケーションに関する知見を得るために脳結合測定法を用いる可能性を示した。同時に、微生物叢-脳結合性関連における特異性を示す証拠はまだ限られている。方法論や対象集団における研究間のばらつきの大きさ、サンプルサイズの小ささ、微生物属や脳部位の先験的な選択、使用された統計的アプローチなど、現在の方法論の限界はバイアスをもたらし、一貫性のない知見の一因となっている。腸と脳のコミュニケーションは多次元的であることが分かっているため、この複雑性を認識した上で、より体系的で調和のとれた方法論が、腸と脳がどのようにコミュニケーションしているかをさらに解明する鍵となる。比較可能性と再現性を高めるために、今後の研究では、処理パイプラインをさらに標準化し、データ駆動型の多変量解析アプローチを採用することに焦点を当てるべきである。さらに、介入研究は、報告された知見の因果性と方向性を明らかにするのに役立つ。

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謝辞
本結果につながる研究は、Eat2beNICE（助成金契約番号728018）、CoCA（助成金契約番号667302）、CANDY（助成金契約番号847818）プロジェクトを通じて、欧州共同体のホライズン2020研究・イノベーションプログラムから資金提供を受けた。Esther Aartsは、欧州連合（EU）のHorizon 2020研究・革新プログラム（助成金契約番号852189）に基づき、欧州研究会議（ERC）から資金援助を受けている。

著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Alejandro Arias Vasquez、Mirjam Bloemendaal。

著者および所属
ラドバウド大学医療センター精神科、ドンダース脳・認知・行動研究所、Geert Grooteplein Zuid 10, 6525 GA, Nijmegen, The Netherlands

ダニク・ムルダー、アレハンドロ・アリアス・バスケス、ミルヤム・ブローメンダール

ドンダース脳・認知・行動研究所、ラドバウド大学、ナイメーヘン、オランダ

エスター・アーツ

オランダ、ナイメーヘン、ラドバウド大学医療センター、ドンダース脳・認知・行動研究所、人類遺伝学部門

アレハンドロ・アリアス・バスケス

貢献
DMが研究の構想を練った。DMとMBが研究を計画し、系統的文献検索とデータ抽出を行った。DMは初稿を執筆し、結果を可視化した。AAVとMBがプロジェクトを監督した。AAV、AE、DM、MBは原稿の修正と結果の解釈に貢献した。最終的な投稿は著者全員が承認した。

責任著者
Alejandro Arias Vasquez宛。

倫理申告
競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。

追加情報
出版社注：シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。

補足情報
補足表
研究記述
PRISMAチェックリスト
権利と許可
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転載と許可

この記事について
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この記事の引用
Mulder, D., Aarts, E., Arias Vasquez, A. et al. ヒト腸内細菌叢と健康および疾患における脳結合性との関連を探る系統的レビュー。Mol Psychiatry (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02146-4

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受領
2022年9月20日

改訂
2023年06月02日

受理
2023年6月16日

発行
2023年7月21日

DOI
https://doi.org/10.1038/s41380-023-02146-4

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分子精神医学 (Mol Psychiatry) ISSN 1476-5578 (online) ISSN 1359-4184 (print)

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