創傷微生物叢と創傷治癒への影響

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創傷微生物叢と創傷治癒への影響
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38139146/


Małgorzata Zielińskaほか、Int J Mol Sci.
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ジャーナル IJMS 24巻 24号 10.3390/ijms242417318
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オープンアクセス総説
創傷微生物叢と創傷治癒への影響

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/24/17318

Małgorzata Zielińska 1,Agnieszka Pawłowska 2ORCID,Anna Orzeł 1,Luiza Sulej 2ORCID,Katarzyna Muzyka-Placzyńska 1,Arkadiusz Baran 1ORCID,Dagmara Filipecka-Tyczka 1,Paulina Pawłowska 3,Aleksandra Nowińska 3,Joanna Bogusławska 4ORCID andAnna Scholz 1,*ORCID
1
産科婦人科、卒後医学教育センター、02-097ワルシャワ、ポーランド
2
聖ソフィア病院産科婦人科学生研究グループ、01-004ワルシャワ、ポーランド
3
ルブリン医科大学衛生疫学部学生科学協会、20-093 ルブリン、ポーランド
4
ワルシャワ卒後医学教育センター生化学・分子生物学科、ポーランド、02-097
*
著者名
Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(24), 17318; https://doi.org/10.3390/ijms242417318
投稿受理：2023年11月20日 2023年11月20日／改訂：2023年12月4日／受理：2023年12月6日／発行：2023年12月10日 2023年12月6日 / 掲載：2023年12月10日
(この論文は 分子微生物学 に属しています。）
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要旨
創傷治癒は、年齢、全身状態、局所因子の影響を受ける複雑なプロセスである。このプロセスにおける創傷微生物叢の重要な役割が認識されつつある。この簡潔な総説では、創傷治癒における微生物叢の影響について概説し、止血、炎症、細胞増殖といった明確な段階を強調している。炎症反応は成長因子やサイトカインによって組織化され、好中球や単球を動員して病原体や残屑を排除する。注目すべきは、微生物叢の変化が創傷治癒動態の変化に関係していることである。常在細菌は免疫反応、ケラチノサイトの成長、血管の発達に影響を与える。例えば、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）はケラチノサイトの増殖を助けるが、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）の定着は治癒を妨げる。A群レンサ球菌やシュードモナスなどの他の細菌も創傷治癒に影響を与える。微生物叢に基づく創傷治療の臨床応用は有望であり、プロバイオティクスやアシネトバクター・バウマンニのような特定の細菌は、分子分泌を通じて組織の修復を助ける。微生物叢が創傷治癒に及ぼす影響を理解することは、治療の道を開く。プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗生物質などのアプローチにより、微生物叢を操作して免疫調節、組織修復、炎症制御を促進することができる。進歩しているとはいえ、重大な疑問も残っている。最適な創傷治癒のための理想的な微生物叢組成の決定、正確な影響機序の解明、効果的な操作戦略の考案、微生物叢と宿主、その他の因子との複雑な相互作用の理解には、さらなる探求が必要である。
キーワード：創傷；微生物叢；マイクロバイオーム組成

  1. はじめに
    創傷治癒は多面的で高度なプロセスであり、様々な因子が障害となりうる。これらの変数は全身的なものと局所的なものに分類できる。創傷治癒不良につながる全身性疾患の発生率と有病率は年齢とともに増加する。60歳以上であることは治癒障害の重大な危険因子である。性ホルモンの変化も加齢による創傷治癒不全に関与している。糖尿病、肥満、薬物投与（全身性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、化学療法薬など）、飲酒、喫煙、栄養不良、ストレスなど、最も重要なものを挙げるときりがないが、その他のよく知られた全身状態や変数も創傷治癒の生物学的メカニズムを障害する[1]。第二のグループは、酸素供給、感染、異物、静脈充足などの局所的要因である。これらすべての因子はその後、死亡率や罹患率の上昇を引き起こし、患者の生命に影響を与え、多大な経済的コストをもたらす。さらに興味深いのは、創傷微生物叢が治癒過程にプラスの影響を与えるというエビデンスが最近増えてきたことである [2]。常在細菌は、宿主生物に害を与えることなく共生する微生物の一種である。これらの細菌は宿主の体内に生息し、外部または内部に存在するが、病気を誘発したり、明らかな利点をもたらすことはない。創傷微生物叢とは、創傷に生息し、創傷の生理学的機能や炎症機能に影響を及ぼす細菌、ウイルス、真菌、その他の微生物からなる多様な微生物群集と定義される[3]。炎症反応は、傷害、感染、その他の有害な刺激に反応する防御機構として生体内に現れる複雑な生物学的反応を包含する。炎症の主な目的は、細胞傷害の誘発因子を除去し、傷害を受けた細胞や組織を排除し、組織内の修復過程を開始することである [1] 。創傷治癒の複雑さ、皮膚区画間の相互作用、細胞、細胞外マトリックス、全身的な寄与は、重なり合う4つの段階に分けることができる [1] 。各局面では、多様なサイトカイン、成長因子、分子だけでなく、いくつかの異なる細胞が主要な役割を果たしている。これらのプロセスは複雑であるため、さらなる研究の可能性として、人工知能（AI）や機械学習（ML）といった最先端の技術やツールを、データの解析、統合、予測モデリング、ならびにパターンや起こりうる結果の特定に取り入れることができる。これらの手法の近年の改善と予測可能な進歩は、それらを不可欠なものとし、科学研究の発展に貢献することができる。本総説では、創傷治癒の改善とそのメカニズムに及ぼす創傷培養の影響をよりよく理解するために、現在の知見を紹介し、今後可能性のある研究の方向性を明らかにすることを目的とする。この要因に注目することで、より良い治療プロセス、抗生物質の投与、創傷ケア、そしておそらくは新しい治療法が生まれる可能性がある。

  2. 創傷治癒の分子メカニズム
    創傷治癒は複雑で組織化されたプロセスであり、重複する段階に分かれている： 1. 1.止血、2.炎症、3.増殖、4. リモデリング [1]。この一連の過程は、異なる皮膚区画、細胞外マトリックス（ECM）、全身的な寄与の相互作用に厳密に依存している。これらの変数間の相互作用は、インターロイキン（IL-1、IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNFα）、血小板由来成長因子（PDGF）、血小板活性因子（PAF）、線維芽細胞成長因子-2（FGF-2）などの接着分子、成長因子、サイトカイン、ケモカインの発現によって促進される［4］。創傷治癒のその後の段階を図1に示した。
    Ijms 24 17318 g001図1. 皮膚の創傷治癒段階。出血と止血：出血後まもなく、血管損傷後の出血を止めるために動脈が収縮する。炎症：損傷から1～3日後に血栓が形成される。傷口には炎症細胞が集まっている。好中球は活性酸素、NO、AMP、TNFα、IL-1B、IL-6、CXCL2/8、MCP-1を産生する。増殖期：マクロファージは死んだ組織や残骸を掃除する。マクロファージはIL-1、TNFα、PDGF、VEGF、TGF-β1を放出する。創床では血管が成長する。創傷で活性化した線維芽細胞がコラーゲンを沈着させる。リモデリング：創傷の収縮、コラーゲンIIIのコラーゲンIへの置換、プロテアーゼやその他の酵素による細胞外マトリックスの再構築。BioRender.comで作成（2023年10月1日アクセス）。
    最初の段階である止血は、創傷後急速に始まり、血管収縮と凝固カスケードの活性化によって出血を抑制することを目的とする。血小板は露出した内皮下コラーゲンによって活性化され、トロンビンおよびフィブロネクチンと共に血栓を形成する。血栓は出血を制御し、PDGF、腫瘍増殖因子α（TGFα）、PAF、フィブロネクチン、セロトニンなどの因子を放出し、炎症を引き起こす [5] 。血栓形成直後、細胞シグナル伝達により好中球が反応する。その後、炎症性メディエーターの蓄積により血管拡張と血管透過性の亢進が起こり、好中球、単球、リンパ球、線維芽細胞が移動する [1,6]。すべての細胞は、IL-1、TNFα、トランスフォーミング成長因子β（TGFβ）、血小板因子4（PF4）、あらゆる細菌因子によって損傷部位に引き込まれ、血管拡張は、内皮細胞のCOX-2酵素によって産生されるプロスタグランジンのレベルが上昇するために起こる [1]。前述のセロトニンは血管の透過性を増加させ、続いて細胞の移動を促進する。
    好中球はIL-1、TNFα、TGFβ、PF4によって最初に引き寄せられる細胞である［2］。好中球の役割は、傷口から侵入した細菌や細胞の残骸を除去することである。また、プロテアーゼや活性酸素種（ROS）の産生によるバイスタンダーダメージの原因ともなる [4] 。プロテアーゼには特定の標的がある。エラスターゼのようなセリンプロテアーゼは幅広い特異性を示すが、亜鉛イオンを含むメタロプロテアーゼ（MMP）はコラーゲンを特異的に消化対象とする [1]。健康な組織のマトリックスは、さらなる破壊から自らを守るために、抗プロテアーゼタンパク質を産生する。炎症期に傷ついた組織で増加する2番目の細胞は、マクロファージに成長する単球である [2]。これは傷害後48～96時間頃に起こる [1]。マクロファージは、血管内皮増殖因子（VEGF）、FGF、TNFαを産生することで血管新生を仲介し、上皮増殖因子（EGF）、TGFβ、PDGF、IL-1、TNFαの合成を介してマトリックス合成調節を促進するため、不可欠である [5,6] 。これらはまた、一酸化窒素（NO）の生成を介して、病原体をさらに殺傷する役割も担っている。TNFαはまた、ケラチノサイト、線維芽細胞、単球、マクロファージによるMMPの発現を促進し、損傷したECMのさらなる除去につながる [1]。
    炎症は自己限定的ではない。炎症は、"炎症のチェックポイント・コントローラー "によって止められなければならない。これは、細胞間の相互作用とリポキシン（特にリポキシンA4とリポキシンB5）の産生に依存する複雑なプロセスであり、炎症の破壊的サイクルを止めることができる主な要因である [7]。これは、血小板と好中球が互いに接着することで起こる［1］。
    次の段階は、細胞の増殖と移動、それに続く上皮化である。この段階の最初の刺激は、IL-1やTNFαのような炎症性サイトカインである。これらは線維芽細胞におけるKGF遺伝子の発現を活性化する。逆に、線維芽細胞はケラチノサイト増殖因子（KGF）-1、KGF-2、IL-6を産生・放出し、隣接するケラチノサイトが創傷部位に移動し、増殖を受け、表皮内で分化するよう誘導する [1]。また、単球のマクロファージへの変化も促進する [1]。上皮細胞は、細菌の侵入と体液の喪失に対する保護バリアを再確立し始める。ケラチノサイト、マクロファージ、線維芽細胞、血小板、および他の上皮細胞は、血管新生によって新しい毛細血管を形成する内皮細胞の走化性シグナルであるVEGFを産生する。これらの細胞は、傷害の初期には低酸素によっても活性化される。その結果、NOが産生され、VEGF産生が増加する。これは、オートクラインとパラクラインのシステムにより、ほとんどの過程がオーバーラップしていることの一例に過ぎない。血管新生時には、線維芽細胞が増殖し、III型コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチンの合成を始める [6] 。マクロファージや分泌されたTGF β1やPDGFが引き金となり、線維芽細胞は筋線維芽細胞へと発達し、創傷の収縮を引き起こす [1] 。
    無傷の真皮は、主にコラーゲンI（約80-90％）とコラーゲンIII（約10-20％）で構成されている。肉芽組織はコラーゲンIIIを多く含むが、成熟した瘢痕組織ではコラーゲンIIIは比較的少ない。これらのコラーゲンの比率は、臨床的に最も重要な最終的なリモデリング過程によって変化する [6] 。患者がマトリックスの沈着に問題を抱えている場合、それが食事要因によるものであれ、基礎疾患によるものであれ、創傷の強度を著しく弱める可能性がある。逆に、コラーゲンが過剰に合成されると、肥厚性瘢痕やケロイドの形成につながる可能性がある [1] 。まず、マトリックスはフィブリンとフィブロネクチンで構成されている。一方、線維芽細胞はグリコサミノグリカン、プロテオグリカン、その他のタンパク質を産生する。これは予備的で無秩序なマトリックスの骨格であり、その後コラーゲンに置き換わる。当初、コラーゲンIIIはコラーゲンIよりも薄く浸透性が高いため、細胞は新しく形成されたマトリックス内を移動することができた [6] 。コラーゲンのリモデリングは時間とともに進行し、TGF-β、PDGF、IL-1、EGF濃度の変動に影響されるMMPによって行われる [1] 。コラーゲンの純生産は、損傷後少なくとも4-5週間は持続する。創傷治癒におけるコラーゲン産生ペースの増大は、線維芽細胞数の増大と個々の細胞あたりのコラーゲン産生量の純増に起因する [6]。瘢痕組織や創傷強度のコラーゲンの組織化は、常に無傷の皮膚よりも劣る [1]。
    さらに興味深いのは、創傷治癒は毛包（HF）と毛包内表皮の両方の細胞によっても影響を受けることが研究で示されていることで、これらの細胞は傷害を受けた側に移動する [8]。創傷状態の毛包細胞は、表皮前駆細胞への再プログラミングを受け [9]、創傷の修復を促進する。さらに、毛周期とそのニッチ内での骨形態形成シグナル（BMP）とWNT/β-カテニンシグナル伝達の動的平衡も重要である [10]。後者の経路は、毛包幹細胞（HFSCs）の再生と分化に極めて重要であり、創傷治癒後の皮膚の再構築に不可欠である。この経路は、毛包幹細胞の増殖と、毛包幹細胞から毛乳頭細胞への分化を促進するだけでなく、毛包幹細胞から皮脂腺の補充にも寄与する [11] 。この経路は、HFと皮膚の回復に不可欠である。
    HFの成長期には、WNTシグナルの発現がピークに達し、HFSCsを活性化し、創傷修復に寄与する。逆に、安静期にはWNTシグナル発現は減少し、治癒過程に影響を与える [10]。Whyteらは、マウスの毛髪のanagen期とtelogen期における創傷の治癒過程を比較し、anagen期の方が創傷の再上皮化過程が速いことを証明した。彼らは、休止期におけるWNTシグナル伝達の増加が原因であると結論づけた[10]。
    WNT/β-カテニンシグナル伝達に加え、AKTシグナル伝達も毛包幹細胞（HFSCs）を活性化するもう一つの重要な因子である。組織損傷後、Ly6C+炎症性マクロファージやCX3CR1+組織常在マクロファージを含むすべてのマクロファージで活性化が起こる。これらの細胞はTNFを産生し、それがHFSCにおけるAKTシグナル伝達を誘発し、休止期-毛包再生へと導く。創傷誘発性毛髪再生/成長（WIH-A）は、創傷部位の周辺組織で起こるが、特に創傷治癒の初期段階でマクロファージが排除されると、修復プロセスが妨げられる [12]。
    創傷は、皮膚の微生物叢に含まれる微生物や周囲の微生物が組織の深部まで浸潤し、繁殖やコロニー形成に適した環境を見つけるきっかけとなる。いくつかの動物実験から、創傷微生物叢の変化が創傷治癒プロセスを変化させることが示唆されている [13,14] 。Wolcottらは、50人の患者から得たヒトの慢性創傷微生物叢を47匹の雌性損傷マウスモデルに接種する調査を行った。その結果、マウスの創傷形態に同様の効果が見られ、微生物叢が創傷治癒に影響を与えることが示唆された。興味深いことに、この研究では、患者の皮膚表面全体が慢性創傷の微生物叢によってコロニー形成される傾向があり、その結果、将来のあらゆる手術において感染の可能性が高まることが判明した [14]。

  3. 微生物叢が創傷治癒メカニズムに及ぼす影響
    皮膚微生物叢は創傷治癒にプラスにもマイナスにも作用する。皮膚に存在する多様な常在細菌は創傷内の免疫反応に影響を与え、上皮バリア機能の維持に重要であり、創傷の細菌感染を防御または制限する可能性がある。皮膚微生物叢と創傷治癒にはいくつかのメカニズムが関連しており、そのメカニズムは細菌の種類によって異なる [3] 。皮膚微生物叢は、ケラチノサイトの増殖、上皮の分化、表皮血管の成長、細胞シグナル伝達など、皮膚の様々なプロセスに影響を与えている [14,15] 。
    最も一般的な常在菌のひとつである表皮ブドウ球菌は、Toll様受容体（TLR）をアップレギュレートし、その下流でTNF-αを調節し、皮膚CD8+T細胞を通じて、ケラチノサイトの進行を促進する。S. epidermidisはリポテイコ酸を産生し、TLR2シグナルを介して炎症を抑える [3]。
    もう一つのメカニズムは、上皮分化に関与するカチオン性β-ディフェンシン小分子（hBD）のような、ケラチノサイトにおけるAMP発現に関連している。これらの差次的発現は、細菌に対する自然免疫反応を増幅させる。このメカニズムは、表皮ブドウ球菌と、通常存在量の少ない黄色ブドウ球菌の両方によって引き起こされる[3]。
    黄色ブドウ球菌は皮膚微生物叢の正常な常在菌である。しかし、全身濃度が高いと有害だが、少量であれば有益なスーパー抗原（Sag）を産生する。Sagの産生は、産生しない黄色ブドウ球菌と比較して、IL-17や好中球走化性因子の局所産生が低下するため、創傷における皮膚の炎症や化膿が減少する。しかし、黄色ブドウ球菌のコロニー形成は、ケラチノサイトサイトカインやケモカインリガンドであるIL-1B、IL-6、CXCL-1、TNF-αのレベルを上昇させるため、創傷治癒に悪影響を及ぼす可能性がある [3]。
    A群レンサ球菌属は通常病原性である。しかし、プラスミノーゲンを活性化し、ケラチノサイトの走化性と創傷の再上皮化の可能性に関与する。さらにS. epidermidisはAMPの産生を刺激する [3]。
    シュードモナス属菌による宿主上皮組織のコロニー形成は、感染の有無によって異なる影響を及ぼす。低レベルでは、ケラチノサイト成長因子-1を介して血管の成長速度を増加させ、上皮化を促進する。さらに、シュードモナス属菌はTAK1/MKK/p38シグナル伝達経路を刺激し、感染がある場合には細胞のアポトーシスを誘導し、組織の再生を阻害するが、感染がない場合にはアポトーシスを抑制し、創傷治癒を改善する[16,17]。
    もう一つのメカニズムは、コリネバクテリウム・ジェイケウムに代表されるもので、スーパーオキシドジスムターゼの産生とマンガンの獲得を介して、フリーラジカル酸素種から宿主表皮を保護する。プロピオニバクテリアは、ケラチノサイトでTLR2とTLR4の発現を誘導し、他の病原性細菌から皮脂管を保護するバクテリオシンを産生する[16,17]。
    Ernlunfらは、静脈うっ滞性潰瘍患者11人の創傷洗浄前後の細菌叢を調査した。その結果、静脈うっ滞性潰瘍を洗浄しても潰瘍微生物叢の多様性は変化しないことが示された［18］。Plichtaらは、熱傷後の創傷の微生物叢を研究した。彼らは、皮膚熱傷が皮膚微生物叢を有意に変化させることを示した。これらのタイプの創傷では、アエリバシラス属、カルダルカリバシラス属、ネステレンコニア属などの好熱性細菌が増加していた。 熱傷の治療において、創傷はシュードモナス属に対する局所抗生物質が有効であることが証明されている。 さらに、微生物叢の障害は、コリネバクテリウム属と相関する熱傷感染などの合併症と関連している [19] 。Liuらもまた、熱傷創の患者6人と健常皮膚の患者13人を対象に、皮膚微生物叢の変化と熱傷創の治癒との相関を調査している。しかし、ファーミキューテス属やブドウ球菌属が増加しているにもかかわらず、これらの創傷はすべて正常に治癒しており、微生物叢の変化が創傷治癒速度に及ぼす影響については研究されていない［20］。
    鈍的外傷や貫通外傷後の創傷も、皮膚微生物叢を変化させる可能性がある。ブドウ球菌、コリネバクテリウム、レンサ球菌、アシネトバクター、アネロコッカス、フィネゴルディア、シュードモナスが優勢菌であった [15] 。
    Tuttleらは、6ヵ月間治癒していない創傷は、細菌量と多様性が高いという特徴を示した [21] 。さらに、創傷内の細菌の多様性は創傷のタイプによって異なっていた。成人患者の慢性創傷から採取した50検体を対象とした観察研究では、慢性創傷の60％でバイオフィルムの形成が多くみられたが、急性創傷ではそのような現象がみられたのはわずか6％であった。慢性創傷では炎症期が延長し、微生物がこの炎症反応を持続させる役割を果たしているようである。その結果、細菌は宿主由来の栄養素にアクセスできる期間を延長することができる [22] 。慢性創傷ではStreptococcus spp.が最も一般的に出現し、S.aureusとS.epidermidisが優勢で、P.aeruginosaの存在がより顕著であった。
    要約すると、皮膚微生物叢は主に細胞シグナル伝達経路を刺激することにより治癒に影響を及ぼし、その影響は宿主皮膚に存在する細菌株の多様性の高さと感染の有無に依存する。これらの効果は表1にまとめられている。しかし、皮膚微生物叢の役割はあまり定義されておらず、また既存の前臨床および臨床研究で得られた知見には異論や矛盾があるため、急性創傷および慢性創傷の回復におけるヒト皮膚微生物叢の機能を明らかにするにはさらなる調査が必要である。
    表1. 創傷治癒に影響を及ぼす細菌の種類とそのメカニズム [16,17].

  4. 様々な専門領域における抗生物質の予防投与
    手術部位感染は、外科や婦人科などの外科領域で大きな問題となっている。手術部位感染（SSI）のリスクを減らすために、抗生物質の予防投与が行われている。帝王切開時に抗生物質を投与することでSSIが減少することが示されているが、抗生物質を皮膚切開前に投与すべきか、臍帯クランプ後に投与すべきかについては議論がある。帝王切開時に最適な術前抗生物質の種類と投与期間はまだ決定されていない [23] 。
    Liuらのメタアナリシスでは、外科手術における予防的抗生物質静注の有効性に関する説得力のあるエビデンスが示されている。その結果、予防的抗生物質を術前に投与すると、乳癌手術後の手術部位感染（SSI）のリスクが、プラセボ投与に比べて有意に低下することが示された。この結論は、合計1708人の参加者を対象とした6つの試験から得られた確実性の高いエビデンスによって立証されている。さらに、この研究は帝王切開における抗生物質予防投与の有効性を強調している。これらの手技における抗生物質の先制使用は、非使用と比較して、SSIリスクの減少と関連している可能性が高い。これは、14,407人の参加者を含む82の試験からなる広範なデータセットから得られた、中程度の確実性を有するエビデンスによって裏付けられている。ヘルニア修復手術の領域においても、解析は同様に、抗生物質の予防的投与が、プラセボまたは抗生物質無投与の場合と比較して、SSIリスクの減少につながる可能性を示唆している。この推論は、7843人の参加者を含む17の試験にわたる中程度の確実性のエビデンスから導き出されたものである［24］。
    多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験であるFutierらの研究では、抗生物質の経口投与と静脈内投与の併用レジメンが、抗生物質の経口投与または静脈内投与単独よりも、手術部位感染（SSI）のリスク低減に効果的であることが示された［25］。
    特定の細菌を標的とする抗生物質を術前予防に使用することもできる。その一例が、選択的人工関節全置換術前のMRSAまたはMSSA保菌者に対するムピロシン経鼻投与の使用である。Sporerらは、人工関節全置換術を受ける患者において、S. aureusの除菌を行うことで、SSIの有病率が69％減少することを示した[26]。
    周術期の抗生物質による予防は、例えば、インプラント感染のリスクがある乳房再建手術の際など、形成外科でも行われている。Liuらは、この観点から重要な研究を行った。彼らは、エキスパンダー／インプラントを用いた乳房再建術に関与した507の連続症例を綿密に評価し、各症例について最低1年間の追跡調査期間を確保した。その結果、術後1週間の抗生物質投与レジメンは、長期間の抗生物質投与コースと比較して、手術部位感染（SSI）の発生率が高いという極めて重要な洞察が明らかになった［27］。
    脳神経外科領域では、手術部位感染（SSI）の発生率は比較的低いが、臨床シナリオや研究によって大きく異なる。例えば、頸椎手術の場合、SSI発生率は0.7％～11.9％と報告されている。このようなばらつきは、さまざまな臨床場面や、さまざまな研究で採用されている方法論を反映している。頸椎手術を含む神経外科手術におけるSSIの発生は、手術手技の性質、患者固有の特性、予防戦略の実施など、複数の要因に影響される。頸椎手術を受けた患者797人のコホートを分析した注目すべき研究では、SSIの発生率はさらに低い（0.25％）と報告されている [28] 。Caoらは、レトロスペクティブな分析において、清潔な神経外科手術を受けた患者を含む808例の有意なサンプルを精査した。この研究では、抗生物質の予防投与は、脳神経外科の清潔手術中の術後感染を有意に予防しないことが明らかになった。興味深いことに、この解析では、術後感染の独立した危険因子として、脳脊髄液漏出と手術期間の2つが同定された [29] 。
    手術部位感染は心臓手術の重篤な合併症である。この種の手術では、周術期の抗生物質予防が強く推奨される。Mertzらは、システマティックレビューとメタアナリシスにおいて、短期間の抗生物質予防と比較して、長期投与（24時間以上）が胸骨SSIの減少に関連することを示した [30] 。
    Mülholferらは、待機的人工股関節置換術の予定患者における皮膚培養分析に焦点を当てた包括的研究を実施した。この研究には、一次人工股関節全置換術（THA） を受ける63人と再置換術THAを受ける27人を含む90人の多様な患者グ ループが含まれた。この研究で得られた重要な知見は、同定された細菌株の34.7％が、一般的な抗生物質であるクロキサシリンに耐性であったことである。しかし、特筆すべきことに、バンコマイシンに耐性を示す菌株は皆無であった。これらの所見は、特に観察された耐性パターンを考慮すると、バンコマイシンがより効果的な予防的抗生物質である可能性を示唆している［31,32］。同様に、Boscoらは、10,084人の患者からなる大規模なコホートを対象として、人工膝関節置換術または人工股関節置換術を受ける患者の皮膚微生物叢に焦点を当てた重要な研究を行った。この研究の目的は、抗生物質による予防強化の有効性を評価することであった。その結果、ゲンタマイシンまたはアズトレオナムを抗生物質予防レジメンに組み込んだ場合、手術部位感染症（SSI）の発生率が大幅に減少した。報告されたSSI発生率は0.55％で、過去の対照データと比較して有意な減少を示した [31,33] 。

  5. 臨床応用
    創傷治癒に対する微生物叢の影響を理解することで、例えば免疫反応の調節、組織修復の促進、炎症の調節など、新たな治癒経路が見つかる可能性がある。これらの経路は、創傷治癒を促進する治療介入の新たなターゲットとなる可能性がある。
    最近の研究では、プロバイオティクス細菌がコラーゲン産生に与える影響について、興味深い知見が明らかにされている。注目すべきは、in vivoの研究で、コラーゲン合成に影響を及ぼす表皮ブドウ球菌などの特定の細菌株が同定されたことである。これらの細菌は、FfaR2受容体を活性化する代謝産物を産生し、CINと呼ばれる独特の化合物を発酵させるようである。この受容体の関与により、p-ERKを含むシグナル伝達カスケードが開始され、最終的にI型コラーゲン産生のアップレギュレーションに至る [34]。同様に、別の細菌であるLactobacillus plantarum-GMNL6は、in vivoでI型コラーゲン合成を促進することが観察されている [35]。
    これらの所見を裏付ける実証的な証拠は、主に動物モデル、特にラットを用いた研究から得られており、プロバイオティクス投与後の組織I型コラーゲンの顕著な増加が実証されている [36]。しかし、これらの知見をヒトに拡大した研究は比較的少ない。注目すべき例外は最近の臨床研究で、糖尿病性足潰瘍を患う糖尿病患者に、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（それぞれ2×109 CFU/g）からなる12週間のプロバイオティクス補充レジメンを投与したものである［37］。
    マイクロバイオームの変化を標的とした治療法の臨床応用は、アトピー性皮膚炎患者においてすでに実用化されている。最近の研究で、アトピー性皮膚炎患者の皮膚には抗菌ペプチド（AMP）、特にβ-ディフェンシン-2と-3が欠乏していることが明らかになった［38,39］。この欠乏は、黄色ブドウ球菌などの病原体による感染と闘う皮膚の能力を低下させる。注目すべきは、プロバイオティクス菌株として普及しているラクトバチルス・ジョンソニイ（Lactobacillus johnsonii）を含むローションによる治療が、AD患者の臨床転帰を有意に改善し、ブドウ球菌科細菌の定着を減少させたという研究である [41] 。Guenicheらは、Vitreoscilla filiformisの局所適用がAD患者の皮膚病変の治癒を改善することを発見した。これは、黄色ブドウ球菌の減少とその直接的な免疫調節作用が一因である可能性がある [42]。
    さらにこの研究では、特定の細菌株である表皮ブドウ球菌が、抗菌ペプチドを産生することで皮膚感染を予防できることが明らかになった。表皮ブドウ球菌は、エピデルミン、エピランシンK7、エピランシン15×、Pep5、Staphylococcin 1580など、ランティバイオティクスやバクテリオシンとして知られる抗菌ペプチドを産生する。これらのペプチドは抗菌特性を持ち、黄色ブドウ球菌や化膿レンサ球菌などの病原体を含む他の細菌の増殖を阻害することができる。このような直接的なメカニズムに加えて、表皮ブドウ球菌は宿主、特に皮膚と相互扶助的な関係を築く。Toll様受容体（TLR）シグナルを通じて宿主の免疫系と相互作用し、ケラチノサイトの自然免疫反応に影響を与える。この相互作用によって皮膚の免疫系が「プライミング」され、有害な病原体に対するより効果的な防御が可能になる。このことは、この細菌株を含むプロバイオティクスが、創傷感染を予防するための予防的アプローチとして使用できる可能性を示唆している。さらにこの研究では、外用抗生物質の過剰使用によってS.エピデルミディスを除去すると、2つの理由から宿主に害を及ぼす可能性があることがわかった。第一に、細菌の抗菌ペプチドを除去してしまうため、潜在的に有害な生物が皮膚に定着しやすくなる。第二に、S. epidermidisがいなければ、皮膚の感染予防効果が低下する可能性がある。このことは、創傷治癒を促進するためには、より標的を絞った抗菌療法が有効であることを示唆している［43］。
    さらに最近の研究では、創傷治癒の極めて重要なプロセスである組織修復を促進する上で、マイクロバイオームが重要な役割を果たすことが明らかになっている。動物実験から得られた実証的データは、細菌量を減少させ組織再生を促進するプロバイオティクスの有効性を裏付けている。注目すべき研究では、緑膿菌のアシルホモセリンラクトン（AHL）合成を阻害するラクトバチルス・プランタラムの能力が強調されている。この妨害は、細菌のクオラムセンシング機構を破壊し、エラスターゼやバイオフィルム形成などの重要な病原性因子の産生を減少させる。その結果、緑膿菌の病原性が弱まり、宿主の免疫防御や治療介入に対してより脆弱になる。組織修復におけるラクトバチルス・プランタラムの主な貢献は、緑膿菌の病原性と増殖を抑制し、バイオフィルムの形成を阻害し、宿主の免疫反応を強化する能力にある [44]。さらに、ラクトバチルス・ロイテリ菌の抽出物は、歯肉間葉系幹細胞（GMSC）の能力を増強し、創傷治癒を促進することが実証されている。この知見は、プロバイオティクスが組織修復を促進するメカニズム、特に口腔の健康と創傷回復の領域において、貴重な洞察をもたらすものである [45]。
    炎症の調節は創傷治癒に不可欠な経路である。炎症は損傷した組織を除去し、回復を開始するために必要であるが、過剰な炎症は治癒を遅らせる可能性がある。皮膚マイクロバイオームに含まれる特定の細菌は、創傷治癒に重要な役割を果たすガンマデルタT細胞と呼ばれる免疫細胞を活性化することができる。このような有益な細菌の増殖を促進するために皮膚マイクロバイオームを調節することは、免疫反応を増強し創傷治癒を促進する新たな経路となりうる [46]。さらに、炎症は損傷した組織を除去し、回復を開始するために必要であるが、過剰な炎症は治癒を遅らせる可能性がある。腸内細菌叢を操作して、炎症を調節する有益な細菌の増殖を促進することは、創傷治癒を促進する新たな経路となりうる [47]。また、一部の細菌が炎症反応を制御することで、IL-10の増加を通じて治癒に寄与することを示す研究もある。ある研究では、細菌株ラクトバチルス・ブルガリクスとラクトバチルス・プランタラムとの直接的な臨床的関連が示されている。ラクトバチルス・ブルガリクスとラクトバチルス・プランタラムによる治療は、糖尿病性創傷の治癒過程を促進することがわかった。それは創傷部位の炎症細胞を調節し、炎症性サイトカインのmRNAレベルを変化させた。これらのプロバイオティクスは、炎症を調節することで糖尿病性創傷の治癒を改善することができる [48]。
    マイクロバイオームに根ざした新たな治療戦略として、ファージを標的とした介入が考えられる [49]。ファージとしても知られるバクテリオファージは、真核細胞内での複製を避け、細菌細胞内に感染して複製するユニークな能力を持つウイルスである。注目すべきことに、ファージは地球上で最も豊富に存在する天然由来の生物学的実体として認められており、ヒトを対象とした細菌感染症の治療において豊富な展開の歴史を誇っている。さらに、ファージは並外れた特異性を示し、しばしば細菌種や、場合によっては菌株レベルで細菌を標的とするため、細菌集団に選択的に感染し、闘う能力を備えている。ファージの応用は、黄色ブドウ球菌感染症の管理および黄色ブドウ球菌バイオフィルムのバイオマスの減少において成功を収めている［50］。さらに、局所ファージ療法は、静脈うっ滞、熱傷、糖尿病性潰瘍など、さまざまな難治性の慢性皮膚創傷に有効であることが証明されている［51］。
    最後に、別の研究では、皮膚マイクロバイオームには個人差があり、年齢、性別、民族性に影響されることが判明した。このことは、患者固有のマイクロバイオームを考慮した創傷ケアへの個別化アプローチが、創傷治癒を促進する上でより効果的である可能性を示唆している [52]。マイクロバイオーム内の複雑な相互作用とそれらがヒトの健康に及ぼす影響についての理解は、いまだ発展途上にある。ヒトの微生物叢を変化させる可能性がある以上、マイクロバイオームに基づく治療法の安全性と有効性を確保することは極めて重要である。

  6. 結論
    創傷治癒は、様々な全身的・局所的要因に影響される複雑なプロセスである。年齢、性ホルモン、糖尿病、肥満、薬物投与、飲酒、喫煙、栄養不良、ストレス、その他の全身状態は、酸素供給、感染、異物、静脈充足などの局所的要因と同様に創傷治癒を障害する可能性がある。皮膚マイクロバイオームは創傷治癒にプラスとマイナスの両方の影響を及ぼし、皮膚に存在する多様な常在細菌は創傷内の免疫反応に影響を及ぼし、創傷の細菌感染を防御したり制限したりする。創傷培養の影響と創傷治癒の分子メカニズムを理解することは、創傷治癒を促進する新しい治療法を開発する上で極めて重要である。抗生物質の予防投与は、SSIのリスクを軽減するために、様々な外科専門分野で不可欠な予防手段である。術前の抗生物質は、ヘルニア修復術、帝王切開術、乳癌手術後のSSIリスクを効果的に減少させた。対照的に、特定の細菌を標的にした抗生物質は、選択的人工関節全置換術の前に使用することができる。周術期の抗生物質による予防は、形成外科、神経外科、心臓外科でも行われているが、その効果は抗生物質の種類や投与期間によって異なる。
    マイクロバイオームが創傷治癒に及ぼす影響についての理解が深まったことで、創傷ケア戦略や治療介入に新たな可能性が生まれている。マイクロバイオームを操作することで、免疫反応の調節、組織修復の促進、炎症の調節など様々な経路を通じて創傷治癒を促進することができる。例えば、皮膚マイクロバイオームに含まれる特定の細菌は、創傷治癒に重要な役割を果たす免疫細胞を活性化することができる。一方、特定の細菌株は、治癒プロセスを助ける分子を分泌することで、組織の修復を促進することができる。研究者は、マイクロバイオーム内の有益な細菌を同定し操作することで、創傷治癒を促進する標的治療介入を開発することができる。
    しかし、マイクロバイオームが創傷治癒に及ぼす影響について、単なる相関関係に対する因果関係を立証することには課題がある。マイクロバイオームの複雑さに加え、遺伝的素因、環境の影響、他の健康状態の存在など、多くの交絡因子が存在するため、直接的な因果関係の確定は複雑である。これらの因子はマイクロバイオームの動態に大きな影響を与え、研究結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある。
    創傷治癒におけるマイクロバイオームの役割の解明は目覚ましい進歩を遂げているが、この発展途上にある分野では重要な疑問が依然として残っている。創傷治癒を最適に促進する理想的なマイクロバイオーム構成を特定することが主要な研究課題である。ある種の細菌が治癒を促進したり阻害したりすることは確立されているが、最良の治癒結果をもたらす正確な細菌バランスを特定することは、さらなる研究を要する複雑な課題である [2] 。さらに、創傷に生息する特定の細菌が重要である。それぞれの細菌種は治癒の軌跡に独自の影響を及ぼすため、創傷マイクロバイオームの特定と理解に焦点を当てた詳細な研究の必要性が強調されている。有益な細菌と有害な細菌を区別することは、個々の創傷の微生物環境に合わせた効果的な治療戦略を開発する上で極めて重要である。さらに、マイクロバイオームが創傷治癒に影響を及ぼすメカニズムの包括的な理解も不可欠である。初期の研究では、マイクロバイオームが炎症を調節し、コラーゲンの増加を促進し、抗菌物質を生成する役割を担っていることが示されている。しかし、これらの研究は表面をなぞったに過ぎず、これらの生物学的プロセスの全容を解明するには、より詳細な調査が必要である [15,53]。さらに、創傷治癒を促進するためのマイクロバイオーム操作の最も効果的な方法を確認するための研究も必要である。プロバイオティクス、プレバイオティクス、 抗生物質が創傷治癒にもたらす可能性は有望であるが、創傷治癒の予後を改善す るためにこれらのツールを使用するための最良の方法を見極めるには、さらなる研 究が必要である [15]。最後に、マイクロバイオームの生態系は複雑なネットワークであり、宿主との相互作用だけでなく、創傷治癒に影響する他の様々な因子との相互作用もある [54,55] 。これらの相互作用を深く理解することは、創傷の回復を最適化するために極めて重要である。このため、マイクロバイオーム生態系内の複雑な関係の網の目を解きほぐし、創傷治癒の応用においてその可能性を最大限に活用するためには、より広範な研究が必要である。
    著者貢献
    構想、M.Z.およびA.P.、調査、A.O.およびA.S.、執筆・原案作成、A.P.、L.S.およびM.Z.、執筆・査読・編集、P.P.およびA.N.、可視化、K.M.-P.およびA.B.、監修、J.B.およびD.F.-T. すべての著者が本原稿を読み、同意した。
    資金提供
    本研究は外部資金援助を受けていない。
    利益相反
    著者らは利益相反はないと宣言している。
    参考文献
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著者による© 2023。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
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Zielińska, M.; Pawłowska, A.; Orzeł, A.; Sulej, L.; Muzyka-Placzyńska, K.; Baran, A.; Filipecka-Tyczka, D.; Pawłowska, P.; Nowińska, A.; Bogusławska, J.; et al. 創傷微生物叢と創傷治癒への影響。Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 17318. https://doi.org/10.3390/ijms242417318

AMAスタイル
Zielińska M, Pawłowska A, Orzeł A, Sulej L, Muzyka-Placzyńska K, Baran A, Filipecka-Tyczka D, Pawłowska P, Nowińska A, Bogusławska J, et al. 創傷微生物叢と創傷治癒への影響。分子科学国際ジャーナル。2023; 24(24):17318. https://doi.org/10.3390/ijms242417318

シカゴ/チュラビア式
Zielińska, Małgorzata, Agnieszka Pawłowska, Anna Orzeł, Luiza Sulej, Katarzyna Muzyka-Placzyńska, Arkadiusz Baran, Dagmara Filipecka-Tyczka, Paulina Pawłowska, Aleksandra Nowińska, Joanna Bogusławska, and et al. "Wound Microbiota and Its Impact on Wound Healing" International Journal of Molecular Sciences 24, no. 24: 17318. https://doi.org/10.3390/ijms242417318.

なお、2016年創刊号より、本誌はページ番号の代わりに論文番号を使用している。詳細はこちらをご覧ください。
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