糞便微生物叢移植は線維筋痛症の臨床症状を改善する： 非盲検無作為化非プラセボ対照試験

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疼痛ジャーナル
オンラインで入手可能 2024年4月24日, 104535
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糞便微生物叢移植は線維筋痛症の臨床症状を改善する： 非盲検無作為化非プレースボ対照試験

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1526590024004553

著者リンクopen overlay panelHongwei Fang a b c 1, Qianhao Hou b c 1, Wei Zhang b c 1, Zehua Su b c, Jinyuan Zhang b c, Jingze Li d, Jiaqi Lin b, Zetian Wang b, Xiuqin Yu b, Yu Yang e, Qing Wang b, Xin Li b, Yuling Li b, Lungui Hu b, Shun Li f, Xiangrui Wang b c, Lijun Liao b c
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https://doi.org/10.1016/j.jpain.2024.104535
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ハイライト

糞便微生物叢移植（FMT）の潜在的有効性

線維筋痛症（FM）患者の臨床症状を改善するFMTの治療効果

特定の神経伝達物質によるFM患者の診断マーカーまたは新たな治療標的

要旨
線維筋痛症（FM）は、慢性の広範な筋骨格痛を特徴とする複雑でよく理解されていない疾患であり、その病因は未だ不明である。現在では、腸内細菌叢の乱れがFMの主な原因のひとつと考えられている。本研究の目的は、FM患者における糞便微生物叢移植（FMT）の潜在的有益性を調査することである。合計45名の患者が、この非盲検無作為化非プラセボ対照臨床試験に参加した。FMT群のNRS（Numerical Rating Scale）スコアは、1ヵ月後では対照群よりわずかに低く（P> 0.05）、治療後2、3、6、12ヵ月後では有意に低下した（P<0.001）。さらに、対照群と比較して、FMT群では、WPI（Widespread Pain Index）、SS（Symptom Severity）、HADS（Hospital Anxiety and Depression Scale）、PSQI（Pittsburgh Sleep Quality Index）の各スコアが各時点で有意に低かった（P＜0.001）。治療6ヵ月後、FMT群ではセロトニン（5-HT）レベルとγ-アミノ酪酸（GABA）レベルが有意に増加し（P＜0.001）、グルタミン酸レベルは有意に減少した（P＜0.001）。治療6ヵ月後の総有効率は、対照群（56.5％）に比べFMT群（90.9％）で高かった（P＜0.05）。FMTはFMの臨床症状を効果的に改善することができる。神経伝達物質の変化とFMとの密接な関係から、特定の神経伝達物質がFM患者の診断マーカーまたは潜在的な標的として役立つ可能性がある。

展望
糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌のバランスを回復させ、腸-脳軸を調節することを目的とした新しい治療法である。FMTのFMに対する治療効果をさらに検討することは貴重である。さらに、特定の神経伝達物質がFM患者の診断マーカーや新たな治療標的となる可能性もある。

はじめに
線維筋痛症（FM）は、成人人口の約5％が罹患し、男性よりも女性の罹患率が高い慢性広範疼痛の最も一般的な形態の一つである。FMは、疼痛、腸管機能障害、過敏性腸症候群（IBS）、不安や抑うつ、身体的疲労、睡眠障害、認知症状などを特徴とし、罹患者のQOLを著しく低下させる1, 2, 3。FMの病態については、中枢神経系の侵害受容処理の障害、末梢の侵害受容の変化、全身の炎症など、さまざまな仮説が提唱されているが、いまだ不明な点が多い。現在では、中枢性感作が主な病態機序と考えられている4。

Mayerらは、腸脳軸として知られる腸と脳の複雑なつながりが、中枢性感作に関与していることを示唆しており、腸内細菌叢が痛みの処理と知覚に影響を及ぼす可能性があるという、もっともらしい仮説を提唱している5。

近年、線維筋痛症と腸内細菌叢の関係に注目する研究が増えている。Minerbiらは、FM患者77名と対照者79名の腸内細菌叢を解析した。その結果、FM患者では19の異なる腸内細菌種が認められ、対照群と比較してFMの臨床症状と密接に関連していた2。Marc Clos-Garciaらは、FM患者では腸内細菌叢の多様性が減少していることを観察した。さらに、血清のメタボローム解析から、FM患者ではグルタミン酸とトリプトファンのレベルが低下していることが明らかになり、神経伝達物質レベルの変化が示唆された6。

糞便微生物叢移植（FMT）は、健康な人の糞便から得た機能的マイクロバイオームを患者の腸内に移植することで、腸内細菌叢を再構築し、腸内細菌叢の乱れを改善することで、腸疾患や内臓疾患を治療するというユニークな移植法である。Caiらは、健常対照群ではなく線維筋痛症患者の糞便微生物叢を無菌マウスに移植（FMT）すると、持続的な疼痛過敏症が誘発されることをプレプリントで示し、FM患者の微生物叢を投与したマウスの疼痛過敏症が、健常対照群からのFMT後に消失することを示した7。2012年、Khorutsの研究チームは、標準的な凍結糞便微生物叢を用いたFMTに関する最初の研究を発表し、43例のクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療に成功し、全体の成功率は95％であった8。このように、腸内細菌叢の変化は線維筋痛症の疼痛に関与している可能性があり、治療介入の有望なターゲットであることが強調されている。

現在のところ、腸内細菌叢の変化が線維筋痛症の疼痛やその他の症状の介在に重要な役割を果たしているかどうかは不明である。さらに、FM患者の管理におけるFMTの効果を調べた臨床研究は限られている。そこで我々は、FM患者を対象に腸内細菌叢移植介入を実施し、FMTがFM患者の疼痛、不安、その他の臨床症状を効果的に緩和するという興味深い知見を観察した。FMTのFMに対する治療効果をさらに検討することは貴重であり、FMに対する新たな治療戦略を提供する可能性がある。

セクションの抜粋
試験デザイン
この非プラセボ試験は、同済大学医学部東病院の倫理委員会（[2021]試験番号(105)）により承認され、中国の臨床試験登録（登録番号：ChiCTR210053176）に登録された。全患者は、2021年12月から2022年5月までに上海東病院のペインクリニックに入院したFMと診断された患者から募集された。適格患者はベースライン時に評価され、インフォームドコンセントに署名し、前腕静脈血を保持した。

結果
合計45名の被験者が臨床試験を完了し（図3）、22名がFMT群（3名が脱落）、23名が薬物治療群（2名が脱落）であった。

考察
我々の研究グループは、線維筋痛症患者における糞便微生物叢移植の臨床効果を検討した。この実験には合計50人の患者が登録され、FMT群と対照群に無作為に割り付けられたが、FMT群では3人の患者が試験中に追跡不能となり、対照群では2人の患者が追跡不能となった。合計22人の患者がFMT群に、23人の患者が薬物療法群に組み入れられた。FMT群の患者には

結論
本試験では、FMと腸内細菌叢の関係がさらに確認され、FMTがFMの臨床症状の改善に有効であることが確認されたが、FM患者が腸内細菌叢の異常の結果として疾患に罹患しているのか、あるいは疾患が腸内細菌叢の変化をもたらしているのかは明らかではない。一方、我々はFMが患者の神経伝達物質と密接に関連していることを発見し、これはFM患者の診断マーカーあるいは新たな治療ターゲットになるかもしれない。

謝辞
患者の世話をしてくれた疼痛科の看護師と、カテーテル留置を伴う大腸内視鏡検査を完遂してくれた内視鏡センターの内視鏡医に感謝する。また、微生物ドナーの選定と腸内細菌叢の解析にご協力いただいたShanghai Treatgut Biotechnology Co. 最後に、本研究に参加してくれたすべての患者に感謝したい。

情報開示
金銭的な利害関係はない。著者らは競合する利害関係がないことを宣言する。

参考文献（35）
K.A. Sluka et al.
線維筋痛症および慢性広範痛の神経生物学
ニューロサイエンス
(2016)
M. Clos-Garcia et al.
腸内細菌叢と血清メタボローム解析により、線維筋痛症における分子バイオマーカーとグルタミン酸代謝の変化を同定
EBioMedicine
(2019)
J.M. Yano et al.
腸内細菌叢の常在細菌が宿主のセロトニン生合成を制御する
セル
(2015)
A. Agus et al.
健康と疾患におけるトリプトファン代謝の腸内細菌叢制御
細胞 宿主 微生物
(2018)
K. Gao et al.
トリプトファン代謝： 腸内細菌叢と脳の間のリンク
Adv Nutr
(2020)
R.A.ユネスら
ヒト微生物叢の乳酸桿菌とビフィズス菌におけるGABA産生とgadB/gadC遺伝子の構造
嫌気性菌
(2016)
B.W.スミスら
関節炎女性における不安と抑うつが週痛に及ぼす影響
疼痛
(2008)
T.R.サンプソン他
マイクロバイオームによる脳の発達、機能、行動の制御
細胞宿主微生物
(2015)
J.A.フォスターら
腸脳軸：マイクロバイオームが不安と抑うつにどのように影響するか
トレンド・ニューロサイエンス
(2013)
P.H. Johnsen et al.
中等度から重度の非便秘性過敏性腸におけるIBS関連QOLと疲労に対する便微生物叢移植の効果： 二重盲検無作為化プラセボ対照試験の副次評価項目
生物医学
(2020)
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引用元 (0)
1
これらの著者は本研究に等しく貢献した。

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