T細胞　60年の物語

T細胞　60年の物語

https://www.nature.com/articles/d42473-022-00433-2

制作者

バイオレジェンド

バイオレジェンドは20年以上にわたってT細胞研究者を支援してきましたが、T細胞に対する我々の深い理解はその数十年前に始まりました。T細胞は、適応免疫の不可欠なメンバーであり、他のいくつかの免疫細胞の機能を支えています。ここでは、T細胞の歴史的なマイルストーンを振り返ります。

胸腺の機能
胸腺がT細胞の発生場所であることは今でこそ知られていますが、1950年代には、胸腺は直接的な免疫機能をもたない、いわば臓器であるというのが医学界の一般的な見方でした。実際、胸腺が大きいと呼吸を妨げるとされ、放射線照射により縮小することが推奨されていた1。2004年に発表された論文で、Jacques Millerは、胸腺の免疫機能の可能性を提案した初期の頃を振り返り、胸腺を切除した若いマウスが健康に悪影響を及ぼすことを述べ、「出生時の胸腺は生命維持に不可欠であるかもしれない」1 と述べている。

1975年、抗血清でCD8+リンパ球を枯渇させると、細胞媒介性細胞傷害性が消失することが発見された2。1979年、モノクローナル抗体OKT4が、CD4陽性と陰性集団の選別に使用されるようになった。陽性集団はヘルパー的な能力を示し、陰性集団は細胞傷害性を示したのである3。この選別は、2つの主要なT細胞タイプを識別することになる。CD4+ヘルパーT細胞はサイトカインを生成して他の細胞をサポートし、細胞傷害性CD8+T細胞はウイルス感染細胞や腫瘍細胞を溶解させる。

T細胞のサブクラス
1975年にKohlerとMilsteinがハイブリドーマからモノクローナル抗体を作製したとき、無数の研究者が特定の標的に対する抗体を設計するのに役立った。新しい蛍光色素と抗体の組み合わせは、T細胞とそのサイトカインプロフィールを表現するフローサイトメトリーパネルの能力を高め、T細胞の新しいサブセットを明らかにしました。バイオレジェンドは、フローサイトメトリーアプリケーションを専門とし、T細胞を培養するための組換えタンパク質を提供し、その結果生じるサイトカイン環境を特定するイムノアッセイを開発しています。

1986年、MosmmanとCoffmanは、サイトカインと表面マーカーの発現を分析し、CD4ヘルパー細胞、Th1とTh2のよく知られたパラダイムを確立しました。Th1細胞は、抗ウイルスおよび抗菌免疫に焦点を当て、IFN-γ、IL-2、TNF-αを含むサイトカインを産生する。Th2細胞は、細胞外の病原体に対する防御を行い、IL-4、IL-5、IL-13を産生する。その後、制御性T細胞（Treg）、濾胞性Tヘルパー細胞（Tfh）、Th3、Th9、Th17、Th22細胞など、いくつかの他のTヘルパーサブセットも見つかっている。

CD8+T細胞は、CD4+T細胞の対応するものとほぼ同じ数のサブクラスを持っている。Tc1およびTc2細胞は1990年代初頭に発見され、それぞれTh1およびTh2細胞と同様のサイトカインプロフィールを示した。CD8+T細胞のいくつかの追加のサブクラスが記述されており、濾胞性Tfc、Tc9、Tc17、およびTc22細胞が含まれる。

T細胞は適応免疫に関連するが、機能的には自然免疫細胞に類似したサブタイプ、例えば、ガンマデルタT細胞、ナチュラルキラーT細胞、粘膜関連不変性T細胞などが存在する。これらの細胞の発見は、T細胞が厳密に適応的な機能に限定されていないことを示すものであった。T細胞のサブクラスは過去数十年の間に発見されており、技術の進歩に伴い、さらに多くのサブクラスが発見されるかもしれない（図1）。

図1. T細胞に関する重要な発見の年表。

研究の進展
多くの研究者が、T細胞に関する詳細な情報を得るために、マルチオミクスに注目しています。当社のTotalSeqオリゴヌクレオチド抗体コンジュゲートは、タンパク質検出機能を追加し、単一細胞内のゲノムとタンパク質を同時に解析することでマルチオミクスワークフローを促進します。TotalSeq抗体は、COVID-19感染に対する免疫応答の解析に使用されました4。リンパ球コンパートメントでは、重症化とCD8+ T細胞のクローン拡大、およびメモリーT細胞に対するエフェクターT細胞の比率の上昇との間に相関関係が観察された。無症状の人や軽症のドナーでは、Tfh細胞やTh1細胞の濃縮が見られた4。

癌の分野では、T細胞は免疫療法のための自然な手段となった。研究者たちは、1993年には早くもキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）を設計し、B細胞上のCD19などの抗原を標的とするモノクローナル抗体でCARを発現するように遺伝子改変を行った。これにより、腫瘍細胞は抗原提示細胞の助けを借りずに直接排除されるようになりました。その後の世代のCAR-T細胞療法は、共刺激ドメインを追加することで改良されてきました。第4世代のCAR-T細胞、いわゆる「TRUCK」は、炎症性サイトカインのペイロードを送達するためにトランスジーンを追加しました。2017年、最初のCAR-T細胞療法であるKYMRIAHが米国食品医薬品局によって承認されました。バイオレジェンドは、T細胞分離キットやGMPグレードの培地サプリメント、組換えタンパク質、細胞培養やバイオプロセス用の抗体など、免疫療法を進歩させる試薬を提供しています。

ジャック・ミラーが胸腺の免疫機能を提唱して以来、60年以上が経ちました。今日もなお、研究者の科学に対する好奇心は衰えることを知りません。私たちは、このような情熱を持ち続け、T細胞研究という分野全体を前進させるために必要な試薬を提供しています。

執筆者
ケン・ラウ、バイオレジェンド、シニアサイエンティフィックコンテンツマネージャー

住所

8999 BioLegend Way, San Diego, CA 92131, United States.

参考文献
Miller, J. F. A. P. Tissue Antigens 63, 6 (2004).

論文

Google Scholar

マソプスト、D.、ベジス、V.、ウェリー、E.＆アハメド、R.Eur. J. Immunol. 37, S103-S110. DOI: 10.1002/eji.200737584

論文

PubMed

Google Scholar

Reinherz, E. L., Kung, P. C., Goldstein, G. & Schlossman, S. F. Proc. NatI. Acad. Sci. USA 76, 8 (1979).

論文

Google Scholar

Stephenson, E., et al. Nature Medicine 27, 904-916 (2021).