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樹状細胞：疾患進行における陰と陽

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Front. 免疫学, 2024年01月04日
免疫におけるサイトカインと可溶性メディエーター
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1321051
樹状細胞：疾患進行における陰と陽

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1321051/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit




Carlos Jiménez-Cortegana1* Francisca Palomares1 Gonzalo Alba1 Consuelo Santa-María2 Luis de la Cruz-Merino3 Victor Sánchez-Margalet1*† Soledad López-Enríquez1† 1．
1Department of Medical Biochemistry, Molecular Biology and Immunology, School of Medicine, University of Seville, Seville, Spain
2薬学部生化学・分子生物学教室、セビリア大学、セビリア、スペイン
3セビリア大学医学部臨床腫瘍科、ビルヘン・マカレナ大学病院、セビリア、スペイン
樹状細胞（DC）は、自然免疫と適応免疫をつなぐ抗原提示細胞である。樹状細胞は歴史的に、ナイーブT細胞を活性化し、癌などの多くの疾患において好ましい免疫応答を引き起こすために、抗原を捕捉し、処理し、提示する最も効果的で強力な細胞集団と考えられてきた。しかし、ここ数十年の間に、DCは有益な応答を促進するだけでなく、炎症性腸疾患（IBD）を含むいくつかの病態の開始や進行をも促進することが観察されるようになった。このような考え方に沿って、様々なDCサブセットの濃度と役割を強化したり損なったりするための様々な治療アプローチが試験されてきた。DCやDCベースのワクチンを促進するための阻害経路の遮断は、癌において成功裏に評価され、一方、DCの機能を阻害するためのターゲティングは、IBDにおいて有利であることが証明されている。本総説では、(a)DCの一般的な役割、(b)DCサブセットと免疫原性における役割、(c)癌におけるDCの役割と免疫原性DCを促進する治療的アプローチ、(d)IBDにおけるDCの役割とDC誘導性炎症を抑制する治療的アプローチを分析した。従って、我々はDCの "陰陽 "の役割を強調し、疾患進行におけるこの種の細胞の理解を深めることを目的とした。

1 はじめに
自然免疫応答と適応免疫応答の橋渡し役である樹状細胞（DC）は、T細胞免疫と寛容の両方を制御することから、最も強力な抗原提示細胞（APC）と考えられている(1)。DCは、CD34+造血前駆体から分化して他のDC前駆体になる異種の細胞集団である。DCは、単球由来DC（moDC）または炎症性DC（infDC）、形質細胞由来DC（pDC）、従来型DC（cDC）1およびcDC2（骨髄性DCまたは古典的DCとしても知られる）など、リンパ系組織と非リンパ系組織の両方に存在するサブセットを構成する(2)。DCは主に、未知の抗原や自己抗原を捕捉、処理し、適応免疫細胞に提示することで免疫応答を誘導する。外部抗原はウイルス感染(3)や癌(4)などの疾患に由来し、自己抗原はアレルギー、脳疾患、炎症性腸疾患(IBD)(6-8)などの自己免疫疾患(5)に関与する。しかし、ここ数十年の間に、DCはその環境に応じて興味深い正反対の挙動を示すことが報告されている。すなわち、DCは寛容原性DCと呼ばれ(9)、Treg細胞の活性化(10)、エフェクターT細胞の抑制、Th1/Th2免疫応答のネガティブモジュレーションといった特異的なメカニズムを介して末梢寛容を誘導する上で重要な役割を果たしている。このため、DCは免疫療法として阻害薬やDCをベースとしたワクチンを用いることで標的とすることに成功している(11, 12)。一方、DCの活性化はIBD(13)を含む他の疾患の発症に寄与する役割を果たす可能性がある（図1参照）。注目すべきは、DCは同じ疾患内でも有益な機能と有害な機能の両方を示すことである(14)。

図1
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図1 病気の進行における樹状細胞の二重の役割。樹状細胞は、免疫応答を開始する最も効果的な抗原提示細胞であり、T細胞によって駆動される細胞傷害機構の活性化につながる。このイベントは腫瘍抗原を認識し、がん細胞を死滅させるために極めて重要である。しかし、腸の炎症が作り出す環境では、樹状細胞は逆の行動をとり、炎症性腸疾患を最終的に誘発する炎症性シグナルのカスケードを促進する。

樹状細胞が "陰と陽 "の二重の役割を持つ理由はまだ完全には解明されておらず、治療アプローチに重要な意味を持つ可能性がある。この点に関して、転写因子β-カテニンがヒトMoDCに対して用量依存的に異なる特性を誘導することが知られており、その阻害はIL-12p70を増加させIL-10を減少させることで炎症性状態をもたらす一方、その活性化は核内β-カテニンを増強し、低レベルのIL-12p70、より高いIL-10、DC上の抑制性細胞マーカーの発現に関連する(15)。C型レクチン受容体(CLR)もまた、DCにおいて異なる挙動を引き起こす可能性がある。実際、さまざまなナノワクチンが、DCのCLRに作用し、アレルギー患者の制御反応を誘導するように設計されている(16)。具体的には、DC特異的ICAM-3-grabbing nonintegrin（DC-SIGN、CD209としても知られる）は、ナノワクチンと結合するCLRであり、DCの表現型を変化させ、Tregの増殖を改善する(17)。

また、DC-SIGNはセリン・スレオニンプロテインキナーゼRAF1を促進し、T細胞の活性化と増殖に関与する可能性がある。RAFキナーゼを阻害すると、ヒトでもマウスでもDCの活性化が損なわれ、T細胞を介した免疫応答が損なわれるからである(18)。次に、がんとIBDという2つの異なる微小環境におけるDCの二重の挙動について、その調節異常と炎症促進機能にそれぞれ焦点をあてて概説することを目的とした。

2 DCサブセットと免疫原性における役割
2.1 DCの免疫原性および寛容原性の役割
免疫原性とは、タンパク質性物質（例えば、外来抗原）が免疫応答を促進する能力のことである。現在のところ、DCは貪食、受容体を介したエンドサイトーシス、あるいはマイクロピノサイトーシスによって抗原をサンプリングし、主要組織適合複合体クラスII（MHC-II）分子上のCD4+ T細胞やMHC-I上のCD8+ T細胞に抗原を提示するために、免疫原性機構を活性化することが知られている(19)。しかし、DCの免疫原性能力の発見は、がん治療（20）や他の病態（21）に適していることが示されている。ここ数年、これらの免疫原性DCは、抗レトロウイルス治療を受けているHIV患者（22）や卵巣がん患者（23）の個別化治療に用いられている。

成熟したDCは、刺激に応じて免疫応答を調整するために異なる分子機構を用いるからである(24)。この意味で、成熟したDCが免疫原性を持つためには、CD31、CD40、CD80、CD83、CD86（これらに限定されない）を含む一連のレセプターが必要である(25)。

さらに、様々な免疫疾患において、DCは寛容化能を持つ(1)。この意味で、DCはエフェクターと制御機構、特に自己免疫に関連する自己反応性を制御することにより、中枢と末梢の寛容に関与している(26)。しかし、DCのもう一つの寛容促進作用は、T細胞を制御性表現型（Treg）に分化させる能力である(27)。これらの機能は、PD-L1やCTLA-4などの表面マーカーの発現や、MHC分子、CD40、CD80、CD86のダウンレギュレーションによって特徴づけられる、未成熟または半成熟のDCが担っている(28, 29)。また、DCによる抗炎症性サイトカイン（IL-10やTGF-βなど）の産生が、この細胞集団の寛容効果を誘導することも判明している(30)。

2.2 DCサブタイプ
リンパ節、脾臓、胸腺、腸、血液、皮膚など、異なる組織やリンパ系臓器に存在する部位によって、異なるDCサブセットが見つかっている(31)。この点で、DCの可塑性がその分類を難しくしているが、発生学に基づく単純化された分類では、この細胞集団はcDC、moDCまたはinfDC、pDC、ランゲルハンス細胞（LC）に分けられ(19)、これらは免疫原性または寛容原性作用を持つ可能性がある。

定常状態では、cDCは非リンパ組織と脾臓辺縁帯の両方に存在し、炎症時にもリンパ節のTリンパ球ゾーン（TLZ）に移動する能力が高い(32)。cDC1はリンパ節傍皮質内に存在し、DEC205（CD205としても知られる）やT細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質3（TIM3）などのレセプターを介して細胞関連抗原（死細胞も）を取り込み、優先的にはMHC-I上の交差提示によってCD8+T細胞に提示される。cDC1はまた、CD103とTLR（toll-like receptor）3の高発現によって特徴づけられ（34）、インターロイキン（IL）-12を産生することによってTヘルパー（Th）1細胞の細胞内防御に寄与し（35）、インフルエンザウイルス感染に対するTh17応答を促進する（36）。cDC2は皮膚で抗原を取り込み、C-X-Cモチーフケモカインレセプター4（CXCR4）またはCC-ケモカインレセプター7（CCR7）依存性などの異なる経路でTLZに移動する。加えて、cDC2は特定の条件下で腫瘍関連抗原（TAA）を取り込み、交差提示する(33)。また、インターフェロン制御因子4（IRF4）を発現しているため、cDC2はMHC-II上での抗原プロセッシングと提示に特に効率的であり、その結果、cDC1と比較してCD4+ T細胞増殖を誘導し(33, 37)、Th2およびTh17の極性化をサポートする(38)。興味深いことに、気道や肺胞の微小環境に存在するコロニー刺激因子-1（CSF-1）は、アレルゲン刺激に応答して、IRF4依存的にcDC2（cDC1ではない）上のCCR7の発現を上昇させ、Th2応答を促進する(39)。一方、IRF4の欠失はTh17応答を促進、抑制することが分かっている(40)。

cDCにおけるIRF4と同様に、moDCは抗腫瘍CD8+ T細胞を活性化し(41)、ウイルス免疫における呼吸性CD8+ T細胞の記憶を抑制するという二重の役割を担っている(42)。さらに、moDCやinfDC、cDC2は炎症時にCD11bを発現するため、これらの細胞集団を表現型的に区別することは困難である(19)。ヒトのpDCはCD123とCD303の共発現に基づくが、マウスのpDCはB220+とCD11c+である。pDCはTLR-7と-9を介してRNAとDNAウイルスを認識して細胞を活性化し、I型インターフェロン（IFN-I）を大量に放出する特異的な機能を持つ(43)。さらに、pDCは、クローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）の患者における分布、表現型、機能の違いを示し、急性大腸炎の発症やIBDの発症に重要な役割を果たすことが証明されているだけでなく（13）、IFN-Iを誘導し、ナチュラルキラー（NK）リンパ球をリクルートすることで、cDC1とともにウイルス感染に関与している（44）。さらに、LCは表皮に存在するが、マクロファージと共通の発生様式を持つ。LCは、抗原が表皮に多く存在する場合、特異的な適応免疫応答に必要であり(46)、皮膚免疫恒常性を維持するために、皮膚常在制御性T細胞（Treg）の増殖と活性化を選択的に促進する(46, 47)。

3 DCとがん
がんは、世界的に最も一般的な死因の一つである(48)。がんによる死亡率は年々下がり続けているが、米国では昨年1年間に200万人近くのがん患者が新たに発生し、60万人以上が死亡すると予想されている(49)。上記で説明したように、DCは免疫応答を開始する専門的なAPCとして働く。がんにおいて、DCの免疫原性能力は「がん免疫サイクル」と呼ばれ、多段階かつ代謝的なメカニズムで、DCがTAAを捕捉し、処理し、ナイーブT細胞に提示し、その結果、T細胞は活性化され、腫瘍微小環境（TME）内に浸潤し、類似抗原を特異的に認識することでがん細胞を死滅させ、新たなTAAを放出し、プロセスをやり直すことを説明する(50)。しかし、腫瘍増殖因子(TGF)-β(51)、IL-10(52)、細胞傷害性Tリンパ球抗原(CTLA)-4(53)、プログラム細胞死タンパク質(PD)-1発現(51, 53)などの阻害因子が抗腫瘍DC活性に影響を及ぼし、がんの進行につながる。

3.1 がんにおけるDCの「陰陽」的役割
現存するすべての種類のDCの中で、pDCとmoDCはがん免疫において相反する役割を担っているように思われる。リンパ球活性化遺伝子（LAG）-3、PD-1、CTLA-4などの抑制性マーカーの発現（55-57）、免疫抑制性サイトカイン（IL-10、TGF-β、プロスタグランジンE2など）の放出（58）、およびTregの増殖と蓄積（59）により、pDCは様々なタイプの腫瘍に浸潤し、予後不良と関連することが証明されている（54）。しかし、pDCは腫瘍細胞に対する溶解能を持つ可能性が示唆されている(60, 61)。MoDCは、表現型的に抗腫瘍性cDCと類似しており(62)、有益な免疫応答を媒介することが示されている(63, 64)が、Th17応答の維持にも関与しており、腫瘍促進状態を誘導する可能性がある(65)。また、単球性骨髄由来抑制細胞(MDSC)(66)と関連しており、多くの腫瘍学的環境において、腫瘍の進行や予後不良と相関している(67-69)。

対照的に、cDCはがんにおいてT細胞への抗原提示を優先的に促進する能力を示している(70)。具体的には、cDC1は、マウスではインテグリンaE（CD103としても知られる）、ヒトではBDCA3（CD141）の発現によって特徴づけられるが（31）、TAAを排出リンパ節に輸送し、MHC-I上の抗原を交差提示して細胞傷害性T細胞を活性化する能力に優れている（71）。癌におけるcDC1の重要な役割は、ヒトとマウスモデルの両方における多くの研究によって広く支持されている。例えば、cDC1の存在は、抗PD-1を用いたメラノーマ患者の良好な転帰と相関している(72)。CD103+のcDC1を欠くマウスでは、CD40L過剰発現キメラ抗原受容体（CAR）T細胞の抗腫瘍反応が損なわれている（73）。また、Batf3 DCは、モノクローナル抗体や養子T細胞療法による効果的な抗腫瘍反応に必要であることが示されている(74)。逆に、cDC2はCD8 T細胞に抗原を交差提示する能力が低下しており、CD4 T細胞をプライミングして抗腫瘍免疫を誘導する方が効率的である(37)。移動性のCD301b+ cDC2は、効果的なCD4 T細胞のプライミングに不可欠であることが証明されている(75)。しかし、このように確立された概念にもかかわらず、最近、cDC1のMHC-IIとCD40を欠失させると、線維肉腫マウスにおける早期のCD4 T細胞のプライミングが阻害され、腫瘍拒絶反応が損なわれることが知られている。

4 癌における免疫原性DCを促進する治療的アプローチ
4.1 がん免疫療法
免疫療法は、様々な種類の癌の予後を改善することが証明されている(77, 78)。特に、腫瘍へのDCの浸潤は予後や生存と正の相関があり(79, 80)、そのためDCの濃度と機能性の両方を高める様々な治療法の設計が可能になった。

抑制性の経路やシグナルは、TME内のDC濃度を低く維持し、腫瘍の進行につながるため、標的とされてきた。これらのメカニズムは、TMEに見られる免疫抑制状態のために阻害される可能性があり、MDSCは抗腫瘍免疫を低下させる能力を持っている(81)。しかし、PD-1/PD-L1免疫チェックポイントは、T細胞の活性化、増殖、細胞傷害性機能をも障害し(82)、これは抗PD-1療法を用いることで、特に他の治療法と併用することで、正常に回復している(83, 84)。さらに、DCはこの細胞集団によるIFN-γとIL-12の産生により、抗PD-1効果を高めるのに必要であることが観察されている(85)。もう一つの阻害シグナルである血管内皮増殖因子（VEGF）は、強力な血管新生作用を持ち、DCの成熟と増殖を阻害する(86, 87)。従って、標的抗VEGF療法によるVEGFの阻害は、血管新生を防ぐだけでなく、効果的な抗腫瘍反応を行うDCの能力を向上させる(88)。IL-6は、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移、腫瘍細胞代謝などに関与する様々な経路をアップレギュレートすることにより、癌の進行を促進するもう一つのサイトカインである。事実、IL-6は細胞傷害性化学療法によって生じる抗がん免疫応答を阻害し(89)、IL-6/JAK/STAT3シグナルを介して抗腫瘍免疫応答を抑制して乳がんの転移を促進することが報告されている(90)。この考え方に沿って、IL-6/JAK/STAT3シグナルは肝細胞癌の有望な治療標的であることが示されている(91)。逆に、IL-10レベルがIL-4やIL-35と同様に癌で変化することが示されているが(92)、IL-10が癌において二重の機能を持つという証拠がある(93)。このラインでは、IL-10の抑制が慢性リンパ性白血病におけるT細胞の抗腫瘍免疫とチェックポイント遮断に対する反応を増強する(94)。

4.2 DCベースのがんワクチン
抗腫瘍免疫を向上させる他の選択肢は、DCワクチンである。DCワクチンは臨床的に評価されており、単独でも他の治療と組み合わせても毒性が限られているため、安全な治療法と考えられている(95-98)。DCは最も効果的なAPCであり、免疫学的T細胞応答を促進すると考えられている(33)。これらの特徴を総合すると、DCはがんワクチンの開発に最も適した細胞集団といえる。具体的には、cDC1ワクチンはMoDCワクチンよりも優れた抗腫瘍効果を示しており(99, 100)、また別の研究では、cDCだけでなくpDCワクチンもMoDCワクチンよりも強力な代替ワクチンと考えられると報告している(101)。もう一つの有望な免疫療法のアプローチは、DCレセプターリガンド、アジュバント、あるいはDCに正確に結合して抗腫瘍T細胞応答によりよい効果を発揮できる他のタイプの分子でDCを標的にする、いわゆるin vivoワクチン接種である(102)。In vivoワクチンは、TLR(103)やアデノシン受容体(104)などのDC受容体を標的としており、有望な結果が得られている(105)。さらに、ブロッコリーのようなアブラナ科の植物に含まれる天然化合物であるスルフォラファンでパルスしたDCは、健康な状態でも、膵臓がん由来の抗原がある場合でも、制御分子、JAK/STAT3、およびマイクロRNAシグナルの調節を介してT細胞の活性化を誘導することが証明されており、がんの共同治療にスルフォラファンを使用する可能性が提案されている(106)。

5 DCと炎症性腸疾患
IBDは、発症率（北米とヨーロッパだけを考慮すると、過去10年間で約350万人）と有病率（現在0.3％を超える）が高い疾患である(107)。IBDの病因は、遺伝的、環境的、微生物的因子、地理的位置、不適切な食事などによる免疫反応の相互作用が関与していることが知られているが、依然として不明である(108, 109)。IBDは、微生物叢に対する免疫反応の増悪と継続による上皮バリア機能の変化を特徴とし、慢性再発の改善や、管腔内微生物の適切な封じ込めと栄養吸収能力の両方の阻害を含む(110)。具体的には、UCは直腸の粘膜炎症から始まる結腸の局面を侵す。その主な症状は、血性下痢、腹痛、便意、テネスムスである(111)。一方、CDは消化管全体を侵す（ただし、回腸遠位部が最も頻繁に侵される）。CDは再燃と寛解を繰り返し、瘻孔、膿瘍、肉芽腫を引き起こす経壁性多形性炎症を引き起こす(112)。

5.1 IBDにおける炎症関連因子
従来、腸の炎症はTヘルパー細胞（Th）1、Th2、Th17、Tregによってのみ促進されると考えられてきたが、現在では、マクロファージ、DC、腫瘍壊死因子（TNF）、インフラマソームの活性化、オートファジーなど、他の免疫細胞、サイトカイン、プロセスによっても炎症が誘導されることがわかっている(113-117)。特に、オートファジーの欠損は抗原のサンプリングを減少させ、DCの成熟を増加させ、炎症性DCを促進する(118)。Atg16l1オートファジー遺伝子の欠損は、in vivoでDSS誘発大腸炎の細菌移動を促進し、オートファジーと貪食を制御し、腸の炎症を悪化させる(119)。炎症を起こしたUC大腸の免疫微小環境は、濾胞性Th細胞やIL17A+ Tregだけでなく、メモリー細胞（CD4+ T、IL17A+ CD161+ T、B細胞）、HLA-DR+ CD56+顆粒球、M1マクロファージ、活性化マスト細胞、好中球、そして静止DCと活性化DCの両方によって構成されている(120, 121)。CD患者では、末梢血単核球はTreg、DC、単球分画でIL-1Bを高発現しており(121)、一方、これらの患者の炎症粘膜は、HLA-DR+CD38+T細胞、TNF+IFN-γ+ナイーブB細胞、pDCでIL-1Bが特徴的である(121)。

5.1.1 IBDにおける炎症関連因子としてのDC
cDCサブセットは定常状態のヒトとマウスの両方の腸粘膜で観察されているが(122)、免疫応答を開始するT細胞との相互作用は相反するようである(123)。この考え方に沿って、TGF-βは狭窄を有するCD患者においてコラーゲン産生を増加させ、線維化を制御するという好ましくない機能を果たすことが示されているだけでなく(124)、IBDにおける炎症を抑制するために必要であることも示唆されている(125)。TNF-αの役割はIBDの免疫学的反応に不可欠である(126)。実際、TNF-αは大腸DCによるIL-22BPの発現を制御し、実験的大腸炎モデルではIL-22による大腸上皮機能の回復を抑制した(127)。注目すべきは、TNF-αでin vitro刺激したDCは、大腸菌で刺激したDCと比較して、DCの活性化と成熟を改善できなかったことである。このことは、UCおよびCD患者におけるDCと腸内細菌叢との相互作用の変化を示唆しているのかもしれない(116)。

図2
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図2 マウスとヒトの炎症性腸疾患における樹状細胞の種類と最も一般的な炎症性表面マーカー。

腸のSIRPα-CD103+ cDC1はヒト腸の小さな細胞集団を構成し、交差提示CD141+CLEC9A+CADM1+ cDC1と分子的に類似している。一方、SIRPα+CD103+ cDC2はマウスとヒトの両方で小腸の主要な集団であり、SIRPα+CD103- cDC2は結腸で優勢である。CD103発現DCはCD患者でも見つかっている(128)。PD-L1/2を高発現するCD103+ DCサブセットは、TGF-βシグナルのネガティブレギュレーターであるSmad7タンパク質の欠損によって誘導される可能性がある(129)。また、CD103+ DCは結腸原性の役割を持ち、Tregを産生する能力が低下している(130)が、IFN-γ、IL-13、IL-6、IL-23、IL-12p35、IL-12p40、TNFなど、多種多様なサイトカインの誘導を通じてTh1/Th2/Th17応答を生成する(131-133)。DCにおけるCD83の発現はIBD患者でも認められている(134)。さらに、DCにおけるReceptor-interacting serine/threonine kinase 2 (RIPK2)シグナルの高発現は、IBDの新たな治療標的である(135, 136)。一方、CXCL10やCCL3などの他の分子の発現亢進は、CDやUCにおける活性化DCと正の相関があり(128, 137)、IBDの診断バイオマーカーとして有効であると考えられる。これらの分子は、in vitroでタバコの煙抽出物（CSE）に暴露された後のUC患者において、CD患者と比較して検出されたことから、CSEがDCの表現型を変化させ、DCの機能を変化させ、その結果、UCにおいてTh1極性化とFoxp3+CD4+T細胞レベルの増加をもたらすことが示された（138）。注目すべきは、変異（例えばNOD2fs遺伝子の変異）もDCの機能不全表現型を促進し、CD感受性を増加させることである(139)。

CD14+のcDCはIBD患者の炎症粘膜で見つかっているが、腸間膜リンパ節(MLN)では限られており、DCの表現型との関連はあまり研究されていない(122)。対照的に、マウスIBDの初期には、CD11bとB220を発現するmDCとpDCの両方が結腸(各サブセットの約50%)とMLN(主にmDC)で高レベルに認められるが(140)、MLNにおけるpDCの高レベルは他の症例でも報告されている(141)。逆に、CD14-HLA-DRint pDCは、CD11c+を発現するかしないか(122)、特にCDにおいてMLNで最も豊富なサブセットであることが示されている(141)。CD103+DC(13)やCD123-HLA-DR+ DCでもCD11cの高発現が観察され、CD123-HLA-DR+ DCはUC患者よりもIL-23を産生する(142)ことから、IBDの病態におけるCD11cの重要性が示されている。この意味で、クロモグラニン-A由来のペプチドであるクロモフンギン（CHR）は、DCのCD11cを制御することにより、腸の炎症に対する保護作用を示す(143)。CD14-CD64dimCD11b+CD36+CD11c+やCD14-CD64-CD163-DCなど、トランスクリプトーム解析や高次元表現型マッピングを用いることで、IBDではより多くのCD14-DCサブセットが見つかっている(141)。

さらに、CD103+およびCD11c- DCは、異なるレベルのTLR発現と関連している(144)。UC由来のDCは、TLRの活性化を介して炎症性サイトカインとケモカインを分泌する。TLRは、多型好中球の浸潤と他の自然免疫細胞の活性化、さらにナイーブT細胞のTh1細胞への分化とIL-12を放出するDCの活性化を誘導する(140)。これに関連して、制御性あるいは寛容性DCは結腸に浸潤したTregのレベルを増加させ、ガレクチン-3:TLR-4:キヌレニン依存的にTh1およびTh17細胞主導性の結腸炎症を抑制したことから、Tregの免疫抑制機能にTLRとガレクチン3の両方が重要であることが示された(145)。同様に、ガレクチンファミリーのもう一つのタンパク質であるガレクチン1は、CDやUCなどのマウスIBDにおいて、DCの免疫原性活性を制限することが証明されている(146)。

6 IBDにおけるDCを阻害する治療的アプローチ
DCは大腸粘膜で増加する傾向があり、腸内細菌叢に対する応答を制御する重要な機能を持つ可能性があることから、中心的な存在として注目されている(13)。IBDの予後を改善するための細胞ベースの治療法は多種多様であるが(147)、ここでは寛容原性DCを産生するDCを調節または減少させる治療法に焦点を当てる(表1)。

表1
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表1 炎症性腸疾患におけるさまざまな治療アプローチによるDCへの影響。

6.1 抗体
IBDに対する最初の成功した治療法は、インフリキシマブやアダリムマブなどのTNF-αを標的とするものであった(148)。IL-12/IL-23 p40に対する抗体(risankizumab)やIL-23 p19に対する抗体(ustekinumab)がIBDの影響を軽減するために試験されている(133)。その他の抗体は、白血球上のインテグリンヘテロダイマーのα4鎖を標的とするもの(例、ナタリズマブ)、α4β7インテグリンを標的とするもので、炎症性単球やDCの腸への動員を阻害することで炎症を抑える可能性がある(例、vedolizumab)(148)、あるいはサリドマイド(149)やG-CSF(150)などの免疫調節剤を標的とするものである。

6.2 グルココルチコイドとチオプリンに基づく療法
グルココルチコイドの使用などの代替療法は、UCにおけるMHC-II分子の発現を低下させることにより、サイトカインの分泌を抑制し、T細胞とDCの活性化を抑制することができる(151)。また、チオプリンに基づく治療などは、オートファジー欠損DCの遊走障害を回復させ、DC-T細胞相互作用と細胞骨格の制御を改善することが証明されている(154)。さらに、間葉系幹細胞（MSC）投与は、DSS誘発UCマウスにおいて、炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、IL-12など）の血清レベルを低下させ、結腸浸潤DCの表現型と機能を改善した(155)。CDでは、MSCはmDC上のCD80とCD86の発現、IL-12とTNF-αの産生を減少させただけでなく、IL-10の産生も改善した(165)。

6.3 抗生物質とプロバイオティクス
抗生物質は、大腸菌、バクテロイデス属、マイコバクテリウム・アビウムなどの腸管内腔細菌の濃度を低下させるが、これらはDCとともにIBDの慢性炎症に関連している(166)。特に、ベタラクタム系抗生物質は、MAPKおよびNF-kBシグナル伝達経路を介して、アレルギー患者におけるDCの成熟を変化させることが証明されている(167)。IBDもまた、DCの遊走と成熟によって促進されるため、ベタラクタム系抗生物質でDCを標的にすることで、IBDの臨床転帰が改善する可能性がある(115, 116, 168)。プロバイオティクスもまた、IBDにおける腸内細菌叢の調節に有効である(169)。この意味で、Ghavamiら（2020）はLactobacillus salivarius、Bacillus coagulans、Bacillus subtilis、Bifidobacterium bifidum（Bb）の役割を研究し、UC患者ではほとんどのプロバイオティクスによってCD80とCD86の発現が亢進し、CD患者ではBbによってのみ亢進したと結論づけた。また、UC患者のDCは、Bbを除くすべてのプロバイオティクスによってIL-10とTGF-βの産生を増加させ、TLRの発現を減少させた。CD患者のDCは、インテグリンß8の発現を増加させ、TLR-4、TLR-9、IL-12p40の発現を減少させた(14)。Saccharomyces boulardiiは、IL-8レベルを改善し、CD1c+CD11c+CD123- mDCによって誘導されるTh1分極化を抑制し、TNF-αおよびIL-6レベル、ならびにmDC上のCD40、CD80、CCR7の発現を低下させることにより、IBD患者の上皮の回復を促進した(156, 157)。ラクトバチルス・カゼイ・シロタ株は、T細胞にホーミング分子を刷り込む腸管DCの能力を改善し、IL-22産生を促進することによって、UC患者におけるDCの刺激的役割を回復させた(170, 171)(158)。さらに、Lactobacillus plantarumは、UC患者において変化した腸管DCの機能を回復させた(159)。

6.4 アフェレーシス
選択的顆粒球/単球アフェレーシス(SGMA)は、IBD患者からDCを除去するために試験されている(172)。急性UCでは、リンパ球、pDC、およびmDCのレベルが有意に低いことが判明しているため、アダコラム・アフェレーシス（AA）は寛容性の高い状態をもたらす可能性がある(160)。さらに、AAはIL-10を増加させ、UC患者のmDCとpDCの両方で循環TNF-αとCD16の発現を減少させた(173)。リンパ球タフェレーシスは、これらの患者において臨床的に安全であり、CD83+ DC、IL-6、IL-8のダウンレギュレーションに寄与することが示された(161)。

6.5 ビタミンD
ビタミンDもまた、DCの調節に関与しているようである。実際、ビタミンDの代謝産物は、IBDのような自己免疫疾患に対するDC治療法を開発するためのプロトコールに頻繁に用いられている(174)。ビタミン1,25(OH)2 Dは、少なくとも部分的には、DC活性を低下させ、抗菌ペプチド分泌を誘導し、抗/炎症性サイトカイン比を増加させることにより、IBDの転帰を改善している(152)。ビタミンD3はCD患者の低疾患活動性と正の相関があり、moDCの単球前駆体に対してin vivoで有益な効果を示した(153)。

6.6 糖
これと同様に、ビタミンDの欠乏は、mo-DCをリポ多糖(LPS)で刺激するin vitro実験のデータから、CDの炎症過程に関与していることが示唆されている(162)。逆に、LPSで活性化されたDCをルテオリン誘導体であるGLMで培養すると、炎症性サイトカイン産生やUC由来DCのMHC-II複合体に対する抗原提示能がダウンレギュレートされた(175)。フラクトオリゴ糖のような天然由来の他の分子は、CD患者においてIL-10+、TLR2+、TLR4+ DCの数を有意に増加させ、IL-6+ DCを減少させたが、臨床的な有益性は依然として矛盾している(163, 164)。

6.7 スルフォラファン
もう一つの分子であるスルフォラファンは抗がん作用を持ち(106)、マウスにおけるAMPKシグナル伝達経路の活性化作用により、腸の炎症性疾患の予防や治療に応用されている(176)。

7 結語
DCは、抗原と病原体の両方を取り込んで免疫応答を開始し、二次リンパ系臓器に移動して、そこで最終的にナイーブT細胞に分子を提示し、活性化されるため、自然免疫と適応免疫を結びつけており、生体の免疫恒常性の確立と維持において重要な役割を担っている。この本質的な免疫過程は、腫瘍細胞を殺すためにT細胞の細胞傷害性機構を強化しようとする癌のような多くの疾患の治癒や緩和のための治療介入ツールとして用いられている。逆に、ある条件下では、DCはIBDを含む他の病態における慢性炎症の誘導と維持に重要な役割を果たすことが示されており、DCのいわゆる「陰陽」の役割をもたらしている。

DCだけでなく、好中球、単球、マクロファージなどの他の免疫細胞も腸の炎症性状態を促進することは明らかである。この意味で、単球やマクロファージは、骨髄系の分化段階によって同じマーカーを発現するため、DCサブセットと区別するのが難しい。それでもなお、活性化DCは、CD80、CD86、CD103、CD83、IRF4、TLRなど（これらに限定されない）様々な特性マーカーを発現し、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23、TNF-αなどのサイトカインを産生し、免疫系に混乱をもたらし、IBDの進行を促進する、腸の炎症部位に集積していることが判明している。

IBDにおけるDCの役割に関する既存の証拠に基づき、この細胞集団はIBDの良好なバイオマーカーとなりうると強く信じている。実際、in vivoおよびin vitroの実験のほとんどが、DCが貴重な治療標的となりうることを示している。なぜなら、DCの枯渇といくつかのサイトカイン（IL-10やTGF-βなど）の産生は、良好な結果をもたらしているからである。そのためには、腸内の炎症性状態を亢進させる可能性があるため、免疫細胞間のバランスにおいてDCが促進するメカニズムを十分に理解する必要もあるだろう。さらに、いくつかのDCマーカー（CD1c、CD11c、CD123など）の疾患における重要性をより明確にするために、さらなる研究が必要である。さらに、moDCやinfDC、LCの役割はあまり研究されていないが、IBDの病態に重要な役割を果たしている可能性があるため、これらのDCサブセットについても、IBDと癌の両方における臨床的有効性を高める革新的な戦略に到達するために、より多くの研究が必要であろう。

著者の貢献
CJ-C： 執筆-原案、執筆-校閲・編集。FP：執筆-レビューおよび編集。GA： 執筆-校閲・編集。CS-M: ライティング-校閲・編集。LC-M: 執筆-校閲・編集。VS-M: 概念化、監督、執筆-校閲・編集。SL-E：構想、監修、執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版に関して、いかなる金銭的支援も受けていないことを表明する。

利益相反
著者らは、本研究が、利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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キーワード：樹状細胞、炎症、免疫、がん、炎症性腸疾患

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受理された： 2023年10月16日；受理された： 2023年12月12日；
発行：2024年01月04日

編集者

Helena Stabile, ローマ・サピエンツァ大学, イタリア
査読者

Zheng Yuan, 中国医学科学院, 中国
Fabrizio Martelli, 国立衛生研究所（ISS）, イタリア
Copyright © 2024 Jiménez-Cortegana, Palomares, Alba, Santa-María, de la Cruz-Merino, Sánchez-Margalet and López-Enríquez. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Carlos Jiménez-Cortegana, cjcortegana@gmail.com; Victor Sánchez-Margalet, margalet@us.es.

これらの著者はシニアオーサーシップを共有している。

免責事項：本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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