重症転地性大腸炎に対する同種糞便微生物叢移植の成功：症例報告
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国際医学研究ジャーナル
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研究論文
2024年5月15日オンライン版初出
重症転地性大腸炎に対する同種糞便微生物叢移植の成功：症例報告
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/03000605241241000
Chuan-Li Cheng, Xiao-Jing Wang, [...], and Guang Fu https://orcid.org/0009-0002-1155-9558 fuguang71@163.com+5 すべての著者と所属を見る
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https://doi.org/10.1177/03000605241241000
内容
要旨
はじめに
症例報告
考察
結論
謝辞
利益相反宣言
資金提供
ORCID iD
データの利用可能性に関する声明
参考文献
PDF / ePub
詳細
概要
回腸吻合術は糞便の流れを迂回させるため、腸管遠位部の栄養不良を引き起こす可能性がある。その結果、腸内細菌叢の多様性が低下し、最終的に腸内細菌叢の異常と機能不全につながる。このような状態は、容易にDiversion colitis(便流変更性大腸炎/空置性大腸炎)を引き起こす。治療戦略としては、腸内細菌叢を標的とした介入が考えられる。この症例研究では、回腸吻合術と同種糞便微生物叢移植（FMT）により、重症のDC患者を効果的に治療した。69歳の男性が、下行結腸の穿孔性悪性腫瘍と腸骨膿瘍を呈した。腹腔鏡下根治的S状結腸腫瘍切除術および予防的イレウス瘻造設術を施行した。術後3ヵ月の大腸内視鏡検査で、びまん性腸粘膜うっ血と浮腫、顆粒状炎症性毛包過形成が認められ、重症DCと診断された。2回の同種FMTの後、腸粘膜出血と浮腫はともに有意に改善し、腸内細菌叢の多様性も改善した。この症例における同種FMTの良好な結果は、この手技がDC患者に提供できる潜在的な利点を強調している。しかし、同種FMTに焦点を当てた研究はほとんどなく、より深い理解を得るためにはより詳細な研究が必要である。
はじめに
腸瘻造設術は消化器外科手術において頻繁に行われる手技である1。大腸癌やその他の腸手術の発生率が増加するにつれて、永久的または予防的な人工肛門造設術を必要とする患者の数も増加している。腸瘻造設術は術後の患者の早期食事や早期回復に役立つが、腸の一部を留置した腸管に取り込むことで、通常の糞便排泄の生理的経路を変えてしまう。転用性大腸炎（DC）は、この手術の潜在的な合併症であり、管理が難しく、無視できないものである。腸内細菌叢を利用した移植戦略は、クローン病やクロストリジウム・ディフィシル感染症などの炎症性腸疾患の治療に応用され、良好な成績を収めている3,4。本稿では、回腸ストーマ造設と同種糞便微生物移植（FMT）が奏功した重症DC患者について述べる。
症例報告
患者と検査
69歳の男性が、2022年3月、左下腹部痛と4日連続の高熱のため当院を受診した。慢性気管支炎、肺気腫、前立腺肥大症の既往があったが、過去5年間重篤な症状はなかった。入院時、患者の体温は39℃であった。検査所見は、カルチノエンブリオニック抗原26.06ng/mL、好中球83.2％、フィブリノゲン5.87g/L、Dダイマー4.46μg/mL、フィブリノゲン分解産物12.81μg/mL、高感度C反応性蛋白107.13mg/Lであった。コンピュータ断層撮影検査では、下行結腸の腸壁に限局した著明な肥厚が認められ、腸管の狭小化が生じていた。左腸骨窩に薄片状の混合密度陰影を認めた。下行結腸の悪性腫瘍と左腸骨窩の膿瘍が疑われた。さらに、左鼠径部にリンパ節腫大を疑う小さな低輝度陰影を認めた（図1）。患者は腹腔鏡下S状結腸根治術、予防的終末イレウス トミー、腸骨窩膿瘍のデブリードマンを受けた。手術断端に腫瘍は認められず、12個のリンパ節が切除された。標本の病理診断は分化型腺癌で、腫瘍は腸壁の間質層に浸潤していた（図2）。術中および入院中の有害事象はなかった。術後2週間後、患者は断続的な下腹部の鈍痛、肛門出血、激しい腹痛を経験し始めた。約3ヵ月後、大腸内視鏡検査で腸粘膜のびまん性うっ血、浮腫、顆粒状炎症性毛包過形成が認められた（図3（a-d））。腸粘膜炎症損傷スコアは7点で、重度のDCを示した。出血や敗血症のリスクを考え、ストーマを直接閉鎖することはしなかった。しかし、短鎖脂肪酸（SCFA）浣腸、メサラミン、ステロイド浣腸などのさまざまな局所治療はすべて不成功であった。さらに、16S rDNA配列決定法を用いて患者の糞便を分析したところ、腸内細菌叢の多様性が減少し、いくつかの条件付き病原性属が増加していることが判明した。そこで、FMTの実施を検討した。患者は、以前に記載された基準に従って募集された、若くて健康なドナーからの同種FMTを2回行うことに同意した5。腸ストーマの遠位部から上行結腸にドレナージチューブが挿入された（図4）。50mLの生理食塩水で希釈した細菌液を6日間連続でチューブから注入し、2週間後にこの処置を繰り返した。
図1. 上腹部および下腹部のCT所見。
図2. ヘマトキシリン・エオジン染色結果：サイトケラチン（＋）、カルサイノエンブリオニック抗原（一部＋）（40×）。
図3. 腸内視鏡観察。(a-d）糞便微生物叢移植前。(e-h）糞便微生物叢移植後。腸粘膜炎症損傷スコア：7点（粘膜出血：3点、接触出血：1点、浮腫：3点）。
図4. 回腸瘻造設の図。
本手技は武漢普聯病院倫理委員会の承認を得た（承認番号202200101）。患者は症例の公表について口頭によるインフォームド・コンセントを行った。本研究の報告はCAREガイドラインに準拠している6。
転帰と経過観察
2コースの同種FMT終了後、腸管の浮腫とびまん性出血は消失した（図3（e-h））。腸管粘膜炎症損傷スコアは1点であった。検査の結果、ストーマ造設の禁忌はなかったため、患者および家族の同意のもと手術を施行した。術後の腹痛、下痢、出血、敗血症、その他の症状はなく、回復は順調であった。患者はFMT後6ヵ月以上経過観察されたが、重大な副作用は認められなかった。この原稿を書いている時点でも、患者に胃腸の不快感はなく、健康状態は良好であった。患者とその家族は、臨床状態の改善に満足していた。
FMT後の腸内細菌叢分析では、患者の腸内微生物生態系が改善したことが示された。腸内細菌の多様性は著しく増加し、その組成は健康な人のものと類似する傾向にあった（図5）。FMT前、患者は健康な人と比較して、放線菌門の存在量が著しく高く、プロテオバクテリア門とバクテロイデーテス門の存在量が低かった。属レベルでは、コリネバクテリウム属、スタフィロコッカス属、ラクトバチルス属が有意に増加したが、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、フェーカリバクテリウム属、プレボテラ属の存在量は激減した。注目すべきは、アリスティペス属、ブラウチア属、パラバクテロイデス属、ユウバクテリウム属、ストレプトコッカス属、パラシュッテレラ属が健常人の糞便検体から検出されたことである。FMT前と比較すると、FMT後はActinobacteriaが著しく減少し、Proteobacteriaが著しく増加していた。さらに、Bifidobacterium、Faecalibacterium、Streptomycesが有意な増加を示した。FMT後、これまで検出されていなかったユリアルコータ、フソバクテリオータ、シネルギステテス、疣贅菌などの微生物群が検出されたが、コリネバクテリウム、乳酸桿菌、ブドウ球菌は検出されなかった（図5）。
図5. 糞便微生物移植前後の糞便サンプルにおける腸内細菌叢の比較。(a）シャノン指数。(b）門レベルの腸内細菌の相対存在量、（c）属レベルの腸内細菌の相対存在量。
考察
DCは、結腸の一部から糞便流を外科的に迂回させた後に起こる粘膜の非特異的炎症反応である。MorsonとDawson7によって初めて発見され、後にGlotzerらによって "diversion colitis "と呼ばれるようになった。患者の大部分は無症状であるが、症候性の患者が30〜38％を占めるという事実を見落とさないようにすることが重要である。DCの臨床症状には、腹痛、下痢、テネスムス、血便、肛門痛、出血性肛門分泌物などがある。大腸内視鏡検査では、粘膜浮腫、うっ血性紅斑、びらん性潰瘍、粒状炎症性毛包過形成、炎症性ポリープが認められることがある。さらに、粘膜の炎症や裂傷を起こす患者もいる。重篤なDC患者の少数が、大腸出血、敗血症、その他の生命を脅かす症状を発症することがある。9-11 DCの治療に、SCFA、メサラミン、コルチコステロイドの使用が報告されているが、その結果は様々である。
DCの病態はまだ不明であり、腸内細菌叢、SCFAs、免疫炎症反応などの因子が関与している可能性がある。13。Lloyd-Priceら14は、マルチオミクス技術に基づく系統的研究を行い、炎症性腸疾患患者における腸内細菌叢の多様性が低いことを明らかにした。これは通性嫌気性菌の増加と偏性嫌気性菌の減少によって証明された14。渡辺ら15は、糞便流転換が機能不全回腸の粘膜関連微生物叢の多様性を減少させることを明らかにした。Beamishら16も同様の観察を行い、回腸吻合術を介した糞便流の転換が下流の腸管栄養欠乏につながることを示唆した。富永ら12は、DC患者の迂回結腸では嫌気性細菌とSCFAも有意に減少していたが、免疫グロブリンAは有意に増加していた。本研究では、主にファーミキューテス門、バクテロイデーテス門、プロテオバクテリア門、アクチノバクテリア門で変化が観察された。腸内細菌叢の多様性は減少しており、これは他の多くの研究結果と一致している。しかし、その具体的な変化についてはまだ十分に解明されていない17-19。本症例では、FMT前に腸内細菌叢のファーミキューテス属、バクテロイデーテス属、プロテオバクテリアの存在量は低かったが、アクチノバクテリアの存在量は高かった。我々の患者では、炎症性腸疾患にしばしば関連するバクテロイデーテスが極端に欠乏していた。バクテロイデス門の多くの微生物は、プロピオン酸や酢酸などのSCFAを産生する可能性がある。例えば、Bacteroides fragilisはプロピオン酸を産生する。大腸上皮細胞のエネルギー源として、SCFAは腸管バリア機能の改善、腸炎症の軽減、宿主免疫機能の増強に重要な役割を果たしている20,21。特にコリネバクテリウム属（49.51％、放線菌門）とブドウ球菌属（30.67％、堅果門）が属レベルで微生物相を支配している。コリネバクテリウムはしばしば重要な日和見病原体と考えられている。Wangらによる最近の知見22は、潰瘍性大腸炎患者におけるコリネバクテリウムと腸管防御機構の制御との間に強い関係があることを示唆している。同様に、抗生物質耐性に関連する重要な病原体であるブドウ球菌は、腸疾患の多くの症例で報告されている。FMT後、Bifidobacterium（抗腫瘍効果が期待される）は免疫力を高め、Faecalibacterium（酪酸を産生し、抗炎症効果がある）は増加し始める23,24。さらに、我々の患者ではFMT後、ProteobacteriaとStreptomyces（ドナーには存在しなかった）の存在量の顕著な増加が観察された。しかし、アリスチペス、パラバクテロイデス、パラシュテレラ、およびプレボテラは、FMT後に患者の腸内でうまくコロニー形成されなかった。このばらつきは、Smillieら25が提唱した、FMT後の腸内細菌叢はさまざまなコロニー形成パターンをとる可能性があり、その結果、さまざまな転帰をもたらすという説と一致している。このような違いは個人差によるものかもしれないが、ドナーと患者の間で共有されている菌株は偶然の類似ではない。
2015年にGundlingら26が自己FMTを用いてDC患者の治療に初めて成功して以来、Kallaら27、Tominagaら28、Donahueら29によって、DC治療における自己FMTの潜在的な有用性に関する報告が続いている。微生物叢の直接移植は、患者の腸内微生物生態系のリモデリングを助長しないため、自家FMT前の糞便サンプルの処理に高い要求があることは間違いない。同種FMTはこの問題を回避することができる。われわれはここで、重症DC患者の治療において同種FMTに成功した最初の報告を行った。実は、早くも2012年にHamiltonら30がクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症の治療にFMTを用いることに成功し、その後FMTと「便バンク」の概念が注目されるようになった。便バンクとは、若くて健康な人から糞便サンプルを採取し、凍結保存するためのものである。これにより、加齢や微生物叢障害に関連する疾患を持つ患者の健康増進に自己FMTを用いることができる。しかし、健康状態が万全でない人の割合は年々増加しており、「健康な」糞便を得ることが困難になっている。また、サンプルの保存が難しいため、この技術の普及には限界がある。したがって、経済的コストと技術的難易度の両方を考慮すると、現時点では同種FMTの臨床的推進の方が有利であると思われる。
結論
全体として、本研究の結果は、同種FMTがDCの治療に利点をもたらす可能性を示唆している。しかし、本研究は1症例のみの解析であるため限界がある。したがって、今後の臨床における研究のためには、サンプルサイズを拡大することが重要である。同種FMTは将来的に患者に利益をもたらす重要な技術であり、真剣に取り組むべきである。また、腸内細菌叢の継続的かつ動的なモニタリングは、マルチオミクス技術の応用とともに、さまざまな疾患の発生や発症に関する理解を深めるのに役立つであろう。
謝辞
本患者の治療に携わったすべての医師および医療スタッフに感謝する。
利益相反宣言
Yong-Ling Lv、Kai Xiong、Zhi-Wei Jiangは、Maintainbiotech, Ltd. （中国武漢市）の従業員である。(Ltd.（武漢、中国）の従業員である。他の著者は利益相反がないことを宣言している。
資金提供
本研究は、公的、商業的、非営利的分野のいかなる助成機関からも特定の助成を受けていない。
ORCID iD
Guang Fu https://orcid.org/0009-0002-1155-9558
データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著は論文に含まれている。さらなるお問い合わせは、対応する著者（Guang Fu）までお願いします。
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