自己免疫性膵炎における可溶性血清バイオマーカーの臨床的有用性 システマティックレビュー
オープンアクセス システマティックレビュー
自己免疫性膵炎における可溶性血清バイオマーカーの臨床的有用性。システマティックレビュー
Ana Dugic 1,2,*,Cristina Verdejo Gil 3,Claudia Mellenthin 4ORCID,Miroslav Vujasinovic 5,6,J.-Matthias Löhr 6,7,ORCID andSteffen Mühldorfer 1,2, によって作成されたものである。
1
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Medizincampus Oberfranken, 95445 Bayreuth, Germany, Klinikum Bayreuth, Department of Gastroenterology
2
フリードリヒ・アレクサンダー大学エルランゲン＝ニュルンベルク校（FAU）医学部、Schloßplatz 4, 91054 Erlangen, Germany
3
アルコルシオン大学病院 消化器科、28922マドリード、スペイン
4
HFRフリブール外科（スイス・フリブール、1700年
5
カロリンスカ大学病院上腹部疾患科、14186 ストックホルム、スウェーデン
6
カロリンスカ研究所フーディン グ医学部（スウェーデン、14186 ストックホルム
7
カロリンスカ研究所 臨床科学・介入・技術部門（CLINTEC）、14186 ストックホルム、スウェーデン
*
著者への返信
†
これらの著者はこの仕事に等しく貢献した。
Biomedicines 2022, 10(7), 1511; https://doi.org/10.3390/biomedicines10071511
Received: 2022年5月24日 / 改訂：2022年6月17日 / 受理：2022年6月21日 / 発行：2022年6月26日
(この記事は、特集「炎症における免疫グロブリン2.0」に属しています。）
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要旨
自己免疫性膵炎（AIP）は，慢性膵炎のまれな病因の一つである．AIPの臨床的および放射線学的症状は、しばしば膵臓癌のそれと類似している。AIPの早期診断のための非侵襲的マーカーを同定することは、不必要な手術やステロイド治療の遅れを避けるために最も重要である。そこで、AIPの診断、AIPと膵臓がんの鑑別、疾患の経過、ステロイド治療効果、再発の予測における様々な血清バイオマーカーの臨床的有用性に関する現在のエビデンスをすべて再検討するために、この系統的レビューが実施された。2021年8月までに発表された論文を対象に、MEDLINE、Web of Science、EMBASEなどの電子データベースを検索し、システマティックレビューを実施した。同定された5123件の記録のうち、92件の研究が定性的統合に含まれた。圧倒的に研究が進んでいるバイオマーカーである免疫グロブリン（Ig）G4以外に、ラクトフェリン、カルボアンヒドラーゼII、プラスミノーゲン結合タンパク質、アミラーゼ-α2A、カチオン性（PRSS1）およびアニオン性（PRSS2）トリプシノゲン、膵分泌トリプシンの阻害剤（PSTI／SPINK1）、IV型コラーゲンに対する自己抗体を確認しました。新規自己抗原は、ラミニン511、アネキシンA11、HSP-10、プロビチンであることが確認された。その他のバイオマーカーとしては、サイトカイン、補体レベルの低下、循環免疫複合体、N型糖鎖プロファイルの変化、miRNAの異常発現、IgAおよびIgMレベルの低下、IgEレベルの上昇および/または末梢好酸球数、アポリポ蛋白質アイソフォームレベルの変化、が挙げられた。私たちの知る限り、これはAIPのバイオマーカーを扱った最初の系統的レビューです。研究の進展により、AIPの病態生理学的メカニズムの解明に役立つ多くのバイオマーカーが認められ、AIPの診断や膵臓癌との術前分別がより身近になりました。
キーワード：自己免疫性膵炎、可溶性バイオマーカー、免疫グロブリン、自己抗体、サイトカイン
はじめに
自己免疫性膵炎（AIP）は、1995年に吉田らによって診断名として初めて紹介された慢性膵炎の稀なサブタイプであり [1]、ステロイド治療に反応する自己免疫機構を伴う膵臓疾患と説明されている [2]。2001年、濱野らは免疫グロブリンG4（IgG4）をAIPの血清学的特徴として同定しました[3]。それ以来、いくつかの診断基準（そのうちのいくつかは、血清学を主要な構成要素として含む）が確立されている。最新の国際コンセンサス診断基準（ICDC）では、IgG4がAIPの診断に最も望ましい血清学的検査として評価されています[4]。現在、AIPには2つのタイプがあり、臨床症状、組織型、自然経過に特徴があります。
1型は、IgG4+形質細胞の豊富な組織浸潤を特徴とする多臓器IgG4関連疾患（IgG4-RD）の膵臓病変と考えられています[5]。典型的な発症は第7世代で、男性が約3：1と優位であり、最も一般的な臨床症状は無痛性の閉塞性黄疸です（60～75％）。X線写真では、局所的またはびまん性の膵臓の腫大が観察され、分節的またはびまん性の膵管狭窄を伴うため、膵臓腺癌（PDAC）との術前分別が大きな臨床的課題となっています。このAIP型は、IgG4-RDの一部として、IgG4関連胆管炎（IAC）、耳下腺／涙腺病変、後腹膜線維症、縦隔リンパ節症、間質性肺炎などの他臓器病変（OOI）をしばしば伴います。OOIは、組織学的に証明されるか、ステロイド治療後に消失することで証明されます。組織学的にリンパ形質細胞性硬化性膵炎（LPSP）として知られる1型AIPは、管周囲リンパ形質細胞浸潤、星状線維化、閉塞性静脈炎、および - 豊富なIgG4+形質細胞組織浸潤（高倍率視野あたり10細胞以上）を示す典型的パターンを示します [4]．さらに、1型AIPの患者は一般的に血清IgG4が高値で、ステロイド療法に優れた反応を示す。興味深いことに、最近の文献では、「IgG4非関連1型AIP」（血清IgG4上昇を伴わない1型AIPの組織学的基準を満たす症例）が報告されています[6,7]。
顆粒球性上皮病変（GEL）を伴う特発性管状中心性膵炎（IDCP）として知られる2型AIPは、若年層に発症し、時に（最大25％）炎症性腸疾患を伴うことがあります。2型AIPの主な組織学的特徴は、中小膵管の好中球性上皮内層浸潤と、IgG4+形質細胞の欠如または乏しい（10個/HPF未満）ことから構成されます。血清IgG4の上昇はほとんど見られませんが、臨床症状としては閉塞性黄疸や膵炎が同様に認められます。2型AIPはヨーロッパおよび欧米諸国に多く、性別の偏りはなく、再発率も低いと考えられています[8]。
両タイプのAIPの臨床的および放射線学的症状は、しばしば膵臓癌に類似している。現在のところ、明確な区別は手術やその他の侵襲的な方法で得られた組織標本分析によってのみ可能であり、合併症のリスクをかなりはらんでいる。最近のデータでは、膵臓癌を疑って手術を受けた症例の8.4％に良性疾患が存在し、そのうちAIPは最大で1/3を占めていました[9]。したがって、不必要な手術やステロイド治療の遅れを避けるために、AIPの早期発見と膵臓がんとの鑑別のための非侵襲的な術前検査方法を検討することが最も重要である。特に、IgG4以外のマーカーは、血清陰性の2型AIP（ヨーロッパで広く普及している）や1型AIPの診断確立におけるIgG4の感度が低いという背景から、細心の注意を払う必要がある。
AIPのバイオマーカーについては、多くの原著論文やレビューがありますが、関連するすべてのデータを網羅し、統合したシステマティックレビューは本書が初めてです。
研究の目的
本研究の目的は、AIPの診断、AIPとPDACの鑑別、疾患の経過、ステロイド治療効果、再発の予測における様々な血清バイオマーカーの臨床的有用性に関する現在のエビデンスをすべて体系化し再確認することである。方法
2.1. 検索方法
2021年8月1日までに発表された論文を対象に、MEDLINE、Web of Science、EMBASEの電子データベースを検索し、文献調査を行った。検索対象は、英語、ドイツ語、スペイン語で行われたヒトを対象とした研究に限定した。以下の検索語を使用した。「免疫グロブリンG4関連疾患」、「自己免疫性膵炎」、「リンパ形質細胞性硬化性膵炎」、「特発性管状中心性膵炎」、「免疫グロブリンG4」、「IgG4」、「抗ラクトフェリン」、「抗炭酸脱水酵素I」、「抗炭酸脱水酵素II」、「SPINK」、。「ユビキチン」「トリプシノゲン」「N-グリカン」「IgG/IgG4比」「好酸球」「抗プラスミノーゲン結合ペプチド」「リウマチ因子」「抗核抗体」「抗好中球細胞質抗体」「アミラーゼ-α2A」「プラスミノーゲン結合蛋白」「miRNA」。対象論文を検索した後、関連論文の参考文献を手作業で検索する「雪だるま方式」を採用した。
2.2. 2.2.包含/除外基準
IgG4 に関する研究は、以下の基準で対象とした。(1) 自己免疫性膵炎に関連するもの (2) AIP の詳細な診断基準を提供するもの (3) 血清 IgG4 のカットオフ値および検査血清中の IgG4 の平均値/中央値がある場合はその値を提供するもの。IgG4以外のマーカーを評価した研究では、マーカーを定量化する必要はありませんが、診断基準が明確に定義されたAIPに関連するものであることが条件となります。
AIPに限定せず、IgG4-RD全般に関する研究は、利用可能なデータからAIP患者の転帰を推定できる場合にのみ適格とした。
除外基準は以下の通りである。(1) 総説、症例報告、論説 (2) AIP 患者のデータを外挿できない IgG4 に関する研究 (3) IgG4 の定量化が行われていない IgG4 に関する研究 (4) AIP 患者 10 例未満または対照 10 例未満のケースシリーズ (5) 非溶性マーカー（免疫組織化学、遺伝子、細胞マーカー）が含まれている研究。
2.3. データ抽出
2人の独立した研究者（ADとCVG）が、論文のスクリーニングとレビューを行い、適格性を判断した。意見の相違はすべて上級著者（SM、JML）と協議して解決した。以下の情報を収集し、エクセルデータシートに抽出した：著者、発表年、国、候補バイオマーカー、検出方法、研究コホート、AIPの診断基準、マーカーのカットオフ値、マーカーの有病率、グループ間の平均値/中央値、感度、特異度。また、OOI、ステロイド治療反応、再発によるバイオマーカー値の違いも評価した。異なる AIP サブタイプの割合も、入手可能な場合は記載されている。
2.4. 報告
報告は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドライン[10]に従った。結果
同定された5123件の記録のうち、234件のフルテキスト論文が適格性を評価され、92件の研究が定性的統合に含まれた[3,6,7,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29, 30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64, 65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99]. PRISMAのフロー図に研究除外の理由を示したのが図1である。研究の起源は、アジアが最も多く（n = 64）、次いでヨーロッパ（n = 20）、アメリカ合衆国（USA）（n = 7）、オーストラリア（n = 1）であった。
Biomedicines 10 01511 g001 550図1. 研究選択プロセスの PRISMA フロー図。データベース検索の結果、3740件の論文がスクリーニングされ、92件の研究が包含基準に合致した。AIP-自己免疫性膵炎；IHH-免疫組織化学。
最も研究されているバイオマーカーであるIgG4以外に、ラクトフェリン、カルボアンヒドラーゼII、カルボアンヒドラーゼIV、プラスミノーゲン結合蛋白（PBP）、アミラーゼα2A、カチオン性（PRSS1）およびアニオン性（PRSS2）トリプシノゲン、膵分泌トリプシンの阻害剤（PSTI/SPINK1）、IV型コラーゲンおよびVII型コラーゲンが自己抗体として確認されました。新規自己抗原としては、ラミニン511（全長FLと切断型E8の両方）、アネキシンA11、HSP-10、prohibitinが同定された。その他の血清バイオマーカー候補としては、サイトカイン、補体レベルの低下、循環免疫複合体、N型糖鎖プロファイルの変化、異常なmiRNAの発現、IgAおよびIgMレベルの低下、IgEレベルおよび/または末梢好酸球数の増加、アポリポ蛋白質アイソフォームレベルの変化、が挙げられた。4.考察
過去数十年にわたり、AIPの免疫病態の解明は目覚ましく進展してきた。その結果、新しいバイオマーカーが次々と登場している。この論文では、現在までに発表されたAIPの可溶性バイオマーカーに関するすべてのエビデンスを要約しています。
4.1. IgG4の性質とAIP発症におけるその役割
AIPにおける膵臓組織傷害の主犯はIgG1抗体であるように思われるが、炎症におけるIgG4の正確な役割はまだ不明である。IgG4抗体は、抗炎症および寛容誘導活性を示唆するいくつかのユニークな特性を示す[100]。IgG4は、図2に示す "Fab-arm exchange "と呼ばれるダイナミックなプロセスで、Fcγ受容体と標的抗原に対して低い親和性を持つ非対称の二重特異性抗体に変化する半分子である [101]．もう一つの興味深い点は、IgG4はFcを介した凝集により他の免疫グロブリンと相互作用し、リウマチ因子活性に類似していることである[52]。最後に、IgG4抗体は、Cq1補体成分と結合できないため、古典的補体カスケードを活性化することができない[102]。しかし、IgG4抗体は、尋常性天疱瘡 [103] や特発性膜性腎症 [100] で観察されるように、いくつかの疾患において組織破壊的であることが示されている。塩川らによる画期的な研究 [104] は、IgG4-RD 患者の血清から精製した IgG をマウスに受動的に移し、新生児膵臓に対する IgG1 および IgG4 の病原性を実証したものである。興味深いことに、IgG4は単独で移植されると膵臓障害を引き起こすが、IgG1とIgG4の共移植により、IgG1による組織障害は軽減されることが示された。総じて、AIPの発生を媒介する保護的、炎症性としてのIgG4の役割、あるいは一次免疫反応を低下させようとしてIgG4濃度が徐々に上昇する逆調節反応不全を反映するエピフェノメノンとしての役割は不明であった。
Biomedicines 10 01511 g002 550Figure 2. Fab交換後のIgG4分子の構成。
4.2. 診断および疾患重症度マーカーとしてのIgG4
浜野らによる最初の報告[3]では、AIP患者におけるIgG4上昇の高い有病率と他の疾患におけるIgG4の稀な存在が示され、IgG4はAIP診断のための有望なマーカーであることが示されました。その後、多くの研究によりその診断精度が検証され、感度（53% [84]、76% [30]、87% [64]、91% [76]）および特異度（90%以上）が異なることが報告されている [19,76,84,87] 。この違いは、アジアでは血清陽性の1型AIPの発生率が有意に高く、欧米諸国では血清陰性の2型AIPが圧倒的に多いという人口動態の異質性によって、ほぼ説明される[8]。一般に、血清IgG4値135 mg/dL以上がAIP診断のカットオフ値として広く受け入れられています。2×正常上限値（ULN）以上のIgG4値は、AIPと他の疾患、特にPDACとの鑑別に高い精度があると考えられています。補足表S1には、AIPの診断におけるIgG4の診断精度に関する研究が含まれている。
また、AIPの臨床症状は血清IgG4濃度によって異なることが報告されている。IgG4が正常な患者と比較して、IgG4が増加した患者は、発症時の黄疸の発生率が高く、放射線学的特徴が悪化し、高活性とみなされる[59,105]。IgG4値と相関のある膵外症状も多数存在する [39]。さらに、IgG4上昇の程度により、異なる臓器が関与しているようである [44,61]。石川らの研究 [42] では、腎臓に病変を有するAIP患者全員がIgG4の上昇を示し、そのうち81% (n = 17) はIgG4がULNの2倍以上であったことが明らかにされた。後腹膜線維症、涙腺および唾液腺病変も、AIP患者において高いIgG4値を伴っている[32,61,106]。AIPにおけるIgG4と膵外病変の進展との関係を調査した研究を補足表S2に示す。
IgG-4関連胆管炎（IAC）として知られる胆管病変を伴うAIPは、しばしば胆管悪性腫瘍や原発性硬化性胆管炎（PSC）に類似しているため、特に考慮されるべきであろう。IACとPSCでは治療法や予後が大きく異なるため、信頼性の高い判別可能な非侵襲的マーカーを同定するために多大な努力が払われています[33,67,70,96]。一般に、IACとPSCの鑑別には、PSCではIgG4が正常であることが多いため、IgG4が広く使用されています。スウェーデンの最近の研究では、IgG1およびIgG2が、PSCとIACの鑑別における追加のバイオマーカーとして同定されました[96]。IgG2 または IgG4 の高値は AIP 患者の同定に、一方、IgG2 および IgG4 が低値または正常な患者における IgG1 の高値は PSC 患者の同定に有用であると提案されています。このトピックに関する関連研究を補足表 S3 に示す。
4.3. 1型と2型AIPの血清学的区別
IgG4値と組織学的特徴から、2つのAIPタイプが同定されている。1型AIPは伝統的にIgG4上昇を伴う（血清陽性）のに対し、2型AIPは血清陰性型である。興味深いことに、1型AIPのすべての患者さんがIgG4値の上昇を示すわけではありません。いくつかの研究で、組織学的に典型的なIgG4+形質細胞の豊富なLPSPと定義され、IgG4値がカットオフ値（IgG4が135mg/dL未満）以下の1型AIPの血清陰性例が報告されています [7]（ ）。血清陽性の1型AIPの患者と同様に、血清陰性の1型AIPの患者は50歳以上の高齢者で、OOIを有し、再発率が高い傾向にあります。これは、2型AIPの患者が通常10歳以上若く、OOIがなく、ステロイド治療後の再発がないことと対照的である[6,50]。いくつかの著者は、AIPの亜型を区別するための追加の検査マーカーを定義することを試みている(補足表S4)。末梢性好酸球増加と血清IgEの上昇は、提案されたマーカーの一つであったが、一貫した結果が得られていない[6,50]。Detlefsenら[21]は、2型AIP患者の一部でc-ANCAの有意な上昇を報告し、一方スペインのグループ[79]は、抗α2アミラーゼをマーカー候補として提案している。しかしながら、今日まで、IgG4は、AIPのサブタイプの識別に最も利用されている血清マーカーである。
4.4. AIPと膵臓癌の血清学的鑑別
血清陰性の1型および2型AIP患者は、血清陽性の1型AIP患者よりも、特に画像診断で膵臓の腫瘤を認めた場合に手術が行われることが多い[6,7]。興味深いことに、AIP患者の最大7％に膵腫瘍（良性および悪性）の併発が報告されている[5,107]。AIP患者は一般集団と比較して悪性疾患のリスクが高い；しかしながら、膵臓癌とAIPの関係は現在も研究対象である［108］。最近のレビューでは、1型AIPではPDACの発生頻度が高く、典型的なメタクロナス性で、一般にAIPの影響を受けている膵臓の一部で発見されると報告されています [109]。
臨床上の主な関心事は、AIPを安全に診断し、癌をAIPと誤診することを避けることである。膵臓は組織学的検査に容易にアクセスできない。しかし、2週間のステロイド試用は広く受け入れられている代替の非侵襲的アプローチである [110]。血清マーカーでは、IgG4と炭酸脱水酵素（CA）19-9が最も高い診断価値を持つ（補足表S5）。IgG4 の 2 倍上昇（>280mg/dl）は、感度が 53% [30] から 77% [64] で、特異度が高い（98% [64], 99% [30] ）ため、ICDC ではレベル 1 の血清検査として組み込まれている。しかし、軽度の（2倍未満）血清IgG4上昇は、膵臓癌の被験者の最大10％に認められ、1〜2.4％が2倍以上のIgG4上昇を有する[16,68]。AIPとは対照的に、CA19-9値の上昇は膵臓癌で典型的に観察され、感度は79-95％、特異度は82-91％である[111]。興味深いことに、CA19-9の上昇はAIPの患者でもよく見られ、最大38％が100U/mLを超える値を示す [94]。まとめると、CA19-9またはIgG4レベルのどちらか一方の測定だけでは、AIPとがんを区別するのに十分な精度ではない。したがって、米国の研究者は、280mg/dL以上のIgG4と85U/mL以下のCA19-9を組み合わせることで、最高の診断精度（86％）を実証した[30]。同様に、IgG4が1.0g/dL以上、CA19-9が74U/mL未満の組み合わせは、オランダのグループにより、感度94％、特異度100％が示された[94]。IgG4 以外のマーカーでは、AIP における血清好酸球増多と血清総 IgE 値の上昇が、膵臓癌との判別に有用である可能性が示唆された。しかし、サンプル数が少ないこと [95]、AIP1型患者のみを対象としていること [98]などの制約があり、より大規模なシリーズでさらに検証することが必要である。単一マーカーに加え、広範なプロテオーム解析に基づくバイオマーカーパネルは、AIPとPDACの識別に有望であると思われる[24,25]。
血清マイクロRNA（miRNA）は、膵臓癌とAIPの鑑別に高い精度を示すことが報告されている（Supplemental Table S6）。赤松ら[11]は、膵臓腫瘍性疾患（PDACやIPMN）によく見られる構成的マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化に関連する4つの特異的なmiRNA（miR-7, miR-34a, miR-181d, miR-193b）を同定している。したがって、これらのmiRNAの上昇は、PDACでは過剰発現、AIPでは欠如/正常であり、PDACとAIPを区別できると仮定される。日本からの別の研究[31]では、CP、膵臓癌および健常対照と比較して、AIPではmiR-150-5pが有意に上昇していることが確認された。まとめると、循環型miRNAは、AIPの新規バイオマーカーおよび治療ターゲットとして有望であると思われます。しかし、AIPにおけるこれらの発現の差の重要性については、さらなる検証が必要です。
4.5. 治療モニタリングと再発予防におけるバイオマーカーの役割
コルチコステロイド療法は、AIPの寛解を導くための標準的な治療法となっている[112,113]。しかし、残念ながら、寛解後の高い再発率は、日常診療でよく遭遇する。再発率は比較的高く、欧米では38％ [81] から53％であり、副作用の可能性があるため寛解後はステロイドを中止するのが普通である [30] 。アジア諸国からのデータでは、低用量維持ステロイド療法は有益な結果をもたらす可能性があることが示唆されている [36] 。しかし、最適な治療法および寛解後のフォローアップに関しては、大きな矛盾があることが判明した。もう1つの臨床的懸念は、信頼できる再発予測因子がないことである。びまん性膵腫大 [77] および近位胆管侵襲 [56] は、臨床的な再発予測因子と考えられている；しかしながら、客観的なリスク解釈を可能にする信頼できる検査マーカーは、まだ利用できないでいる。一部の研究では、再発と診断時のIgG4値の上昇（正常値上限（ULN）、2×ULN以上）との間に正の相関があると報告しているが [41]、他の研究では相関は認められない [7,114] 。ほとんどの研究で、CST開始直後にIgG4が低下することが認められているが、IgG4値の正常化が達成されたのは3分の2以下である[35,56]。したがって、ステロイド治療後にIgG4値が高値で推移すること [56,82]は、再発率の上昇と関連することが示唆されている。寛解後のIgG4の低下や再上昇も、再発の潜在的な予測因子として認識されている [115,116]。しかし、研究コホートの不均一性や治療レジメンの違いにより、これらの予測因子の信頼性には疑問が残る。
最近発表された日本の研究では、オートタキシン(ATX)が治療モニタリングと再発予測のための有望なマーカーとして提案されている。[28]. ATX はリゾホスファチジン酸の産生に不可欠な分泌酵素であり、組織のリモデリングや線維化における役割を示唆する証拠もある。[117] Fukiageらは、1型AIPの男性患者24人を評価し、CSTの導入と維持後に、治療前のATX値と比較して、有意に血清ATX値の減少を示した。さらに、導入療法から維持療法へのATXレベルの上昇は、再発と関連していた。しかし、これらの知見は、男性の少人数サンプルに基づくものであり、より大規模なシリーズで検証する必要がある。治療モニタリングと再発予測のためのバイオマーカー候補を含む研究は、補足表S7に示した。
4.6. 自己抗体
AIP患者の血清には多様な自己抗体が認められ、AIPが免疫介在性疾患であるという仮説を裏付けている（Supplemental Table S8）。研究により、AIPの病因として微生物抗原の役割が示唆されており、H. pyloriとHepatitis E virus [118] が最も研究されている。病原性微生物だけでなく、常在微生物も分子模倣機構を通じてAIPを誘発する可能性があることを示す証拠が次々と出てきている [99]。さらに、「ブルーカラー」労働者の産業用溶剤や油への慢性的な暴露などの環境要因が、AIPにおける自己免疫誘導と関連している可能性がある [119]。以下では、AIPの病因に関与すると考えられる自己抗体について概観する。
4.6.1. カルボアンヒドラーゼIIに対する抗体（抗CA II）
ピロリ菌感染とAIPの関連を示す初期の証拠は、Guarneriらによるin silicoタンパク質解析から得られた[120]。彼は、ピロリ菌炭酸脱水酵素とヒトCA IIの間にアミノ酸における相同性を見出した。） 彼は、遺伝的素因を持つ被験者の膵管上皮の酵素（CA II）に対する自己抗体活性化の引き金として、H. pylori感染を提唱したのである。その後、抗CA II抗体の臨床的意義は、世界中のいくつかの研究によって評価された。岡崎ら [71] は、AIPの59％（n = 17）で抗CA IIの高い血清レベルを示したが、アルコール性CPの患者（n = 17）では全く認めなかった。異なるAIPシリーズにおける抗CA IIの有病率も比較的高く、66％（n＝13）［23］、83％（n＝12）［80］、89％（n＝9）［38］と幅がある。Aparisiら[13]は、AIP患者において抗CAIIとIgG4の増加が並行していることを示しました。対照的に、ポーランドの研究では、CP 患者だけでなく膵臓癌患者でも増加する抗 CA II の感度および特異度が低い（カットオフ値 38.4 ng/ml でそれぞれ 45.3% と 74.3%） ことが示された。これは、AIP（n＝29）、膵臓癌（n＝17）、アルコール性CP（n＝41）の間で平均血清抗CA II濃度に有意差を認めなかったDetlefsenら［21］の結果と一致するものである。全体として、AIPと他の疾患との鑑別における抗CA II抗体の意義は、依然として不明確である。CAのもう一つのアイソザイムであるカルボアンヒドラーゼIV（CA IV）は、AIPの標的抗原となる可能性があり、AIP患者は正常対照者と比較して抗CA IV抗体の上昇率が高いことが提案された[69]。しかし、研究コホートが小さいため、このバイオマーカーの検証をさらに進める必要がある。
4.6.2. PBPに対する抗体
ピロリ菌抗原の模倣のもう一つの例は、Frulloniらによって提案された[26]。彼らは、ピロリ菌のPBPと膵臓腺房細胞に発現するヒトタンパク質ユビキチン-タンパク質リガーゼE3成分n-レコグニン2（UBR2）の間にアミノ酸配列相同性を確認した。PBPペプチドに対するIgG抗体は、AIP血清の94％に認められ、PDAC血清ではわずか5％にしか認められなかったことから、PBP抗体はAIPとPDACを識別する有用な診断ツールとなりそうである（感度94％、特異度95％）。同試験では、AIP患者におけるH. pylori血清陽性率が他のグループ（40-50％）に比べて高い（81-83％）ことから、細菌の関与がさらに裏付けられている。対照的に、オランダ[15]、デンマーク[21]、英国[121]、ドイツ[24]のその後の研究では、AIPの診断におけるPBP抗体の診断有用性を確認することはできなかった。AIP 患者と他の膵臓疾患患者との間で H. pylori 血清陽性に差は認められなかった[24]。健常者では、PBPの有無とH. pylori血清陽性との間に相関は認められませんでした[15]。さらに、Jesnowskiら[122]は、AIP患者の組織試料からH. pyloriの核酸やタンパク質を同定することができなかった。これは、同じくH. pylori感染とAIPの関連を支持する証拠を見いださなかったCulverら[121]の結果と一致するものであった。
4.6.3. ラクトフェリンに対する抗体(抗LF)
ラクトフェリン（LF）は、鉄結合性糖タンパク質であり、免疫防御、病原性反応、非病原性傷害における主要なメディエーターである[123]。膵臓では、LFはアシナール細胞の酵素原顆粒に存在する。岡崎らによる初期の報告[71]では、慢性膵炎および健常者と比較して、AIPでは血清中の抗LFが高い頻度で存在することが示された。しかし、最近の2つの研究 [21,80] では、抗LFのAIPに対する特異度が低いため、その診断的有用性を確認することはできなかった。
4.6.4. α2A アミラーゼに対する抗体（抗アミラーゼ α-2A）と HSP-10
CA IIとLFは正常な膵臓のほか、授乳中の乳房、胆管、遠位尿細管、一部の外分泌腺など他の臓器にも存在し、アミラーゼαは膵臓組織でのみ認められる（臓器特異抗原） [80]．いくつかの研究室では、AIP患者における抗アミラーゼα-2Aの陽性率はIgG4よりも高く、76% [79] から100% [23] に及ぶと報告されている。AIPの診断における感度と特異度は、スペインのグループによってそれぞれ76％と78％と示され、日本の研究（それぞれ88％と99％）より低い。抗アミラーゼα-2Aと他のマーカー（IgG4や抗CA II）の併用は感度を下げるが、特異度は99%まで上昇する[79,80]。PDACにおける抗アミラーゼα-2A陽性率は、AIPよりも有意に低かった。したがって、このマーカーの組み合わせは、AIP症例とPDACの鑑別に有用である可能性がある。AIPのサブタイプの鑑別における抗アミラーゼα-2Aの役割の可能性も推測されたが、サンプルサイズが小さいため結論は出ていない [79] 。
意外なことに、1型糖尿病（T1DM）に典型的な自己抗体のない劇症型1b型糖尿病患者において、抗アミラーゼα-2Aの高い陽性率（88％）が検出された [23]．滝沢ら[90]は、熱ショック蛋白10（HSP-10）に対する抗体をAIP患者の92％、T1DM患者の81％に認め、一方、慢性アルコール性膵炎患者の8％と健常対照者の1.4％にしか認めなかった。しかし、この知見の意義は完全には明らかにされていない。したがって、アミラーゼα-2Aの膵臓特異性を評価するためには、この抗原がAIPとT1DMの両方の病態に関与していることが興味深いと考えられるため、より大規模な研究が必要である。
4.6.5. カチオン性（PRSS1）およびアニオン性（PRSS2）トリプシノゲンおよび膵臓分泌トリプシンインヒビター（PSTI/SPINK1）に対する抗 体
PSTIとトリプシノーゲンに対する抗体は、AIPにおけるアシナール細胞損傷のマーカーとして提案されている[14,25,58]。Löhrらは、AIP患者において、PRSS1、PRSS2およびPSTIに対するIgG抗体価の上昇を伴うアシナール細胞の損失を証明した。血清自己抗体のデータ解析では、AIPと非AIPのCP対象者を80％の精度で識別できた（感度68％、特異度90％）。血清トリプシノーゲン濃度は膵臓組織損傷の影響を受けず、PRSS1とPRSS2の比率はAIP患者で1：2であった。これは、カチオンとアニオンのトリプシノーゲン比が逆転していた非AIP CPの患者とは顕著に異なっていた[58]。しかし、この現象の意義はまだ解明されていない。浅田ら[14]は、AIP患者の30-40%でIgG1型の抗PSTI抗体の上昇を報告している。興味深いことに、IgG4と抗PSTI抗体レベルの間に相関は見られず、これはAIPの1型と2型で抗体レベルに差がないとしたLöhrと一致する。両研究とも、対照群では PSTI とトリプシノーゲン抗体が不十分であり、これらの抗体は AIP の典型的な抗体である可能性が示唆された。
4.6.6. 新規抗原候補
近年、IgG4-RDの新規ターゲットとして、いくつかの自己抗原が同定されている。その中には、ガレクチン3、プロビンティン、アネキシンA11、ラミニン511が含まれる。後者の2つについては、特にAIPの発症に関与していることから、より詳細に説明することにする。
アネキシンA11は、カルシウム依存性のリン脂質結合タンパク質であり、新規の標的自己抗原として提唱されている。Hubersら[102]は、複数のAIP/AIC患者（n = 50）の血清中にアネキシンA11特異的IgG4およびIgG1抗体を検出したが、PSC（n = 20）および膵胆道悪性腫瘍（n = 27）の患者には検出されなかった。細胞傷害が細胞内アネキシンの露出を引き起こし、それがIgG1およびIgG4反応を活性化することが提唱されている。膵臓の組織標本で観察された組織損傷の分布に対応するように、管状細胞でその発現が優勢であった。Hubersらによって示されたように、IgG4はアネキシンA11エピトープを共有するIgG1との結合を競合的にブロックする。この観察は、IgG4レベルの増加は、炎症性IgG1活性を減弱させることを目的とした制御現象であるかもしれないという仮定を裏づけるものである。
ラミニン511は細胞外マトリックス（ECM）タンパク質に属するヘテロ3量体で、細胞とECMの接着を媒介する。その切断型であるラミニン511-E8は、塩川らによる最近の研究で、標的自己抗原として同定されました[83]。ラミニン 511-E8 に対する IgG/IgG1 抗体は、AIP 患者の 51% (26/51) で酵素結合免疫吸着法を用いて検出されたのに対し、対照群ではわずか 1.6% (2/122) であった。ヒトラミニン511-E8を免疫した後、マウスの膵臓でAIP様の組織学的変化が認められました。このことは、IgGとIgG1が膵臓のラミニン511-E8に結合することを示唆している。IgG4 の反応も、ラミニンに向かない非特異的な IgG4 抗体を用いてではあるが、記録されている。現在、その役割は完全には明らかにされていない。
プロヒビチンは、IgG4-RD の潜在的な標的抗原として Du らにより同定されました [22]。プロヒビチン抗体は、確定的な AIP 患者の 73.5% (n = 34), Mikulicz 病の 53.3% (n = 15), 後腹膜線維症の 54.5% (n = 11), その他の推定 IgG4-RD の 89.7% (n = 29) に認められたが、健康体のドナーのわずか 1.4% (n = 70) にしか認めなかった。ガレクチン-3は、IgG4-RDの文脈で記述されたもう一つの有望な抗原である[124]。IgG4-RD患者では、血清中の抗ガレクチン-3抗体は、主にIgG4アイソタイプであり、リツキシマブに対する反応は、抗体レベルの低下と関連していることが確認された。ここでも、これらの抗体が疾患発症の原因的役割を担っているのか、あるいは二次的な現象を表しているのかは明らかではない。
4.6.7. その他の抗体
抗核抗体やリウマチ因子などの他の非特異的な自己免疫マーカーは、AIP患者の血清中に様々な有病率を示している[12,51,59,75,84,88,97]。当初はAIPの診断に役立つと考えられていたが、これらのマーカーは感度が低いため、有用ではない。
血清IgMおよびIgA抗体は、未治療のAIP患者で減少していることが分かっている[89]。AIP患者におけるIgG/IgMおよびIgG/IgAの比率の増加は、AIPとPDACおよび慢性膵炎を含む他の疾患との鑑別に有用であることが示されている。興味深いことに、これらの比率は、CST開始後の臨床症状の改善と同時に減少することも示されています。
Haoらの研究では、AIP患者において、IgG4抗体のサブタイプであるハイブリッドκ/λ抗体の有病率が増加していることが示されました。この非対称分子は、2本のIgG4重鎖と、「Fab-arm交換」による1本のĸと1本のĸ軽鎖で構成されています。ハイブリッドκ/λは、IgG4抗体との併用により、特異性を損なうことなく、AIPの診断および膵臓癌との鑑別におけるIgG4の感度を向上させた[125]。
抗コラーゲンIV抗体（ACIV-Ab）に対する抗体がLiuらにより同定されました[57]。彼らはAIP患者の膵臓組織で高いコラーゲンIVとACIV-Abの発現を発見しました。さらに、血清中の ACIV-Ab 濃度の上昇も認められた。しかし、これらの抗体が炎症に寄与しているのか、それとも炎症で新たに露出したコラーゲンIV抗原に対する反応に過ぎないのかも明らかではありません。
4.7. その他のマーカー
4.7.1. 血清N-グリカン組成の変化
多くのタンパク質は、N-アセチルグルコサミンがAsn側鎖の窒素原子に結合するN-グリコシル化によって修飾されている。O-グリコシル化は、機能的な水酸基を持つアミノ酸（多くの場合SerとThr）上で起こる[126]。血清IgGのグリコシル化パターンの変化は、素因と病態生理学的な疾患メカニズムの両方を表し、慢性炎症性疾患における活性の潜在的なバイオマーカーとして認識されている[127]。G結合型糖鎖画分のアガラクトシル化は、T細胞やB細胞におけるガラクトース転移酵素活性の低下と相関していることが提唱されている。友田らの研究により、AIP患者ではアガラクトシル化G結合型糖鎖画分の発現が増加していることが報告されている[93]。特に、#3410、#3510、#4510の糖鎖は、IgG4値に関係なくAIP患者で増加しており、血清陰性AIP型の診断に重要な役割を果たす可能性が示唆される。さらに、IgG4陽性患者では、膵臓癌、慢性膵炎、IPMN特許を持つ患者では上昇していなかったので、AIPとPDACの区別に役立つかもしれない。N-グリカンの発現と臨床症状、OOI、ステロイド治療、IgG4値との間に相関は認められなかった。
4.7.2. 補体
先に述べたように、IgG4はC1q補体成分と結合できず、その結果、古典的な補体カスケードの活性化が阻害される。しかし、村木ら [63] は、AIPにおいて、血清補体レベル（C3、C4、CH 50）の低下と循環免疫複合体（CIC）濃度の上昇を見いだした。並行して、AIPにおけるIgG4濃度およびCICのIgG4サブクラスの増加も観察された。マンノース結合レクチンや代替経路がAIPの病因に寄与していることは示されなかったが、IgG1を介した古典的補体カスケードの活性化は重要な役割を担っている可能性がある。
4.7.3. 血清アポリポタンパク質イソフォーム
アポリポタンパクA2（apoA2）は高密度リポタンパク（HDL）の主要成分であり、HDL粒子を安定化させる。アポA2アイソフォーム、特にアポA2-ATQ/ATの血清レベルの低下と特定のアポA2アイソフォームの低処理パターンの減少は、AIPの疾患活動性の鑑別に有用であると提案されており、AIPと膵臓癌の鑑別を助ける可能性がある[53]。興味深いことに、このアポA2-ATQ/ATヘテロダイマーの減少は、総アポA2量の減少を伴わないかもしれない。逆に、AIPと膵臓癌の比較では、血清中の総アポA1および総アポA2が増加していることが報告されている[24]。
4.8. AIPにおけるTヘルパーリンパ球の反応とバイオマーカーとしてのサイトカインの役割
自己抗原と外来抗原（微生物、工業溶剤、アレルゲン）の両方が、AIPにおける異常な免疫活性を誘発することが報告されている。岡崎ら[71]は、AIP患者の末梢血において、対照群と比較してインターフェロンγが増加し、IL-4に差がないことを示すことにより、AIPの病因においてTヘルパー2型（Th2）よりもTヘルパー1型（Th1）が優勢であることを最初に提唱した1人であった。現在では、Th2サイトカイン（IL-4、IL-13）およびT制御細胞（Treg）サイトカイン（IL-10）がIgG4過剰産生の主要な促進因子と考えられている。また、Tregはtransforming growth factor βを産生することで線維化に関与する。一方、TregはIL-35を放出することで免疫寛容を維持し、免疫反応を防いでいる。Itoら[43]は、1型AIP患者において、血漿IL-35および組織IL-35サブユニット発現の上昇を通じて、Tregの抗炎症活性を同定している。補足表S6には、AIPにおけるサイトカインを調査した研究が含まれている。
共通のアトピー歴（15％（12／78）［78］、36％（24／67）［55］、及び44％（20／45）［45］）、末梢血好酸球増加（12％（9／78）［78］、16％（10／62）［55］、43％（6／14）［128］．および52% (13/25) [98]）、IgE抗体価の上昇（34% (12/35) [45]、60% (32/53) [55]、および86% (36/42) [34] ）により、AIP患者におけるTh2関与がさらに確認された（補足表S9）。T細胞もまた、制御不能な濾胞性Tヘルパー細胞（Tfh）活性を通して、AIP/IgG4-RDの病因に寄与している可能性がある。これらの細胞は、IL-4およびIL-10と相関してIL-21を分泌することにより、IgG4のクラススイッチングを誘導すると考えられている[129]。
細胞障害性Tリンパ球（CD4+CTL）は、アポトーシスを誘導し、マクロファージの活性化による自然免疫反応を刺激することによって、線維形成と炎症における重要な役割の1つを持つことが提唱されている。活性化されたマクロファージは、IL-10とIL-33サイトカインの分泌を介して、エフェロサイトーシスとプロフィブロティック機能によってアポトーシス細胞を除去する[130]。さらに、マクロファージや樹状細胞から産生されるIL-33はTh2免疫反応を活性化し、Th2サイトカイン（IL-4、IL-13）はマクロファージを活性化する可能性があります。したがって、樹状細胞によって産生されるIL-33とインターフェロン-αは、慢性膵炎や健常対照者と比較して、明確な1型AIP患者で増加していることが報告されている[62]。これらの細胞の膵臓への集積は、マウス実験的AIPおよびヒト1型AIPでも認められます[131]。最後に、マクロファージと樹状細胞は、B細胞活性化因子（BAFF）と増殖誘導リガンド（APRIL）の分泌を介してIgG4クラススイッチングを誘導する [132]．AIP/IgG4 病態の模式モデルを図 3 に示す。
バイオメディシン 10 01511 g003 550図3. AIP/IgG4-RD の主要な病態生理の概略モデル。未知の抗原がAIPの病因となるようである。活性化B細胞による抗原の取り込みとプロセシングの後、ペプチドはMHC-II分子との関連でCD4+ Th細胞亜集団に提示される。これは、最終的にエフェクター機能を決定する様々なサイトカインシグナル伝達経路の活性化につながる。Th2反応と制御性Th細胞（Tregs）は、IgG4の過剰産生と組織の線維化に重要な役割を果たす。さらに、制御不全の濾胞性Th細胞から分泌されるIL-21は、IgG4のクラススイッチングを誘導すると考えられている[129]。細胞傷害性Tリンパ球（CD4＋CTL）は、アポトーシスを誘導し、マクロファージを活性化する。活性化されたマクロファージは、IL-10とIL-33サイトカイン分泌を介したエフェロサイトーシスとプロフィブロティック機能によってアポトーシス細胞を除去する[130]。さらに、マクロファージや樹状細胞が産生するIL-33は、Th2反応を活性化し、Th2サイトカイン（IL-4、IL-13）は、マクロファージを活性化させる。最後に、マクロファージと樹状細胞は、B細胞活性化因子（BAFF）と増殖誘導リガンド（APRIL）の分泌を介してIgG4クラススイッチングを誘導する[132]。5.結論
我々の知る限り、これはAIPのバイオマーカーを扱った最初の系統的レビューである。研究の発展により、AIPの病態生理学的メカニズムの解明に役立つ可能性のある数多くのバイオマーカーが認識されるようになりました。しかし、これらのマーカーの特異度や感度は、AIPの特徴的なエビデンスとして機能するには不十分であるように思われます。感度には限界があるものの、IgG4は依然として最も信頼できるAIPの指標であり、280 mg/dLを超えるレベルである。AIPと膵臓癌の早期非侵襲的鑑別には、個々のマーカーだけでなく、異なるマーカーを組み合わせたパネルが有望であると思われる。
補足資料
以下の補足資料は、https://www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines10071511/s1、Supplemental Table S1 でダウンロードできます。AIPの診断におけるIgG4の役割；補足表S2. 血清バイオマーカーとEPLの関係；補足表S3. AICとPSCの鑑別におけるバイオマーカーの役割；補足表S4. 1型AIPと2型AIPの鑑別におけるバイオマーカーの役割；Supplemental Table S5. AIPと膵臓癌の鑑別におけるバイオマーカーの役割；Supplemental Table S6. AIPにおけるその他のバイオマーカー；Supplemental Table S7. CSTモニタリングと再発予測における血清バイオマーカーの役割；Supplemental Table S8. AIPにおける自己抗体の役割；Supplemental Table S9. AIPにおける好酸球とIgEの役割。
著者協力
A.D.、概念化、方法論、文献検索、データキュレーション、原稿執筆、C.V.G.、文献検索、データキュレーション、重要修正、C.M.、可視化、重要修正、M.V.、データキュレーション、重要修正、S.M. およびJ.-M.L.、概念化、データキュレーション、重要修正。すべての著者は、著者リストを含む論文の最終版を承認した。すべての著者は、掲載された原稿を読み、同意している。
資金提供
本研究は、Forschungskomission Klinikum Bayreuth（助成番号50 021）の助成を受けた。
謝辞
本研究は、Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg（FAU）の学位「Dr.med.」を取得するための要件を満たすために実施されたものである。
利益相反
M.V: J.M.L.: Abbott (講演料)、Mylan/Viatris (講演料); J.M.L.: Abbott (講演料)、Mylan (講演料).
略号
AIP 自己免疫性膵炎
LPSP Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis リンパ形質細胞性硬化性膵炎
IDCP 特発性管状中心性膵炎（IDCP)
ICDC 国際コンセンサス診断基準
IgG4 免疫グロブリン G 4
IgG4-RD IgG4 関連疾患
GEL 顆粒球性上皮性病変
CP 慢性膵炎
CST 副腎皮質ステロイド療法
CIC 循環型免疫複合体
PDAC 膵管腺癌
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Dugic, A.; Verdejo Gil, C.; Mellenthin, C.; Vujasinovic, M.; Löhr, J.-M.; Mühldorfer, S. The Clinical Utility of Soluble Serum Biomarkers in Autoimmune Pancreatitis（自己免疫性膵炎における血清バイオマーカーの臨床的有用性）: システマティックレビュー。Biomedicines 2022, 10, 1511. https://doi.org/10.3390/biomedicines10071511
AMAスタイル
Dugic A, Verdejo Gil C, Mellenthin C, Vujasinovic M, Löhr J-M, Mühldorfer S. The Clinical Utility of Soluble Serum Biomarkers in Autoimmune Pancreatitis（自己免疫性膵炎における可溶性血清バイオマーカーの臨床的有用性。A Systematic Review. Biomedicines. 2022; 10(7):1511. https://doi.org/10.3390/biomedicines10071511
シカゴ／トゥラビアンスタイル
Dugic, Ana, Cristina Verdejo Gil, Claudia Mellenthin, Miroslav Vujasinovic, J.-Matthias Löhr, and Steffen Mühldorfer. 2022. "The Clinical Utility of Soluble Serum Biomarkers in Autoimmune Pancreatitis（自己免疫性膵炎における可溶性血清バイオマーカーの臨床的有用性）: A Systematic Review" Biomedicines 10, no.7: 1511. https://doi.org/10.3390/biomedicines10071511.
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