腸内細菌叢は血液脳脊髄液バリアの完全性の維持に重要である

2022年12月7日 16:28

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878#.Y4o4Y_KSsZs.twitter

Emily G. Knox1,2、Caoimhe M.K. Lynch1,3、Ye Seul Lee1,3、Caitriona M'O'Driscoll2 、Gerard Clarke1,4、John F. Cryan1,3 および Maria R. Aburto1,3 所属。1APC Microbiome Ireland, University College Cork, Cork, Ireland 2Pharmacodelivery Group, School of Pharmacy, University College Cork, Cork, Ireland 3Department of Anatomy and Neuroscience, University College Cork, Cork, Ireland 4Department of Psychiatry and Neurobehavioural Science, University College Cork, Cork, Ireland *Correspondence: maria.rodriguezaburto@ucc.ie , j.cryan@ucc.ie Word count: 2820 利益相反著者らは、開示すべき利益相反はない。Data Availability Statement 全てのデータはZenodaに寄託され、出版日現在で一般に公開されている。DOIsはKey resources tableに記載されています。著者の貢献実験と組織収集は、EGK、CML、MRAによって行われた。データの解析は、EGK、CML、YSL、MRAが行い、CMO、GC、JFCと協議した。本試験はEGK，MRA，JFCが企画した．原稿はEGK, CML, CMO, GC, JFC, MRAが執筆・編集した。キーワード Choroid plexus, germ-free, tight junction proteins, vasculature 本論文は出版物として受理され、完全な査読を受けたが、コピー編集、植字、ページ付け、校正のプロセスを経ていないため、Version of Recordとの間に相違が生じる可能性がある。この記事をdoi: 10.1111/ejn.15878として引用してくださいこの記事は、著作権によって保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]．利用規約はWiley Online Libraryの利用規約(https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions)を参照。OA論文は該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用される。概要：腸内細菌叢は迷走神経、免疫系、微生物代謝物、内分泌系を含むいくつかの経路を介して脳とコミュニケーションしている。体液性/免疫性の腸内細菌叢-脳軸に沿った経路は、腸管上皮障壁、腸-血管障壁、血液脳障壁、血液-脳脊髄液障壁などの一連の血管および上皮障壁から構成される。これらの関門のうち、腸内細菌叢と血液脳脊髄液関門の関係については、まだ十分に解明されていない。ここでは、無菌マウスモデルを用いて、脈絡叢上皮に局在する血液脳脊髄液関門の完全性と腸内細菌叢の関係を評価することを目的とした。共焦点顕微鏡を用いて、脈絡叢の完全性に不可欠なタイトジャンクションタンパク質zonula occludens-1と脈絡叢のフェネステッド毛細血管を可視化した。ネットワーク解析によるタイトジャンクションタンパク質の定量化により、無菌マウスではzonula occludens-1のネットワーク構成が減少していることが観察されたが、毛細血管の構造には違いが見られなかった。これらのデータを総合すると、血液脳脊髄液関門は、腸-微生物叢-脳という軸に沿ったもう一つの関門であることが示された。今後、マイクロバイオータから脳へのシグナル伝達における血液・脳脊髄液関門の相対的な寄与を明らかにする必要がある。この記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]. 利用規則については、Wiley Online Libraryの利用規約（https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions）をご覧ください。OA論文は、該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用されますIntroduction: 腸内細菌叢の組成と機能は、脳と行動に影響を与える上で大きな役割を果たす（Cryanら2019; Morais, Schreiber, and Mazmanian 2021）。これは、腸内細菌叢と脳の間の双方向のコミュニケーションシステムである腸脳軸を介して可能である。腸脳軸に沿って、迷走神経、免疫系、微生物代謝物、内分泌経路を介したコミュニケーション経路がいくつか存在します（Sherwin et al.2016; Cryan and Dinan 2012）。これらのコミュニケーション経路のいくつかは、常駐する腸内微生物と脳の間に一連の障壁を含むルートである全身循環を含んでいます。常在微生物に最も近い障壁は、腸と血液の間の分子のフラックスを調節することに大きく関与している腸上皮障壁と腸血管障壁です（Spadoni、Fornasa、およびRescigno 2017）。分子が循環に入ると、脳まで移動することができます。しかし、脳には、血液脳関門（BBB）、髄膜、脈絡叢など、いくつかの血液脳／脳脊髄液（CSF）関門が備わっている（Spadoni, Fornasa, and Rescigno 2017）。これらのバリアはすべて特殊な内皮細胞または上皮細胞で構成されており、タイトジャンクションタンパク質を発現することで傍細胞透過性を大きく制限し、不要な分子や病原体がバリアを越えて移動するのを防いでいます（Stamatovic et al.）現在までに、腸内細菌叢の存在が腸内バリアの解剖学および生理学に与える影響を調査した多くの研究がある（Spichakら2018; Kellyら2015; Hayesら2018)。例えば、特定の細菌株（Zhou et al. 2022; Han et al. 2019）、微生物叢組成の変化、繊維摂取量の変化、および腸微生物叢由来の代謝産物は、腸管上皮細胞および腸管バリアの完全性を変えることが示されている（Zhou et al. 2022）。さらに、BBBは、腸内微生物が脳関門の完全性を調節し、特定の微生物代謝物がBBBの完全性を直接破壊、改善、または保護することが見出されている腸内微生物群の標的としても特定されている（Branisteら2014、Hoylesら2018、Hoylesら2021、Nox、Aburto、Clarkeら2022、O'Riordanら2022、Quineら2014、Linら2022）。脳内皮細胞のタイトジャンクションタンパク質の発現やBBB透過性は、従来のマウスと比較して無菌マウス（微生物を排除して飼育したマウス）で変化している（Braniste et al.2014）。無菌マウスでは腸管バリアとBBBの両方が変化しているが（Braniste et al. 2014; Parker, Fonseca, and Carding 2020; Spichak et al. 2018; Ghosh et al. 2021）、血液-CSFバリアに対する無菌状態の影響はまだ解明されていない。この記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]. 利用規定はWiley Online Libraryの利用規約（https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions）を参照。OA論文は該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに準拠します血液・CSFバリアは4つの脳室の脈絡叢に局在し、結合組織と免疫細胞で囲まれた柵状毛細管が立方上皮細胞で囲まれ、タイトジャンクション蛋白でしっかりと結合されています（Solar et al. 2020）。この脳関門は、BBBというよりむしろ腸管上皮関門（Spadoni, Fornasa, and Rescigno 2017）に似ており、どちらも内皮細胞ではなく上皮細胞で構成されていることから、腸内細菌叢の標的である可能性が高いと考えられます。血液-CSF関門、腸管関門、腸管上皮関門はいずれも免疫調節の選択的ゲートウェイである（Spadoni, Fornasa, and Rescigno 2017）。血液-CSF関門はまた、外来毒素に対してBBBよりもアクセスしやすいが、腸-微生物叢-脳軸の文脈でははるかに研究が少ない（Gorlé et al.2018）。BBBと比較して、血液-CSF関門はまた、可溶性トレーサーに対してはるかにタイトであり、より高い電気抵抗を持っています（Spadoni、Fornasa、およびRescigno 2017）。血液CSF関門は、脳の恒常性を維持し、炎症反応の広がりが中枢神経系（CNS）に到達するのを抑えるために極めて重要である（Solár et al 2020）。タイトジャンクションタンパク質であるゾヌリン（ZO-1、-2、-3）、クローディン、オクルディンは、傍細胞透過性を大きく制限し、脈絡叢の細胞の上皮層の電気抵抗を維持するので、血液-CSFバリアの完全性を保つために不可欠な側面である。オクルーディンやクローディンは上皮細胞間の接触を仲介する膜貫通タンパク質であり、ゾヌリンはオクルーディンやクローディンをアクチンフィラメントに固定する膜下タンパク質である。Streptococcus suisなどの細菌感染症は、タイトジャンクションタンパク質の再配列を通じて、BBBではなく血液CSFバリアの破壊を引き起こすことが以前に示されている（Solárら、2020；Tenenbaumら、2008）。健康や病気における脈絡叢の完全性の役割と、腸内細菌叢が腸内細菌叢-脳軸に沿って他のいくつかのバリアに影響を与えることを考えると、腸内細菌叢の脈絡叢生理への影響を理解することが急務である。ここでは、無菌マウスから分離した脈絡叢組織を用いて、腸内細菌叢と脈絡叢生理の関係を調べた。タイトジャンクションタンパク質ネットワークと毛細血管の共焦点顕微鏡観察を通じて、ZO-1ネットワークの定量化と毛細血管構造の詳細な解析を行った。この記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022] からダウンロードしたものです。利用規定はWiley Online Libraryの利用規約(https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions)を参照。OA論文は該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用される。Materials and Methods: 動物 Taconic (Germantown, New York, USA) から以前に入手した無菌マウス (n = 5-7) と従来型飼育 (n = 8) の C57/BL6 マウスの繁殖ペアの雄 F1 世代子孫をすべての実験に使用した。マウスは、同様の体重（従来型；平均±SEM＝27.66±0.66g、無菌型；平均±SEM＝29.25±0.59g）で3-4ヶ月で犠牲にした。無菌マウスは、1ケージあたり2〜4匹として、gnotobiotic isolatorに収容した。すべてのマウスは、厳格な12時間の明暗サイクルのもと、同一の制御された条件（20〜21℃、55％〜60％の湿度）で飼育され、オートクレーブ処理した餌（スペシャルダイエットサービス、製品コード801010）および水を自由に利用することができるようにした。すべての実験は、欧州指令 2010/63/EC、2012 年 S.I No 543 の要件に従って実施し、コーク大学の動物実験倫理委員会および健康製品規制局 (HPRA AE19130 P047) の承認を受けた。組織採取と固定両側脳室からの脈絡叢組織をダルベッコ変法イーグル培地に入れた。
Nutrient Mixture F-12に単離後すぐに入れた。単離後、組織は10％トリクロロ酢酸で15分間固定し、アジド（0.05％）入りPBSで4℃保存した。免疫蛍光アッセイ脈絡叢組織を1xPBSで洗浄し、0.1% Triton Xで透過処理を行い、10%正常ロバ血清でブロッキングした。Griffonia simplicifolia由来のIsolectin GS-IB4, Alexa Flour 647 conjugate (1:200, Thermo Fisher Scientific, #I32450) を血管の検出に用い、一次抗体はZO-1 (1:150, Invitrogen #61-7300, RRID: AB_138452) に対し使用した。画像は、488、633nmのレーザーと20倍の乾式対物レンズ（アイソレクチン）または100倍の油浸対物レンズ（ZO-1）を装着した共焦点レーザースキャン顕微鏡（Olympus FV1000）を用いて取り込まれた。すべての組織は、同じ速度（10.0μs/pixel）、レーザー強度、ゲイン、オフセットのもと、同じ解像度（1024x1024）で撮像された。画像は5つの共焦点面を含み、ステップサイズは20xレンズで0.47μm、100xレンズで1.14μmである。この記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]. 使用上のルールについては、Wiley Online Libraryの利用規約（https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions）をご覧ください。OA論文は、該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用されます画像解析タイトジャンクションタンパクネットワーク解析100倍共焦点画像を用いて、タイトジャンクションタンパクネットワークを解析しました。背景の斑点を除去し、タイトジャンクションタンパク質ネットワークに焦点を当てるため、画像はFIJI/ImageJでprocess > noise > reduce outliersで背景ノイズを減らす処理を行った。背景の一部を均一に除去するために、半径1ピクセル、閾値100を選択した。その後、画像は2値画像に変換され、スケルトン化された。次に、骨格画像はFIJI/ImageJのAnalyze Skeletonプラグイン（https://imagej.net/plugins/analyze-skeleton/）を用いて解析した。次に、処理した動物をそれぞれの従来の対照動物に対して正規化し、パーセンテージで表した。血管の解析 20倍の共焦点画像を用いて、チョアード叢の血管を解析した。元の画像より7倍小さい関心領域（ROI）を作成した。このROIは、20x画像内の4つの小さな領域を切り取るために使用された。大きな画像の様々な部分からROIを収集し、これらのROIはAngioToolを使用して解析された。各画像のROIを平均化し、各動物の脈絡叢を平均化し、そしてそれぞれの従来の対照動物に対して正規化し、パーセンテージとして表現した。統計解析実験データは、平均±SEM、n=動物の複製として表した。最大1つの外れ値（もしあれば）は、Grubbs外れ値検定を用いて除去した。分散の等質性に関するLeveneの検定および正規性に関するShapiro-Wilk検定に続いて、SPSS Statisticsソフトウェア（IBM、Armonk、NY、US）を用いて、等分散を仮定した両側t検定によりデータを分析した。p値0.05未満を有意とした。結果無菌マウスの脈絡叢タイトジャンクションタンパク質ネットワークは崩壊している無菌マウスの脈絡叢組織を採取し、タイトジャンクションタンパク質ZO-1を免疫検出し、従来のコントロールと比較して無菌マウスでの発現および局在を評価した。タイトジャンクションタンパク質は、細胞と細胞の接合部に局在し、ネットワーク状の構造を形成している。従来のマウスでは、ZO-1は連続的なネットワークを形成していたこの記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022] からダウンロードしたものです。利用規約はWiley Online Libraryの利用規約(https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions)を参照。OA論文は、該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用される。一方、無菌マウスでは、細胞間の結合はより断片的に見えた(図1A)。接合部そのものは、無菌マウスと従来型マウスで同様であり、六角形のネットワークを形成していた。しかし、タイトジャンクションタンパク質が連結した多角形状の構造は少ないようであった。このタイトジャンクションネットワークを定量化するために、これらの共焦点画像をバイナリに変換し、スケルトン投影を行った。FIJI/ImageJの「analyze skeleton」プラグイン（https://imagej.net/plugins/analyze-skeleton/）を使って、ZO-1スケルトン化枝の全長、平均・最大枝長、端点数を定量した（図1B、C、D、E）。ZO-1骨格化枝の全長には、従来型マウスと無菌型マウスの間に差はなかった（図1B）。しかし、無菌マウスでは、従来のコントロールと比較して、枝の長さの平均値（p<0.1、平均±SEM=63.5±8.4）および最大値（p<0.01、平均±SEM=73.3±4.7）の両方で減少が見られた（平均；平均±SEM=100.0±4.6、最大；平均±SEM=100.0±3.9）（図1C & D）。画像中の終点数（p<0.5, mean ±SEM=137.7±9.6）は、従来の対照動物（mean ±SEM=100.0±8.1）と比較して無菌マウスで増加した（図1 E）。これらを総合すると、ZO-1分岐の減少と終点の増加は、無菌マウスにおいてZO-1ネットワークが崩壊していることを示唆している。脈絡叢の血管系は無菌マウスでは変化していない血液-CSF関門の柵状毛細血管は、脈絡叢の組織、構造、機能の主要な側面である（Lun, Monuki, and Lehtinen 2015）。我々は、脈絡叢タイトジャンクションタンパク質ネットワークの違いを観察したので、微生物叢の欠如に伴う脈絡叢血管ネットワークの構造の違いの可能性を探りたかったのである。これを評価するために、我々は脈絡叢の血管をGriffonia simplicifolia由来のイソレクチンB4で染色し、20倍の対物レンズで組織の広い断面を撮影した（図2A）。毛細血管の構造をよりよく評価するために、より大きな静脈や動脈ではなく、各画像の多様なセクションから4つの小さな関心領域（ROI）を分析し（図2A）、血管密度、接合密度、終点総数、血管総長、平均血管長、平均EラクナリティをAngioToolを用いて定量した（図2B-G）。全体として、無菌マウスと従来型マウスの間で測定されたどの指標にも差はなかった。考察腸内細菌叢の制御的役割を理解するためには、常在菌がいない状態での血液-CSFバリアの完全性と生理を調べることが不可欠であるこの記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]. 利用規約はWiley Online Libraryの利用規約(https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions)をご覧ください。OA論文は、該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用され、脳内シグナル伝達が行われます。脈絡叢は健康および疾患における脳の恒常性の維持に不可欠であり、脳への主要な免疫調節選択的ゲートウェイであるため（Spadoni、Fornasa、およびRescigno 2017）、このバリアに影響を与える要因を理解することが重要である。本研究では、無菌マウスの脈絡叢において、血管ネットワークではなく、タイトジャンクションタンパク質ネットワークが破壊されていることを示す。機能的なタイトジャンクションタンパク質は、上皮細胞の細胞間接合部に局在している。内皮細胞間の結合はタイトジャンクションタンパク質のネットワークを形成しており、各キューボイド細胞はパズルのように隣接する細胞と密接に結合している。その結果、雄の無菌マウスでは、ZO-1タイトジャンクションタンパク質ネットワークに破綻があることが明らかになった。また、定量化されたZO-1発現量のグループ間の全長は変化せず、両グループ間で同レベルのZO-1が定量化されたことが示された。タイトジャンクションタンパク質ネットワークのこの減少が、機能的なZO-1の減少、ZO-1の全体的なタンパク質発現、またはZO-1におけるmRNAの発現減少の兆候でもあるのかどうか、さらなる研究が必要である。さらに、クローディンやオクルーディンを含む他のタイトジャンクションタンパク質の発現と局在も調査する必要がある。血液-CSFバリアにおける我々の結果は、無菌マウスはBBBにおけるタイトジャンクションタンパク質の発現が低いという先行研究（Braniste et al.2014）を補完し、脳バリアの完全性の調節と維持に腸内細菌叢が関与していることをさらに示唆するものである。本研究では腸内細菌叢の組成を測定しなかったが、従来のマウスはすべて、腸内細菌叢に影響を与えることが知られている変数が制御されている（すなわち、食事と光のサイクル）（Guoら、2022）状態で提示された。さらに、仮に従来型マウス間で微生物叢組成にばらつきが見られたとしても、ZO-1ネットワーク定量化で異なるクラスターを見ることはない。ZO-1ネットワークに変化は見られるが、脈絡叢の毛細血管構造には無菌マウスと従来型マウスで違いは見られなかった。脳内でも同様に、Branisteらは無菌マウスと病原体フリーマウスで血管のサイズや密度に違いは見られませんでした（Braniste et al.2014）。我々のデータは脈絡叢の血管の構造のみに着目しているが、今後の研究では、腸内細菌叢が血管バリア、柵状突起、その他の血管細胞成分の機能に影響を与えるかどうかをさらに調査する必要がある。さらに、我々の研究は成熟した雄のマウスで行われたものであり、性差や年齢による影響の可能性を排除することはできない。例えば、健康な発育期のラットでは、脈絡叢のE16で観察される柵状突起の数は少なく、出生後30日目まで数が増加する（Lun, Monuki, and Lehtinen 2015）、無菌は従来のマウスと他の発育上の違いがあるので（Spichak et al, 2018）、この記事は著作権により保護されているかもしれません。All rights reserved. 14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]. OA論文には、適用されるクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用され、脈絡叢血管の違いは成人期までに補正される。本研究では、タイトジャンクションタンパク質ネットワークと血管構造のみを調査しましたが、脈絡叢のもう一つの主要な役割である髄液の産生についても注目する必要があります。上皮細胞のタイトジャンクションタンパク質の構成に変化があることを考えると、上皮細胞は活性輸送によるCSFの分泌を担っているので、無菌マウスではCSFの生産または分泌にも変化がある可能性がある（MacAulay, Keep, and Zeuthen 2022）。これらのデータを総合すると、腸内細菌叢が血液-CSF関門の完全性に関与していることが明らかになった。この発見は、腸内細菌叢が血液-CSFバリア生理学に及ぼす影響の程度を理解するための最初のステップとなる。タイトジャンクションネットワークのこれらの変化の根底にある潜在的なメカニズムについては調査しなかったが、微生物代謝産物の不在が血液-CSFバリアの完全性の維持の乱れにつながる可能性があると推測される。例えば、BBB（Knox, Aburto, Clarke, et al. 2022）および腸管バリアの完全性（Ghosh et al. 2021）に影響を与える微生物代謝産物は、血液-CSFバリアにも影響を与える可能性があります。無菌マウスは、タイトジャンクションタンパク質レベルの低下と透過性の上昇に関連するBBBの破壊を示す。この破壊は、短鎖脂肪酸（SCFA）産生株、Clostridium tyrobutyricum、またはSCFAである酪酸でコロニー化されると改善される（Braniste et al.2014;
Knox, Aburto, Tessier, et al. 2022)。in vitro BBBモデルにおいて、SCFAである酪酸塩およびプロピオン酸塩はまた、バリア破壊からの保護効果を有し、タイトジャンクションタンパク質の発現に影響を与え（Hoylesら、2018）、血液-CSFバリアの同様の保護を示す可能性がある。さらに、SCFAおよびインドールや二次胆汁酸などの他の微生物代謝産物は、mTOR、AhR、およびFXR受容体を介して腸上皮細胞に影響を与え（Zhouら、2022）、したがって脈絡叢上皮細胞に対して同様の影響を与える可能性がある。これまでの研究では、他のモデルの腸内細菌叢の摂動が、BBB、腸管、腸管上皮障壁など、腸-微生物叢-脳軸の他の障壁に影響を与えることが示されている（Tang et al.2020；Zhouら2022）。血液CSF関門のタイトジャンクションは、ハンチントン病やアルツハイマー病などの疾患で破壊されているため（Solárら2020；Stopaら2018；Brkicら2015）、バリア完全性を維持するための潜在的治療薬を利用するために、腸内細菌叢および微生物叢由来のシグナル伝達分子（例えば、SCFA）の役割は、探索されるべきです。いくつかの微生物由来の代謝物がBBBに対してポジティブまたは保護効果を有することが既に示されており、神経精神疾患などの障壁が損なわれている疾患（Knox、Aburto、Clarke、ら2022；O'Riordanら2022）においてBBBを治療的に標的とするために微生物代謝物を用いる可能性を強調している本論文は、著作権により保護されています。すべての著作権は保護されています。14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]. 利用規定はWiley Online LibraryのTerms and Conditions（https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions）を参照。OA論文は該当するCreative Commons License(Kealy, Greene, and Campbell 2020)と神経変性疾患（Sweeney, Sagare, and Zlokovic 2018）に準拠する。特に短鎖脂肪酸などの代謝産物は、タイトジャンクションタンパク質の発現を保護することが示されており、タイトジャンクションタンパク質ネットワークの重要性をさらに強調しています（Braniste et al.2014; Hoyles et al.2018 ）。さらに、我々のデータは、腸内細菌叢によって影響を受ける別の脳関門として脈絡叢を同定している。今後の研究では、血液-CSFバリア機能の維持および調節における特定の細菌株およびその代謝物の理解に焦点を当てるべきである。謝辞本研究は、アイルランド科学財団（SFI/12/RC/2273_P2）からJFCとGCに資金提供されているAPCマイクロバイオーム・アイルランドで実施されたものである。MRAはERC_StG_RADIOGUT（プロジェクト101040951）とSFI-IRC Pathway Program SFI21/PATH-S/9424の支援を受けている。CNS Central nervous System CSF Cerebrospinal fluid BBB Blood-brain barrier ZO -1, -2, -3 zonula occludens-1, -2, -3 ROI Region of interest 本論文は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。14609568, ja, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15878 by Cochrane Japan, Wiley Online Library on [06/12/2022]. 利用規約をご覧ください（https://onlinelibrary.wiley. com/terms-and-conditions)をご覧ください。OA論文には、該当するクリエイティブ・コモンズ・ライセンスが適用されます。Agata Korecka, Nadja Bakocevic, Lai Guan Ng, Parag Kundu, Balázs Gulyás, Christer Halldin, Kjell Hultenby, Harriet Nilsson, Hans Hebert, Bruce T Volpe, Betty Diamond, and Sven Pettersson. 2014. 腸内細菌叢はマウスの血液脳関門透過性に影響を与える」、Science translational medicine、6：263ra158. Brkic, M., S. Balusu, E. Van Wonterghem, N. Gorlé, I. Benilova, A. Kremer, I. Van Hove, L. Moons, B. De Strooper, S. Kanazir, C. Libert, and R. E. Vandenbroucke.「腸内細菌叢は、血液脳関門の透過性に影響を及ぼす」, Science translative medicine, 6: 263ra158。2015. Amyloid β Oligomers Disrupt Blood-CSF Barrier Integrity by Activating Matrix Metalloproteinases」、J Neurosci, 35: 12766-78. 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