ヒトの免疫反応とマイクロバイオームに対する蠕虫の影響
レビュー記事
掲載：2022年6月22日
ヒトの免疫反応とマイクロバイオームに対する蠕虫の影響
プン・ロケ、スー・チン・リー＆オイボーラ・O．Oyesola
Mucosal Immunology 15巻 1224-1233ページ (2022年)この記事を引用する
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指標詳細
概要
蠕虫は、哺乳類宿主による拒絶反応を防ぐために、高度な免疫制御機構を進化させてきた。ヒトの免疫系がこれらの寄生虫にどのように反応するかについての理解は、マウス感染モデルに比べてまだ不十分であり、このことが、ワクチン開発や、炎症性疾患に対する治療戦略として寄生虫のユニークな性質を利用する能力を制限している。ここでは、ヒトのチャレンジ感染、自己感染者、旅行者、流行集団に関する最近の研究によって、ヒトの2型免疫とそのマイクロバイオームへの影響に関する理解がどのように深まったかをレビューする。個人間の反応の不均一性や、末梢血以外の組織サンプルの入手が限られていることは、蠕虫に関するヒトの研究を制限する課題であるが、同時にヒトの免疫学に対する理解を変革する機会を提供するものでもある。オルガノイドやシングルセルシーケンサーは、このような研究の助けとなる、免疫学的解析のためのエキサイティングな新ツールです。蠕虫の感染に対する抵抗性、耐性、発症の遺伝学的、免疫学的基盤を知ることで、治療目的に利用できるメカニズムが明らかになるかもしれない。
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はじめに
マウスを用いた蠕虫感染モデルにより、2型免疫反応に関する免疫学者の理解は急速に進んだが、蠕虫に対するヒトの免疫反応や、蠕虫感染症による風土病を軽減する能力に関する理解はまだ不十分である。これらの寄生虫のユニークな特徴として、いくつかの幼虫期を経て成熟する大きな多細胞生物であること、さまざまな組織を移動すること、進化によって免疫回避分子を作り出すことが選択されてきたこと、などが挙げられる。特に2型反応は、蠕虫によって引き起こされた組織損傷を修復することによって、虫の排出（すなわち抵抗性）とこれらの寄生虫の病原性の最小化（すなわち疾患耐性）のバランスを維持するために重要である。
蠕虫の感染者の多くは無症状であり、病的状態は一般的に虫の負担が大きい人に起こり、免疫の低下により影響を受けやすくなっている可能性がある。また、虫体量が少ないにもかかわらず、免疫反応が過剰な個体では、付随的な組織障害から病態が発生することもある。蠕虫に対する免疫反応の個人間自然変動はあまり理解されていないが、おそらく遺伝的要因と環境要因の相互作用の結果であろう。もし生きた蠕虫や蠕虫が生産する分子を炎症性疾患の治療薬として試すのであれば、この免疫反応の不均一性を理解することが、臨床効果を最大化するために必要であると思われる。残念ながら、ヒトの免疫機能を知る上で最も身近なのは末梢血であり、蠕虫が生息する組織では、組織常在の免疫細胞の表現型や機能を解析することは困難である。
複雑なシステムの生物学的な理解には、技術的な飛躍的進歩が先行することがよくあります。ヒト生検の上皮細胞を研究するためのオルガノイド技術と、シングルセルシークエンス技術の急速な進歩は、ヒト粘膜応答に関する我々の知識を一変させる可能性を持つ2つの有望な手段である。ヒト被験者から採取したピンチバイオプシーからネイティブな状態に近い上皮細胞を生成し、維持することができるため、免疫細胞と様々な種類の上皮細胞との相互作用を研究するための扉を開くことができます。同時に、シングルセルシーケンスにより、RNA-seqによる転写プロファイル、CITE-seqによる表面分子、ATAC-secによるエピジェネティック状態が得られ、表現型だけでなく分子レベルでの転写制御を理解することができるようになります。さらに、内視鏡検査で採取した生検標本を凍結融解し、オルガノイドの作成やシングルセルシーケンスのために、サンプルを個別ではなく一括して処理できるようになったことも、大きな変革をもたらしています。これらの新しいアプローチは、例えば、ヒトのチャレンジ感染症など、腸の生検が可能な臨床研究にも展開できるようになった。
本総説では、蠕虫感染症のマウス免疫学とヒト免疫学のギャップを埋めること、ヒト集団における反応の不均一性、蠕虫感染症におけるマイクロバイオームの役割、そして技術の進歩とヒトチャレンジ試験を通じて蠕虫に対するヒト粘膜反応を理解するための将来の機会について論じる。病原体が存在する組織部位で惹起される免疫応答は、血液中で測定できるものとは大きく異なることは明らかであるが1、ヒトの蠕虫感染症に関する研究のほとんどは、末梢血単核細胞（PBMC）の分析に基づいている。また、消化管内寄生虫感染時のヒトの粘膜免疫応答に関する研究はほとんどない。そのため、ILC2、マクロファージ、組織内メモリーT細胞などの組織内常在細胞は、ヒト蠕虫感染時の研究対象とはなっていない。一方、マウスの研究では、PBMCの特徴を明らかにすることはほとんどなく、通常、組織部位や関連リンパ組織からのサンプルの分析が行われる。したがって、蠕虫の感染に対するマウスとヒトの反応についての理解は、かなり乖離している。
蠕虫の感染症が流行している低資源地域において、蠕虫の感染症を研究するために組織サンプルを入手するには、物流、技術、倫理上の問題がある。技術的には組織部位から生検を行うことができるが、これらのアプローチは臨床的インフラが十分で倫理的に正当化できる場合にのみ適用することが可能である。腸管における蠕虫の反応を垣間見ることができるのは、実験的なチャレンジ蠕虫感染研究、および自己感染者を対象とした研究である。将来的には、臨床医と科学者の間で流行地での研究を調整し、腸内または選択的手術後に採取した組織から、蠕虫感染者の組織部位で誘発される免疫反応に関する洞察を得ることができるかもしれない。さらに、内視鏡検査や画像診断技術を駆使して、組織部位や関連するリンパ組織における蠕虫感染時の免疫学的研究を行うことができるかもしれない2。
マウスの腸管寄生虫感染に対する粘膜反応
マウスの消化管蠕虫感染モデルに基づいて、蠕虫を追い出し、抵抗するためのタイプ2免疫反応の重要性がよく理解されている。このタイプ2免疫応答は、好酸球、好塩基球、ILC2、マスト細胞、代替活性化マクロファージ、CD4+Tヘルパー2（TH2）細胞などの細胞の蓄積によって特徴付けられ、これらはエフェクタータイプ2サイトカイン（例えば、IL-4、IL-13）を産生して、上皮細胞と関連ストローマ細胞を寄生虫の除去に変化させている。腸管上皮細胞におけるIL-4R-αとSTAT6を介したシグナル伝達は、杯細胞による粘液産生の増加とこの粘液バリアの組成の変化を刺激すると同時に、「weep and sweep」反応の一部として上皮細胞のターンオーバーを増加させるのに重要である。この反応により、粘膜バリアーが維持され、腸内細菌によって引き起こされる炎症反応を防ぐことができる。さらに、2型サイトカインは腸管筋の収縮を高め、マスト細胞プロテアーゼの活性化と放出とともに、内腔への液体の流入を増加させて蠕虫を腸管から洗い流すことができる3。
この10年間で、タイプ2の免疫反応の開始が明確に定義されるようになった4。化学感覚細胞であるタフト細胞は、IL-255のような活性化サイトカインの産生に重要であることが確認された6,7。IL-33やTSLPの放出とともに、これらのアラーミンは2型免疫反応の活性化に重要である8,9,10,11,12. しかし、ヒトの蠕虫感染症におけるこれらのアラーミンの役割については、まだ十分に解明されていない。近年、好中球のような「非典型的」なタイプ2細胞が、寄生虫の除去や炎症に重要な役割を果たすことが示されている13,14,15,16。好中球は、蠕虫感染の初期段階17において、他のエフェクター細胞の動員や、特に感染幼虫の段階で寄生虫を直接殺す際に特に重要である15。この自然免疫反応の重要な特徴は、組織の修復を促進することである18。注目すべきは、マクロファージがIL-4Ra/STAT6シグナルによって交互に活性化され、抗炎症性の組織修復機能を高めた表現型になることである。また、2型サイトカインはB細胞による免疫グロブリンE産生を増加させ、Fc受容体を介して好塩基球、好酸球、マスト細胞を活性化し、2型サイトカイン産生を増幅することができるようになる。全体として、このような腸管における組織修復反応は、腸管の完全性を維持し、腸内細菌の漏出や敗血症を防ぐために重要である。
これらは腸管寄生虫に対する2型応答の一般的な特徴であるが、異なる実験モデルであるNippostronyglus brasilensis、Heligmosomoides polygyrus bakeri、Trichuris murisは異なるライフサイクルを持ち、腸の異なる部分に存在するため、異なる病原性と慢性パターンを持つヒト蠕虫のモデルとして機能する19。免疫、上皮、神経細胞、間質などの複雑な変化については、これまでに報告されている4,19,20,21,22,23,24,25. また、蠕虫感染症は、免疫代謝に重要な影響を及ぼすことも知られている26,27。一般に、これらの感染症では2型免疫反応が支配的であるが、すべての感染症は、急性および慢性感染症において、2型免疫反応と相互作用する1型および17型サイトカインを異なる程度で誘発することに注意することが重要である。
ヒト末梢血における蠕虫族感染の影響
一般的な思い込みとは異なり、蠕虫の自然感染時のヒト末梢血の反応は、通常、2型、制御型、1型の免疫細胞の混合集団によって特徴づけられる28,29,30,31,32,33,34。蠕虫感染者では、駆虫された人と比較して、2型サイトカイン、1型サイトカイン、制御性サイトカイン、CD161 や CTLA-4 などのマーカーの発現の増加がしばしば観察される28, 29, 32, 35, 36, 37. 2 型サイトカイン反応が強い個体は、2 型反応が弱い個体よりも一般的に再感染に強く、虫体量も少ない29,36,38,39 。これは、2 型免疫反応が寄生虫除去および再感染への抵抗において保護的役割を担っていることを示している。注目すべきは、蠕虫感染者のPBMCでは、CD4+ TH2cellsの増加に比べ、ILC2の割合が減少していることが観察される28,40。これは、組織やリンパ系器官で蠕虫感染後にILC2が増加する蠕虫感染マウスとは対照的である41,42,43,44,45。これは、ILC2が感染時に末梢血から組織部位に移動している可能性がある。また、蠕虫の感染症は慢性的であるため、初期の自然免疫系ILC2反応は沈静化し、適応的TH2反応に置き換わっている可能性があり、これはマウスによる蠕虫感染症の急性モデルとは異なるシナリオである。一方、好酸球は血液中に増加する自然細胞であるため、蠕虫感染時にはILC2とは異なる役割を果たす可能性がある46,47,48。また、感染者のPBMCは、免疫チェックポイントマーカーの発現や制御性サイトカインの産生を含むT制御細胞（Treg）機能の増加と関連しており31,32,49、これは特に虫体量の多い小児で顕著である39.5。これらは蠕虫感染症の一般的な特徴であるが、ライフサイクルや排泄分泌物が異なる虫の種類によって、以下に述べるような様々な反応も生じている。
蠕虫の感染症は、土壌伝搬型の腸管蠕虫（鉤虫、鞭虫Trichuris trichiura、Strongyloides stercoralisやAscaris属などの回虫など）と、中間宿主（例えば、昆虫ベクターやカタツムリ）を持つ組織居住型の蠕虫に大別される。フィラリア（Brugia malayi、Onchocerca volvulusなど）、フルク（Schistosoma sppなど）のような昆虫ベクターやカタツムリなどを中間宿主とする組織宿主性蠕虫の中から選択する。） 鉤虫感染については、感染者のPBMCは、CTLA-4やGITRなどのマーカー、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）、IL-1731などのサイトカインを発現する循環Foxp3+ Treg細胞の増加によって特徴づけられる,32,35,49. 細胞・サイトカイン反応は、IL-13やIL-5などの高次の2型サイトカイン、TNF-αやインターフェロン-γなどの炎症性メディエーター、IL-10などの制御性サイトカインと混在していることが多い34,36,49。S. stercoralis感染はまた、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13などの2型サイトカインの循環レベルの上昇とIFN-γやTNF-αなどの1型サイトカインの循環レベルの低下に関連し、感染者は非感染者に比べて駆虫後に逆転する50。Ascaris lumbricoidesの感染でも、感染者では2型サイトカインの産生が増加し、2型反応に偏っている51,52。一方、T. trichiura感染は、制御性免疫反応とタイプ1免疫反応に偏った混合型免疫反応であることが特徴的である52。さらに最近、我々は循環血中TGF-βレベルがT. trichiura感染の最も強い免疫予測因子であることを見出した53。
フィラリア線虫のような組織に生息する蠕虫については、感染者におけるCD4+ CD25hi Treg細胞の割合の増加がかなり典型的であり33,54、IL-13産生ILC2細胞の割合が増加していることが観察されている37。In vitroのアッセイでは、これらのTreg細胞はサイトカイン産生とリンパ球の増殖能を抑制することができ、これが防御に重要である可能性が示された33,55,56。例えば、O. volvulus感染症では、寄生虫抗原に対するT細胞の低反応性と、IL-10やTGF-βなどの制御性サイトカインの産生を伴う制御性反応の増加が特徴的である57。また、スキスト菌感染時には、適応型Treg細胞の割合の増加や拡大が観察される54,58,59。これらの寄生虫の場合、Tregの表現型と割合は、個人の感染レベルおよび年齢と相関している58,59。In vitroのアッセイでは、Treg細胞はリンパ球の増殖能やサイトカイン産生を含む寄生虫特異的な反応を抑制することができることが示されている60。住血吸虫症では、サイトカイン応答も感染の段階と慢性度に依存して混合しており、感染の慢性線維化段階ではTH2応答が優勢であり30、感染が治まった後も持続している61。
したがって、アスカリス属やストロンチロイデス属のような回虫感染時のPBMC応答は、よりタイプ2応答に偏り50,51、組織常在蠕虫の感染は、Treg応答、タイプ2およびタイプ1免疫応答が優勢な混合型である34,54。サイトカインプロファイルは、宿主の年齢や、感染の慢性化、他の病原体との重複感染などの他の要因にも左右される29,34。実際、蠕虫感染時の免疫反応の不均一性には、蠕虫感染時の個人の年齢29,39,58,59,62、宿主の遺伝的要因63,64,65,66,67,68、他の病原菌や寄生虫との同時感染の有無34など多くの要因が関与している。 52,53,62、感染の段階（急性期か慢性期か）29,30,52,61、感染量および強度29,39,69,70、基礎疾患である炎症性および自己免疫状態の存在71,72、蠕虫の種類46,48および個体のミクロ環境およびマクロ環境73。これらの変数の相対的な寄与と相互作用を明らかにすることは、依然として困難である。免疫応答の不均質性に対する遺伝的・環境的変数の相対的寄与を研究するために、我々は「再野生化」マウスを用いたアプローチを始めているが74,75、これについては別のレビューで述べることにする76。
三日ばしか感染時の粘膜免疫反応
潰瘍性大腸炎を治療するためにT. trichiuraに自己感染した人は、感染時の腸管免疫応答を特徴付ける機会を得た71。これまでの報告77,78,79,80,81と同様に、T. trichiura感染組織の生検では、病理組織学的解析により、組織の固有層および粘膜下層への好酸球およびリンパ球の浸潤が特徴的であった。T.trichiura感染時の上皮内組織では、全体のT細胞数は変化しないことがあるので、リンパ球の浸潤はT.trichiura感染時の組織部位でのプラズマ細胞の増加と関連しているのかもしれない78,82. しかし、自己感染時には、組織内のT細胞の性質が変化する。健常者がT. trichiuraに自己感染した際の生検では、盲腸と大腸で2型、調節型、Th22、さらにはTh17応答の増加が見られた72。T. trichiuraに新たに感染した潰瘍性大腸炎患者の症状の寛解も、Th2サイトカイン産生（IL-4）およびTh22 T細胞反応（IL-22）と関連していた。特に、潰瘍性大腸炎の症状悪化時の好中球浸潤に関連する顕著なTh17 T細胞応答は、T. trichiuraの新規感染サイクルによって減少した。タイプ2サイトカインとIL-22は、杯細胞の過形成、粘液産生の増加、上皮細胞や腸管組織の修復に重要である可能性がある71。T. trichiura感染者の盲腸では、ゴブレット細胞の過形成が報告されている77,81,82。好酸球に加え、T. trichiuraに寄生された小児の病変部の直腸生検による上皮下領域でのマスト細胞の増加は、ヒトにおけるT. trichiura感染時にヒスタミンの放出が関与していることを示唆している83. TNF-αもまた、2型サイトカインと相乗的にTrichuris寄生虫に対する抵抗性を媒介する可能性のあるサイトカインである84。鞭毛虫感染症の小児の固有層を免疫組織化学的に染色すると、TNF-α陽性細胞の増加が認められる。また、大腸生検の培養物ではTNF-αの分泌が増加し、感染児の血漿中濃度でもTNF-αが増加している85。Foxp3+ T細胞量は、T. trichiura感染時の炎症組織72や大腸炎症状から炎症を起こしている部位で増加しているが、潰瘍性大腸炎との関連で既に観察されている以上の感染との関連はない71。Foxp3+ T細胞の増加は、しばしば腸のあらゆるタイプの炎症と関連しているが、様々なタイプの腸管制御性T細胞の制御と機能は複雑である86,87。自己感染者を対象としたこのような研究は、倫理的な配慮だけでなく、こうした非管理的な観察では寄生虫の投与量や供給源が不明確であるため、限界があることを強調しておく必要がある。そこで、以下に実験的ヒト蠕虫感染研究という選択肢を考えてみる。
実験的蠕虫感染チャレンジにおける免疫反応
Necator americanus88およびS. mansoni89によるヒト蠕虫感染症チャレンジは、ワクチンや薬剤の試験プラットフォームとして、また蠕虫感染症の病態や免疫反応を理解するために、蠕虫感染症の流行がなくなった国々で実施されている。さらに、ブタ鞭毛虫T. suisは、炎症性腸疾患やその他の自己免疫疾患の治療薬として、ヒトを対象にした試験も行われている90。安全性の観点から、N. americanusについては低用量の幼虫を、S. mansoniについては病原性卵を産まない雄だけの幼虫を利用する89。試験ボランティアは試験終了後、駆虫薬で治癒させるが、中には治療しないことを選択する人もいる。T. suisはヒトに特許感染を起こさないので、Trichuris suis ova (TSO)を用いた試験には治療の必要はない。これらの研究の多くは自己免疫疾患との関連で行われており71,91,92,93、これらの挑戦的感染研究の多くは最近レビューされた94,95,96である。予想されるように、一般的な特徴は、非感染者に比べて感染者の培養PBMCからIL-4、IL-5、IL-13などの2型サイトカインが作られ、また末梢血中の好酸球が増加すること72,98,99である。
鉤虫 N. americanus を用いたヒトでの感染研究は最も対照的であり、いくつかの例では十二指腸からの生検検体の特徴を明らかにする機会がある。予想されるように、チャレンジ感染は好酸球増加98,99,100、2型サイトカインの産生97,98,100、さらにIL-2、IL-10、IFN-γ、IL-17Aなどの他の炎症性サイトカインや調節性サイトカインを感染ボランティアから分離したPBMCの刺激と関連している97. このような末梢の反応と一致して、腸管粘膜の感染組織部位での粘膜反応は、強いタイプ2、制御性、およびいくつかのタイプ1の反応からなる混合反応を示している97。また、IL-23やIL-22の粘膜サイトカインの増加も観察され97、自然感染と同様に粘膜に強い好酸球の浸潤が見られた100,101。セリアック病との関連で制御された感染研究が行われ、それによって感染は、IFNγとIL-17産生T細胞とサイトカインの減少、粘膜組織部位でのIL-10の産生とCTLA-4を発現するCD4+ FoxP3+ T細胞の拡張に関連した91,102。これはまた、十二指腸好酸球増加と関連していた100。
S. mansoni については、ヒトへの感染制御はまだ初期段階にあり、オランダで素朴なボランティアを対象とした研究が行われている89; したがって、免疫学的解析はこの研究においてのみ行われている。雄セルカリアのみの感染で病原性卵の産生がないにもかかわらず103、一部の研究対象者は片山症候群104として知られる急性炎症反応を、特に寄生虫の量が多い場合に経験している89。それでも、ウガンダのような流行国でワクチン開発を加速させるために、この戦略を実施することに関心が持たれている105。予想通り、感染後時間の経過とともにIgMとIgGの血清変換が見られ、片山症候群89の被験者ではIgG1レベルが高くなるという興味深い傾向がある。実際、この急性症状を発症したボランティアは、Th2サイトカインだけでなく、IFNg、IP-10、MIP-1BなどのTh1サイトカインを含め、全体的に高い免疫反応と関連していた。なぜ急性症状を起こすボランティアとそうでないボランティアがいるのかは、まだ不明である89。
ブタ鞭毛虫卵のチャレンジ感染、TSOは、ヒトでは炎症性腸疾患の治療で一定の成功を収めているが、患者における免疫学的結果は様々である106,107,108,109,110,111. Th1/Th2バランスと自然免疫反応のモジュレーションが見られることもあれば、見られないこともある106。最新の報告では、TSO感染時にB細胞応答の変化とT細胞プールの活性化が見られたが、質量分析によるPBMCの免疫表現型分析では、他の自然細胞集団の割合やTh1/Th2細胞間のバランスに顕著な変化は見られなかった106。
チャレンジ感染では、明らかに杯細胞の過形成などの上皮細胞の変化が起こるが、近年、ネズミの蠕虫感染モデルで上皮細胞の反応が重要であることが分かってきており112、ヒトの房細胞反応が同様の生物学を示すかどうかは興味あるところである。研究対象者の数が少ないことに加え、チャレンジ蠕虫感染時の全身および粘膜免疫応答は、研究対象となる基礎疾患の状態の異質性によって複雑になっている。それでも、少数の被験者について宿主の反応を詳細に調べることで、蠕虫感染症がヒトの腸管免疫反応に及ぼすユニークな特徴について実質的な洞察が得られる可能性がある。
蠕虫に対するヒトの粘膜反応を研究するための新しいアプローチ
現在、ヒトの粘膜反応の理解に変革をもたらす可能性のある技術的改良が複数存在する。ここでは、蠕虫感染症に適用可能ないくつかの技術に焦点を当てる。粘膜生検の解析は、新鮮な組織を処理する必要があるため時間がかかり、臨床処置の時間に左右されることもあって、これまで困難であった。そのため、粘膜生検組織を直ちに凍結保存する方法113,114の開発により、組織常在細胞の詳細な免疫表現型の解析や、個々の患者から腸管オルガノイドを作成して機序実験を行う能力が大きく向上した115。オルガノイド系で上皮細胞を本来の状態に近い形で研究できるようになれば、共培養系で免疫細胞とこれらの細胞との相互作用を調べることができるようになるはずである。
シングルセルシークエンス技術は、ヒトを対象とした蠕虫感染症にはまだ十分に適用されていないが、すでに炎症性腸疾患時の腸粘膜における多くの新しい細胞集団の同定を可能にし、この疾患の複雑さと不均一性についての我々の理解を変えてきた116。この技術が向上し続けるにつれ、シーケンサーはRNA-seqによる転写プロファイルを提供するだけでなく、CITE-seqによる細胞表面で発現する分子のタンパク質発現、およびATAC-seqによる細胞のエピジェネティック状態を検証することができるようになったのです。同一細胞内のエピジェネティックな状態と転写の特徴を明らかにすることで、転写制御の分子レベルでの解明がさらに可能になります。さらに、V(D) J シークエンスにより、クローン拡大、BCR および TCR 使用率の評価が可能となり、異なる臓器系の免疫応答について前例のない洞察を得ることができます。
腸管免疫系は、単一細胞レベルで良く特徴付けられている117 。これには子宮内腸管発生組織のサンプルも含まれますが118、主に定常状態や炎症性腸疾患117が中心となっています。腸内細菌叢に対する反応を調べた研究もあるが119、真核生物病原体に対する腸管免疫反応については、まだシングルセルシーケンスによる調査は行われていない。したがって、定常状態およびIBD発症時のヒト腸管免疫系の細胞景観はよく分かっているが、蠕虫を含む他のタイプの腸管感染症については分かっていない。しかし、神経系との相互作用を含め、定常状態における腸の免疫細胞および非免疫細胞の詳細なアトラスがすでに得られているため、ヒトでのチャレンジ感染研究で得られた新しいデータを、確立されたロードマップにマッピングし、蠕虫に特異的な新規シグネチャーを同定することが容易になります。蠕虫感染のマウスモデルにおいて、腸CD4+ T細胞121と上皮細胞122が調べられ、杯細胞、房細胞、TH2細胞の拡大および表現型について興味深い特徴を示しているが、これはヒト環境において確認することが重要であろう。
オルガノイド技術によって、マウスモデル123における蠕虫感染に対する上皮細胞応答に関する理解はすでに進んでおり、scRNA-seq122と組み合わせて、蠕虫が適切な上皮細胞応答を制御または阻害する能力124もわかっています。蠕虫の感染によって引き起こされる房細胞生物学の理解における革命は、マウスの腸オルガノイドによって推進されました5,6,7,125が、これはまだヒトの設定に引き継がれません。最近では、マクロファージ遊走阻止因子が腸房細胞の増殖に果たす役割126についても、in vivoマウスモデルとオルガノイドシステムを併用して研究されている。別の例として、マウスで開発されたケーカロイド127は、マウス鞭虫T. murisによる初期感染事象を調べるために使用でき、ヒトのシステムで再現して、in vitro環境でT. trichiuraを研究できる可能性がある。
しかし、他の組織や臓器のオルガノイド構造は、蠕虫の感染と宿主との相互作用を研究するために、まだ深く利用されていない。例えば、腫瘍オルガノイドは、腫瘍の微小環境の高度なモデルとなっており、線維芽細胞や免疫細胞と組み合わせることで、これらの複雑な相互作用を調べることができます128。ある種の腫瘍微小環境の免疫調節機能と蠕虫感染症の結果には、特に組織において多くの類似点がある129。CRISPRを用いた遺伝子改変130と組み合わせることで、腸管上皮だけでなく他の器官系においても、宿主と蠕虫の相互作用を形成する特定の分子の機能を遺伝学的に調べることができるようになった。急速に拡大する免疫腫瘍学の分野では、腫瘍オルガノイドが、腫瘍の微小環境から他の細胞と組み合わせた場合に、癌に対するT細胞応答を最適化するモデルとして使用されている131。現在では、ヒトの生検材料と免疫細胞からこのようなin vitroシステムを作成することができるため、蠕虫感染に対するヒトの反応を研究するために、このような実験戦略を適用するエキサイティングな機会がある。
個別化医療の観点から、生検で患者特異的なオルガノイドを作製して解析すれば、さまざまな治療法に対して非常に不均一な反応を示す炎症性腸疾患患者に対して、蠕虫がもたらす影響を予測できる可能性があります。このような研究はまだ仮説に過ぎませんが、オルガノイドのような還元的なin vitroシステムとex vivo患者サンプルの複雑な単一細胞シーケンス解析を組み合わせることで、蠕虫感染に対するヒト腸管免疫応答の不均質性を理解できるようになる可能性があることは明らかです。
自然感染時の蠕虫のマイクロバイオームへの影響
マイクロバイオータは粘膜免疫系の制御に重要な役割を果たしており、腸管蠕虫感染時には、これらの虫は腸内細菌およびその代謝産物と相互作用する必要があります。これらの複雑な相互作用は、蠕虫のコロニー形成、寄生虫の排出、疾患の重症度、および宿主の免疫調節を決定すると思われる。蠕虫感染に対するヒトの反応の多様性を議論する上で、腸内細菌叢と蠕虫の相互作用がこのプロセスに果たすであろう役割について議論することは重要である。これらの相互作用を理解することで、蠕虫の流行地域における感染症や、駆虫薬耐性などの新たな課題を軽減するための新たな戦略を提供できるかもしれません132。
この分野での研究の多くは、流行地域の集団における16Sリボソーム配列解析による腸管蠕虫と糞便サンプルの関連性を記述するものである。これらには横断的研究（n = 12）53,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147と縦断研究（n = 10）148, 149, 150,151,152, 153, 154,155,156,157,158, 159 があるが、それぞれの解析における蠕虫の流行や調査対象の違いが原因で結論はしばしば異なる（後述参照）。いくつかの横断的研究から観察された共通の特徴は、蠕虫感染者における腸内微生物の多様性の増加です133,138,142,144,145,146,151,153,159。しかし他のいくつかの研究では、感染者における微生物多様性の減少146または有意差なし134,135,139,140,143,148,154が見出されています。最近行われたメタアナリシスでは、大腸に定着する蠕虫、すなわち T. trichiura と Enterobius vermicularis は、微生物の多様性を増加させ、微生物組成を変化させる可能性が高いことが示唆されています160。蠕虫感染症に関連する細菌は研究によって異なるが、よく報告される生物はClostridiales目136,139,155、Bacteroidales目136,138,155、Paraprevotellaceae科144,151、Lachnospiracaea科140,153およびBacteroides enterotype141,142に属するものがいくつかある。
腸内細菌叢は地理、民族、生業形態によって異なるため161、南米53,141,157、北米136,147、アフリカ133,138,139,148,153,154,156、欧州151、アジアなど様々な大陸で行われた研究において、乖離した知見があることは驚くにはあたらない。さらに、T. trichiura133,144,149,155,157, A. lumbricoides147, S. haematobium139,156, S. mansoni154, S. japonicumなどの研究集団によって、異なる寄生虫に焦点を当てた研究が行われている。mansoni154 S. japonicum134, Strongyloides stercoralis151, Clonorchis sinensis142, Haplorchis taichui146, E. vermicularis159, あるいは混合感染136,138,140,141,143,145,148,150,152,153,158があげられる。ライフサイクルや腸内の物理的位置の違いは、腸内細菌の相互作用に影響を与えると思われる160。小腸に生息する蠕虫（A. lumbricoidesや鉤虫など）については、粘膜細菌の組成を分析することがより有益である可能性がある。
駆虫が腸内細菌叢に及ぼす影響を調べる縦断的研究は、原因と結果の関係をより深く知ることができるかもしれないが、駆虫薬治療が腸内細菌叢に直接影響することによって混乱する可能性もある。駆虫薬治療後の腸内細菌多様性に違いが見られる研究148,151,155がある一方で、治療による影響が見られないとする研究もある152,154,157。また、アルベンダゾールとイベルメクチンの併用による治療成績は、治療前の腸型と関連しており、Ruminococcus torques & Eubacterium coprostanoligenes に富む腸型 3 で卵の減少が増加したことから、微生物相は治療効果に影響を及ぼす可能性がある158。
また、これらの研究で見られたばらつきを説明する技術的な要因もあるかもしれない。例えば、微生物相の解析に使用されるバイオインフォマティクスアプローチには技術的な限界がある場合がある。ほとんどの研究では、16S rRNAシーケンス133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158を用いており、ショットガンメタノミクスを用いた研究は少数派であった138,140,153,158。16S配列決定では、腸内細菌叢プロファイルの一部しか得られず162、メタゲノム解析で得られる微生物機能推論用のゲノムデータは得られない。しかし、ショットガンメタゲノム解析は、利用可能な参照データベースによって制限されており、このデータベースには、蠕虫に感染している不特定多数のグループからのデータが含まれていないことが多い。メタゲノミクスデータは、研究が進んでいない他の真核生物についての知見を提供することができます。Partida-Rodriguezらは、メキシコの半農村社会における寄生虫感染母子コホート研究において、このようなドメインを超えた相互作用について調査した136。腸管蠕虫の感染と他の真核生物との関連は認められなかったが、細菌と他の真核生物の分類群との間には正の相関が見られた（例えば、真菌のCandidaとBacteroidesおよびActinomyces、BifidobacteriumおよびPrevotella copri）136。蠕虫とウイルス（ビローム）、真菌（マイコバイオーム）、古細菌（アーキオーム）との相互作用に関する問題はまだ解明されておらず、今後の研究においてこの分野の興味を引く可能性がある。
免疫反応の制御における蠕虫と微生物叢の重要性にもかかわらず、この三者関係を調べたヒトの研究はほんのわずかである53,138,149,150,159。インドネシアでは、Martin らは、蠕虫の陽性者と比較して、蠕虫陰性者では微生物の多様性が高いことが PHA に対する IFN-γ 応答が大きいことと関連していることを観察した150。また、非感染者では、バクテロイデスの割合と LPS に対する IL-10 応答の間に負の相関があり、蠕虫の感染によりこの効果が減少した150。マレーシアの原住民において、我々はT. trichiura感染と関連する血中転写プロファイルを見出した149。この研究では、血清亜鉛と鉄のレベルは、食事からの金属摂取量とは無関係に、蠕虫の感染状態に影響され、これらの血清亜鉛と鉄のレベルは、特定の微生物分類群の豊富さとも関連していた149。カメルーンでの研究でも、サイトカイン反応、腸内蠕虫、腸内細菌叢の間の関連が確認された138。一方、コロンビアでの研究では、横断的研究において循環TGF-βがT. trichiura卵負荷の最も強い予測因子であることが確認された53。また、台湾のE. vermicularisに感染した小学生における分泌型IgAレベルを調査した研究もある159。
全体として、蠕虫、微生物叢、免疫反応の間の三者間相互作用に関する理解はまだ不十分で、ほとんどの研究は、研究参加者の末梢血と便サンプルの分析に限定されている。代謝産物は、免疫系とマイクロバイオームの間のクロストークを制御する重要な因子であり、多くのマウス研究によって、蠕虫に対する反応を制御する微生物代謝産物の役割が明らかにされているが27、この分野はヒト感染ではまだ十分に研究されていない。例えば、蠕虫の感染は、重要な免疫調節特性を有する短鎖脂肪酸産生およびクロストリジウム属細菌の増加と関連しており165,166、ヒト集団においてこの関係をしっかりと確立するためには、さらなる研究が必要である。
チャレンジ感染における蠕虫のマイクロバイオームへの影響
制御された実験的チャレンジ感染は、交絡因子を最小限に抑え、マイクロバイオームおよび粘膜反応に対する蠕虫のより直接的な影響を明らかにするアプローチとなり得る。鉤虫、N. americanusの感染研究は、健常者167,168、再発性多発性硬化症の参加者169、およびセリアック病170に対して実施されている。20匹のL3幼虫を感染させた8人の健康なボランティアに対する研究では、感染後8週間で腸内細菌叢に大きな影響を与えなかった167。より最近の研究では、20人の健康な若いボランティアにL3の高用量（すなわち、50、100、または150）を投与したところ、細菌の豊富さは、急性感染期（試験週0-8）ではなく、定着感染期（8-20週）に有意に増加したことがわかった168。鉤虫は小腸に生息するため、これらの結果は、特に感染後8週間は腸内細菌叢を大きく変化させない可能性を示す駆虫試験と一致する。
チャレンジ感染モデルの開発目標の1つは、蠕虫の感染が自己免疫疾患に対する治療効果を持つかどうかを明らかにすることである171。25匹のL3幼虫に感染した再発性多発性硬化症患者24人とプラセボ治療患者26人を対象とした研究では、感染者ではプラセボ群に比べ腸内細菌の多様性が大きいことが観察された169。また、推定免疫調節能を持ついくつかの細菌分類群にグループ間で有意差が見られた169。生検材料を入手できる珍しい研究では、12人のセリアック病患者に20匹のL3幼虫をチャレンジさせ、十二指腸組織の微生物叢を分析した170。N. americanusに暴露された後、組織付着微生物の豊かさと多様性がより大きかった。全体として、N. americanusの感染は、健康な研究参加者の微生物叢に大きな影響を与えないとしても、おそらく炎症性疾患の患者にある程度の微生物の多様性を回復させる可能性がある。
まとめ
蠕虫と微生物叢は、哺乳類の宿主と共進化し、主に恒常的な無症状条件下で存在するようになった。この恒常性が損なわれたときに病原性や疾病の罹患が生じるが、これは寄生虫に対する免疫応答の不均一性、存在する微生物群集の構成、寄生虫集団の遺伝的多様性の結果である可能性がある。定常状態では、調節型と2型の反応、そしてIL-22などの17型サイトカインが、細菌の移動と炎症の増加を防ぐために粘液バリアの維持に役立っているという仮説がある。寄生虫に対する反応が強すぎても弱すぎても、宿主にダメージを与える異常な炎症反応が起こり、寄生虫の負担が大きくなったり、付随する組織損傷が起こったりする。ヒトにおいてこのバランスを制御する免疫メカニズムをよりよく理解するためには、末梢血の方がより特徴付けが容易であるため、組織サンプルを入手する能力に限界がある。しかし、最近の技術の進歩とチャレンジ感染による臨床研究によって、マウス感染モデルから得られた知見と比較して、ヒトの集団で作用するメカニズムの違いを理解する上で、多くのギャップが埋められ始めているはずです。さらに、蠕虫感染症に対するヒトの免疫反応の不均一性が、腸内細菌叢によってどのように調節されているかを理解することも重要である（図1）。
図1: ヒトの蠕虫疾患に対する免疫反応の理解。
図1
システム免疫学的アプローチにより、蠕虫感染症に対する免疫応答の個人差を理解することで、治療やワクチン接種のための新たなメカニズムが明らかになる。環境メタデータを慎重に記録し、十分に特性化された研究コホートから蠕虫感染者を対象とした臨床研究（a）は、適切なサンプル取得に必要なインフラの基礎となる（b）。凍結プロトコルの開発により、血液や糞便、また最近では組織生検試料をバイオバンキングすることが可能となり、後日、最先端の実験室条件下で分析することができるようになった(c)。血液や組織サンプルのスペクトルフローサイトメトリー（40以上のパラメータ）およびシングルセルシーケンス解析により、細胞組成や機能の詳細な表現型が明らかになり、全ゲノム配列決定と組み合わせて分子レベルでの転写制御を理解することも可能である。糞便サンプルは、メタゲノム及びメタトランススクリプトーム解析により、微生物の構成と 機能を明らかにし、メタボローム解析により被験者の免疫系に影響を与える可能性のある代謝物 を特定することができる。 d 効果量の計算や大規模なデータセットの可視化に新しいアルゴリズムを用いたバイオインフォマティクス 及び計算生物学的アプローチによるデータ解析により、個人間の免疫変動の要因に関する考察が可能と なる（e）。蠕虫感染に対する免疫応答は、一般的に正規分布曲線（f）に収まるが、分布曲線の両端に位置する個体は、超感染や免疫病理に起因する病態の可能性を持っている。この免疫分布を理解することで、臨床試験やチャレンジ感染研究（g）において、予期せぬ有害事象を最小限に抑え、潜在的な治療効果を最大化するための被験者をより適切に選択することができるかもしれません。BioRender.comで作成しました。
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謝辞
この研究は、NIH国立アレルギー感染症研究所のDivision of Intramural Researchの支援を受けています。著者らは、その模範的な研究を引用することができない著者に謝罪する。この原稿の内容は、著者のみが責任を負うものであり、必ずしも米国国立衛生研究所の見解を示すものではありません。本原稿の図はBioRender.comで作成したものです。
著者情報
著者および所属
米国国立衛生研究所アレルギー感染症研究所寄生虫病研究室（米国メリーランド州ベセスダ、20892、米国
P'ng Loke, Soo Ching Lee & Oyebola O. Oyesola
寄稿
P.L.、S.C.L.、O.O.O.は原稿を執筆した。
共著者
P'ng Lokeに連絡する。
倫理的宣言
利益相反
著者らは、競合する利害関係を宣言していない。
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出版社からのコメント Springer Natureは、出版された地図や所属機関に関する管轄権の主張に関して中立的な立場を維持しています。
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Loke, P., Lee, S.C. & Oyesola, O.O. Effects of helminths on the human immune response and the microbiome（蠕虫のヒト免疫反応とマイクロバイオームへの影響）. Mucosal Immunol 15, 1224-1233 (2022)。https://doi.org/10.1038/s41385-022-00532-9。
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受付終了
2022年4月8日
改訂版
2022年5月17日
受理
2022年5月22日
発行
2022年6月22日発行
発行日
2022年6月
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