プロトンポンプ阻害剤の使用と薬剤耐性腸内細菌群のリスクとの関連性

2023年3月10日 14:34

参考文献
表1. 患者さんの臨床的特徴
表2. PPI使用とESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesaの獲得との間の関連についての発生率比
表3. 潜在的な微生物相撹乱剤とESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの獲得との相互作用およびPPI使用との相互作用のリスクに関する発生率比
表4. 感性分析の結果

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ピーディーエフ

独自調査
感染症
2023年2月23日
プロトンポンプ阻害剤の使用と薬剤耐性腸内細菌群のリスクとの関連性

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2801744

Roel P. J. Willems, MD1; Martijn C. Schut, PhD2; Anna M. Kaiser, MSc3; et alThomas H. Groot, BSc3; Ameen Abu-Hanna, PhD2; Jos W. R. Twisk, PhD4; Karin van Dijk, MD, PhD1; Christina M. J. E. Vandenbroucke-Grauss, MD, PhD1,5
著者名所属記事情報
JAMA Netw Open. 2023;6(2):e230470. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.0470
キーポイント
質問プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、入院患者における広域β-ラクタマーゼ（ESBL）またはカルバペネマーゼ産生腸内細菌を獲得するリスクの上昇と関連しているか。
所見 ESBLまたはカルバペネマーゼ産生腸内細菌を有する成人入院患者2239人を対象としたこの症例対照研究では、考えられる交絡因子を制御した後、過去30日以内にPPIを投与した患者は、PPIを投与しなかった患者と比較して、ESBLまたはカルバペネマーゼ産生腸内細菌の獲得リスクが1.48倍高くなることが示されました。
意味これらの知見は、入院患者における薬剤耐性腸内細菌を獲得するリスクを軽減するために、PPIの賢明な使用を促進する必要性を補強するものである。
要旨
重要性プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、薬剤耐性菌のコロニー形成リスクと関連しているが、生活習慣関連因子や疾患の重症度による交絡の可能性があり、この関連には疑問がある。また、リスクが用量依存的かどうかは不明である。
目的 PPI の使用と薬剤耐性腸内細菌群の獲得リスクとの関連を評価し、微生物学的変化をもたらす可能性のある薬剤との相互作用を検討すること。
デザイン、設定、参加者このネステッドケースコントロール研究は、2018年12月31日から2021年1月6日の間にアムステルダム大学医療センターの微生物学研究所データベースから特定された2239人の入院成人（18歳以上）患者を対象としました。症例群の患者は、新たに検出された拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBL）産生またはカルバペネマーゼ産生Enterobacterales（臨床検体により特定）を有していた。リスクセットサンプリングにより、ESBLおよびカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesが陰性となった患者を対照群に割り付け、年齢および培養日により症例群の患者と5：1の割合でマッチングさせた。2番目の検証ケースコントロール研究では、前向きに登録された患者のマッチングペア（1：1比、各群94人）を対象とした。
エクスポージャー培養日の30日前（一次エクスポージャー）および90日前（二次エクスポージャー）のプロトンポンプ阻害薬の使用および臨床データ。
主なアウトカムおよび測定方法条件付きロジスティック回帰モデルを用いて、PPI用量および時間のリスクウィンドウ（主要アウトカムは30日、副次アウトカムは90日）によるESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacterales取得の調整後発生率比（aIRR）を推定した。
結果入院患者2239名（男性51.1％、平均［SD］年齢60.9［16.7］歳）のうち、374名が症例群（男性51.6％、平均［SD］年齢61.1［16.5］歳）、1865名がマッチした対照群（男性51.0％、平均［SD］年齢60.9［16.7］歳）である。全体のPPI使用のaIRRは、30日時点で1.48（95％CI、1.15-1.91）であった。感度分析およびプロスペクティブに登録された患者を対象としたペアマッチ試験の分析（aIRR, 2.96, 95% CI, 1.14-7.74）でも同様の結果が得られた。結果はサブグループで一貫しており、陰性対照暴露分析で裏付けられた。微生物攪乱剤との関連は認められなかった。下剤と抗生物質は、それぞれ独立して、発症リスクの2倍以上の上昇と関連していた（抗生物質：aIRR, 2.78 [95% CI, 2.14-3.59]; 下剤：aIRR, 2.26 [95% CI. 1.73-2.94] ）。
結論と関連性本研究において、交絡を慎重にコントロールし感度分析を行った結果、PPIの使用は成人入院患者におけるESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの獲得リスクの上昇と関連した。これらの知見は、PPIを慎重に使用する必要性を強調するものである。
はじめに
1-3：プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、広く乱用されており（約30％～50％が過剰処方されている4,5）、薬剤耐性微生物によるコロニー形成のリスクを高める可能性があるとの懸念が提起されている。
最近のシステマティックレビューとメタアナリシス6では、入手可能なエビデンスを要約し、PPIの使用により多剤耐性菌のコロニー形成の確率が70％高いことを明らかにしました。しかし、このメタアナリシス6に含まれるいくつかの研究では、曝露と結果の関連性の一部としてPPI使用の結果を主に検討しておらず、そのため交絡因子や修飾因子のコントロールにばらつきがありました。PPI治療は多疾患を抱える高齢者において一般的であるため、疾患の重症度や不健康な生活習慣による交絡が、過去の研究で見られたリスクを増大させる可能性があります7,8。私たちの知る限り、PPI治療の用量や期間による影響はまだ研究されていません。メカニズム的には、胃酸の減少は、病原体や生存する外来薬剤耐性株の胃内通過の増加、胃排出の遅延、細菌の転座の増加、および腸内コロニー形成や感染の原因となるディスバイオシスにつながる可能性があります9-13 これらの問題を解決するために、我々は、オランダのアムステルダムの2つの3次ケアセンターで入院した患者のPPI使用とESBL-またはカルバペネマゼ生産性腸内細菌を獲得するリスクの関連を調べるネストケースコントロール調査を実施しました。PPIの使用と薬剤耐性腸内細菌群の獲得との関連を確認し、用量反応関係の可能性を評価し、他の微生物学的変化をもたらす薬剤との相互作用の可能性を検討することを目的とした。
方法
設定、デザイン、データソース
本研究は、Vrije Universiteit Medical Center研究倫理委員会により承認され、レトロスペクティブなケースコントロール研究については、識別が解除された既存のデータを使用したため、インフォームドコンセントの免除が認められました。プロスペクティブに実施した症例対照研究については、参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを得た。本研究は、症例対照研究のガイドラインであるStrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）14およびReporting of Studies Conducted Using Observational Routinely Collected Health Data Statement for Pharmacoepidemiology（RECORD-PE）15ガイドラインに準拠した。無作為化の代替デザインとしてネステッドケースコントロールアプローチを用い、効率性を高めるためにデザインによるマッチングを行った16。
本研究では、共通の管理下にある2つの3次医療センターからなる1800床のアムステルダム大学医療センターに入院した成人（18歳以上）患者2239人のコホートを対象とした（補足1の電子図1）。ESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesを有する患者および有しない患者は、2018年12月31日から2021年1月6日の間にClinical Microbiology Laboratory Information Systemから特定した。このシステムには、患者識別データ、検体タイプ、培養結果、抗生物質感受性データ、分子解析結果など、微生物検査室に提出されたすべての検体に関するデータが含まれています。入院時または入院中に培養のために採取された検体が1つ以上ある患者を、病院のどの部門（救急部門を含む）でも対象としました。病院の方針に従い、コロニー形成のリスクが高い患者は、糞便スワブによりESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesのキャリッジをスクリーニングする（補足1のeMethods 1）。研究期間中、アウトブレイクは発生しなかった。両施設とも、ESBL-および/またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesのコロニー形成および/または感染を有する患者に対して、標準的な接触隔離予防策を適用しています。
症例の同定
症例群の患者は、入院中に微生物検査室に提出された特定の検体から新たに検出されたESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの陽性結果を得た。ESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesを有する患者の特定には、確立されたガイドラインに基づく標準的な検査室の培養方法および技術を用いた（補足1のeMethods 1）17。ESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの過去の獲得歴がわかっている患者は除外し、2015年1月1日から2017年12月31日までに培養でESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesを検出しない患者のみを含めた。対象となる培養検体は、ESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesが検出された糞便、喀痰、尿、血液、腹水である。患者は、複数の培養部位で陽性となる可能性がある。感染症患者も保菌者であることから、保菌と感染の区別はしなかった18。
対照集団
症例群の各患者に対して、リスクセットサンプリング（置換なし）によって検査システムから特定されたESBL産生またはカルバペネマーゼ産生腸内細菌を持たない患者（対照群）を5人まで無作為に割り付けた19。対照群の患者は、症例群の患者と同じ日か近い日に検体が培養に送られた入院患者で、これらの培養からESBLおよび/またはカルバペネマーゼ産生の腸内細菌を検出しないことが条件だった20。貪欲なマッチングアルゴリズムを用いて、対照群の患者は、年齢の相関に関して症例群と対照群の比較可能性を高めるために、指標日（患者が検査結果を陽性とした日；15日基準）および年齢（5年基準）でマッチングされた。対照群に含まれる患者のうち、時間の経過とともにリスクが高まった患者は、後日コホートに再参加し、症例群に割り当てることができた。
臨床データの抽出
Amsterdam University Medical Centers Research Data Platformの臨床データを使用した。このデータウェアハウスは、電子患者情報（例えば、人口統計学的特性、医療診断、処方箋）を含む複数のソースからの統合データを含み、標準治療中に前向きに確立されている（補足1のeMethods 1）。独立したデータ管理者が試験データを抽出した。
曝露評価
一次曝露は、インデックス日前30日以内のPPI使用で、処方薬調剤データに従ってPPI治療を継続し、データベースの薬局記録（入院および外来処方使用両方を含む）においてAnatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System21 コード A02BC によって識別された（補足1のeTable 1B）。二次曝露は、指標日以前90日以内のPPI使用であった。PPIの1日の使用頻度を、時間的リスクウィンドウ内の1日1回または1日2回投与に分類した；PPIのほとんどの臨床用量は、定義された1日用量と同様であった。ヒスタミン2受容体拮抗薬を使用した患者の数が十分でなかったため、これらの胃酸抑制薬の用量反応ではなく、リスクを評価した。
共分散項目
交絡因子を考慮するため、文献に基づいて共変量を選択し、これらの共変量を有向非循環グラフに統合した（補足1のeMethods 2およびeFigure 2）。 22 以下の変数に関するデータを抽出した：インデックス入院時の年齢、性別、体格指数（BMI：体重（キログラム）を身長（メートル）の2乗で割ったもの、インデックス日の近位で測定）、病院部門、他の医療施設からの入院、インデックス日までの入院期間、集中治療室（ICU）への入院と入院期間、過去90日以内の外科手術や固形がんまたは幹細胞移植の受診。重症度の代理として、過去6ヶ月間の入院日数、Katz Index of Independence in Activities of Daily Livingのスコア（範囲：0～6、スコアが高いほど自立度が高い）23、Charlson Comorbidity Index（CCI）のスコアを用いた24。有病診断は、電子データベースの International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revisionコードを用いて特定した（補足1のeTable 1A）。
薬局の記録（入院前の薬の使用を含む）から、入院前と入院中の両方の抗生物質の使用に関するデータを抽出した。さらに、腸内細菌叢を乱すことが知られている非抗生物質（メトホルミン、下剤、免疫抑制剤）の使用に関するデータを抽出した25。抗生物質の使用については、病院内での抗生物質曝露の日数を算出した。免疫抑制の代用マーカーとして、抗リウマチ薬の使用と炎症性腸疾患の診断を含めた。投薬の使用は、指標日以前の時間リスクウィンドウに適用した。患者の人種および民族に関するデータは、プライバシーに関する規制のため、入手できなかった。
統計解析
一次解析では、マッチドセットの多重条件付きロジスティック回帰モデルを用いて、PPI投与量によるESBLおよびカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの獲得の発生率比（IRR）と95％CIを推定しました26,27。まず、性別、BMI、炎症性腸疾患の有無、CCIスコア、ICU滞在期間などの交絡因子22,28を事前に調整した。次に、結果を検証するために、(1)基礎疾患による測定不能な交絡の代理として、以前の入院または外科的処置もしくは移植の受領、(2)以前の入院または外科的処置もしくは移植の受領に代わるセファロスポリンの使用についても調整を行った29,30。
ベースラインのコロニー形成リスクが高いことを考慮し、層別解析（事前定義層別：性、CCIスコア［≦2 vs ＞2］、事後層別：がん診断、虚弱の代理人［Katz index］）を行い、PPI治療との相互作用について検証した。さらに、マイクロバイオームを乱す可能性のある薬剤（抗生物質、下剤、メトホルミン）については、相互作用による相対過剰リスクを算出することで相互作用を分析した（補足1のeMethods 1）14。同様に、これらの他の薬剤の使用によるESBLまたはカルバペネマーゼ産生腸内細菌を獲得するリスクについて検討した。
結果が頑健かどうかを評価するため、事前に計画した感度解析を行った。(1) 残存交絡因子の影響を評価し、2番目の1: (2)他の医療施設からの入院患者を除外したのは、これらの患者が以前にコロニー形成されていた可能性があるためである。(4)通常無菌培養部位（血液、腹水、その他の無菌液）から培養されたESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesを有する患者に限定して解析することで症例混合を考慮したこと。これらの陽性培養は感染の代理とみなされる）と対照群のマッチング患者、および（5）症例群のうち糞便キャリッジのみを有する患者に限定して解析を行うことで、症例混合を考慮した。
1:1マッチングペアのデザインおよび分析は、主要研究のものと同様であった（Supplement 1のeMethods 1）。病院データベースに記録されていない要因による潜在的なバイアスを評価するために、この分析に含まれる患者には、ライフスタイルに関連する要因および過去6ヶ月間の旅行に関する短いアンケートに回答するよう求めた。
対照群のすべての患者がキャリッジの糞便スクリーニングを受けていたわけではないので、定量的バイアス分析を用いて対照群の患者の誤分類の結果を評価した32,33。
5%以上のデータ欠損がある共変量（患者の25.6%はBMI情報が欠損していた）を考慮するため、連鎖式による多重インピュテーションを用いた（補足1のeMethods 1）34。インピュテーションデータによる解析は、完全症例解析と比較された。
データはRソフトウェア、バージョン4.0.3（R Foundation for Statistical Computing）を用いて管理し、Stata SE、バージョン15.0（StataCorp LLC）を用いて分析した。症例対照セットは、Spotfire分析プラットフォーム（TIBCO Software Inc）のIronPythonスクリプトを使用して生成されました。統計的精度は、95％CIで決定した。精度は、推定サンプルサイズに基づいて事前に検討した（Supplement 1のeMethods 1）。
結果
患者さんの特徴
患者特性は、表1および補足1のeTable 2と3に示されている。2239人の患者のうち、1145人（51.1％）が男性、1094人（48.9％）が女性で、平均［SD］年齢は60.9［16.7］歳である。女性270名（24.7％）、男性314名（27.4％）がPPIを使用しており、PPI使用の72.8％はパントプラゾールナトリウム（ATCコードA02BC02）であった。サンプルは、症例群374人（男性193人［51.6％］、女性181人［48.4％］；平均［SD］年齢、61.1［16.5］歳）、対照群1865人（男性952人［51.0％］、女性913人［49.0％］；平均［SD］年齢、60.9［16.7］歳）、症例群の患者の98.9％が対照群の5人とそれぞれマッチしていた（補足1のe表4及びe図3）。症例群では、入院後48時間以内に61人（16.3%）の患者が培養陽性となった。症例群の患者は、対照群の患者よりも入院が長期化しやすかった（以前の入院日数の中央値［IQR］、3［1-8］ vs 9［3-24］）。ESBLおよびカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの古典的な危険因子である慢性疾患（主に腎臓および心臓血管）の負担、抗生物質の使用、および疾患の重症度を示す他のマーカーは、ケースグループの患者でより多く見られた。
一次解析
一次解析の未調整および調整済みIRR（aIRR）を表2に示す。PPI使用によるESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの取得の調整済みリスク（モデル1、性別、BMI、CCIスコア、炎症性腸疾患の有無、およびICU滞在期間合計で調整）は、PPI使用なしのリスクよりも50％近く高かった（30日後のPPI使用全体： aIRR, 1.48; 95% CI, 1.15-1.91 ）。30日後のaIRRは、1日1回のPPI投与で1.44（95％CI、1.10-1.89）、1日2回の投与で1.75（95％CI、1.03-2.97）であった。後者の推定値の95％CIが広いのは、1日2回投与の患者数が少ないためと思われ、用量反応関係の可能性について明確な結論を得ることができなかった。セファロスポリンの使用（モデル2）または過去90日間の入院・手術歴（モデル3）で調整しても、aIRRに大きな変化はなかった（モデル2：30日時点のPPI使用全体に関するaIRR, 1.43 [95% CI, 1.11-1.85]; モデル3：30日時点でのPPI使用全体に関するaIRR, 1.38 [95% CI, 1.06-1.80] ）。ヒスタミン2受容体拮抗薬の使用は、これらの解析ではリスクの上昇と関連しなかった（例えば、30日後のモデル1：aIRR, 1.45; 95% CI, 0.45-4.67）．
二次解析
従来のロジスティック回帰分析26を用いて、性別、CCIスコアの高さ（>2）、がんの診断、日常生活動作の非自立性で層別化したところ、全体として差がない推定値が得られた（補足1のeTable 5）。PPI使用との（乗法的）相互作用はなかった（例えば、CCIスコア>2 vs ≤2: aIRR, 1.43 [95% CI, 0.99-2.06] vs 1.57 [95% CI, 1.13-2.19]; P = 0.69 for interaction; cancer diagnosis vs no cancer: aIRR, 1.79 [95% CI, 1.17-2.76] vs 1.65 [95% CI, 1.23-2.23]; P = .75 for interaction; 共に性別調整）。推定値が妥当かどうかを判断するために、これらの無条件モデルの結果を、条件付きモデルの結果と比較した。無条件モデルと条件付きモデルの結果は同様であった（補足1の表5）35。
重症度の指標（CCIスコア、外科手術、ICU滞在期間、過去6カ月間の入院日数）を調整すると、ESBLまたはカルバペネマーゼ産生腸内細菌を獲得するIRRの未調整推定値が減少したが、リスクは否定されなかった。さらに、疾患の重症度を示すマーカーやPPI治療に関連する違いを反映する因子でコントロールしても、調整後の推定値に大きな変化はなかった。
微生物学的撹乱剤（Microbiome-Disturbing Agents
マイクロバイオームを変化させることが知られている薬剤（例：抗生物質、免疫抑制剤）をPPIと併用しても、相加的な相互作用は認められなかった（例：抗生物質：相互作用の相対過剰リスク 0.61; 95% CI, -0.56 to 1.78; P = .55）（表3；補足1のeTable 6）。これらの薬剤のうち、抗生物質（aIRR, 2.78; 95% CI, 2.14-3.59）と下剤（aIRR, 2.26; 95% CI, 1.73-2.94）は、それだけでESBL-またはカルバペネマゼ産生腸内細菌を獲得するリスクが2倍以上増加した（年齢、性別、BMI、CCIスコア、他の薬剤との併用で調整）。
感度とバイアスの分析
感度解析の結果を表4にまとめた。これらの解析は、一次解析の結果を裏付けるものであった（補足1の図4および表7-11）。検体の種類や細菌種に基づいて患者をマッチングさせないという我々の決定が結果を変えたかどうかを検証するために、我々はモデルでこれらの要因についても調整したところ、関連性は持続した。リスクウィンドウを90日間に設定しても、リスクは変化しなかった。他の医療施設から入院した患者を除外すると、地域から入院した患者のリスクがわずかに高くなったが、これらのリスクは95％CIが広かった（例えば、30日後のPPI使用全体：aIRR, 1.51; 95％ CI, 1.16-1.97 ）。
また、二次的なケースコントロール研究では、95％CIは広いが、約3倍のリスク増加が認められた（30日時点：aIRR, 2.96; 95％CI, 1.14-7.74）。陰性対照薬として用いたサイアザイド系利尿薬やビスフォスフォネート系薬剤の使用は、ESBL産生菌やカルバペネマーゼ産生菌の獲得と関連はなかった。完全症例解析では、多重インピュテーション後の解析と一致するリスク推定値が得られた。(1)通常無菌の液体から培養されたESBLおよびカルバペネマーゼ産生腸内細菌を有する患者（30日時点：aIRR, 2.14; 95% CI, 1.03-4.45）,(2) 便スワブ検査を行ったケースおよびマッチドコントロールグループの患者（30日時点：aIRR, 1.48; 95% CI, 1.01-2.18) にも限定したところ、わずかにリスクの上昇が見られた。対照群の患者の誤分類の可能性を補正したIRRは、元のIRRよりもわずかに高かった（例えば、便培養のない対照群の患者の5％と10％がキャリッジを持っていたかもしれないと仮定したバイアス補正IRRは、それぞれ1.75と1.79）（補足1のeTable 12）。"（補足1）のように、コントロール群の患者の分類は、バイアスを補正したIRRの方が、より高い。
考察
成人の入院患者を対象としたこのネステッドケースコントロール研究では、考えられる交絡因子を慎重にコントロールした結果、PPI使用者はESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesを獲得するリスクが50％近く上昇する（aIRR、1.48）ことがわかった。このリスク推定値は、1日2回投与では1日1回投与に比べてわずかに高かったが、95％CIは広かった。この結果は、前向きに登録された患者を対象とした2番目の研究でも確認され、感度分析でも一貫した結果が得られていることが裏付けられた。
最近の系統的レビューおよびメタ解析6では、PPI使用とESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesによるコロニー形成のリスクとの関連がまとめられている。先行研究6,36では、PPIの使用は多剤耐性菌による腸管コロニー形成または尿路感染リスクの上昇と関連していることが判明した。しかし、曝露される時間帯は様々であり、6,36の研究のほとんどは、PPI使用に直接関連する交絡の可能性を部分的に補正したに過ぎない。
本研究は、メタ解析に含まれる先行研究で発見されたPPI使用に関連するリスクをさらに裏付けるものです6。用量反応関係があれば、因果関係の可能性を示唆する証拠が増えるのですが、本研究では用量反応を確認することはできませんでした。しかし、Woodwardらによる最近の動物実験の結果12は、PPIの使用と薬剤耐性菌の獲得リスクの増加との関連性の基礎となる潜在的なメカニズムについてさらなる情報を提供しています。この研究では、胃内pHレベルを上げると、外因性菌株による腸内コロニー形成が促進されることが判明しました12。
PPI使用者の不健康な生活習慣や疾患の重症度などの交絡因子は、先行研究で見出されたリスクの過大評価をもたらす可能性がある。疾患の重症度のプロキシ（CCIスコア、外科的処置、ICU滞在期間、過去6ヶ月の入院日数）を調整することにより、ESBL-またはカルバペネマーゼ産生腸内細菌群の獲得に関する調整前の推定値をわずかに減じたが、リスクを否定したことにはならなかった。これらの変数は、PPI使用の可能性と関連することが知られており7,37、抗生物質への頻繁な曝露の代用マーカーとなる可能性がある。さらに、疾患の重症度のマーカーやPPI治療に関連する違いを反映する因子でコントロールしても、調整後の推定値に大きな変化はなく、疾患の重症度による交絡を最小化できたことが示唆された。
サブグループ全体では、研究対象集団におけるコロニー形成や感染のベースラインリスクを変化させる可能性のある因子（例えば、免疫抑制の代替マーカーであるCCIスコア>2や癌診断など）については、常に高い発症リスクが観察された。PPIの使用とマイクロバイオーム異常症との強い関連性が報告されている他の薬剤との間に相加的な相互作用があることを示す証拠はなかった25。
本研究集団で確認されたESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの獲得に関連するリスク因子は、先行研究30,38で報告された周知の因子と一致し、本研究結果の妥当性をさらに強化するものでした。抗生物質と同様に40、下剤とESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの獲得との正の関連は、マイクロバイオームの乱れによって媒介されている可能性がある。感染の可能性がある患者のリスクは、コロニー形成されただけの患者のリスクと同程度であったことから、PPIの使用はおそらく感染リスクを増加させないことが示唆された。
長所と短所
本研究は、交絡因子の慎重な補正に焦点を当てたこと、二次的な前向きの症例対照研究での知見を確認したことなど、いくつかの長所を有している。また、有向非循環グラフを用いて研究要因の複雑な相互作用を可視化し、交絡の可能性のあるバイアスを分離している。さらに、いくつかの感度分析を実施し、結果を裏付けるために陰性対照暴露を行った。
また、本研究には限界がある。第一に、このような慎重な分析にもかかわらず、測定不能な交絡の可能性が残っている。この可能性を回避するために行った対策（症例群と対照群の患者さんの年齢を一致させたデザイン、対照群の患者さんのリスクセット・サンプリング、感度分析、陰性対照暴露、二次症例対照研究など）は、我々の結果が主に制御不能な交絡によるものではないという確信につながる。第二に、解析はPPIの偶発的使用ではなく、有病率に基づいており、有病率バイアスをもたらす可能性がある。また、症例群、対照群ともに、臨床文化に基づき患者を選択し、グループの比較可能性を高めている20。
第三に、正確な病院薬局データを使用していることから、曝露の誤分類によるバイアスは考えにくく、入院時の服薬確認は我々の施設では標準的に行われている。さらに、本研究で調査したPPIの潜在的な有害作用は、本研究を実施した時点ではよく知られておらず41、レトロスペクティブデザインにより、サンプリングやデータ収集時に研究目的を予見することによるバイアスの可能性を防いだ。第4に、ESBL産生株やカルバペネマーゼ産生株の有無の判定にスクリーニング培養ではなく臨床培養を用いたため、キャリッジが検出されない可能性のある対照群の患者を誤認する可能性がある。しかし、対照群の患者の誤分類は、しばしばリスク推定値の希釈につながる。したがって、PPIを使用している患者において薬剤耐性株を獲得するリスクが1.48倍増加するという結果は、最悪の場合、真のリスクを低く見積もることになる。この知見は、誤分類解析でも確認され、対照群に誤分類された患者を補正すると、リスク推定値がわずかに上昇することが明らかになった。
第5に、2つの3次医療病院を舞台としているが、交絡バイアスを慎重にコントロールすることにより、PPIへの曝露の関連性を測定するために本研究を特別にデザインし、前回のメタアナリシスで報告されたプールリスク（OR, 1.60; 95% CI, 1.33-1.92 ）に近いIRRを発見した6。もちろん、本研究で観察したリスクは、入院患者集団に適用されます。第6に、高用量のPPIとヒスタミン2受容体拮抗薬を使用した患者の数が不十分であったため、用量反応について決定的な結論を得ることができなかった。
無作為化臨床試験は、非無作為化に関連するバイアスを克服することができるが、そのような試験は、倫理的および実現可能性の制約を受ける。PPI治療の安全性を検討した以前の大規模試験42では、薬剤耐性菌に関する情報は得られなかったが、PPI使用者における腸内感染症の発生率の高さが指摘されている。この高い発生率は、外来微生物の導入の代用指標と考えることができる42。
結論
この症例対照研究の結果は、PPIの使用がESBL-またはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの獲得に関連する独立した危険因子であることを支持するものであった。PPIは広く誤用されていることから、ESBLまたはカルバペネマーゼ産生Enterobacteralesの獲得を予防するためにPPIを慎重に使用することが必要であると考えられる。
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記事情報
アクセプト・フォー・パブリケーション（Accepted for Publication 2023年1月9日
出版された。2023年2月23日 doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.0470
オープンアクセスです。本記事は、CC-BYライセンスのもとで配布されるオープンアクセス記事です。© 2023 Willems RPJ et al. JAMA Network Open.
コレスポンディングオーサー Roel P. J. Willems, MD, Amsterdam Infection and Immunity Institute, Department of Medical Microbiology and Infection Prevention, Amsterdam University Medical Centers, Academic Medical Center, Meibergdreef 9, 1105 HZ Amsterdam, the Netherlands (r.willems@amsterdamumc.nl).
著者による寄稿。Willems博士とVandenbroucke-Grauls博士は、本試験の全データにアクセスすることができ、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負っている。
コンセプトとデザイン Willems、Abu-Hanna、van Dijk、Vandenbroucke-Grauls。
データの取得、分析、または解釈。全著者。
原稿の作成。Willems、Kaiser、Groot、van Dijk、Vandenbroucke-Grauls.
重要な知的内容について、原稿を批判的に修正した。Willems、Schut、Abu-Hanna、Twisk、van Dijk、Vandenbroucke-Grauls.
統計解析。Willems、Schut、Kaiser、Groot、Abu-Hanna、Twisk、van Dijk。
資金獲得：van Dijk、Vandenbroucke-Grauls。
事務的、技術的、物質的支援。Willems。
監修。Abu-Hanna, van Dijk, Vandenbroucke-Grauls.
利益相反の開示。報告なし。
資金援助/サポートこの研究は、胃酸と抗菌剤耐性の抑制プロジェクトの一環として、オランダ保健研究開発機構からの助成金541001010によって行われた（Dr Vandenbroucke-Grauls）。
資金提供者／スポンサーの役割本試験の計画・実施、データの収集・管理・分析・解釈、原稿の準備・レビュー・承認、出版への投稿の決定において、資金提供者は一切関与していない。
データ共有声明。補足2を参照。
その他の貢献 Amsterdam University Medical Centers Research Data PlatformおよびClinical Microbiology Laboratory Information Systemのデータ管理にご協力いただいたAmsterdam University Medical CentersのRemko de Jong, MSc, Klaudia Onnasch, MSc, Sonja Mooij, MSc、研究調査にご協力いただいたAmsterdam University Medical CentersのTamara Ruliaman, BSc, Noor Kamel, BSc, Rania El Habib, BSc, Rutger Baan, BSc、に感謝します。Ruliaman、Kamel、El Habibの各女史は協力に対する報酬を受け取ったが、他のすべての貢献者は通常の給与以外の報酬を受け取っていない。
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