腸内細菌叢のホメオスタシスとディスバイオシス。炎症性腸疾患における変化と健康な状態の特徴を比較する

2022年12月23日 22:28

オープンアクセスレビュー
腸内細菌叢のホメオスタシスとディスバイオシス。炎症性腸疾患における変化と健康な状態の特徴を比較する
Jasminka Talapko 1ORCID、Aleksandar Včev 1、Tomislav Meštrović 2,3,*,Emina Pustijanac 4ORCID、Melita Jukić 1,5 and Ivana Škrlec 1,*ORCID による
1
オシエク大学歯科医学・保健学部、Crkvena 21, 31000 Osijek, Croatia
2
大学センターVaraždin、大学北、42000 Varaždin、クロアチア
3
ワシントン大学健康指標評価研究所および健康指標科学部、シアトル、WA 98195、USA
4
プーラ大学自然科学部、52100プーラ、クロアチア
5
General Hospital Vukovar, Županijska 35, 32000 Vukovar, Croatia（ヴコバル総合病院、クロアチア
*
通信の宛先は著者。
Microorganisms 2022, 10(12), 2405; https://doi.org/10.3390/microorganisms10122405
Received: 2022年11月7日 / 改訂：2022年11月28日 / 受理：2022年12月1日 / 掲載：2022年12月5日 2022年12月1日 / 掲載：2022年12月5日
(本論文は、特集「腸内細菌叢：Health, Clinical & Beyonds」に属しています）。

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要旨
腸内細菌叢は、ヒトの腸管内に存在する様々な微生物の群集であり、様々な生理機能に関与し、代謝器官として機能することで、ヒトの健康を維持するために極めて重要である。しかし、腸内細菌叢の組成の変化（ディスバイオーシス）は、炎症性腸疾患およびその2つの主要疾患である潰瘍性大腸炎とクローン病の病因の重要な要因である。これらの炎症性疾患の罹患率および有病率は過去10年間で急速に増加しており、医療制度にとって大きな問題であると同時に、新規の治療法を見つける上で真のチャレンジとなっています。問題は、数多くの研究にもかかわらず、炎症性腸疾患の病因が完全に明らかにされていないことです。現在の知見によれば、慢性腸炎は腸内細菌叢の変化や環境因子、さらには宿主の遺伝的素因と不適切な自然免疫反応および獲得免疫反応の間の複雑な相互作用によって生じるとされています。生物学的療法と免疫調節療法の開発により、炎症性腸疾患の治療が大きく前進したことは重要なことです。便中微生物叢移植やプロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスによる栄養補給など、特定のライフスタイルの変化や新しいアプローチは、ディスバイオシス管理の解決策を提供し、長期的にわずかな悪影響しか及ぼさない健康なマイクロバイオームを回復するための道を開いてきたのである。
キーワード：微生物叢、マイクロバイオーム、ディスバイオーシス、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、栄養摂取

はじめに
ヒトの消化管（GIT）には、100兆個を超える豊富で多様な微生物が生息しており、宿主と平和的に共存している [1] 。この複雑だがよく組織化された集団は、腸内細菌叢、ミクロフローラ、あるいは正常な腸内細菌叢として知られている[2]。この10年間で、新規の新技術により、主に便から抽出した核酸の分析に依存して、腸内細菌叢の構成要素の系統的同定と定量化が可能になった[3,4]。この生きた微生物叢の遺伝的内容の集合体を指す用語は、マイクロバイオームとして知られている[5]。これらの用語はしばしば互換的に使用されますが、この分野の研究をより良く理解するためには、この違いを認識する必要があります。
全ゲノム配列の決定とメタゲノム/メタボロミクス技術の利用により、さまざまな状況における腸内細菌叢の組成を評価するための扉が開かれました。その結果、健康な状態と病気の状態での違いを特定することが可能になりました[6,7]。しかし、様々な外的・内的要因（特に遺伝、食事、環境）のために、集団レベルで「健康な」腸内細菌叢を一般化することは不可能であることがすぐに明らかになりました [8,9,10,11]．それでも、微生物種の特定の組み合わせは、特定の症状、疾患、または地理的な地域と繰り返し関連しています。さらに、微生物叢のバランスが乱れた「ディスバイオーシス」は、多くの異なる疾患、特に炎症性腸疾患の特徴である [12,13] 。
本総説では、正常な腸内細菌叢の役割と構成、および腸の恒常性維持におけるその重要性を明らかにするとともに、個人間および個人内で観察される微生物群集の差異に焦点を当てることを目的とした。また、腸内細菌の異常と、炎症性腸疾患に重点を置いた腸疾患やその他の疾患との関連性についても強調した。腸内細菌叢を操作するさまざまな方法が日常臨床に登場し、失われた腸内細菌のバランスを取り戻すことが可能になりましたが、これもまた非常に適切な議論です。ヒトの微生物叢に関する多くの研究の最終的な目標は、本質的にトランスレーショナルなものであり、最も重要な疑問、すなわち、いかにして疾病管理を最適化し、健康な状態を回復させるかという疑問に答えることである。
腸内細菌叢の多様性
腸管は、微生物にとって最もコロニー化した既知の生息地の一つであり、これは特に結腸に当てはまり、1ミリリットル当たり1011から1012個の細菌細胞を保有している [14,15] 。腸内細菌叢の全体像と宿主生物との共生関係は、実質的な多様性だけでなく、深い回復力と安定性によって特徴付けられるので、このような宿主と微生物叢の相互関係は、様々な代謝および免疫機能を行う「超生物」という観点から見ることができる [16,17]．
2.1. 腸内細菌叢の役割と構成
腸内細菌は、消化の主要な調節因子として重要な役割を果たしている。具体的には、消化管の微生物居住者は、多くの代謝物および栄養素（アミノ酸、脂質、胆汁酸、ビタミン、短鎖脂肪酸など）の抽出、合成、吸収に関与している [17]．さらに、拮抗的な微生物間の相互作用を担っており、その存在だけで、（バイオシンの生産と利用可能な栄養素の利用とともに）潜在的に病原性のある細菌がこのニッチに定着するのを防ぎ、また腸管上皮の完全性を維持することを意味している [17,18,19]．その他の競合メカニズムとしては、抗菌ペプチドの分泌 [20]、pHの修飾 [21]、自然免疫細胞および適応免疫細胞の制御 [22]、細胞シグナル伝達経路への影響 [23]が挙げられる。
本来の腸内細菌叢は、人生の非常に早い時期（すなわち、生後4ヶ月から36ヶ月の間）に認識することができるが、2歳に達するとその相対的な安定性が確認できる [17]。腸内細菌叢の構成要素は、細菌、真菌、ウイルス、原生生物、さらには古細菌を含む数種類の微生物であるが、ほとんどの研究は主に細菌に集中している。また、現在までに160種以上の細菌が報告されているが、それらの細菌はごく一部の細菌門に属しているに過ぎない[17]。その中でも、バクテロイデーテス、ファーミキューテス（またはバチロタ）、プロテオバクテリア、アクチノバクテリア、ヴェルコミクレビア、およびフソバクテリアが優勢であり、腸内細菌叢の90%はバクテロイデーテスおよびファーミキューテスに属している [24,25]．後者の門（Firmicutes）内で最も優勢な属は、Clostridium、Lactobacillus、Bacillus、Enterococcus、およびRuminicoccusである[17,25]。逆に、ビフィドバクテリウム属はよく知られているが、あまり多くない放線菌門に属している[24]。さらに、腸内に存在する真菌属には、CandidaやSaccharomycesなどの酵母や、Aspergillus、Rhodotorula、Penicilliumなどのカビが含まれます[26,27]。さらに、ヒトの腸内ビロームには、真核生物ウイルス（腸内のヒト細胞に感染）と原核生物ウイルス（主に細菌に感染）が存在し、後者が優勢（すなわち90％以上）である [28]。ヒトの腸内細菌叢の古細菌および寄生虫の構成要素を完全に解明するには、さらなる研究が必要である。
ヒトの腸内細菌叢のコアとなる細菌群を定義するために、糞便中の16SリボソームRNA（rRNA）の経時的解析と比較がさまざまな研究により試みられている[29]。安定した細菌の中核は、Bacteroides、Faecalibacterium、Eubacterium、Ruminococcus、Alistipes、Roseburia、Clostridium、およびBlautia属で表され、さらに、多くの研究でFaecalibacterium prausnitzii、Ruminococcus obeum、Oscillospira guillermondiiがすべての成人で共有する上位3分類群であった[21,29]。このことは、宿主のプロセスや代謝能力に影響を与える可能性のある細菌の代謝産物に関するさらなる洞察をもたらす可能性があるため、理解することが重要である。同様に、協調的な細菌の交差摂食によってB複合体に属するビタミンを生産することができる腸内微生物の特性は、その代謝機能の諸々を理解する上でますます重要となっている [29]。
2.2. 腸内細菌叢のバリエーション
腸内細菌叢の機能は異なる個体間で高度に保存されているが、寿命の間の個人間および個人内の変動の結果として、各人の腸内で微生物の属および種の特定の組み合わせが見られる [17,30] 。したがって、各個人の特定の特徴は、特定の細菌群であり、これはその後、異なる腸型にグループ化することができます [24,25]。具体的には、3つの細菌分類群のうちの1つが支配的であることによって区別される3つの腸型が存在する：腸型IはBacteroidesによって、腸型IIはPrevotellaによって、そして腸型IIIはRuminococcusによって特徴づけられる [17,30]．これらは、単に細菌種の系統的な集計を示すだけでなく、真の機能的でバランスの取れた関連性を示すものであることに留意する必要がある。さらに、エンテロタイプはいかなる個体にとっても永久的なものとは考えられないが、確かに安定的で、非常に特徴的で、栄養習慣によって定義され、変更された場合には復元される可能性がある [17,25]．機能的特徴を持つ特定の細菌群を包含することで、各腸型は大腸内の発酵性基質を利用してエネルギーを生成するための特定の経路を有している。例えば、腸型Iクラスターにおけるエネルギーは、ペントースリン酸経路および解糖経路を使用して炭水化物から得られる。一方、腸型IIおよびIIIは、粘膜層に存在するムチン糖タンパク質を分解することが知られている[17]。
腸内細菌叢は、基質の利用可能性、生理的プロセス、pHレベル、酸素緊張、消化された食物の流量、宿主からの分泌物の内容の違いにより、腸の解剖学的部位に応じた変化を示すこともある [31]．例えば、小腸は胆汁濃度が高く、通過時間が速いため、微生物のコロニー形成にはかなり不利な環境である。逆に、中性または弱酸性のpHと長時間の流速は、最大の微生物群集を宿すのに適した環境を形成する [31]。多くの研究が、腸内細菌が地理的地域、民族性、社会経済的地位などの無数の宿主の特性によっていかに影響を受け得るかを示唆している [30,32,33,34] 。また、腸内細菌叢の季節性に基づく証拠も増えており、そのような細菌叢組成のシフトは、感染性および非感染性疾患の発生および再発の季節パターンに影響を与える可能性があるため、考慮する必要があります [35]。同様に、腸内細菌叢の組成のシフトは、身体活動や運動によっても影響を受けることがあります [36] ；例えば、Veillonella属が運動選手の腸内細菌叢内で濃縮されていることが研究で明らかになっています [37] 。
ホメオスタシスと消化管の健康維持
哺乳類とその常在微生物は、相互作用とホメオスタシスに向けて共進化してきた。その結果、微生物と宿主のパートナーシップは、健康な状態を維持するだけでなく、疾病の発生しやすさにも影響を与える重要なものとなっています[38]。つまり、ホメオスタシスには健康な腸内細菌叢が必要なのです。恒常性維持の段階では、微生物叢は宿主の代謝機能、免疫系の発達、および外来病原体に対する抵抗性に必要不可欠である。それは、短期および長期のホメオスタシスに強く影響する [39,40,41]; しかし、すでに述べたように、GIT微生物叢は時間と共に変化し、健康な個人間で異なる [17,30,42].
3.1. 何が恒常性に影響を及ぼすか？
恒常性の安定性は、宿主の遺伝的要因だけでなく、環境要因にも大きく影響される [41] 。したがって、食事などの顕著な環境要因が、GIT微生物生態系の恒常性構成に影響を与えることは間違いありません。ヒトの食事で最も一般的な成分は、炭水化物、タンパク質、脂肪です。したがって、それらの比率が変化すると、GITの微生物多様性が変化する可能性があります。その他、抗生物質の使用、ライフスタイル、免疫不全、年齢、性別なども確実に影響を及ぼします[40,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51]。
微生物の生態については、微生物の増殖、代謝機能、コロニー形成効率、微生物種間のコミュニケーションに影響を与える要因が、恒常性の状態に大きく影響します[52]。環境因子は腸内細菌叢の多様性を決定する主な要因であり、ホメオスタシスに影響を及ぼす可能性がありますが、宿主の遺伝的変異も無視することはできません。最後に、疾患に対する遺伝的素因はマイクロバイオームに依存する可能性があります [53,54]。より具体的には、先に述べたように、健康なマイクロバイオームは、特定の生体分子機能のセットを実行できる微生物種の集合体によって決まる [38]。
3.2. ホメオスタシスの影響を受けるのは？
マイクロバイオーム研究により、腸内マイクロバイオームは、概日リズム、栄養反応、代謝、免疫など、宿主の複数の機能に積極的に影響を与えることが明らかにされている [55,56,57] 。
実際、腸粘膜は外部環境からの抗原と接触する表面積が最も大きいため、腸粘膜における宿主とマイクロバイオータの相互作用は最もよく研究されている相互作用である。腸内細菌叢が腸粘膜と共生関係を維持していることから、免疫系は腸のホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている[39,58]。腸管免疫系の特別な能力として、大量かつ変化する無害な微生物に対する免疫寛容がある。一方、病原性感染や無菌部分への常在菌侵入に対する免疫応答は保たれている[59]。恒常性維持の間、腸内細菌叢に対する宿主の免疫反応は、粘膜表面に厳密に区分けされている。緻密な粘液層が腸管上皮細胞をマイクロバイオームから分離しているのである[60]。腸管IgAとマイクロバイオータは、多様なIgAレパートリーがバランスのとれた多様なマイクロバイオームを維持するという、制御された相互依存関係にある[61]。
腸内細菌叢と腸管外臓器免疫との間の特異的なクロストークが新たな証拠によって強調されている。より具体的には、微生物に関連した代謝物が腸管内腔から循環系を介して脳、肺、肝臓などの様々な臓器に移行し、組織特異的な局所免疫応答を誘導している[62,63,64,65]。
恒常性の重要性を肯定するためには、栄養素の代謝（炭水化物、タンパク質、脂質の消化）、ビタミンKの合成、各種ポリフェノールの分解、異種生物と薬物の代謝、抗菌保護、免疫調節、GITバリアと構造の完全性の保持といった正常な腸内細菌群の機能を強調する必要がある [39,66,67,68]．
3.3. 耐性と回復力
微生物生態学の観点からは、健全なマイクロバイオームはストレスや摂動に対して抵抗力があり、健全な機能プロファイルに回復する性質があります。したがって、外的な変化（食生活の変化、病原体の侵入、投薬）または内的な変化（年齢、免疫不全）に対してある程度の耐性があります [38,40,69,70]．したがって、摂動が打ち消されるか、マイクロバイオームが健康な状態から移行するかのどちらかです。その後、回復力のあるマイクロバイオームは、元の健康な状態に戻ることもあれば、そうでないこともあり、不健康な状態へ移行することもあります。生態学的な観点からは、レジリエンスを助けて摂動に抵抗する要因が、人間の健康を促進する可能性があります [41,71]。感染に対する抵抗力の分野では、細菌群集の特定のメンバーが重要な機能的役割を果たす可能性があるが、宿主ニッチを占拠して病原体に対する有効な抵抗力を生み出す能力は、特定の微生物に特有の機能活性に依存する可能性がある [69,71]．
上記の全てを考慮すると、微生物の健康を定義することは、静的な状態を包含するのではなく、むしろ動的なバランスであるため、困難である[40,69]。
腸内環境の異常と腸の病気
消化管に存在する細菌種は、宿主細胞との直接的な接触や細菌の代謝産物を介した間接的なコミュニケーションを通じて、恒常性の維持に影響を与え、炎症メカニズムを誘発することがある [72]。無傷の腸管上皮は、複雑な粘膜と固体の細胞間結合により、病原性および常在菌の侵入に対する防御の第一線を担っている [73] 。腸管バリアーが損傷した状況では、細菌とその毒素が、損傷したタイトな細胞間結合を通る傍細胞性ルート、または細胞を直接通る経細胞性ルートで門脈循環に移行する可能性がある[74]。
腸管バリアの完全性は、ディスバイオーシスによって破壊され、一連の腸管防御機能を悪化させ、様々な疾患の発症の素因となる。このため、消化器系の健康を維持するためには、微生物叢と腸管バリアの完全性が必要である [75] 。ディスバイオーシスは、腸内細菌叢のバランスが乱れ、潜在的な病原性微生物が常在菌を犠牲にして優勢になったときに起こり、それに基づいて宿主の代謝または免疫応答が起こる可能性がある [76]（図 1）。免疫介在性疾患の患者では、健康な人と比べて微生物群集に違いがあることが観察されており、このことは、病原性が常在菌群集の構造の崩壊に由来し、その後、免疫介在性疾患の発症につながることを示唆している[77]。3つのタイプのディスバイオーシスが知られており（表1）、ほとんどの場合、これらは同時に発生する。
微生物 10 02405 g001 550Figure 1. ストレスが炎症性腸疾患に及ぼす影響。ストレスは脳腸軸の活性化を促進し、ディスバイオーシス、分泌および移動性の変化、腸管バリアの障害、炎症性メディエーターの放出を通じて、炎症性腸疾患（IBD）の発症に寄与している。CNS-中枢神経系。
表1. ディスバイオーシスの種類
表
さまざまな環境因子がしばしばディスバイオーシスを誘発するため、感染症の治療に用いられる広域スペクトル抗生物質は微生物叢に大きな影響を及ぼす [79] 。さらに、一部の抗生物質は微生物叢に長期的な影響を及ぼし、特定の微生物の永久的な喪失、具体的には病原性微生物の過剰増殖と持続につながる [80] 。環境因子には、栄養、ストレス、様々な感染症などがあり [81] 、炎症性腸疾患だけでなく、他の重要な病態の複雑な発症における極めて重要な役割を強調している（表2）[78]。
表2. ディスバイオーシスが重要な因子である疾患
表
炎症性腸疾患における宿主の微生物叢の病原的関与は、免疫機能の変化（粘膜バリア、免疫調節）と細菌群集の変化（その特徴、機能、代謝産物）の双方向の関係を表している [82] 。病原性は、腸内細菌叢からの代謝シグナルによって引き起こされ、宿主、すなわちその健康状態に影響を与える率直な可能性を持っている [81] 。微生物のシグナル伝達は、細菌の構造成分や代謝産物を介して行われ、遠くの臓器とのコミュニケーションを担う腸管上皮を介して伝達される [83]。これらのシグナルを伝えると、その後のホルモンや神経の力を借りたシグナル伝達により、臓器への影響が可能となる[84]。炎症性腸疾患と腸内細菌叢の関連は、16S rRNA配列解析によって明らかにされている[85]。
ディスバイオーシスでは、病原体として知られる生物の増加がToll-Like Receptors（TLR）の発現と活性化を調節し、腸内や腸外の場所で炎症反応を引き起こす可能性がある[86]。一方、NOD様受容体（NLR）は、腸内細菌叢の活性化に伴う抗菌因子および炎症性サイトカインプロファイルに依存した有益または有害な効果を有する[87]。
炎症性腸疾患（IBD）患者では、主にBacillus属、Clostridium属に属する硬質または半硬質の細胞壁を有するグラム陽性菌を含む堅果門の細菌の数が減少している。Enterococcus属、Lactobacillus Ruminicoccus属が増加し、Alistipes属、Bacteroides属、Parabacteroides属、Prevotella属を主とする約7000種類のグラム陰性菌を含むBacteroidetes属が増加している[88]（表3）。さらに、大腸菌、クレブシエラ属、赤痢菌を含む腸内細菌科の細菌が著しく増加している[89]。IBD患者の消化器系では、過酸化水素を大量に産生することができる連鎖球菌、乳酸菌、腸球菌属に属する細菌の数が増加しており、これは、順に嫌気性細菌の個体数の減少につながり、免疫系の細胞を刺激して炎症性サイトカインを放出することができるが、保護粘液層を奪われた腸管上皮細胞のアポトーシスも刺激する [90]．さらに、腸球菌属は、上皮カドヘリンを切断するメタロプロテアーゼを用いて、腸管バリアの破壊と腸の炎症に寄与している[91]。同様に、アルカリフォスファターゼ値との間に正の相関が観察され、腸球菌との関連で胆道病変があることが示された[92]。さらに、IBD患者は、対照群の株と比較して、Enterococcus株のバイオフィルム産生が増加していることが示されました[93]。最近の研究結果に基づいて、Fusobacteriumは腸の炎症の重症度と関連している[94]。細菌性ディスバイオーシスに加えて、IBDでは真菌性ディスバイオーシスの役割が大きく、Exophiala属の割合が高く、Saccharomyces cerevisiae属の割合が減少する結果となった[95]。
表3. 炎症性腸疾患における変化した菌のリスト。
表
ディスバイオーシスと炎症性腸疾患の関連性
IBDの傘下にある主な疾患であるクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）は、再発と寛解の交互のエピソードによって特徴づけられる消化器系の慢性疾患で、米国およびヨーロッパで約300万人が罹患しています[96]。環境因子、制御されない免疫反応、宿主の遺伝学、および腸内細菌組成の変化の間の相互作用が、疾患の病因に関与しています[97]。CDは消化器系のどの部位でも発症しますが、多くの場合、小腸の最後部または大腸で観察され、UC疾患はもっぱら大腸に関係します[98]。さらに、IBDの発生率と有病率は、都市のライフスタイルと北緯に密接に関係しており、一方、これらの疾患は、アフリカ、アジア、ラテンアメリカでは比較的まれである[99]。
IBDは、生後1年から老齢まで生涯を通じて出現し、15歳から30歳、60歳から80歳の間に顕著な発症のピークがあります[100]。過去10年間で、世界中で発生率の著しい増加が記録されている[101,102]。IBDの病因および病態は今のところ不明ですが、腸内細菌叢内のディスバイオーシスがIBDの発症における重要な要因であり、粘膜病変の発症に不可欠なピースを表していることは明らかです[103]。IBD患者の微生物叢は、健常者のそれとは著しく異なり、微生物の存在量と多様性が少ないことが特徴である[104]。IBDに関連する微生物叢の組成および機能には、質的および量的な変化が存在する[105]。
CDおよびUC患者の消化器系では、微生物集団が変化しています。BacteroidetesとFirmicutes、そしてClostridium leptumとClostridium coccoidesのグループが減少していることが示されました[106]。同じ患者群を対象としたいくつかの研究において、抗炎症作用を特徴とするF. prausnitzii (C. leptumグループの一員)の発現が減少していることは、術後の回腸再発のリスクを高め、大腸菌の発現を増加させることにつながるかもしれない [107]。
酪酸産生性Clostridia cluster IV種に属するF. prausnitzii（Firmicute）の有病率の低下は、IBD患者の糞便サンプル中の短鎖脂肪酸の量の減少を照明する[108]。酪酸は、抗菌ペプチドやムチンの産生を誘導して粘膜バリアを強化することに加え [109]、大腸の上皮細胞の主要なエネルギー源となり [110]、ヒストンの過アセチル化とNF-κBシグナルの抑制を伴う機構を介して腸粘膜の炎症性サイトカインの発現抑制因子として機能する [111]（※1）［1］。
潰瘍性大腸炎とクローン病は、慢性炎症性腸疾患のグループに属している[112]。活動的なCDの人々では、ディスバイオーシスの兆候として、RuminococcaceaeおよびLachnospiraceaeファミリーに属するFirmicutes細菌の数の減少が見られる[113]。これらは通常、ヒトの腸内細菌のうち酪酸を産生するファミリーに属する細菌属であるため、これは重要である[114]。CDでは、硫酸還元菌の増加が指摘されており、その際に硫酸水素が生成され、腸管バリアを損傷し、炎症を促進する。そのような細菌の例として、Desulfovibrioがある[115]。さらに、EscherichiaやShigellaの存在量が健常者に比べて有意に増加した[116]。付着器侵入性大腸菌（AIEC）群は、CD発症にかなり関与している。健常者の6％の腸から分離されたというデータがあり、この割合はCDでは有意に高く、約38％にのぼります[117]。また、Bifidobacterium bifidum、Bacteroides fragilis、Runinococcus gnavas、Ruminococcus torquesなどの粘膜分解菌が増加しており、保護粘液が分解され、粘膜への細菌の侵入が増加する[118]。通常、慢性肉芽腫性回腸炎を引き起こすMycobacterium avium paratuberculosis（MAP）は、CDと関連している；すなわち、CD患者の粘膜には、対照群と比較して、MAPに対する抗体と反応性T細胞がより頻繁に存在し、MAP-DNAのレベルがより高い[119]。
研究結果は、UCを患う人々において、細菌種の構成が大幅に変更されることを決定しました。より具体的には、Firmicutes門に属する細菌は存在量が少なく、Proteobacteria門に属する細菌の数は多いのです[106]。さらに、Bacteroides属、Eubacterium属、Lactobacillus属など、GISにおいて保護的な役割を持つ細菌が著しく減少していることにも注意が必要である[106]。UCを呈する患者では、F. prausnitziiやClostridium butyricumなどの短鎖脂肪酸を産生する細菌の数が減少し、主にその分化や拡大といった制御性T細胞に影響を与える可能性がある [120]．UCの再発を経験した患者は、Bacteroidetesの割合が高く、Clostridialesの割合がかなり低い[121]。さらに、酪酸産生菌（前述のF. prausnitziiやRoseburia hominisなど）とUCの疾患活動性の相関は、繰り返し逆の傾向を示してきた[122]。他のいくつかの研究では、UCの活動性とAkkermansia municiphilaおよびRoseburia spp.の低存在率との間の関連性が示されている[123,124]。最後に、UC患者における腸内細菌叢組成の変化は、微生物代謝の変化とも関連していることを強調しなければならない。例えば、スフィンゴシン-1-リン酸およびトリメチルアミンN-オキシドの増加がしばしば観察される [122]。
CD患者では、糞便中の真菌群も乱れ、Candida albicans、C. neoformans、Aspergillus clavatusといった真菌の多様性と有病率の上昇を伴う [125]．さらに、ノロウイルス感染は、CD疾患の発症および再発の引き金となりうるものとして言及されている[126]。UC患者では、バクテリオファージ集団に関していくつかの変化が観察されている。具体的には、腸粘膜に多数のDNAウイルス（Caudoviralesバクテリオファージなど）が観察されているが、Caudoviralesの豊富さと多様性も減少している[122,127]。
小児CD患者の微生物叢を調査し、健常対照群と比較した研究では、有意な差が認められた。具体的には、CD患者は健常対照群と比較して、Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae, and Fusobacteriaceaeが増加し、Erysipelotrichales, Bacteroidales, and Clostridialesが減少した [128]．さらに、UCの小児と比較するとCDの小児ではdysbiosisがより顕著であるが、Akkermansia spp.やEubacterium rectaleの存在量の減少、E. coliの拡大など、UCの小児患者にもいくつかの特徴的な特徴がある [129]．さらに、急性かつ重症のUCの小児に投与されたステロイドに対する反応の欠如は、ステロイド反応者や健常対照者と比較して、細菌多様性の大幅な減少に関連している[130]。
したがって、ディスバイオーシスの結果として、保護粘液層を破壊して薄くし、上皮層を損傷する様々な有害産物が産生される [104] 。上皮バリアの完全性が損なわれているため、微生物は固有層に侵入することができ、その結果、宿主の免疫反応が過剰になる [131]。これは、炎症反応を刺激しながら、自分の腸内細菌叢に対する免疫寛容の破壊をもたらし、組織損傷を引き起こす [132]。
腸内細菌叢の操作
腸内細菌叢は、私たち自身を構成する重要な要素であり、微生物叢と宿主の相互対話により、生涯にわたるエピジェネティック・プログラミングが行われます [133]。生体の正常な機能を維持する上で腸内細菌叢の重要性は、近年ますます認識されるようになってきている。その結果、無数の疾患における腸内細菌叢に見出される微生物の潜在的な治療効果について、数多くの研究が行われている[134]。ほとんどの場合、マイクロバイオータの変化が疾患の原因なのか結果なのか、また腸内細菌叢の操作が病的状態の制御や治療につながるのかどうかは不明である [133]。糞便微生物腔移植（FMT）、食事の変更、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスによる食事補充などの代替治療によるいくつかのライフスタイルの変更は、長期的に好ましくない影響を最小限に抑えるとともに、微生物腔のディスバイオシスにおける保護効果の可能性と健康な微生物の促進を示唆している［135］（図2）。しかしながら、プロバイオティクス、プレバイオティクス、FMT、および特定の食事療法を含む既存の微生物標的治療では、日常の臨床使用により最適となり得る結果がまちまちである[136,137,138]。
微生物 10 02405 g002 550図2. 腸内細菌叢操作の様々な治療法を模式的に表したもの。FMT-糞便マイクロバイオーム移植。
6.1. プロバイオティクス
プロバイオティクスは、適切な量を投与することで宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物と定義されている[133,139]。乳酸菌、連鎖球菌、ビフィズス菌は、人間の食物で最も一般的なプロバイオティクス細菌である。さらに、酵母のSaccharomyces boulardiiとNissle株として知られる大腸菌の株が頻繁に使用されている[133]。プロバイオティクスは、抗炎症サイトカインの産生と抗菌物質の分泌を刺激し、細菌の増殖を抑え、免疫反応を誘導し、免疫調節の役割を持ち、上皮バリア機能を向上させる[134]。
様々な研究により、明確なプロバイオティクス菌株または菌株の混合物は、様々な疾患においてむしろ有用であることが示されている[133,140]。抗生物質の使用は、腸内細菌叢の構成に、ひいては健康全般に長期的な影響を及ぼす可能性がある [133,141]。逆に、プロバイオティクスを用いた研究では、抗生物質と一緒にプロバイオティクスを投与した場合、腸内細菌叢の歪みが少ないことが示された[133,142]。プロバイオティクスは、主に常在菌の濃度が低い小腸で作用を発揮し、通過中に微生物相の多様性と豊かさに影響を与える[133]。大腸では、内因性細菌がプロバイオティクス細菌よりも多くなるが、それでも（直接的及び／又は間接的に）健康に影響を与えることができる[133]。プロバイオティクスは、小腸の有益な微生物をサポートし、バリア保全性を向上させ、栄養吸収不良および小腸疾患に関連する病理を低減する。プロバイオティクスの特定の菌株による治療は、小腸のバリア保全とユビオシスを回復するための自然で効果的なアプローチであり、健康の改善、小腸疾患の発生率と重症度の低減をもたらす[143]。さらに、プロバイオティクス（特に乳酸菌）は、微生物の多様性を高め、恒常性に関与するタンパク質の発現を調節し、免疫系の完全性を維持することによって小腸を保護することができる[144]。胆汁酸や消化酵素は、小腸でのプロバイオティクスの生存率に影響を与えるが、保護層で覆われているため、生存しているプロバイオティクスの生存率は高くなり、より多くのものが大腸に到達することができる。しかし、大腸は最も細菌密度が高いため、プロバイオティクスは常在菌の抵抗に遭遇する。その結果、プロバイオティクスが大腸粘膜に定着して増殖するには、宿主微生物相と栄養分や接着部位をめぐって競争しなければならない。コロニー形成に対する抵抗性のために、ほとんどのプロバイオティクスは、経口投与後、消費後すぐに便として大腸から排泄されるので、プロバイオティクスは検出されない[145]。また、プロバイオティクスはプレバイオティクスとしても作用し、特定の腸内細菌叢の増殖を促進することができる[133]。代謝副産物、死滅した微生物、細菌分子成分、またはその他の生存できない微生物ベースの生成物は、定義上プロバイオティクスではないが、プロバイオティクス特性を示す[146]。プロバイオティクスは、腸内細菌叢の一部の増殖を刺激することができる。例えば、いくつかの研究では、ラクトバチルス・カゼイのプロバイオティクス株が、幼児の便中の乳酸菌の濃度を増加させることが示されている。さらに、ラクトコッカス・ラクティス株は、ヒトフロラットにおいて、ビフィズス菌の濃度を増加させ、エンテロコッカスの濃度を減少させる[147]。さらに、ラットの回腸における常在菌のレベルは、急性膵炎のラットモデルにおける予防的プロバイオティクス療法の良好な疾患転帰と相関していた[148]。IBDの治療におけるプロバイオティクスの使用の成功は様々であり、主に使用される菌株と疾患の標的サブタイプに依存する［149］。現在入手可能なプロバイオティクスは、IBD患者のディスバイオシスを調節する可能性があるが、その効果は一時的である [136,138,150] 。最も一般的に使用されているプロバイオティクスの種類は、ビフィドバクテリウムとラクトバチルスであり[136,150]、UC治療に有効であることが証明されており、プロバイオティクスの免疫調節作用と抗炎症作用に基づいている[134]。Visbiomeは、UCにおける有効性が証明されている最も一般的なプロバイオティクスカクテルである[135,151]。より具体的には、Visbiomeは8つの異なる菌株を含み、最も頻繁に使用される細菌は乳酸菌とビフィズス菌である[135]。ほとんどの研究が、CDの臨床的寛解の維持におけるプロバイオティクスの有効性を示している[134]。しかし、CD患者における補助療法としてのプロバイオティクスを支持する十分な証拠はない[134,152]。これらのプロバイオティクスの性能は完全に満足できるものではないため、より効果的なコロニー形成プロバイオティクス-保護常在菌の組み合わせ（ライブバイオセラピューティック製品、LBP）など-の新しい候補が出現している［136,153］。
6.2. プレバイオティクス
プレバイオティクスは、常在菌によって代謝される難消化性の炭水化物であり、腸内の有益な常在菌種の組成および代謝機能を強化することができる[136,154]。プレバイオティクスは、腸内細菌叢の活性又は組成における特定の変化を刺激し、宿主に利益をもたらす選択的に発酵された成分として定義することができる[133]。健康上の利点は、GITを超えて、皮膚、泌尿生殖器、および肺にまで及ぶ[135,155]。プレバイオティクスは、プロバイオティクス（生きている微生物である）とは対照的に、吸収されない炭水化物ポリマーである [134]。プレバイオティクスは、大腸に存在する細菌の成長及び／又は活性を促進し、特定の細菌の数及び／又はその活性を選択的に増加させるための成長基質として作用する[133]。常在微生物はそれらを発酵させ、腸内マイクロバイオームの組成および代謝に変化をもたらす [135,155]。
プレバイオティクスには、フラクトオリゴ糖、イヌリン、ガラクトオリゴ糖などの難消化性炭水化物源 [134,136,154] のほか、ポリフェノールや特定の脂質などの非炭水化物源も含まれる [135,155]．これらの化合物はすべて、乳酸菌やビフィドバクテリウム種などの消化管に存在する有益な細菌の増殖と代謝活性を促進する[134]。上記の利点に加え、プレバイオティクスは、免疫調節特性を有する酪酸などの短鎖脂肪酸の細菌産生を刺激する。これらの効果には、炎症性サイトカインの抑制が含まれる [134,156]。
臨床使用において、プレバイオティクスはIBDの治療に効果を示すかもしれないが、その効果は控えめであり、相反する結果となっている[136,157]。したがって、F. prausnitziiは、混合鎖長のフルクタンを用いたプレバイオティクス補給に反応することが示されており[133,158]、F. prausnitziiの数の減少は、CD患者において観察されている[133]。
6.3. シンバイオティクス
シンバイオティクスは、厳選されたプレバイオティクスとプロバイオティクスを組み合わせ、相乗効果を発揮するものである。プロバイオティクスは病原性細菌の発生を抑制し、プレバイオティクスは有益な腸内微生物の増殖を刺激するため、腸管バリアの完全性を相乗的に強化する [135]。シンバイオティクスを経口投与した場合の有効性は、プロバイオティクスとプレバイオティクスを単独で投与した場合よりも若干高い[134]。残念ながら、IBD患者におけるシンバイオティクスの有用性に関するデータは乏しい [134,159]。CDでは、プレバイオティクスの使用は、患者の健康状態のかなりの改善にはつながらなかった。しかし、活動性のCD患者において、プレバイオティクスとビフィドバクテリウム・ロンガムの併用は、臨床症状を改善した[134,160]。
6.4. 食生活の改善
普段の食生活の変化とIBDの危険因子となりうる特定の成分を含む食事との間に関連性があることが示されており [161,162]、人間の栄養に介入することで腸内細菌を操作できることを示しています [163]。簡単な例としては、望ましい腸内細菌の餌となる特定の食物繊維源を使用することである[154,163]。腸内細菌は新しい食物環境に適応し、それによってヒトの腸内細菌は特定の食事に対する身体の反応に貢献する[163]。したがって、食事でイヌリン・フラクタンを豊富に含む野菜を少なくとも2週間摂取すると、ビフィズス菌属が3.8倍増加することが示された[134]。さらに、腸内細菌叢や腸管免疫は、数多くのポリフェノールの影響を受けています。大腸は吸収されないポリフェノール化合物を大量に受け取るため、大腸の腸内細菌叢と相互作用して、ポリフェノールを順に異化し、小さな断片に分解してしまう[134,164]。
食事は、UCよりもCDに大きな影響を与える。食事の危険因子に関する疫学研究の大半は、CDとの関連を決定しているが、UCとの関連は決定していないためである[135,165]。CDの寛解の誘発と維持の観点から、地中海食に特別な注意が払われている[135]。さらに、食事は、腸内細菌叢の機能に有意に関連する影響力のあるライフスタイルの要因である[135]。また、将来的に腸内細菌を適応させるための個別化された栄養戦略を開発するための貴重な洞察を提供している [163]。
6.5. 糞便微生物叢移植(FMT)
FMTは、健康なドナーから糞便を採取し、患者の消化管に移植し[134]、患者の異常になった腸内細菌叢を健康なドナーの微生物と置き換えるものである[149]。FMTの目標は健康な微生物相を回復させることであり [135,166]、これは現在では可能なだけでなく、腸内生態系が乱れた患者においてしばしば好ましい治療代替法となる。この特定の治療法は、再発性Clostridioides difficile感染症、特に標準的な抗生物質療法に耐性を持つ株で大きな成功を収めている [134,135,136,167] 。
多くの免疫介在経路を誘発することにより [134,168] 、FMTは腸内ディスバイオシスの回復、炎症性因子の産生 [134,169] 、腸内炎症の軽減、および腸内恒常性の回復の促進に有益である [134]．しかし、FMTの結果には数多くの矛盾があり、CDとの関連でIBDの複雑な病態の結果である[135]。UCまたはCDの患者にFMTを使用した予備的研究では、多くの場合、長期的な臨床的寛解の達成と維持に有望な結果が示された。しかし、その効果は、若年患者においてより顕著であった [134]。さらに、FMTは重大で生命を脅かす副作用を引き起こす可能性があるため、IBD患者におけるFMTの有効性についてはまだ議論の余地がある [136,150,167]。
腸管保護微生物株またはその代謝産物の異なる混合物は、FMT全体よりも安全かつ適切である可能性がある。したがって、多くの新しいLBP製剤は、IBD患者の保護細菌種を置き換えるために設計されており［136］、精密医療の仮定に沿った新しいソリューションが開発されている。
7.結論
腸内細菌叢は、プロテオバクテリア、細菌、ウイルス、真菌、原生生物、古細菌を含む様々な微生物から構成されています。腸内細菌叢は、様々な物質の代謝に関与したり、免疫系の活動の舵取りをしたりと、重要な役割を担っている。したがって、CDやUCを伴う慢性的なIDBの発症には、ディスバイオーシスと呼ばれるGITのマイクロバイオームの構成とその機能の変化が顕著に関与しているのです。ディスバイオーシスに起因する病態の治療を成功させるためには、マイクロバイオータの影響や病態形成における役割、および現在利用可能な治療法を詳細に調べることが極めて重要である。さらに、適切なプロバイオティクス製剤がIBDの治療に役立つことを認識する必要があります。マイクロバイオームが宿主の様々な表現型と密接に関連していることは明らかであり、私たちの常在微生物叢を設計する能力は、今世紀中に個別化医療あるいは精密医療に不可欠な要素となりそうである。
執筆協力
コンセプト立案。J.T.、A.V.、原稿執筆。J.T., T.M., E.P. and I.Š.、原稿執筆：J.T., T.M., E.P. and I.Š.、本文の更新。文献調査：J.T., M.J., I.Š: 文献検索：J.T., A.V., T.M., E.P., M.J. and I.Š.、図面作成：I.Š.、クリティカルレビュー：I.Š: I.Š.、原稿の批評。J.T., A.V., T.M. and I.Š.、原稿の構成と編集。J.T.およびI.Š. 原稿の構成と編集：J.T., I.Š. ・著者全員が原稿を読み、同意している。
資金提供
本研究は，外部からの資金援助を受けていない。
施設審査委員会声明
該当なし
インフォームドコンセント
該当事項はありません。
データの利用可能性に関する声明
該当事項はありません。
利益相反
著者は利益相反を宣言しない。資金提供者は、研究のデザイン、データの収集、分析、解釈、原稿の執筆、結果の公表の決定において、いかなる役割も担っていない。
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共有と引用

MDPIおよびACSスタイル
Talapko, J.; Včev, A.; Meštrović, T.; Pustijanac, E.; Jukić, M.; Škrlec, I. Homeostasis and Dysbiosis of the Intestinal Microbiota (腸内細菌叢の恒常性と不健全性。腸内細菌叢の恒常性と異常：健康状態の特徴と炎症性腸疾患における変化の比較。Microorganisms 2022, 10, 2405. https://doi.org/10.3390/microorganisms10122405

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Talapko J, Včev A, Meštrović T, Pustijanac E, Jukić M, Škrlec I. Homeostasis and Dysbiosis of the Intestinal Microbiota (腸内細菌叢の恒常性と不健全性)。炎症性腸疾患の変化と健康な状態の特徴を比較する。Microorganisms. 2022; 10(12):2405. https://doi.org/10.3390/microorganisms10122405

シカゴ／トゥラビアンスタイル
Talapko, Jasminka, Aleksandar Včev, Tomislav Meštrović, Emina Pustijanac, Melita Jukić, and Ivana Škrlec. 2022. 「腸内細菌叢のホメオスタシスとディスバイオシス（Homeostasis and Dysbiosis of the Intestinal Microbiota）。Homeostasis and dysbiosis of Intestinal Microbiota: Comparing Hallmarks of a Healthy State with Changes in Inflammatory Bowel Disease" Microorganisms 10, no.12: 2405. https://doi.org/10.3390/microorganisms10122405。

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