プロバイオティクスの健康リスク
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オンラインで入手可能 2024年3月10日, e27908
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総説
プロバイオティクスの健康リスク
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844024039392
著者リンク オーバーレイパネルを開くXiangyi Liu a b 1, Haiyi Zhao a b 1, Aloysius Wong a b c d
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https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27908
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ハイライト
プロバイオティクスの副作用は、現在のところ科学的にも社会的にも注目されていない。
プロバイオティクスの健康リスクに関する最近の証拠は、プロバイオティクスの応用を真剣に再考する必要性を示している。
プロバイオティクスの日和見感染に関するエビデンスを示す。
プロバイオティクスの免疫学的および代謝学的効果など、プロバイオティクスの局所感染に関する証拠について議論する。
プロバイオティクスによる抗菌薬耐性菌伝播の健康リスクについて強調されている。
プロバイオティクスの安全性については、さらなる評価と調査が必要である。
プロバイオティクスの副作用をまとめた図が示されている。
概要
プロバイオティクスは長い間、無数の健康上の利点と関連付けられてきた。そのため、その副作用は軽度であれ重度であれ、現在の文献ではその有益な効果を説明する膨大な量の論文の影に隠れ、軽視されがちである。しかし、最近になって、プロバイオティクスの健康上のリスクがいくつか明らかになってきた。本総説では、プロバイオティクスが日和見感染や局所感染、有害な免疫学的効果、代謝障害、アレルギー反応、抗菌薬耐性の蔓延を引き起こす可能性について報告した研究に焦点を当てることを目的とする。文献の最新情報を提供するため、過去5年以内の論文を優先した。これらのエビデンスの説明は、臨床研究またはヒトサンプル、in vivoまたは動物モデル、in situ、in vitroおよび/またはin silicoの優先順位で、研究の性質に基づいて行われた。我々は、このレビューが消費者、食品科学者、医療従事者に健康リスクについて情報を提供すると同時に、プロバイオティクスの有害作用に焦点を当て解明する研究を奨励することを願っている。
キーワード
プロバイオティクス乳酸菌ビフィズス菌抗生物質耐性抗菌薬耐性遺伝子水平遺伝子導入
はじめに
プロバイオティクスは、無数の健康効果をもたらす生きた微生物である。これらの健康効果は、コレステロールを低下させ、血中のグルコースや脂質の濃度に影響を与えることによる心血管疾患や糖尿病の予防から、消化管や口腔内の感染症の予防［［7］［8］［9］［10］、抗生物質による下痢［11,12］まで、多岐にわたる。プロバイオティクスはまた、免疫システム［[13]、[14]、[15]］や認知機能［16,17］を高める可能性もある。プロバイオティクスは、栄養素の吸収を促進し、腸内細菌の集団と動態を変化させることによって、これらの健康効果を発揮する［[18]、[19]、[20]］。健康志向が高まり、情報に敏感になっている消費者の需要に応えるため、プロバイオティクスは現在、様々な食品や健康食品に配合されている［21,22］。プロバイオティクスは、製薬会社や食品会社に有利な経済的利益を約束する、機能性食品カテゴリーの急成長分野を構成している［[23]、[24]、[25]、[26]］。したがって、ヒトの糞便、動物、果実、伝統的な天然発酵食品など様々な供給源から分離された新規および既存のプロバイオティクス菌株が、古典的なin vitro生化学実験やin vivoモデル、さらには最新のシークエンシングやin silicoアプローチを用いて、ますます同定され、特徴付けされつつあることは驚くべきことではない［[27]、[28]、[29]、[30]、[31]］。
最近のエビデンスにより、プロバイオティクスの健康リスクは実証されているが、プロバイオティクスの健康上の利点に関する論文が大半を占める現在の文献では、副作用の重大性が覆い隠されてしまう可能性がある。このことは、これらの健康リスクへの対処に貢献する研究や、それに付随してより安全なプロバイオティクスを開発する努力を妨げる可能性がある。本総説の目的は、プロバイオティクスが、特に既存の疾患を持つ人において、日和見的な全身および局所感染、有害な免疫学的影響、代謝障害、アレルギー反応、抗菌薬耐性の蔓延を引き起こす可能性があることを説明する研究に焦点を当てることである［[32]、[33]、[34]、[35]、[36]］。文献の最新情報を提供するため、過去5年以内のオリジナル研究に優先順位をつけ、研究の性質に従って、臨床研究またはヒトサンプル、in vivoまたは動物モデル、in situ、in vitroおよび/またはin silicoの重要性の高い順に議論した。
日和見感染症
これまでの研究で、プロバイオティクスが呼吸器系や泌尿生殖器系の感染症を予防できることが示されている [37,38] 。しかし、最近の証拠では、特定のプロバイオティクス株が敗血症、菌血症、真菌血症、心内膜炎、その他の限局性感染症や日和見感染症に関連していることから、プロバイオティクス自体が感染症の原因となっている可能性もある（図1）。
図1
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図1. プロバイオティクスの副作用をまとめた図。この図はBioRenderで作成した。
2.1. 全身感染：敗血症
感染症が免疫系の過剰反応を引き起こすと、様々なタンパク質や化学物質が放出され、血流に動員される（図1）。この反応が制御不能になると敗血症となり、宿主の組織や臓器を損傷するような広範な炎症が起こる。敗血症の原因となる感染症の多くは、真菌性（菌血症）または細菌性（菌血症）である。
2.1.1. 真菌症
近年、プロバイオティクスが真菌症を引き起こす可能性があることがいくつかの報告で示されており、その多くは乳児で報告されている［[39]、[40]、[41]］。例えば、Lactobacillus rhamnosus GGは、そのバイオフィルム形成能により、早産児におけるプロバイオティクス関連敗血症の原因として同定された。一方、免疫不全を患う満期産児では、プロバイオティクス菌株Saccharomyces boulardiiによる治療が、Saccharomyces cerevisiae菌血症の原因である可能性がある［42］。成人における同様の症例も報告されており、そのほとんどは、プロバイオティクスの補充やS. boulardiiを含む治療によって引き起こされたサッカロマイセス・セレビシエ関連真菌症である。これらの治療には、抗生物質関連偽膜性大腸炎、抗生物質関連下痢、急性胆管炎が含まれる。注目すべきことに、プロバイオティクス治療を受けた患者はすべて、高齢、がん腫、化学療法、重症、集中治療室（ICU）入室、中心静脈カテーテルまたは静脈内薬物乱用、市販のプロバイオティクス使用、および/または免疫抑制を含むがこれらに限定されない基礎的危険因子を持っている［[43]、[44]、[45]］。一貫して、2009年から2018年の9年間に5つの大学病院から収集されたヒトサンプルについてフィンランドで実施された最近の研究では、サッカロマイセス真菌症に罹患していた患者の少なくとも43％がS. boulardiiによる治療を受けていたことが判明しており、重症患者だけでなく、消化管の完全性が損なわれている患者においても、プロバイオティクス治療の健康リスクが再確認されている［46］。
2.1.2. 菌血症
菌血症に加えて、プロバイオティクスは、特に感受性の高い人では菌血症を誘発する可能性がある。例えば、クローン病とHIVに罹患している患者が、自分で作ったヨーグルトの摂取と関連して乳酸菌菌血症を発症し、糖尿病を患っている46歳の女性がL.アシドフィルス菌血症と診断された [47,48]。免疫抑制者はプロバイオティクスによる菌血症を起こしやすいことから、最近の研究では、乳酸菌菌血症が健康状態の指標として利用できる可能性が提唱されている。著者らは、糖尿病および／または菌血症そのものなどの疾患に関連する死亡率を低下させるために、既知の病歴がないように見える人が乳酸菌血症と診断された場合、感染源または現在の免疫抑制状態を本格的に調査することを提唱している［49］。投与されたプロバイオティクスと血液分離株とを関連付ける直接的な証拠がないことを考慮すると、ICU患者を対象としたあるインシリコ研究では、プロバイオティクスを投与された患者のラクトバチルス・ラムノサス菌血症のリスクが、未投与の患者と比較して有意に高いことが報告されている [50] 。この研究では、血液とプロバイオティクス・カプセルから分離したL. rhamnosusについて全ゲノム配列決定が行われた。その結果、プロバイオティクスカプセルから分離されたすべてのL. rhamnosusと、プロバイオティクス治療を受けている患者の血液サンプルから分離されたL. rhamnosusの半数以上は、同じ最も近い参照ゲノムを共有しており、2つの分離株グループの間に高い相関性があることが示された。しかし、プロバイオティクスを投与されなかった患者から得られた血液分離株は、他の株との類似性を示し、プロバイオティクス製品由来ではないことを示唆した。プロバイオティクスを投与された患者の血液から分離された乳酸菌は、系統学的に投与されたプロバイオティクスのそれと不可分であったことから、プロバイオティクスの直接的なクローン伝達が推察される[50]。
ビフィドバクテリウムも一般的なプロバイオティクスであり、特定の状況下で菌血症を引き起こすことが報告されている。ある症例報告では、重症心不全の小児が、抗生物質に伴う下痢に対してプロバイオティクス治療を受けたところ、ビフィドバクテリウム属菌による菌血症と診断されたことが示されている［51］。さらに、新生児ICUの乳児を対象としたある研究では、プロバイオティクス投与が原因となったビフィドバクテリウム・ブレーベ菌血症の症例が報告されている［52］。その研究では、新生児ICUに入院した298人の患者を対象とし、2014年から2019年の間にB. breveヤクルト株を投与したところ、B. breve菌血症の発生率は2％（6/298）であった。菌血症の主な誘因は、外部食品由来のタンパク質によって誘発された腸炎および消化管穿孔であると判断された。この知見は、これまで知られていなかったB. breve菌血症の細菌学的および臨床的特徴に貢献するものである［52］。さらに、プロバイオティクス菌血症は、中心静脈ラインの抜去、抗生物質への曝露の長期化、臨床検査の追加など、未熟児新生児の臨床転帰にも大きく影響する可能性があり、これらはすべて最近の総説にまとめられている [53] 。
2.2. 局所感染
全身感染とは異なり、局所感染は臓器や身体の一部分のみを侵し、一般的に腫れ、痛み、発赤、臓器機能の問題といった局所的な症状を引き起こす（図1）。プロバイオティクスの摂取や投与と、心内膜炎や膿瘍を含む様々な身体部位の局所感染との関連について、いくつかの研究がなされている。
2.2.1. 心内膜炎
心内膜炎は心臓の内膜である心内膜の致命的な感染症である。心内膜炎は一般に、血液中に侵入した細菌が心臓に到達することによって引き起こされる（図1）。通常、心臓は感染を克服することができるが、心臓に欠陥のある患者では、細菌が免疫系をバイパスできる可能性がある。分子生物学的研究により、乳酸桿菌種がフィブリン凝血塊の合成と溶解、および糖タンパク質の分解を可能にし、細菌の生存に寄与している可能性があることが明らかになっている [55]。多くの研究が、プロバイオティクスの補充と感染性心内膜炎の発症を関連付けている。例えば、L. rhamnosusは、遺伝性出血性毛細血管拡張症の患者や、過去に二尖大動脈弁やコントロールされていない糖尿病の病歴がある患者において、感染性心内膜炎を引き起こすことが決定されている［[56]、[57]、[58]］。予備因子のない患者におけるプロバイオティクス菌血症はまれであるが、歯肉裂傷とプロバイオティクス使用歴があるとはいえ、健康な患者におけるL. rhamnosus心内膜炎を報告した研究がある [55] 。鉄欠乏性貧血の既往を除けば、この患者は健康であり、他に高リスク因子はないと判断された。患者は10年間毎日プロバイオティクスを摂取しており、患者から分離されたプロバイオティクス株はL. rhamnosusと区別できるような違いはなかったことから、長期にわたるプロバイオティクスの摂取が心内膜炎に寄与した可能性があることが示された。2018年から2020年の間に収集された感染性心内膜炎の臨床症例報告のシステマティックレビューでは、成人コホートで最も流行していた細菌培養はL. rhamnosus（80％）であったことから、乳酸菌プロバイオティクス株は、特に素因となる危険因子を有する感受性の高い人にとって、感染性心内膜炎の一般的な日和見病原体である［59］。さらに、動物を対象とした最近の研究では、ヒトと動物の両方に有益であると一般的に考えられているプロバイオティクスであるバチルス・アミロリクファシエンスに関連した犬の感染性心内膜炎の発生が初めて示された[60]。
2.2.2. 膿瘍
プロバイオティクスによって誘発される最も一般的な局所感染症のひとつが膿瘍である（図1）。免疫抑制された個体に感染症を引き起こすだけでなく、L. paracaseiのようなラクトバチルス・プロバイオティクス株は日和見病原体としても作用し、肝臓や腹腔内、後腹膜部分に重篤な膿瘍を引き起こすことがある[61]。これに加えて、親知らずの抜歯後に糖尿病患者の乳酸菌感染によって引き起こされる咀嚼筋膿瘍もある [62] 。肝膿瘍の臨床例研究でも、L. gasseriは糖尿病患者や手術を受けた患者で化膿性肝膿瘍を引き起こしやすいことが確認されている［[63]、[64]、[65]］。肝膿瘍の可能性のある原因としてプロバイオティクスの摂取が報告された最初の症例は、ラクトバチルス・パラカゼイに起因する肝膿瘍と菌血症を呈した65歳の糖尿病患者であった［63］。別の症例報告では、糖尿病と数回の腹部手術の既往歴がある59歳の男性で、ラクトバチルス・ガセリによる菌血症が発生したことが確認されている [65] 。
有害な免疫学的影響
自己免疫疾患は、遺伝的および／または環境的な様々な原因によって引き起こされる可能性があり、腸内細菌叢の変化や粘膜免疫応答の不均衡が、炎症性疾患や自己免疫疾患の病因に関与していると考えられている [66] （図1）。現在、最も有望な研究分野のひとつは、自己免疫疾患におけるプロバイオティクスの治療可能性であるが、プロバイオティクスの補充が自己免疫疾患を効果的に予防・治療したり、サイトカイン濃度を低下させたりすることは、今のところ決定的には示されていない。最近の研究では、プロバイオティクスによって誘発されるインターロイキンIL-1β、IL-6、インターフェロンIFN、腫瘍壊死因子TNF-αなどのサイトカインの産生が、炎症や自己免疫疾患を引き起こす過剰な免疫学的作用に関係しているとさえ言われている［[67]、[68]、[69]、[70]］。そのため、自己免疫疾患におけるプロバイオティクスの応用について、特にリスクの高い人への再評価が必要である［33］。
3.1. プロバイオティクスと自己免疫疾患のリスク上昇を関連付けた臨床研究
いくつかの臨床試験で、プロバイオティクスの投与が免疫関連疾患の治療に無効であることが示された。例えば、重度の火傷を負った患者を対象に、単一株と混合株のプロバイオティクスの効果を調べた無作為二重盲検試験では、IL-6値は影響を受けなかったが、IgA値はプロバイオティクスの投与によって上昇することが発見された [71]。敗血症患者の死亡率のマーカーとして、実験および臨床研究で有意に上昇した炎症メディエーターIL-6値は、プロバイオティクス投与によって影響を受けなかった [72,73]。同様に、高齢者の免疫反応とインフルエンザ様疾患の発生率に対するプロバイオティクス・ワクチン接種の効果を調べた臨床試験では、インフルエンザ抗体レベルに変化は見られなかった。ワクチン接種群、非接種群、プロバイオティクス群におけるインフルエンザ様疾患の相対リスクも同様であった［74］。重大なことに、他の臨床研究の結果は、プロバイオティクスの摂取が自己免疫疾患の発症確率を高める可能性さえあることを示していた。例えば、世界6カ所の臨床研究センターで、遺伝的感受性の高い6520人の小児を定期的に診察した15年間の調査では、小腸に影響を及ぼす慢性の自己免疫疾患であるセリアック病［75］に罹患する乳児のリスクは、生後数週間のプロバイオティクス栄養補助食品の摂取でいくらか上昇することが判明した［76］。また、新たに1型糖尿病（T1D）と診断された8～17歳の小児96人を対象に、ラクトバチルス・ラムノサスGGとビフィドバクテリウム・ラクティス・Bb12がβ細胞機能に及ぼす影響を調べる二重盲検試験が行われた [70]。具体的には、96人の小児が無作為に割り付けられ（プロバイオティクス、n＝48；プラセボ、n＝48）、L. rhamnosus GGとB. lactis Bb12を109 CFUまたはプラセボとして6ヶ月間経口投与し、12ヶ月間の追跡調査の結果、甲状腺自己免疫のある人がプラセボ群に比べてプロバイオティクス群で有意に多かった（それぞれ15/46対6/46、RR 2.5, 95% CI 1.06 to 5.87; p = 0.047）[70]。
3.2. プロバイオティクス投与は動物における自己免疫マーカーを上昇させた
一方、マウスを用いた最近の報告のようなin vivoの研究では、プロバイオティクスのL.ロイテリがループス様症状に関与している可能性が示された [77]。具体的には、著者らは、ループスに罹患しやすいtoll-like receptor 7 (TLR7)トランスジェニックマウスの糞便および回腸マイクロバイオームがL. reuteriで濃縮されていることを示し、一方、糞便転移研究および免疫調節・抗腫瘍原性薬剤であるイミキモドによる治療も、腸内細菌叢における全身性自己免疫の悪化を明らかにした [77]。さらに、L. reuteriはこれらの動物の腸間膜リンパ節、肝臓、脾臓から回収することができ、細菌の移動はTLR7とメカニズム的に関連している。L.ロイテリの自己免疫促進作用は、検出可能な転移してくる前に発現していることから、L.ロイテリによって分泌された代謝産物がループス様症状に関与している可能性が示唆される。腸球菌プロバイオティクス株の中には、日和見病原体として働くものもある。ある最近の研究では、腸球菌ガリナラムのトランスロケーションが、Tヘルパー細胞の分化に影響を与えたり、肝臓などのコロニー形成された組織に直接作用したりすることによって、自己抗原、ERVタンパク質、サイトカイン（I型IFNやその他の炎症性サイトカイン）、その他の自己免疫促進因子（ERV gp70やβ2GPI）を誘導し、自己免疫反応を引き起こすことがわかった。E.ガリナラムをコロニー形成したC57BL/6マウスのRNA発現プロファイリングを、エンテロコッカス・フェカリスおよびバクテロイデス・テタイオタオミクロンをコロニー形成したマウスのRNA発現プロファイリングと比較したところ、E.ガリナラムが存在すると、バリア機能に関連する回腸分子（例．occludin、claudins、Plvap、Axin2など）、粘液層（Mucin-2など）、抗菌防御（Reg3b、Defa2など）を低下させ、炎症に関連する分子（Cxcr2、AhR/Cyp1a1、Enpp3など）を上昇させた [79]。特にEnpp3は、ヒト全身性エリテマトーデスにおけるIFNシグネチャーに不可欠な形質細胞様樹状細胞（pDC）の数を増加させることが示されている[80,81]。内因性レトロウイルスの糖タンパク質70（ERV gp70）がTLR7を介してループス腎症を引き起こすことを示した先行研究と、今回の結果 [82] に基づき、科学者たちは、肝臓に常在するE. gallinarumは、ERV gp70の肝での過剰発現を誘導し、抗ERV免疫複合体の形成と全身性自己免疫の促進を引き起こす可能性がある。L. plantarum CJLP243、CJW55-10、CJLP475の経口投与が、免疫不全マウスにおいて細胞媒介性免疫を誘導できるかどうかを調べた別の最近の研究では、3つのプロバイオティクス株すべての摂取が、インターフェロン-γ（IFN- γ）、IL-1 β、IL-6、IL-12、TNF- αを促進することが示された[83]。さらに、誘導性一酸化窒素合成酵素レベルとコスティミュレイトリー分子（CD80とCD86）も、これらのプロバイオティクスで処理した後、BMDMにおいて制御され、NK細胞の細胞傷害性と免疫細胞の増殖も上昇した [83]。臨床例研究やin vivoのデータと一致して、最近の系統的レビューとメタアナリシスでも、プロバイオティクスの補充は、特に関節リウマチや慢性腎臓病などの既存の疾患を持つ人において、IL-6などのサイトカインの上昇を通じて、疾患に対する効果がないか、宿主の健康に悪影響を及ぼすかのいずれかであると結論付けられている [84,85] 。
アレルギー反応
皮膚アレルギー、アレルギー性喘息や鼻炎、食物アレルギーなどのアレルギー性疾患は、ますます一般的になってきている（図1）。プロバイオティクス療法などの代替療法がアレルギー疾患の治療法として検討され、試みられているが、結論は出ておらず、矛盾した結果となっている。In vitroおよびin vivoの研究では、アレルギー治療におけるプロバイオティクスの有望性が示されているが、生活習慣、臨床表現型、気道マイクロバイオーム、健康状態、性別、年齢など、個人間の不均一性が大きいため、臨床的証拠はまだ不足している［[86]、[87]、[88]、[89]］。さらに、プロバイオティクスの投与は、高リスクの成人や小児において感作を増加させる可能性がある [90,91]。例えば、新生児の微生物叢では、アレルギー疾患は通常、乳酸菌やビフィズス菌の減少を含む微生物多様性の減少によって先行する [92]。また、周産期におけるプロバイオティクスの使用は、13歳など、その後の発育段階において、ネコやイヌのフケに対するIgE感作の頻度と関連している [90]。
4.1. 皮膚アレルギー
アトピー性皮膚炎（AD）は慢性の炎症性皮膚疾患で、10～20％の人、特に乳幼児が罹患している［93］（図1）。これまでの研究で、プロバイオティクスが小児と成人の両方でADを予防・治療できることが示されている [94,95]が、現在の文献では肯定的な研究結果がある一方、効果がないと報告しているものもあるため、ADの管理におけるプロバイオティクスの導入にはまだ決定的な証拠が不足している。さらに、ある研究グループでADに有効であると証明された同じプロバイオティクス株が、別の研究グループでは有効でない可能性もある [93,96]。例えば、中等度または重度のアトピー性皮膚炎を持つ1～36ヵ月の乳児にシンバイオティクスまたはプラセボを投与し、アトピー性皮膚炎の重症度（SCORAD）をスコア化したところ、プラセボ群（22.3）とシンバイオティクス群（24.2）の間でSCORADの合計の平均減少に有意差はなかったことが明らかになった［97］。乳児アトピー性皮膚炎に対するラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）の影響に関する他の2つの研究結果では、臨床症状（SCORAD、そう痒症、睡眠障害）、免疫学的パラメータについて、プロバイオティクス治療終了時にプラセボ群と対照群の間に有意差はなかったことが明らかにされた［98,99］。さらに、生後6ヵ月間は、アレルギー女性の新生児（n = 231）に乳酸菌（LAVRI-A1）またはプラセボを投与した。6ヵ月後と12ヵ月後に、乳児のADとその他の症状を評価したところ、プロバイオティクス群の感作率がプラセボ群よりも有意に高いことが判明した［91］。この結論の出ない、時には矛盾するデータは、Tan-Limら（2021年）によって十分に検討された［88］。重要な点として、著者らは、小児ADにおけるプロバイオティクスの使用に関する包括的なシステマティックおよびメタアナリシスを通じて有害事象の発生を強調し、例えば、混合群プロバイオティクスの使用は、低質エビデンス（RR = 1.06、95％CI 0.02-51.88）に基づいて、プラセボと比較してより多くの有害事象を引き起こす可能性があるとしている［88］。さらに複雑なことに、菌株の特異性、時間、投与時間のばらつきも臨床結果に影響を及ぼす可能性がある。したがって、処方時にはこれらの要因を考慮すべきである [100] 。一方、湿疹やアトピー性感作性などの他の皮膚アレルギー疾患に関する臨床研究では、プロバイオティクスはそれぞれの疾患の予防や有病率の低下には効果がないことが示されている [101] 。
4.2. アレルギー性鼻炎と喘息
皮膚アレルギーに加えて、アレルギー性鼻炎と喘息の予防や治療におけるプロバイオティクスの使用も懸念される（図1）。良好に管理された条件下での動物実験により、ある種のプロバイオティクス株が喘鳴や喘息の予防に役立つという実質的な証拠が得られているが、出生前および出生後の投与を含む小児および乳児を対象とした臨床研究の結果は、それほど心強いものではなかった [102] 。現在の文献では、小児喘息やアレルギー性鼻炎の予防にプレバイオティクスやシンバイオティクスの使用を推奨する根拠はほとんどないという見解が共有されている [102,103] 。さらに、最近の研究では、プロバイオティクスサプリメントの摂取は、乳児の喘息リスクの低下とは関連しないことが示されており［[102]、[103]、[104]］、プロバイオティクスの中には、使い方を誤ると有害になるものさえある［105］。例えば、アレルギー性鼻結膜炎の有病率は、周産期および小児期にプロバイオティクスを摂取している患者で増加した [105]。さらに、宿主と環境との間の複雑な相互作用も、プロバイオティクスの効果に大きなばらつきを引き起こしている。一方、プロバイオティクスに対する宿主ごとの腸内細菌叢の反応は、有害なものを含む著しく多様な効果をもたらす可能性がある [86,96] 。
4.3. 食物アレルギー
食物アレルギーに関する研究は、一般に乳児集団、特に母乳育児と乳児の発育との関係に焦点が当てられている。母乳育児は、乳児の腸内微生物コロニー形成を支持し、新生児免疫系の発達を促す最も重要な出生後因子であるためである [106] 。乳児期早期に腸内細菌叢が十分に確立されていないことが、食物アレルギー発症の重要な要因であることが確認されており [107]、乳児用ミルクにプロバイオティクスが強化されているのは当然のことである。アレルギー疾患（主に食物アレルギーとアトピー性皮膚炎）の増加に対する早期ミルク曝露の影響については、まだ議論の余地がある。母乳育児の補助としてCMPを早期に摂取することで、耐性が促進され、ミルクアレルギーのリスクが低下することを示唆する実験結果もあるが [108,109]、文献を検索した最近のレビューでは、早期からのミルク補給はIgE感作および食物アレルギーの発症を促進する可能性さえあることが判明している [110] 。これらの相反する結果は、アトピーの家族歴、結果の数、母乳育児の期間、離乳、分析時の年齢、定義などの交絡因子に起因している可能性がある [87,110] 。最近の研究では、プロバイオティクスの摂取が小児の食物アレルギーのリスクを低下させることが示されている［[111]、[112]、[113]］。いくつかの有望な結果は、主に腸内細菌叢に対する特定のプロバイオティクスの効果に関連しているが、CMAにおけるプロバイオティクスの有益な役割に関する臨床的証拠は、まだ結論が出ていない [114,115] 。最近の系統的レビューでは、895人のCMA小児患者を含むランダム化試験を検討した結果、プロバイオティクスが症状を緩和することが示されたが、SCORADの結果は正確ではなく、明確な結論は導き出せなかった [116] 。皮膚アレルギーと同様に、牛乳アレルギーにおけるプロバイオティクスの効果に関する研究も、現在の文献では健康状態や家族遺伝歴の点で研究が乏しく異質であるため一貫性がなく、授乳中の母親と乳児におけるプロバイオティクス使用の効果的な管理と規制を妨げている [87] 。
代謝障害
脂質異常症、グルコースホメオスタシスの調節障害、肝機能および腎機能の悪化、動脈血圧の上昇、ならびに過剰体重、腹部肥満および/またはインスリン抵抗性を特徴とする疾患である [118] 。メタボリックシンドロームは、一般的に心血管疾患と2型糖尿病のリスクを高める [119] 。消化管内微生物叢の組成の変化が、肥満に関連したインスリン抵抗性の発症に関与していることが多くの研究で示されており［[120]、［121］、［122］、これが代謝異常の原因となる。後者を克服するために、プロバイオティクスが使用されてきたが、その結果は、障害の予防であれ制御であれ、圧倒的に肯定的なものではなく、いくつかの研究では予期せぬ副作用さえ報告されている。
5.1. プロバイオティクスは脂質代謝障害と関連している
いくつかのin vivo研究では、プロバイオティクスは脂質代謝の調節に効果がないばかりか、マウスに有害な反応を引き起こすことさえ示されている。例えば、ラットを用いた最近のin vivo研究では、腸内細菌由来の乳酸が、Gタンパク質共役受容体81（GPR81）を介した脂質代謝経路を通じて不安様行動を促進することが明らかになった［123］。ラットを対照群と不安群に無作為に割り付け、30日間さまざまなストレス状況と一連の行動テストを行った。その後、糞便サンプルを処理して、16S rRNA配列、非標的メタボローム解析、組織学的解析、PCR解析、ウェスタンブロット解析を行った。その結果、不安ラットは乳酸レベルが有意に高く、腸内微生物によって産生された乳酸がGPR81乳酸受容体を活性化し、脂肪分解によってもたらされる脂質代謝障害を調節することによって、精神運動不快や学習・記憶障害などの不安様行動を引き起こすことが示された。さらに、これらのラットの肝臓におけるGPR81の活性化は、脂肪分解のアデニル酸シクラーゼ（AC）-プロテインキナーゼA（PKA）経路の阻害と、炎症を引き起こす腫瘍壊死因子（TNF）の増加をもたらした［123］。他の最近の研究では、乳酸菌が小腸に細菌を大量に蓄積させ、乳酸菌発酵食品によって産生される乳酸が、さらに脳の霧 [124]、記憶力、認知機能障害の一因となることも示されている [125]。さらに別の研究では、E.フェカリス菌プロバイオティクス株が脂質代謝を阻害することによって、ラットの高血圧と腎障害を引き起こすことがわかった [126]。また、プロバイオティクスの使用はHDL-C値を上昇させ、その極端な高値または低値は死亡リスクの上昇と関連していた [127,128]。一方、ある研究では、プロバイオティクス投与によるマウスの食餌、体重、血清トリグリセリド値に有意な変化は見られなかったと報告している [129]。同様に、インシリコ研究でも、メタボリックシンドロームに対するプロバイオティクスの効果は、臨床的には重要ではないことが示された［130］。さらに、プロバイオティクスは微生物叢を変化させ、代謝指標と体重減少を促進することが判明しているが、特定のタイプの中心脂肪組織、主に内臓と皮下脂肪組織に対する効果は一貫していない [131]。
5.2. プロバイオティクスはインスリン抵抗性の治療には効果がないようである。
インスリン抵抗性は、妊娠糖尿病の主要な原因の一つであり、妊娠第2期から第3期に起こる耐糖能異常の一種である [132] 。インスリン抵抗性は、肥満、妊娠、ライフスタイルなどの危険因子によって悪化する可能性がある [133] 。現在の文献では、プロバイオティクスが空腹時血糖値（FPG）および糖化ヘモグロビン（HbA1C）を有意に低下させることにより、糖代謝障害に対する治療の可能性が示唆されている [134,135] 。しかしながら、最近のいくつかの臨床研究では、プロバイオティクスの摂取は糖尿病、特に妊娠糖尿病に対して限定的な緩和効果しか示さないか [138]、あるいはプロバイオティクスを単剤で使用してもプレバイオティクスと併用しても、過体重および肥満の女性における妊娠糖尿病のリスク低減や糖代謝の改善には効果がないことが示されている [139]。糖尿病患者におけるグルコース代謝、腸内細菌叢、腸透過性、好中球機能、QOLに対する多種類のシンバイオティックの効果を調べた別の研究では、主要アウトカムであるグルコース代謝は、糖尿病患者における多種類のシンバイオティックの介入中も変化しないことが示された［140］。さらに悪いことに、GDMの予測に対するプロバイオティクスの効果に関するシリコ研究では、プラセボ群と比較して、プロバイオティクスは子癇前症のリスクを増加させ（RR 1.85、95％CI 1.04～3.29、4研究、955人の女性、確実性の高いエビデンス）、妊娠高血圧症候群のリスクも増加させる可能性があることが示された（RR 1.39、95％CI 0.96～2.01、4研究、955人の女性）[141]。肥満 [142] 、うつ病 [143] 、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS） [144] などの非糖尿病患者では、プロバイオティクスは空腹時血糖値や定量的インスリン感受性チェック指数の低下といった糖代謝の調節や、膵β細胞機能への影響において有効な役割を果たさなかった。パーキンソン病患者における運動と代謝パラメータに対するプロバイオティクス補給の効果に関する研究では、プロバイオティクス補給はプラセボ群と比較して有意にインスリンレベルを低下させ、インスリン感受性を高めて認知障害を改善することがわかったが、プロバイオティクス摂取は総コレステロールやMDAなどの他の代謝特性には有意な効果を示さなかった［145］。したがって、代謝産物に対するプロバイオティクスの効果を検証するには、より大規模な臨床試験が必要である。
抗菌薬耐性遺伝子（ARG）の輸送促進
プロバイオティクスは、プラスミドやトランスポゾンといった移動性遺伝要素の形で耐性遺伝子を保有することが知られており［[146]、[147]、[148]］、ARGが宿主微生物叢に移行して自然環境にARGリザーバーが形成される危険性は、特にARGが病原菌に獲得された場合にヒトの健康を危険にさらし、治療に有効な抗生物質の選択肢を狭めてしまう（図1）。プロバイオティクスに関する文献は、このトピックに関する数多くの報告や総説で溢れており、これはプロバイオティクスの最も重大な懸念事項である [24, [147], [148], [149], [150], [151], [152], [153], [154], [155], [156], [157]]。多剤耐性プロバイオティクスや、ヒトサンプル、動物、食品、健康補助食品からのプロバイオティクス中のARGの存在については、多くのエビデンスが報告されているが[158]、[159]、[160]、[161]、[162]、[163]、[164]、[165]、ヒトサンプルや臨床研究、動物モデルからのARGのプロバイオティクスから病原体への移行を証明する直接的なエビデンスは、2007年以来報告されているにもかかわらず、ほとんどない。その最初の研究では、発酵ドライソーセージから分離されたラクトバチルス・プランタラムが、テトラサイクリン耐性遺伝子tet(M)とエリスロマイシン耐性遺伝子erm(B)を持つプラスミドをエンテロコッカス・フェカリスJH2-2に転移させることができた[166]、 に、腸球菌から市販のラクトバチルス・アシドフィルス株へのバンコマイシン耐性の原因となるvanAの最初の転移が、in vitroだけでなくin vivoでも実証され、抗生物質の圧力がなくてもマウスの消化管を通過する際に高い頻度で転移することが示された [167]。同様に、L. plantarumからE. faecalisへのerm(B)含有プラスミドpLFE1の高い移行頻度は、抗生物質非存在下でのin vitroフィルター交配実験と比較して、gnotobioticラットで観察された。エリスロマイシンを投与した場合、移行率はほぼ100%まで有意に増加した[168]。
6.1. ヒトにおける腸内レジストーム拡大の証拠
しかし、最近2021年に発表された研究で、ヒトのARGリザーバーに対するプロバイオティクスの効果を調べたものは、我々の知る限り1件のみである［169］。メタゲノム解析の結果、市販のプロバイオティクスを補給すると、抗生物質未投与の健康な個体やコロニー形成寛容な個体の腸内ではARGが減少したが、抗生物質と一緒に投与すると、プロバイオティクスはヒトとマウスの下部消化管でレジストームの拡大をもたらした。興味深いことに、プロバイオティクスに関連した消化管粘膜におけるレジストームの拡大は、プロバイオティクス由来の耐性遺伝子ではなく、バンコマイシン耐性遺伝子を持つ細菌の増加によって達成された。注目すべきことに、これらの影響は便サンプルには見られなかったことから、直接サンプリングによる腸内レジストームのメタゲノム解析の重要性が浮き彫りになった [169]。以前、別の研究で、1000種類以上の非抗生物質がヒトの腸内細菌叢に及ぼす影響を調べたところ、抗共染性活性を持つ薬剤は抗生物質様副作用も示すことが判明した。重要なことは、抗生物質と非抗生物質に対する細菌種の感受性プロファイルには相関関係があるため、これらの薬剤が抗生物質によって誘導される耐性メカニズムと同じメカニズムを呼び起こす可能性があることで、プロバイオティクスを含む代替抗菌剤を生物治療薬として使用するリスクが浮き彫りになったことである [170]。
6.2. ARGの伝播に関するin vivoおよびin situの証拠
発酵大豆ミールやブタの消化管における最近の報告のような、in vivoおよびin situの研究では、プロバイオティクス腸球菌間でバンコマイシン（vanA）およびクロラムフェニコール耐性遺伝子を保有するプラスミドの遺伝子間移行が、多座位シークエンスタイピング（MLST）およびトランスコンジュガントのパルスフィールド・ゲル電気泳動（PFGE）分析によって確認された [171]。ラットを用いた別の研究では、L. salivariusまたはL. reuteriからE. faecalis JH2-2への、エリスロマイシン耐性およびテトラサイクリン耐性遺伝子erm(B)、ならびにtet(M)、tet(L)およびtet(W)遺伝子の接合体移入も報告されている。重要なことに、チキンソーセージ、発酵乳、イドリの衣の食品発酵中にその場で調べたところ、汚染物質を表すために意図的に導入された病原体リステリア（Listeria monocytogenes）とエルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）は、エリスロマイシンとテトラサイクリンに耐性であることが判明した[172]。従来の鶏肉と有機鶏肉から採取された乳酸菌の耐性プロファイルを比較した研究では、従来の鶏肉にはエリスロマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン耐性菌が約5～7桁多いことが示された[173]。これらの細菌は、反復PCRプロファイリングと16S rRNA遺伝子配列決定により、Enterococcus faecium、Enterococcus durans、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus pentosus、Lactobacillus salivariusと同定され、トランスポゾン関連耐性遺伝子erm(B)、msr(C)、msr(A/B)、tet(M)、tet(L)、tet(K)を保有していた。さらにin vitroとラットで行われた共役実験では、E. faecium M3GとL. plantarum S11Tが、エリスロマイシン耐性遺伝子とテトラサイクリン耐性遺伝子をE. faecalis JH2-2に転移できることが示された[174]。スターター培養と保護培養の乳酸菌を調べたより最近の研究では、テトラサイクリン、カナマイシン、クロラムフェニコールに対して表現型的に耐性であり、aph(3')-IIIaとcatが同定された耐性遺伝子の中で最も優勢であった[174]。重要なことは、in vitroのフィルター交配と、食品マトリックス上でin situで実施された接合実験の両方が、Lactococcus lactis、Pediococcus pentosaceus、Lactobacillus plantarum由来のテトラサイクリン耐性遺伝子tet(K)とtet(M)が、E. faecalis JH2-2に移行する可能性があることを示したことである[174]。
6.3. ARGの伝播を推測する間接的証拠
多剤耐性プラスミドを保有する常在菌について行われた研究から得られた間接的証拠は、マウスの腸に定着した後、腸内細菌にプラスミドが移行する可能性を示した。アンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリンに耐性を示すblaTEM、tet(A)、aphA遺伝子を持つRP4プラスミドを持つ大腸菌K-12 MG1655は、抗生物質への曝露に対する進化的適応を経て、増殖やバイオフィルム形成の改善などの変化に加え、多剤耐性表現型を示した[175]。後者は、トリプトファナーゼを触媒とするインドール形成をコードするtnaA遺伝子のアップレギュレーションと関連しており、進化した株ではより高い個体群密度を維持することができた。その他の遺伝子型の変化としては、排出ポンプ、外膜タンパク質、多剤耐性タンパク質、マクロライド輸出タンパク質をコードする染色体遺伝子のアップレギュレーション、および結合体転移タンパク質、複製タンパク質、β-ラクタマーゼTEM前駆体、アミノグリコシド3′-リン酸転移酵素、テトラサイクリン耐性タンパク質Aをコードするプラスミド保有遺伝子のダウンレギュレーションが挙げられる。重要なことに、RP4プラスミドは大腸菌、E. fergusonii、K. pneumonia、K. singaporensis、B. fungorumを含む他の腸内細菌に移行することができた。総合すると、適応によって誘発された遺伝子型および表現型の変化によって、プラスミド保有株の生存期間の延長が可能になり、ひいてはマウスの腸内でのプラスミド移行が促進された [175]。
M-SHIME（mucosal simulator of the human intestinal microbial ecosystem）と呼ばれる模擬大腸を用いたある研究では、同じ常在性大腸菌モデルMG1655を用いて、ブロイラー鶏に由来し、セフォタキシム耐性、テトラサイクリン耐性、スルファメトキサゾール耐性の遺伝子を持つp5876プラスミドが、内腔および粘膜の常在性大腸菌群に移行することが示された［176］。この移行は、食事のサイズや消化にはまったく影響されない。重要なことは、耐性コロニーの96%がPCR法でp5876プラスミドを含んでいたことで、著者らは、MB6212株から直接プラスミドを獲得したか、別の経共役菌を介して間接的に獲得したか、あるいは増殖中に垂直移行したものと考えている[176]。別の研究では、リンコマイシン耐性の原因となるlnuA遺伝子を持つプラスミドpSELNUは、マウスの腸内を通過する際に抗生物質の圧力がなくても、Staphylococcus equorum KS1030からStaphylococcus saprophyticus KM1053に移行することが示された[177]。対照的に、大豆マトリックス上でインサイチュで調べると、pSELNUプラスミドは、高塩分発酵食品に含まれるStaphylococcus equorum株によく見られるが、リンコマイシン存在下でのみStaphylococcus saprophyticus KM1053に移行することができ、このことから、インビボ条件下での遺伝子水平移行効率が高いことが示唆される[177]。
6.4. 食物連鎖に沿ったARGの伝播を示唆するメタゲノミクス研究
ヒトにおいて、中国人38人、デンマーク人85人、スペイン人39人からなる162人を対象としたメタゲノミクス研究では、410万個の腸内遺伝子から合計1093個のユニークなARGが同定され、これは腸内細菌叢の0.266％に相当し、土壌や水などの他の自然環境よりもはるかに高いことが著者らによって明らかにされた [178]。その後、ARGは149種類の耐性遺伝子タイプに分類され、そのうち95種類と54種類が単剤耐性遺伝子タイプと多剤耐性遺伝子タイプであると判定された。遺伝子型を異なる集団の個体にマッピングしたところ、中国とデンマークの集団では133遺伝子型が、スペインの集団では128遺伝子型が検出された。シークエンスカバレッジに基づく遺伝子の相対的濃縮度を調べたところ、腸内遺伝子総数に占めるARGの割合が最も高かったのは中国人（0.94％）であり、デンマーク人（0.89％）、スペイン人（0.44％）と続いた。特筆すべきは、中国人の1サンプルは89の耐性遺伝子タイプを有しており、これはプール中最高であった一方、最低はデンマークの1サンプルの33遺伝子タイプであった。ARGのant6ia、bacA、vanRA、vanRG、tet(32)、tet(40)、tet(O)、tet(Q)、tet(W)は3つの集団のすべてのサンプルで同定され、erm(B)は1つのサンプルを除くすべてのサンプルで認められた。興味深いことに、アメリカの豚の糞尿ピットのバクテロイデス株から初めて同定されたtet(36)を含む、動物飼料に一般的に使用されているテトラサイクリンに対する耐性を付与する遺伝子が、中国人の16％近くで検出されたが、他のコホートでは検出されなかった[178]。批判的なことに、同じグループによるフォローアップ研究では、畜産で使用される抗生物質は、ヒトの医療で使用される抗生物質よりも、ヒトの腸内のARGを濃縮する影響が大きいことが判明した [179]。これは、ヒトと動物や土壌を含む環境中のARGの共通プールを明らかにした先行研究とも一致する。間接的ではあるが、これらの研究は、ARGが農場から食卓までの食物連鎖の構成要素に沿って拡散・蓄積されることを推論している［[180]、[181]、[182]］。したがって、スターターカルチャー、発酵食品・飲料、健康補助食品に広く応用されているプロバイオティクスが、ARGの拡散を促進または悪化させる可能性が考えられる。
6.5. ARG移行の試験管内証拠
近年、いくつかの試験管内試験で、プロバイオティクス菌株から代表的な病原菌へのARG転移が可能であることが証明されている。そのような例のひとつが、エレクトロポレーションと形質転換による、テトラサイクリン耐性遺伝子tet(K)のラクトバチルス・ファーメンタムから、テトラサイクリン耐性遺伝子を持たず、テトラサイクリンに対する表現型耐性もないグラム陰性腸内常在菌であるシトロバクター・フロウンディへの転移である [183]。別の研究では、イドリー生地、鶏肉、羊腸などの動物や食品から分離されたラクトバチルス・ファーメンタム（Lactobacillus fermentum）、エンテロコッカス・ヘイライ（Enterococcus hairae）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）のマクロライド-リンコサミド-ストレプトグラミン（MLS）耐性が、フィルター交配試験により検査されたE. faecalis JH2-2、ラクトコッカス・ラクチス（Lactococcus lactis）、アシネトバクター（Acinetobacter）に移行することが示された［184］。この乳酸菌はerm(B)、mefA/E遺伝子msrA/Bを含んでおり、特にエリスロマイシンとクリンダマイシンの耐性が3-4倍高かった。ビフィズス菌に関する別の研究では、エリスロマイシン耐性遺伝子erm(X)が、Bifidobacterium catenulatum subsp. Kashiwanohense DSM 21854から、Bifidobacterium longum subsp. Suis DSM 20211を含む他のビフィズス菌株に転移できることが、コンジュゲーションアッセイによって示された[185]。さらに全ゲノム配列決定と比較ゲノム解析により、erm(X)遺伝子はゲノムアイランドBKGI1上に位置し、このアイランドはビフィズス菌の菌株によっては非常に不安定で切除可能であるため、夫婦間で移動可能であり、転移可能であることが明らかになった。BKGI1ホモログは他のビフィズス菌、特にB. longum株にも存在することから、ゲノムアイランドBKGI1はビフィズス菌におけるerm(X)の拡散と統合を媒介する[185]。市販のプロバイオティクス健康食品から分離されたラクティプランタラム（Lactiplantibacillus plantarum）の適応進化により、ヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に使用されるアモキシシリン-クラブラン酸とクラリスロマイシンに対する耐性が増加した娘株が生まれた [186]。クラリスロマイシンとアモキシシリン-クラブラン酸に対する耐性の増加は、フルオロキノロン系やセファロスポリン系など他のクラスの抗生物質に対する耐性の発達も伴うが、アミノグリコシド系、テトラサイクリン系、リファンピシン系に対する耐性は減少した。適応した抗生物質耐性株と親株のゲノムを比較解析したところ、点突然変異や、トランスポザーゼ遺伝子ISLpL3のエステラーゼ遺伝子への挿入など、耐性化の原因と考えられる大規模なゲノム再配列が検出された。興味深いことに、この抗生物質耐性株は、L. plantarum共生菌の自然宿主であるキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）における病原性の増加を伴っており、卵数、胚死滅、ハエの腸細胞におけるDNA損傷などの生存・繁殖研究によって評価された[186]。
6.6. ARG転移を示唆するインシリコ研究
完全なプロバイオティック細菌ゲノムの数が増え、ARG-ANNOTやResfinderのような既存のARGや推定ARGを検出するためのバイオインフォマティックツールが開発されたことから、最近のインシリコ研究では、126の完全なプロバイオティック細菌ゲノムを解析し、多くのARGを検出した。著者らは、ビフィドバクテリウム菌とラクトバチルス菌の両方に見られるテトラサイクリン耐性遺伝子tet(W)が最も豊富であることを発見した[187]。20の単離株と27のメタゲノムからなるプロバイオティクスサンプルから47のショットガンシーケンスデータセットを解析した別の研究では、抗生物質の排出、不活性化または透過性の低下、抗生物質の標的の変更、保護、または置換などの既知のメカニズムで作動する70以上のARGが検出された [188]。これらのARGは、リファンピシン、広域β-ラクタマーゼ（ESBL）、テトラサイクリン系抗生物質など、幅広い抗生物質に対する耐性を示すが、これはrpoB変異体、TEM-116、tet(W/N/W)遺伝子が解析の中で最も多いことからも明らかである。モビローム、プラスミド、ファージに関する追加解析でも、これらのARGの多くが転移可能であると結論づけられた[188]。ビフィズス菌に関する別のインシリコ複合文献解析では、アミノグリコシド、ポリペプチド、キノロン、ムピロシンに対する耐性が最も多く、エリスロマイシン、テトラサイクリン、フシジン酸、メトロニダゾール、クリンダマイシン、トリメトプリムに対する耐性は多様であることが明らかにされた [189]。著者らは、ビフィズス菌に存在することがすでに知られているcmXおよびtet(Q)保有プラスミドを除いた831のビフィズス菌ゲノムから、38のユニークな参照ARGと一致する3520の推定ARGをBLASTp検索により同定した。これらのARGは、アミノグリコシド系、マクロライド系、テトラサイクリン系、トリメトプリム系、フルオロキノロン系、ポリペプチド系抗生物質に対する耐性を付与するもので、その多くは移行可能である。他の研究と一致して、rpoB変異体はもう一つのハウスキーピング遺伝子であるムピロシン耐性イソロイシルtRNA合成酵素ileSと共に存在した。テトラサイクリン耐性遺伝子tet40、tetC、tetO、tet(W/N/W)も存在した。その他、クロラムフェニコール耐性のcmX、catl、cat-TC、トリメトプリム耐性のdfrF、フルオロキノロン耐性のQnrB19、QnrB10、EfmA、EfrB、ポリペプチド耐性のbcrA、アミノクマリン耐性のparYなどの遺伝子が解析に用いられた[189]。
結論と展望
疾病の予防と治療におけるプロバイオティクスのポジティブな効果は十分に立証されているが、その投与量と長期的な安全性、特に基礎疾患を有する患者における安全性については疑問が残る。健康への有害な影響の多くは、免疫不全患者に起こる二次感染であり、健常人での同様の発生は比較的まれであることは注目に値する [190] 。プロバイオティクスの投与が、死亡率の低下や入院期間の短縮などに効果がなかった例もある [191] 。ランダム効果メタ解析と臨床試験逐次解析を用いた最近の権威あるレビューでは、プロバイオティクスの投与は、重症患者における人工呼吸器関連肺炎と下痢の発生率の減少に効果がないだけでなく、有害作用のリスクが有意に高いという結論が出されている [192] 。さらに、プロバイオティクスの臨床的使用に関する結論が明らかでない主な理由として、臨床研究の不十分なデザインと偏った結果評価が挙げられている [191] 。これらの理由から、医療関係者は、特に重症患者におけるプロバイオティクスの使用に注意を促している［[190]、[191]、[192]、[193]］。一方、単一株ではなく異種株プロバイオティクスの投与により、手術関連合併症や手術部位および非手術部位の感染を有意に減少させることができることが報告されている [194] 。しかしながら、これらの効果は、プロバイオティクスの種類、投与量、投与頻度が研究間で非均一であるため、結果に大きなばらつきがあり、不規則である [194,195] 。この苦境は、個体間に内在するマイクロバイオームの違いによってさらに悪化している [190] 。
プロバイオティクスと既知の薬剤との相互作用に関する情報も乏しい［196］。例えば、プロバイオティクスは抗凝固薬であるワルファリンの作用に拮抗するという仮説がある [197]。別の例では、プロバイオティクスのS.boulardiiは抗真菌薬とも相互作用する可能性があり、そのためこのプロバイオティクスの効力が低下する [198]。さらに、プロバイオティクスは医薬品のバイオアベイラビリティ、有効性、安全性にも影響を及ぼす可能性がある [196]。このような研究が少ない理由のひとつは、プロバイオティクスが栄養補助食品、栄養補助食品、または食品に分類され、医療品や医薬品よりも規制が緩いことである [25,199]。したがって、プロバイオティクスと特定の食品、栄養素、および／または臨床的に重要な薬物、特に慢性疾患患者に投与される薬物との相互作用に焦点を当てた研究が必要である。
プロバイオティクスを生きたバイオ治療薬として開発するために、遺伝子工学や遺伝子編集技術を活用する新たな技術が採用されている [200,201]。例えば、プロバイオティクスは、インターロイキン、リノール酸、治療用酵素、抗菌タンパク質などの様々な化合物を分泌するように工学的に設計されており、腫瘍の成長を抑制し、病原体を阻害し、炎症を抑え、代謝障害を治療したり、抗体産生を誘発する抗原を発現させたり、標的化ワクチン接種や診断のためのシグナルを生成したりすることができる［[202]、[203]、[204]、[205]、[206]、[207]、[208]、[209]。現在、米国と欧州の当局は、導入された新しい遺伝子がプロバイオティクスのゲノムに組み込まれ、操作された細菌が移動性遺伝要素に搭載されたARGを持たないことを要求している [200]。プロバイオティクスの恩恵を十分に享受するためには、このような規制を厳格に実施し、特に公衆衛生のあり方が常に問われている発展途上国では、まだ導入されていないとしても、世界的に導入すべきである。
ARGを保有するプラスミドの除去または硬化は、市販のプロバイオティクス株Lactobacillus reuteri ATCC 55730にも適用され、テトラサイクリンおよびリンコサミド耐性遺伝子tet(W)およびInu(A)を保有する2つのプラスミドを除去して、L. reuteri DSM 17938を生成することに成功している。CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）やCRISPR関連（Cas）タンパク質などの新しい手法や技術の精度と効率が向上していることから、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Bifidobacterium animalis subsp. これによって、既存のプロバイオティクス菌株や新しいプロバイオティクス菌株を、特にリスクのある人々に広く応用することが可能になる。
結論として、この総説は、消費者、食品科学者、医療従事者に健康リスクについて情報を提供すると同時に、プロバイオティクスの副作用に焦点を当て解明する研究を奨励するものである。この知識は、プロバイオティクスの腸内健康への利用に役立つだけでなく、皮膚、口腔、呼吸器、肺など、腸以外のマイクロバイオームにも拡大する可能性がある。
資金提供
Dr. Aloysius Wongは、温州基安大学Student Partnering with Faculty/Staff（SpF）研究プログラム（SpF2021002）の助成を受けた。
データの利用可能性
論文に記載された研究に使用されたデータはない。
CRediT著者貢献声明
Xiangyi Liu：執筆-校閲・編集、執筆-原案、調査、形式分析、データキュレーション、概念化。Haiyi Zhao： 執筆-校閲・編集、執筆-原案、調査、形式分析、データ管理、概念化。アロイシャス・ウォン 執筆-校閲・編集, 執筆-原案, スーパービジョン, リソース, プロジェクト管理, 方法論, 調査, 資金獲得, 形式分析, データキュレーション, コンセプチュアル化.
利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。
謝辞
Eric Yang博士が代表を務める温州市応用生物医薬情報学重点研究室および浙江省バイオインフォマティクス国際科学技術協力センターによる管理、技術、後方支援に感謝する。
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