マウスとヒトにおけるレシピエントに依存しない高精度FMT反応予測と最適化

2023年8月16日 09:31

オープンアクセス
公開日：2023年8月14日
マウスとヒトにおけるレシピエントに依存しない高精度FMT反応予測と最適化

https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-023-01623-w

Oshrit Shtossel, Sondra Turjeman, ...Yoram Louzoun 著者一覧を見る
マイクロバイオーム第11巻、論文番号：181（2023）この記事を引用する

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指標詳細

要旨
背景
微生物叢の構成によっては、肥満、アレルギー、治療が効かないなど、否定的な転帰をたどることがある。微生物叢の操作または補充は、健康な状態に関連するコミュニティを回復させることができる。このような介入は、典型的にはプロバイオティクスや糞便微生物叢移植（FMT）である。FMTのドナー選択は現在、レシピエントにおける予想される微生物叢組成や関連する健康上の利点よりも、むしろドナーの表現型に基づいている。しかし、ドナーと移植後のレシピエントの状態は大きく異なる。我々は、理想的なドナーを同定し、ドナーのマイクロバイオームのみに基づいてFMTの期待される結果を予測するアルゴリズムを提案する。また、要求される結果が異なる場合にFMTを最適化する方法を示す。

結果
我々は、複数のマイクロバイオーム特性を用いて、ドナーと移植後のレシピエントのマイクロバイオームが大きく異なることを示し、ヒトからマウスまたは他のヒトへの移植（抗生物質の前処置の有無にかかわらず）について、ドナーのマイクロバイオームと、利用可能な場合は人口統計学のみを用いて、レシピエントの移植後の状態（生着成功と臨床転帰）を予測するツールを提案する。この予測法をde novo FMT実験を用いて検証し、必要とされる目標の配列を最適化する移植を選択できる可能性を強調した。

次に、予測器と生成的遺伝的アルゴリズム（GA）を組み合わせることにより、最良に計画された移植（細菌カクテル）を特徴付けるためにこの方法を拡張した。さらに、FMTが望ましいマイクロバイオームや表現型を作り出すためには、限られた分類群数で十分であることを示す。

結論
既製のFMTでは、レシピエントに依存しない最適化されたFMT選択が必要である。このような移植は、最適なドナーから、あるいは培養された微生物群から行うことができる。我々はマウスとヒトのレシピエントにおいて、両方のタイプの操作が可能であることを示した。

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背景
ここ数十年、ヒトの腸内細菌叢と宿主の健康との関係は、代謝異常から自己免疫疾患、精神疾患まで、幅広い病態で示されている [1,2,3,4,5,6]。この関係は相関的なものだけではない。糞便微生物叢移植（FMT）は、様々な実験において無菌（GF）マウスへの表現型の移植に成功している [7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。いくつかの研究によって、疾患の状態と特定の細菌分類群、およびこれらの分類群に直接関連する主要な代謝経路との間に関連があることが判明している。しかし、疾患を治療したり完全に予防したりするための具体的な作用機序への移行は、依然として不明である。

多くの場合、微生物叢は複雑なコミュニティであるため、処方すべき特定の細菌株や代謝産物を見つけることは困難である。さらに、臨床研究では、GF動物を用いた実験セットアップや極度に制御された環境下での研究とは異なり、実生活のノイズが含まれる。他の微生物が混在する環境下で単一菌株のコロニー形成を確実に行うことは困難であり、複雑な微生物叢の中で特定の微生物の機能性を予測することはほぼ不可能である。微生物に基づく治療の完全な個別化は、まだコストが高くつき、不必要でさえあるかもしれない。

修復的FMTはCDI（クロストリジオイデス・ディフィシル感染症）の一般的な治療法であり、他の様々な疾患でも研究されている[17]。FMTとは、ドナーの腸内細菌叢の内容をレシピエントに移植することである。ヒトのレシピエントでは、レシピエント自身の不衛生なマイクロバイオームを一掃し、コロニー形成の確率を高めるために、抗生物質を投与した後に移植が行われることが多い[18, 19]。マウスでは、FMTはGFまたは抗生物質で治療したマウスで行われることが多いが、未治療の動物での研究も増えている。

FMTの初期の証拠は2000年近く前にさかのぼるが [20]、最近では、第二次世界大戦中に兵士の間で下痢を予防するためにFMTが使用されたという逸話がある [21]。正式に、医療分野でのFMTの使用が初めて記録されたのは1958年のことである［22］。マイクロバイオーム研究の出現により、この治療法は臨床的に再び注目されるようになった [23, 24]。現在、FMTは再発性CDIの治療法として臨床試験され、承認されている [25]。現在進行中の臨床研究には次のようなものがある：免疫療法治療に対する反応の改善 [26]、自閉症児のQOLの改善 [27]、体重減少の維持 [16]、さらには帝王切開による出産後の正常な新生児マイクロバイオームの回復 [28]。

FMTの成功は、多くの場合、何らかの定量的な疾患症状や病態の改善によって特徴付けられるが、コロニー形成の成功（全体的な豊かさ、または特定の微生物の豊かさ）のような他の技術的マーカーも、成功の印や有効性の予測に使用することができる［29］。一般に、健康なマイクロバイオームは多様性に富んでいる [30,31,32,33]。したがって、理想的なドナーは、レシピエントに高い微生物濃度をもたらすものであり、FMTの成功は、レシピエントの腸内に最大数の主要な微生物分類群がコロニー形成されるものであろう [34]。最後に、移植後のマイクロバイオームではなく、むしろ移植後の状態（臨床症状が少ない）に関連するFMTドナーを選択することを目指すこともできる［37］。

豊富な微生物叢のコロニー形成が期待できる主要なドナーを同定するためのツールは、臨床診療において非常に重要であり、複雑で多様なドナーの微生物叢からどの分類群が最も生着しやすいかを事前に予測する能力は、「有益な」微生物がすでに同定されている疾患のドナーを選択する際に役立つ。しかしながら、宿主におけるドナー微生物叢のコロニー形成は必ずしも直線的ではないことが示唆されており[26]、どのドナーの微生物がレシピエントに生着するかを決定するメカニズムや動態は十分に理解されていない。

ドナー株からレシピエントへの伝播を追跡できる初期の研究は、ごく少数のドナー-レシピエントペアに対してしか行われていない［38］。より大規模なFMT試験が完了し、菌株レベルのメタゲノミクスが進歩すれば、疾患にわたる一般的なFMTの生着効率パターンを解明するためのより深い解析が可能になり、FMT後のマイクロバイオーム組成を予測する統計モデルの開発につながる可能性がある[36]が、そのような豊富なデータセットがない場合は、ドナーの豊富さと存在量プロファイルに基づく線形仮定よりも、より微妙なアプローチが必要となる。

第一に、これまでの研究の大半が単一コホート [36, 39,40,41,42,43] に限定されており、コホート間および条件間の一般化可能性が限られている。

第二に、既存のクロスコホート操作の結果でさえ、レシピエントに関する情報が必要である。例えば、異なる臨床環境におけるFMTを調査し、シャノン多様性、種の構成、種の存在など、FMT後のレシピエントのアウトカムが提供された24の研究の最近の系統的メタアナリシスでは、ドナーとレシピエント（ベースライン）のマイクロバイオームと人口統計学的データの両方を使用して、これらのアウトカムを予測した [35]。このような方法は、既製のソリューションには使えない。

既製品の解決策や、（少なくとも特定の疾患群に対する）万能の治療法は、臨床における大きな野望の一つであり [44]、レシピエントに依存しないFMTの最適化が必要である。ここでは、ドナーデータのみを用いて、FMTレシピエントマウスとヒトにおける種の豊かさと分類群の有病率と存在量を予測し、そのような最適化が可能かどうかを検証する。次に、ヒトにおけるマイクロバイオームの特性を超えて、移植の臨床転帰の予測にまで解析を拡張する。最後に、このアプローチを用いて、理論的にはヒトドナーの糞便の代わりに微生物叢操作に使用できる理想的な合成微生物叢を再構築する。

iMicはマウスとヒトのレシピエント用に開発されたものである。次に、iMicによって同定された理想的なヒトドナーサンプルと最適でないヒトドナーサンプルを移植し、抗生物質処理したマウスでFMT実験を行い、モデルを検証した。そして、これらのモデルを遺伝的アルゴリズム（GA）で組み合わせ、拡張することで、移植に最適な市販の合成マイクロバイオーム組成を予測した。

実験方法
実験データセット
ヒトの糞便をGFマウスに移植した未発表のFMT実験1件と発表済みのFMT実験3件、およびヒトからヒトへの移植で得られたマイクロバイオームデータ（16S rRNA配列）に基づいてアルゴリズムを構築した（表1および表2参照）。実験の詳細はSupplementary Methodsに記載されているが、ヒトからGFへのコホートには、妊娠糖尿病[12]、食物アレルギー（未発表データ）、抗生物質曝露[13]、化学療法中[15]の患者の便のFMTが含まれていた。様々な臨床症状（例えば、Mayoスコアで測定される炎症性腸疾患（IBD）[37]、メラノーマ患者におけるPD-1療法への反応性[45]など）の改善という明確な臨床結果を持つ、ヒトからヒトへのコホートをさらに6つ解析した（16Sコホート2つとショットガンメタゲノミクス4つ、表3参照）。マウスの便サンプルは、FMT後に毎週採取し、Supplementary Methodsに記載されているように、16S rRNA遺伝子のV4領域の塩基配列を決定することによって特徴付けた。発表されたデータセットの一部は、NCBI（National Center for Biotechnology Information）のウェブサイトから、YAMAS（https://github.com/YarinBekor/YaMAS）という私たちの自家製マイクロバイオームダウンロード・解析パッケージを経由してダウンロードしたもので、PyPI（https://pypi.org/project/YMS/）からも入手可能である。

表1 ヒトからGFへの全コホートの特徴
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表2 公開されたヒトからヒトへの全データセットの特徴
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表3 臨床転帰が明らかなヒトからヒトへのコホートの特徴
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MLの命名法
本文中の機械学習（ML）用語の理解を容易にするため、本稿で使用した主なML用語を簡単に説明する。

モデル。モデルとは、任意の入力（我々の場合はドナーのマイクロバイオームアンプリコン配列バリアント-ASV）と適切な出力（我々の場合はサンプルのクラス/FMT後のレシピエントの表現型）の間の数学的関係である。MLでは通常、モデルは重みと呼ばれるパラメータのセットを含み、MLは "Training set "で入力と出力の間の関係とモデルが最もよく一致する重みを見つけることによってモデルを訓練する。

トレーニングセット。モデルの訓練に使われるデータの一部。トレーニングセットの入力データと出力データの間の適合の質は、"オーバーフィット "である可能性があるため、モデルの質を測る良い尺度ではない。

オーバーフィット。モデルが訓練セットのデータでは良い結果を出すが（通常はパラメータが多すぎるため）、未知のデータでは悪い結果を出す場合に発生する問題。

検証セット（Validation set）訓練セットとは別のセットで、モニタリングに使用されるが、訓練プロセスには使用されない。このセットは、"ハイパーパラメータ "の設定など、学習プロセスの一部を最適化するために使用することができる。

テストセット。ハイパーパラメータの最適化にもトレーニングにも使用されない、モデルのテストに使用されるデータ。テストセットで推定された精度が、最も正確な推定精度となる。

モデルのハイパーパラメータは調整可能な値であり、トレーニング中に更新されないという点で、モデル自体の一部とはみなされないが、モデルのトレーニングとそのパフォーマンスに影響を与える。テストセットのパフォーマンスを最大化するために、ハイパーパラメータは内部検証セットを用いて最適化される。

10-fold交差検証（10 CVと呼ばれる） - 限られたデータサンプルで機械学習モデルを評価するために使用されるリサンプリング手順。データはまず10個の等しい（またはほぼ等しい）大きさのセグメントまたはフォールドに分割される。その後、学習と検証を10回繰り返し、各反復でデータの異なるフォールドを検証用に残し、残りの9フォールドを学習に使用する。

受信者動作特性曲線（ROC）-すべての分類しきい値における分類モデルの性能を示すグラフ。この曲線は2つのパラメータをプロットする：真陽性率（TPR-実際の陽性が陽性とテストされる確率）と偽陽性率（FPR-実際の陰性が陽性とテストされる確率）。

ROC曲線下面積（AUC）。AUC）は，バイナリ分類器の全体的な性能を測定する1つのスカラー値である．AUC値は[0.5-1.0]の範囲にあり，最小値はランダム分類器の性能を表し，最大値は完全な分類器（たとえば，分類誤り率が0に等しい）に対応する．これは、上記で定義したROC曲線下の面積を測定します。

遺伝的アルゴリズム（GA）。GAとは、制約付き最適化問題や制約なし最適化問題を解くための手法で、解のファミリーに対して選択と修正を繰り返す。ここでは、単純なGAモデルとiMic予測器を組み合わせることで、最善の移植計画（バクテリアカクテル）を最適化する。

モデル
すべてのデータセットについて、欠損した分類群をゼロパディングすることにより、モデル（Supplementary Methodsに詳述）をトレーニングした。データの前処理、マージ（種レベルまで）、正規化はMIPMLPプロトコル[58]に従って行った（詳細な説明はSupplementary Methodsを参照）。理想的なドナーを同定するために、各レシピエントについて、（1）FMT後のシャノン多様性、（2）FMT後のレシピエントにおける異なる分類群の頻度（目および種のレベルで）、およびバイナリー種の有無、および（3）臨床状態の改善を予測した。ドナー微生物叢の特性のみを考慮し、各分類群の相対的存在量または有病率を個別に予測するモデルを構築した。これらのモデルはまた、ヒトから抗生物質で前処理したマウスの検証実験で収集されたデータに基づいて検証された。同じモデルを6件の臨床ヒト-ヒトFMT研究に適用した（「実験データセット」のセクションおよび表3を参照）。各臨床転帰をFMT後の異なる時点で別々に予測するようモデルを訓練した。さらに、すべてのショットガンコホート[55,56,57]にわたって、ドナーからFMT反応者と非反応者へのデータを用いて混合モデルを開発した。

ドナーとレシピエントのマイクロバイオームサンプルの比較
いくつかのコホートでは、同じドナーの便が複数のレシピエントに投与されたため、同じドナーのFMT後のレシピエントの特性（例えば、シャノン多様性）が複数得られた。ドナーのマイクロバイオームとレシピエントの効果を比較するために、サンプル間の類似性を、同じグループからの2つのレシピエントのMIPMLP [58]で前処理した次数頻度間のユークリッド距離、または同じグループからの2つのレシピエントサンプルのシャノン多様性の差として定義した。3つのグループが定義された：

同一ドナー-同一レシピエント（SDSR）。同一レシピエント-同一レシピエント(SDSR)。FMT後の異なる時点で採取された単一レシピエントのサンプル間のすべての距離で、レシピエントの時間的変動を測定する。

同一ドナー-異なるレシピエント（SDDR）。同じドナーからFMTを受け、FMT後の同じ時点で採取されたすべての異なるレシピエント間のすべての距離。これは、レシピエントのバックグラウンドがFMT後のマイクロバイオームに及ぼす影響を測定する。

異なるドナー-異なるレシピエント（DDDR）。異なるドナーから移植を受け、同じ時点でサンプリングされたレシピエント間のすべての距離。これにより、背景の影響にドナーの影響が加わる。

検証実験
検証実験は4つのステップからなる：

ステップA-FMT後のレシピエント微生物叢特性の予測
候補ドナーの大規模コホートDが、以前に特徴づけられた腸内細菌叢データから集められた。Dの各サンプルは、上記のようにMIPMLP-前処理にかけられ、「平均」マージ法が種レベルに適用され、対数正規化された。各ドナーサンプルを用いた移植のFMT後7日間の期待転帰は、事前に訓練されたiMicモデルを用いて計算された。

ステップB-FMT検証実験のためのグループ定義
ドナーのコホートを上述の理想的なドナー同定モデルに通し、FMT後に予想されるマイクロバイオームの豊富さに応じてドナーを分けた：8人の最適な成人ドナーと16人の亜最適なドナー、そのうち8人は小児（最も最適でない）、8人は成人（同じく亜最適であり、小児よりもドナーとして生物学的に関連性が高い）を選択した。そして、ヒトからマウスへのFMT実験を行った。

ステップC-FMT実験
簡単に説明すると、48匹のスイス・ウェブスター・マウスを、温度（22℃）と光サイクル（12時間）を制御したバルイラン大学アズリエリ医学部の動物施設で、通常の条件下で飼育した。
C）、光サイクル（12時間明期、12時間暗期）を管理した。マウスは餌と水に自由にアクセスできた。生後6週目に抗生物質（シプロフロキサシン（0.04g）、メトロニダゾール（0.2g）、バンコマイシン（0.1g））を2週間、飲料水（400ml、3日ごとに交換）から投与した。抗生物質投与後8週目に便を採取し、マウスを3群（各16匹）に無作為に割り付けた。雄マウスを各群4ケージ（計8匹）、雌マウスを各群4ケージ（計8匹）、計8ケージ（16匹）を1群とした。マウスを群に分けた後、体重を測定し（レシピエント状態の一般的なパラメーターとして）、1週間間隔で2回のFMTを実施した。ケージメイトは同じヒトドナーからFMTを受けた。FMT後6週間、毎週マウスの糞便サンプルを採取し、16S rRNA遺伝子のV4領域の塩基配列を決定することで微生物叢を特徴付けた（詳細は補足方法を参照）。

予想される次数頻度に基づき、成体からの移植のみを分けて解析（実験ではない）を繰り返した。高い精度で予測された次数のみを解析した（図3A、ステップB）。

ステップD-レシピエントサンプルの解析
微生物叢の特徴付けの後、レシピエントの糞便を8週（8W）、10週（10W）、15週（15W）に採取した。MagMAX Microbiome Ultra-Kit（Thermo Fisher社、マサチューセッツ州ウォルサム）を用い、製造者の指示に従い、2分間のビーズビート工程（BioSpec社、米国バートルズビル）を経て、すべてのマウスの糞便サンプルからDNAを抽出した。細菌16S rRNA遺伝子のV4領域は、515F（AATGATACGGCACCACCGAGATCTACGCT）バーコードプライマーおよび806R（TATGGTAATTGTGYCAGCMGCCGCGTAA）プライマー [59]を用いて、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）により増幅した。 04%の各プライマーと0.5%のPrimeSTAR Max DNA Polymerase (Takara-Clontech, Shiga, Japan)を50μlの全量に添加した。
lで行った。PCR反応は、変性（95∘）、アニーリング（55∘）を30～35サイクル行った。
C）、アニーリング（55∘）、伸長（72∘）を30～35サイクル行った。
C)、伸長(72↪Sm2218↩) のサイクルで行った。
C）、最終伸長は72∘Cで行った。
C. PCR産物はXP磁気ビーズ（Beckman Coulter, Indianapolis, IN）を用いて精製し、Picogreen dsDNA定量キット（Invitrogen, Carlsbad, CA）を用いて定量した。その後、サンプルを等量プールし、2％アガロースE-Gel（Thermo Fisher, Waltham, MA）にロードして精製し、Illumina MiSeqプラットフォーム（Genomic Center, Azrieli Faculty of Medicine, Bar-Ilan University, Israel）を用いてシーケンスした。微生物叢の特性（シャノン多様性と次数頻度）は、FMT後1週間（10Wと呼ぶ）とFMT後6週間（15Wと呼ぶ）に算出した。

生成GAによる合成群集のコンパイル
微生物叢操作のための理想的な合成群集を同定するために、我々はまず、最適なレシピエントの結果（微生物リッチネスまたは特定の細菌秩序の移植）をもたらすドナーを同定するためにGA [60]を使用した。この目的のために、Supplementary Methodsに記載されているように、実際のドナーのコホートデータから2083人のドナーのプロファイルをシミュレートした。次に、100人のドナーを無作為に選択し、Supplementary Methodsに記載されているように、シミュレートしたドナーからFMTのレシピエントの予測される豊かさをモデル化した。このモデルの目的は、与えられた結果に対して最適な合成群集を生成することであり、同時に非ゼロ分類群を最小化することであったが、分類群の最小数は要求されなかった。次に、最大化タスクで最も損失が大きかった30個のドナーと、最小化タスクで最も損失が小さかった30個のドナーが、次世代（図6A、ステップD）の作成、すなわち最適な合成微生物叢の作成のために選ばれた。次世代では、同じプロセスを実行し、子どもの多様性を豊かにするために、突然変異と組換えを0.3の確率で追加した（補足方法参照）。そして、合成FMTの性能を再びテストし、理想的な「親」を再び選択した。模擬微生物叢を作成するこの生成プロセスは、25世代にわたって続けられた。GAのモデリングに関する考察と方法の詳細は、「補足的方法（Supplementary Methods）」に示す。

統計と検証
R2スコア
予測変数の性能を評価するために、10回の交差検証（CV）を用いて外部テストセットでR2指標を計算した。我々は、10回の実行の平均R2スコアを報告した。そして，モデルの性能が有意に異なるかどうかをチェックするためにANOVA検定を適用した．ANOVAが有意であった場合は、片側T検定を用いて一対比較を行った。

スピアマン相関係数（SCC）
我々の予測変数の性能を評価するために，10個のCVを用いた外部テスト・セットでSCC指標を計算した．我々は、10回の実行の平均SCCを報告した。そして，モデルの性能が有意に異なるかどうかをチェックするためにANOVA検定を適用した．ANOVAが有意であった場合は、片側T検定で比較を続けた。

ROC曲線下面積（AUC）
不在-存在種タスクでの予測変数の性能を評価するために、外部テスト・セットでAUC指標を計算した。そして、RF（ランダム・フォレスト）モデルとiMicモデルの間で片側T検定を適用した。

生物学的関連性テスト
我々のドナーピッキングアルゴリズムの生物学的関連性を評価するために（予測されたシャノン多様性に従って）、臨床的に定義されたFMTの「成功」と「失敗」の予測されたレシピエントの豊かさを、両側T検定を適用して比較した。

同一ドナー条件分布
第二のシナリオとして、FMTを受けたレシピエントにおけるドナー株のコロニー形成に基づく条件の実際の分布を調べた。この分布を分析するために、前述の5つの条件とSchmidtら[61]が実施した研究からの追加データのデータを利用した。各ドナーについて、そのドナーに関連する全移植のうち成功した移植の数を評価した。この分析により、FMTの有効性と結果のばらつきに関する洞察が得られた。

結果
FMT研究
ドナーのマイクロバイオームとFMTの成績との関係を調べるため、ヒトドナーの便サンプルをGFマウスまたはヒトに移植した12種類のコホートについて解析を行った（図1A）。我々の知見が十分に一般的であることを確認するため、各コホート内の複数の実験から得られたデータを別々に組み合わせた（すなわち、ヒトからGFへのコホートとヒトからヒトへのコホート）。各実験において、FMTから数週間後のレシピエントの便サンプルとヒトドナーの便サンプルを分析した。レシピエントサンプルとヒトドナーサンプルの両方で16S配列決定を行った（配列決定、前処理、サンプルの組み合わせについては「方法」および「補足的方法」を参照）。

図1
図1
ドナーとレシピエントのマイクロバイオームの関係。水色はヒトからGFへのコホートに基づく解析、薄いオレンジはヒトからヒトへのコホートに基づく解析を示す。Aドナーのサンプルの特性とFMT治療後のレシピエントのサンプルの間の生の関係の模式図。この解析で追跡した特性は、シャノン、順序の相対存在量、種の相対存在量と有無である。各色はコホートを表す。生の関係は、ドナーサンプルとレシピエントサンプルの特性間のSCCを計算することで測定した。B ヒトからGFへのコホートにおける各コホートのドナー数対レシピエント数の散布図。GDMはアスタリスク（*）、アレルギーは三角記号、化学療法はX、ベビーは点で表示。C ヒトからヒトへのコホートにおける各コホートのドナー数とレシピエント数の散布図。D, E ヒトからGFへのコホートにおける、2人のレシピエントの前処理済みASV（次数レベル）ベクトル間の類似度シャノン差（D）およびユークリッド距離（E）。一番右のバー、SDSRは、同じレシピエント（GFマウス）と同じドナーのサンプル間の距離を表し（時間変動を測定）、真ん中のバーは、同じドナーからFMTを受けた異なるレシピエント（GFマウス）のサンプル間の距離を表し、SDDR（レシピエント背景の影響を測定）、一番左のバーは、異なるドナーからFMTを受けた異なるレシピエント（GFマウス）のサンプル間の距離を表し、DDDR（ドナーの影響を測定）、距離の有意な階層がある。最も低い距離は同じドナー／レシピエント内、次いで同じドナー、異なるドナーと続く。F, G FMT前とFMT後のヒトからヒトへのコホートにおける、2人のレシピエントの前処理済みASV（次数レベル）ベクトル間の類似度シャノン差（F）とユークリッド距離（G）。一番右のバーは、同じマウスと同じドナーのサンプル間の距離（SDSR、時間に沿ったサンプル）、真ん中のバーは、同じドナーからFMTを受けた異なるマウスのサンプル間の距離（SDDR）、一番左のバーは、異なるドナーからFMTを受けた異なるマウスのサンプル間の距離（DDDR）を表し、距離の階層が明確で有意である。最も低い距離は同じドナー／レシピエント、次いで同じドナー、異なるドナーの順である（＊）。
p<0.05
, ∗∗
p<0.01
, ∗∗∗
p<0.001
). 移植前の結果を比較すると、群間に差はない（プロットFとGの移植前）。H, I ヒトからGFへのコホート（H）とヒトからヒトへのコホート（I）におけるドナーのシャノン対レシピエントのシャノンの散布図。黒線はドナー間の完全一致のy=x
黒線はドナーとレシピエントの特性が完全に一致した場合のy=x線を表し、各形状はBとCの形状に従って異なるデータセットを表している。J, K ヒトからGFへのコホート（J）およびヒトからヒトへのコホート（K）における、すべてのドナー-レシピエント次数とシャノン多様性SCC。

フルサイズ画像
ヒトからGFへのコホートについては、4つのコホートを解析した（表1）。最初のコホートは妊娠糖尿病（GDM）と呼ばれ、Pintoらによって以前に報告されている[12]。2番目のコホートは、IgEを介する食物アレルギー患者の便検体からなり、Allergyと命名された[46]。第3のコホートは、化学療法実験（Chemotherapy [15]）である。最後に、新生児期から幼児期にかけての抗生物質投与が子供の成長に及ぼす長期的な影響を調べたコホート（Baby [13]と呼ぶ）を含めた。

また、8つのヒトからヒトへのコホート[47,48,49,50,51,52,53,54]も分析した（表2）。いくつかの実験では、レシピエントは抗生物質治療（ABX）を受けたが、これには以下のプロジェクトが含まれる： ERP021216、PRJNA221789、PRJNA238042、PRJNA238486、PRJNA380944、およびPRJNA412501。対照的に、PRJDB4959やPRJNA428898のように、抗生物質治療を受けなかったレシピエントを対象とした実験もある。

様々な移植実験が異なる転帰測定を採用していることから、我々はまず、実験間で共有され、複数のシナリオにわたって一般化できる転帰を同定することに重点を置いた。例えば、FMT後のレシピエントのシャノン多様性、目や種のレベルでのFMT後の異なる分類群の相対的存在量、およびそれらの二元的な有無などを評価することによって、生着成功を検討した。さらに、FMTの臨床的影響を直接的に調査した。

ドナーとレシピエントのマイクロバイオーム特性の関係
まず、ドナーとレシピエントのマイクロバイオーム間の関係を検証した。いくつかのコホート（例えば、Babyコホートやすべてのヒトからヒトへのコホート）では、同じ移植（同じドナーの便）が複数のレシピエントに適用された（図1B、C）。これらのレシピエントは、異なる性質（例えば、シャノン多様性やオーダーの相対量）を持っている可能性がある。ドナーのマイクロバイオームがFMT後のマイクロバイオームに及ぼす影響を比較するために、サンプル間の類似性を、同じグループの2人のレシピエントのMIPMLP前処理による次数頻度間のユークリッド距離、または同じグループの2人のレシピエントサンプルのシャノン間の差として定義した。

3つのグループが定義された：

同一レシピエント内の異なる時点（SDSR）。あるレシピエントにおける時間的変化を測定するために、FMT後の異なる時点におけるあるレシピエントのサンプル間の距離。

同一ドナー-異なるレシピエント（SDDR）。同じ時点で同じドナーからFMTを受けたすべての異なるレシピエント間の距離。これにより、レシピエントの背景がマイクロバイオームに及ぼす影響を測定する。

異なるドナー-異なるレシピエント（DDDR）。同じ時点で異なるドナーから移植を受けたレシピエント間の距離。これは背景の影響にドナーの影響を加えたものである。

ヒトからGFへのコホートでは、最初のレシピエントのマイクロバイオームは存在しない。しかし、レシピエントには結果に影響を及ぼす微生物群に依存しない因子が存在する可能性がある。ヒト対ヒトのコホートでは、ヒトのレシピエントにおける基礎的な違いではなく、レシピエントのバックグラウンド対ドナーのマイクロバイオームの影響を本当に研究していることを確認するため、抗生物質治療後とFMT前のレシピエントのSDDR群とDDDR群の距離を再度比較したが、有意差はなかった（図1FおよびG「前」）。ヒト対GF、ヒト対ヒトのコホート、およびシャノン多様性と相対存在量の差のいずれにおいても、SDSR群とSDDR群の間に有意差は認められなかった（図1D、EおよびF、G「After」）。

しかし、同じドナーからFMTを得た群（SDSRとSDDR）では、他のすべての群よりも有意に差が小さかった（図1D、EとF、G "After "片側T検定、p値 <0.05
である。
シャノンについては、ヒトからGFへのコホートで、（p値<0.01）
シャノンについては(p-value <0.0001)
であった）。要約すると、多様な初期マイクロバイオームを示すヒトのレシピエントであっても、ドナーのマイクロバイオームの影響はレシピエントのバックグラウンドよりも強い。

FMTの特性がレシピエントに与える影響を考えると、ドナーとレシピエントの分類群構成は非常に類似しており、レシピエントにおいて同じ目標を達成するためには、与えられた秩序の最大頻度または高い多様性を有するドナーが選択されるべきであることが示唆される。ドナーとレシピエントの特性の間の関係を調べるために、FMT後のドナーとレシピエントのシャノン多様性（分布情報は補足資料図S1AとCにある）または次数相対頻度（分布情報は補足資料図S1BとD、S2-S3にある）の間のSCCを計算した。ヒトからGFへのコホートでは、SCCはすべての特性において低かった（｜SCC｜<0.4）。
ただし、Verrucomicrobiales目の相対的存在量は例外であった（図1HおよびJ、補足資料Fig.）ヒトからヒトへのコホートでは、ヒトからGFへのコホートよりもSCCが高く、平均SCCは0.439であった（図1J、K）。したがって、FMT後のレシピエントマイクロバイオームはドナーマイクロバイオームと有意に異なることが推察される（ヒトからヒトへのコホートにおけるVerrucomicrobialesといくつかの目数を除く）。

ドナーとFMT後のレシピエントマイクロバイオーム間に観察された相関は低いが、両者の間には有意な関連があることを考えると、FMT組成に基づいて移植マイクロバイオームの特性を予測するには、より高度なアルゴリズムが必要である。

ドナーのマイクロバイオームからFMT後のレシピエントのマイクロバイオーム特性を予測する
マイクロバイオームの特性（シャノン多様性、目や種の頻度、種の存在）によって測定されるFMT後の生着成功が、ドナーサンプルの組成を用いて予測できるかどうかを検証する、シャノン多様性、10（ヒト対GF）または30（ヒト対ヒト）の異なるオーダーの相対存在量、50（ヒト対GF）または100（ヒト対ヒト）の最も頻度の高い種の相対存在量、およびそれらのバイナリの有無など、FMT後のレシピエントのさまざまなマイクロバイオーム特性を予測するために、これらのモデルへの入力としてFMT後の日数と連結されたドナーの前処理ASV（補足方法の実験セットアップを参照）を使用して、7つの異なる多変量予測因子をテストした。

テストされたモデルには、K-最近傍回帰（KNN）、サポート・ベクトル・マシン回帰（SVR）、リッジ回帰などの単純なモデルが含まれ、単変量解析における低いSCC（SCC<0.4）と同様に、非常に悪い結果を与えた。
で、R2スコアが極めて低かった（図2A, B）。より複雑なモデルとしては、ランダムフォレスト（RF）、XGBOOST、完全連結ニューラルネットワーク（NN）がテストされた。これらのモデルの予測は、単純なモデルの予測よりも正確であった。iMicモデル[62]をドナーのMIPMLP前処理済み分類群頻度に適用した場合、最も高いSCCが得られ、SCCは0.6±0.004、シャノン多様性に関するR2スコアは0.358±0.003であった（図2A、Bのピンク色のバー）。全目数の平均SCCは0.568（補足資料図S6）。これらのSCCとR2は、単一種から得られたものよりもはるかに高い（p値 <0.0001）。
これらのSCCとR2は、シャノン多様性と他のすべての特性に関する単変量関係（図1H対2C）から得られたもの（図2D）よりもはるかに高い（p-value <0.0001）。

図2
図2
ドナーサンプルからのレシピエントのFMT後のマイクロバイオーム特性の予測。A, B ヒトからGFへのコホートにおけるレシピエントのシャノンスコア、R2スコア（A）、SCC（B）を評価した異なるモデル（異なる次数での並列結果については補足資料図S7を参照）。X軸はモデルを表す。最も単純なモデルであるRidge、KNN、SVRは青色、ネットワークとツリーであるRF、XGBOOST、NNは青色、構造ベースのCNNであるiMic1とiMic2はピンク色である。iMic2は他の全てのモデルを上回り、R2 0.358、SCC 0.6でレシピエントのシャノン多様性を予測する。CヒトからGFへのコホートにおける、FMT後のレシピエントの予測シャノン対実際のレシピエントのシャノンの散布図。黒線はレシピエント間の完全一致のy=x
線は、レシピエントの予測された性質と実際の性質が完全に一致していることを示す。D ヒトからGFへのコホートにおける、予測されたレシピエントの特性と実際のレシピエントの特性のSCC。E, F ヒトからヒトへのコホートにおける、レシピエントのシャノン多様性のスコア、R2スコア（E）、SCC（F）を評価した異なるモデル（異なる次数での並列結果は補足資料図S9を参照）。X軸はモデルを表す。最も単純なモデルであるRidge、KNN、SVRはオレンジ色、ネットワークとツリーであるXGBOOST、RF、NNはオレンジ色、構造ベースのiMic2はピンク色である。iMic2は他のすべてのモデルを上回り、R2 0.369、SCC 0.656でレシピエントのシャノン多様性を予測する。G ヒトからヒトへのコホートにおける、FMT後のレシピエントの予測シャノン多様性と実際のレシピエントのシャノン多様性の散布図。黒線は、受血者間の完全一致のy=x
の線は、レシピエントの予測された性質と実際の性質が完全に一致することを示す。H ヒトからヒトへのコホートにおける、すべての予測された実際のレシピエントの特性のSCC。レシピエントの特性とドナーの特性の間の生の相関はオレンジ色で、iMicの改善はピンク色で示されている。I, J ヒトからヒトへのコホートにおける種の有無予測のAUC（I）と、ヒトからヒトへのコホートにおける組成予測のSCC（J）のヒストグラム。X軸はスコアのビン、AUC（I）とSCC（J）を表し、Y軸はそのスコアを得た異なる分類群の数を表す。ヒトからGFへのコホートの並行結果については、補足資料図S6K 最も頻度の高い100種のAUCとSCCを参照。左のX軸はヒトからヒトへのコホートにおけるAUCの有無を表し（ピンク）、右のX軸はSCCを表す（黒）。ヒトからGFへのコホートでの並行結果については、補足資料図S6を参照。L ヒトからヒトへのコホートでは、移植後も予測は正確である。X軸はSCC、Y軸はFMT後の日数を表す。SCCに有意差は見られない。

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目の代わりに種の相対的な存在量を予測しても、同様の結果が得られた。最も頻度の高い50種について、FMT後1週間後のレシピエントサンプルからの種の有無（この場合、適切な外部テストセットで10CVにわたる平均AUCが報告される）と、それらの相対存在量（この場合、SCCが同様に報告される）の両方を予測した。すべての種の平均AUCは0.8±0.11であった。種の相対存在量予測では、すべての種の10 CVにわたる平均SCCは0.52 +/- 0.16であった（補足資料図S4A）。既存の手法[35]と比較するために、RF（iMicの後の最良モデル）もこれらのタスクに適用された。RFの結果とiMicの結果のヒストグラムは補足資料図S4B、Cにある。
.

上記の結果は、結果が単一の実験セットアップのアーチファクトでないことを確実にするために、混合データセット（ヒト対GF）で訓練されたモデルから得られたものである。データセット間の予測精度をテストするために、化学療法データセット全体（最も少ないサンプル数を含む）をモデルのトレーニング中に使用しないLODO（leave-one-dataset-out）でiMicを実行した。モデルはマージされた3つのコホートで学習され、Chemotherapyデータセットでテストされた。予測精度は混合学習予測よりも若干低かったが、単変量自然相関よりもはるかに優れていた（補足資料図S8）。

FMT後のマイクロバイオーム特性予測は、入手可能な場合はドナーの年齢、性別、体重を含めることでさらに改善される（データ補完については補足方法を参照）。ドナーのメタデータを使用した場合、ドナーのみのデータを使用して得られたAUCは、ドナーとレシピエントの両方の特性を使用して報告されたものと同様の値に達している（補足資料図S4D [35]、予測に対するメタデータの寄与については補足資料図S5）-シャノンでは0.7のピアソン相関、存在-不在予測では0.85のAUCである。

マウスの場合と同じモデルと同じハイパーパラメーターを使用し、ヒトのFMT後のマイクロバイオームの特性を予測するモデルをトレーニングした（使用したハイパーパラメーターについては補足資料表S1～S3を参照）。ここでも、データの漏れを防ぐため、同じレシピエントのすべてのサンプルを同じグループに割り当てた。
)、レシピエントのFMT後のシャノン多様性を最もよく予測した(R2 = 0.369 +/- 0.001 and SCC = 0.656 +/- 0.005, Fig. 2E-G)。iMicのSCC値は、シャノン多様性、次数相対量ともに、ドナーとレシピエント間の直接相関よりもはるかに高かった（図2H）。同様の結果は、オーダーの相対存在量（図2H）、レシピエント種の有無（図2Iと左K）、レシピエント種組成のSCC（図2Jと右K）を予測した場合にも得られた。ヒトからマウスへのFMTの短期的な効果（図5E, F）とは対照的に、FMT後6ヶ月でも移植の効果と予測精度は低下しなかった（図2L）。

レトロスペクティブなデータに基づいて開発した予測因子の精度を検証するため、プロスペクティブなin vivo検証実験を行った（図3A）。検証実験は、既存のマイクロバイオームサンプル一式に基づき、以下の手順で行った（詳細は補足方法を参照）：

候補ドナーのセットを作成し、セット内の各サンプルについて期待される結果（例えば、期待されるシャノン-図3A、ステップA）を予測する。

高い多様性を誘発すると予測されたサンプルと低い多様性を誘発すると予測されたサンプルに分ける。低シャノンを誘導すると予測されたドナーはほとんどすべて小児であったため、高多様性を誘導すると予測されたサンプルに、低多様性を誘導すると予測されたサンプルの熟成グループを追加した（図3A、ステップB）。

抗生物質で処理した8週齢のマウス3群（「方法」の項参照）に対して、上記3群のドナーからFMTを実施し、10週齢で便サンプルを採取する（「方法」の項、図3A、ステップC参照）。

まず、抗生物質投与マウスの移植におけるドナーの影響を調べた。実際、有意差（p値＜0.05）があった。
FMT後のレシピエントでは、SDDR群とDDDR群の間に有意差（p値＜0.05）があり（10W、図3B、C）、抗生物質投与後とFMT前では有意差はなかった（8W、図3B、C）。

図3
図3
検証実験。検証実験の概略図。ステップA-FMT後のレシピエントの特性を予測する。MIPMLPで前処理された全コホートのドナー（実際に移植されていないドナーを含む）を、既存のデータセットを用いて事前に訓練されたiMicモデルに挿入する。iMicは予測されたレシピエントのFMT後の特性を返す。ステップB-FMT検証実験のためのサンプルのグループ化。予測された特性から2つのグループを定義した。高いと予測されるグループ（プロパティの高い値が予測される）と低いと予測されるグループ（プロパティの低い値が予測される）。ステップC-FMT実験のタイムライン。2群のマウスを6週齢まで飼育。抗生物質投与（6～8週目）。8週齢で便を採取し、塩基配列を決定。8週齢＋1日目に最初のFMTを受けた。1群は高ドナーと予測された群から、2群は低ドナーと予測された群からFMTを受けた。9週齢で同じドナーから2回目のFMTを受けた。便サンプルは、2回目の移植から1週間後の10週齢と、2回目のFMT治療から6週間後の15週齢に採取した。ステップD-レシピエントサンプル分析。10週齢のマウスの便サンプルから実際のレシピエントの性状を算出した。2群の特性を比較したところ、対象とした特性に有意差が認められた。B, C シャノン多様性の差（B）と2つのレシピエントの前処理ASV（次数レベル）ベクトル間のユークリッド距離（C）。右のバーは、同じドナーからFMTを受けた異なるレシピエント（ABXマウス）のサンプル間の距離（SDDR）を表し、左のバーは、異なるドナーからFMTを受けた異なるレシピエント（ABXマウス）のサンプル間の距離（DDDR）を表す。同じドナーと異なるドナーの間には、FMT後（10W）には有意差があるが、FMT前（8W）にはない（∗）。
p<0.05
, ∗∗
p<0.01
, ∗∗∗
p<0.001
). D-G 異なる時点（8W, 10W）におけるドナーと実際のレシピエント間の差は、我々が定義したグループ、Shannon（D）、Bacteroidales order relative abundances（E）、Desulfovibrionales order relative abundances（F）、Verrucomicrobiales order relative abundances（G）の特性によって異なる。A）は成人ヒトからの移植、（Y）は若年ヒトからの移植を示す。ここでも、FMT前（8W）とドナー（Donor）に違いはない。

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次に、FMT後の多様性が低いと予測されたグループと高いと予測されたグループのシャノン多様性の差を比較することで、予測の質を検証した（p値 <0.01
). ドナーの出身地（成人対子供、図3D）の関数として、低いと予測されたグループ間に有意差はなかった。

次に同様の実験を行った。そこでは、上記と同じサンプル（ドナーの年齢の影響を避けるために成人のみ）を使用したが、最初の分析で適切に予測されたすべての次数（iMicの最初のAUCが0.5より高かった次数）についてiMicによって計算された異なる次数の予想相対存在度に従って、「高い」グループと「低い」グループを定義した。再度、10週齢のマウスの便サンプルにおいて、レシピエントのオーダーの頻度を測定した。腸内細菌を除くすべての目について、適切な目の頻度が高いと予測されたグループは、実際に頻度が高かった（バクテロイデス目、デスルファス目、バクテロイデス目、デスルファス目についてはp<0.05
Bacteroidales、Desulfovibrionales、Verrucomicrobiales）（図3A、ステップD、D-G）。一般に、グラム陰性菌はグラム陽性菌とは対照的によく予測された。同様の結果は、最近Ianiroらによって示された[35]。

この差がレシピエントマイクロバイオーム（抗生物質治療後）の結果ではないことを確認するため、抗生物質治療後とFMT前のサンプルで解析を繰り返したが（図3D-G 8W）、群間に差はなかった（図3D-G 8W）。レシピエントの違いがドナーの違いを反映したものだけではないことを検証するため、ドナーサンプルのマイクロバイオーム特性を比較したが、やはりグループ間に差はなかった（図3D-Gドナー）。

臨床的文脈への予測一般化
FMT後のマイクロバイオーム特性の予測に続いて、ドナーのマイクロバイオームのみを用いてFMTの臨床転帰を予測できるかどうかを調べた。この文脈では、CDIレシピエントの移植と非CDIレシピエントの移植を分けなければならない。CDIのFMTでは、成功率が非常に高いので、転帰予測モデルはほとんど必要ない[63, 64]。そこで、FMT後の非CDI臨床転帰のモデルを開発した。IBD、IBS（過敏性腸症候群）、黒色腫、UC、抗生物質耐性など、さまざまな臨床状態をテストした［37, 47, 55,56,57, 61］。

我々はまず、結果が主にドナーの特性によって決定されるかどうかを検証した。もしそうであれば、特定のドナーから移植を受けたすべてのレシピエントは、一貫して成功するか失敗するかのどちらかであろう。各ドナー群について、治療が成功したレシピエントの割合を計算した。結果は条件によって異なった。例えば、コロニー形成の成功（Schmidetteらのコホートにおいて）、PD-1療法に対するメラノーマの反応性、抗生物質耐性は強いドナー一貫性を示したが、他の条件では一貫性は非常に限られていた（図4A）。

図4
図4
FMT後の臨床的予測および生着成功とFMT後のレシピエントの臨床症状の改善との比較。A 6つの臨床コホートにおける、あるドナーが与えられた場合の成功対失敗の分布。X軸はあるドナーが与えられた場合の成功率、Y軸は頻度を表す。B, C WGSコホート（B）とIBD 16Sコホート（C）におけるレシピエントの臨床症状の改善に関するiMic予測。また、IBDコホートでは、[37]で報告されている最先端（SOA）の予測値とも比較している。 D-H 異なる臨床症状IBD（D）、IBS（E）、メラノーマ（F）、UC（G）、抗生物質耐性（AR）（H）にわたって、FMTが成功した被験者とFMTが失敗した被験者の予測されたレシピエントのシャノンの群プロット。各コホートの成功群と失敗群の間で両側T検定を適用した（＊）。
p<0.05
,∗∗
p<0.01
, ∗∗∗
p<0.001
)

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さらに、WGSコホート（AUC 0.71、図4B）および16Sコホート（AUC = 0.689、図4C）を含む様々なデータセットにわたって、レシピエントの臨床状態を予測するためにiMicモデルを採用した。過去の予測結果が発表されているIBDコホート[37]では、最先端のドナーベースモデル（AUC = 0.605）、レシピエントベース学習（AUC = 0.706、iMicのドナーモデルと同様）、およびドナーとレシピエントを組み合わせたモデル（AUC = 0.716）と比較した。このように、FMT後の微生物特性はドナーから予測できるだけでなく、臨床転帰も予測できる。

移植成功 vs レシピエントのFMT後の臨床症状の改善
豊かさ（シャノン多様性）によって定義される「理想的なドナー」が臨床症状の改善を正確に予測するかどうかを評価するために、異なるコホートにおいて、予測されたレシピエントのFMT後の豊かさと臨床転帰の改善（「成功」）を比較した。このモデルでは、臨床転帰が改善した群では、すべての条件で一貫して高いシャノン多様性が予測された（5例中3例で、有意p値<0.05
図4D-H）。

FMT後の予測に対するレシピエントの影響
移植転帰の予測に対するレシピエントの影響をよりよく理解するために、4段階のレシピエントの多様性を比較した：

1.GFマウス-レシピエントの初期マイクロバイオームがなく、すべてのマウスが同様の条件で生育する。

2.抗生物質投与マウス（ABX）-レシピエントの初期マイクロバイオームのほとんどが破壊され、すべてのマウスが同様の条件で生育する。

3.抗生物質処理ヒト（ABX）-レシピエントの初期マイクロバイオームのほとんどが破壊されるが、レシピエントは異なる条件で生活する。

抗生物質無投与のヒト-レシピエントの初期マイクロバイオームは無傷であり、レシピエントは異なる条件で生活している。

iMicは4つのグループにおいて、レシピエントのマイクロバイオームが重要になるにつれて精度を下げながら、レシピエントのFMT後の結果を予測することができた（図5AおよびB）。しかし、未治療のヒトであっても、ドナーを予測に用いるだけよりもはるかに精度が高い（図5B）。同様に、SDDR群とDDDR群の差は、レシピエントマイクロバイオームの重要性が増すにつれて小さくなる（図5CおよびD）。抗生物質を投与していないヒトレシピエント群では、レシピエントごとにドナーが異なるため、この比較は行わなかった。

図5
図5
FMT後の予測に対するレシピエントの影響。A ABX投与マウス（紫色の棒グラフ）とGFマウス（水色の棒グラフ）で報告されたさまざまな次数のSCCとShannonを、全体の生のドナー-レシピエント相関（灰色）と比較した。B ABX投与コホート（明るい棒グラフ）とABXなし、未治療コホート（暗い棒グラフ）で報告されたさまざまな次数のSCCとShannonを、全体の生のドナー-レシピエント相関（灰色）と比較した。C, D ヒト-マウスコホート（GFおよびABX）（D）およびヒト-ヒトコホート（ABX対ABXなし）における、2人のレシピエントの前処理済みASV（次数レベル）ベクトル間の類似度ユークリッド距離。それぞれのペアにおいて、右端のバーは、同じドナーからFMTを受けた異なるレシピエントのサンプル間の距離、SDDR（レシピエント背景の影響を測定）を表し、左端のバーは、異なるドナーからFMTを受けた異なるレシピエントのサンプル間の距離、DDDR（ドナーの影響を測定）を表し、距離の有意な階層がある。最も低い距離は同じドナー／レシピエント内であり、次いで同じドナー、異なるドナーが続く（＊）。
p<0.05
,∗∗
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). E, F GFマウス(E)とABXマウス(F)のコホートにおけるFMT効果の異なる時期での比較。GFマウスでは、7Dでドナー効果があり、28Dではドナー効果はない。同様に、ABXを投与したコホートでは、10W（FMT後1W）で差があり、15W（FMT後6週）では差がない。G ヒトからヒトへのコホートにおける、ドナーとのFMT後のレシピエントの特性（オレンジ）、FMT前のレシピエント（グレー）、iMicによるFMT後のレシピエントの予測特性（ピンク）間のSCCの比較。この予測値は、他の2つの予測値よりもはるかに高い。

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増殖した微生物の最適な人工混合
ヒトとマウス両方のレシピエントに関する上記の結果は、複数の候補ドナーから選択できる可能性を強調している。しかし、最適な結果を得るためには、デ・ノボ移植を開発したいと考えるかもしれない。例えば、特定の分類群を促進するための人工的な計画移植を提案することができる。前述したように、特定の分類群を移植しても、移植後にその存在量が増加するとは限らない。そのため、微生物の混合物が必要となる。多数の分類群を含む複雑な移植を行うことで、必要な結果を得ることができる。しかし、そのような混合物に使用できる分類群の数は限られている。したがって、FMTのために生成される必要のある分類群の数と、目標とする結果との間のバランスが必要となる。

例えば、レシピエントのShannonを最大にする、レシピエントのShannonを最小にする、レシピエントのサンプル中の特定の秩序の相対存在量を最大にする、などである。つまり、調査したすべてのコホートにおいて、すべてのドナーの集団から100の親ドナーをランダムに選びました - ai
(を選んだ（図6A、ステップA）。二値表現bi
MIPMLPで前処理されたドナーベクトルai
の2値表現bi を作成した（図6AステップB）。各MIPMLP前処理済みドナーベクトルai
を訓練済みiMicモデルの入力とし、7日後に予想される多様性を予測した（または、前述したように他の結果を予測した）（図6 A、ステップC）。予測されたすべての結果si
は、次の世代を選択するための以下のフィットネス関数の入力となった：

fitnessmax(si,bi)=si-sum(bi)・γ、
(1)
ただし、sum(bi)
はドナーサンプル中の非ゼロ分類群の数を表し、γ
は非ゼロ分類群の数の重要性を制御するハイパーパラメータです。ある分類群を最小化しようとする場合、その分類群の頻度を差し引いたものが損失に用いられた。

図6
図6
増殖した微生物の最適人工混合物 GA概略図。GAには以下のステップがある：ステップA-初期集団。全コホートのドナーから100のドナーサンプルがランダムにサンプリングされる。ステップB-各親ドナーにバイナリーベクトルを加える。バイナリーベクトルは、ASVの存在量が0より高い場合は1、そうでない場合は0となる。ステップC-1週間後のレシピエントのFMT結果を評価する。事前に訓練されたiMicモデルを親ドナーに適用することで、将来のレシピエントの結果を得る。ステップD-選択。適合度関数に従って、最も適切なレシピエントの結果を持つ最良の30人のドナーを選択します。ステップE-再生産。次世代の親を完成させるために、突然変異が0.3の確率で起こり、組換えが0.3の確率で起こる。ステップF-停止ルールのチェック。停止基準が満たされた場合、ステップEのドナーは戻される。そうでない場合、停止基準が満たされるまで、ステップEのドナーの新しい世代が、CのiMicを使った結果予測に再び使われる。B, C シャノン多様性最適化タスクにおいて、FMT後1週間の受信者のシャノン多様性を最大化（B）、最小化（C）ともに25エポック以内にGAが収束している。D 最大化最適化におけるドナーの非ゼロ分類群数のモニタリング。X軸は非ゼロ分類群の数（対数目盛）、Y軸は最良のドナーの予測シャノン多様性を表す。E 最適化されたドナーの特性と予測された受け手の間のSCC。検証実験から有意に予測された順番は赤で示されている。F, G 異なるγ値（F）と異なる予測値（G）について、最適化されたドナーにおける最も一般的な分類群の割合。
値(F)と異なる予測タスク(G)について。

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最大化タスクで最も損失が大きかった30個のドナーが、次世代作成のために選ばれた（図6A、ステップD）。次世代のドナーの親を完成させるために、突然変異（「方法」のセクションを参照）が0.3の確率で起こり、組換え（「方法」のセクションを参照）が0.3の確率で、停止基準に達するまで起こった（図6A、ステップE）。

ドナーとレシピエントの差が非常に大きいマウスモデルでも、GAは、シャノン多様性の最適化タスク（γ＝0
)の最適化タスクでは25世代以内に収束した(図6B, C)。そこで、すべてのタスクについて25世代にわたってGAを実行した。非ゼロ分類群の数を変えた場合のシャノンの結果を図6Dに示す。GAが高いシャノンを達成したのは
100 種類の非ゼロ分類群（最大 =5.5、
平均 =5
). 最大値は既存データの最大値(=5.48)と同程度であり、平均値は最高パーセンテージであった。
平均は分布の最高パーセンタイルにあった。

ゼロでない分類群の数を制限しながら結果を最適化することに成功したことで、限られた数の分類群を用いた人工移植への道が開かれた。GAが、単に目標とする結果を持つドナーを生成するような、つまらない解に収束していないことを確認するために、予測された目標とする特性と、生成された最適化されたドナーの特性との間のSCCを計算した。SCCは非常に低く、｜SCC｜<0.2｜であった（図6E）。
(であった（図6E）。

我々は、シャノン多様性最大化タスクとオーダーの相対存在量最大化タスクの両方で、最適化されたドナーにおいて特定のオーダーが一貫して優勢であるかどうかをテストした。シャノン多様性最大化タスクでは、ほとんどのオーダーが変動したが、いくつかのオーダーは予測された移植において一貫して頻度が高かった。
特に、バクテロイデス目、クロストリジアル目、フィブロバクテリウム目などである（図6F）。次数の最大化タスクでは、GAが使用する次数は、Bifidobacterials、Verrucomicrobiales、Methanobacterialesのように、異なる次数タスク間で一貫している。入力順序は、最大化される順序とは直接関係がなかった（図6G）。例えば、LactobacillalesはClostridiales、Enterobacterialles、およびFMT後のレシピエントにおける自身の頻度に影響を与え、ClostridialesはBacillales、Bacteroidales、Desulfovibrionales、Verrucomicrobiales、Burkholderiales、Turicibacterales、Enterobacteriallesに影響を与えた。

考察
FMTは現在、パーキンソン病、線維筋痛症、慢性疲労症候群、ミオクローヌスジストピア、多発性硬化症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、自閉症など、幅広い疾患の新たな治療法として臨床試験が行われている[65,66,67,68,69,70,71,72]。FMTには、ドナーの選択とスクリーニング、標準化されたプロトコル、長期的な安全性、規制上の問題など、未解決の問題が多い。FMTの前に抗生物質の前処置や腸管洗浄を行う研究もあれば、前処置を行わない研究もあり、その影響もまだ完全には理解されていないため、最適な治療法もまだ研究中である[73,74,75]。ドナーの選択基準にも、多くの実際的・倫理的考慮事項が含まれる［76,77,78］。非自己血幹細胞移植には感染因子を伝播する可能性があるため、感染リスクを軽減するために厳格なスクリーニング検査が推奨される。このようなスクリーニングは、FMTの危険性を制限するものではあるが、転帰を最適化するものではない。

結果を最適化する場合、ドナーのマイクロバイオーム、身体活動、食事、薬物使用、投薬、遺伝的背景、年齢、性別、その他多くの要因がすべてマイクロバイオータの構成に影響する。従って、ドナーの健康プロフィールを考慮することは有益であろう。しかし、理想的なドナーがいたとしても、FMTの成功が保証されるわけではない。レシピエントの粘膜適応免疫系がドナーの微生物叢に対してより耐性を示すように、レシピエントとドナーの間で予想される微生物種の類似性も、ドナーに関連する基準として考慮される［68, 80］。

別のアプローチとしては、FMTの生着確率と期待される臨床症状の改善を最適化することが期待される既製ドナーの作製が考えられる。しかし、現在のところ、ドナー微生物に基づく最適なドナーの選択モデルは存在しない。

そこで我々は、ドナーの特性（マイクロバイオーム組成、人口統計）のみを用いて、ヒトおよびマウスのレシピエントのFMT後の特性を予測するツールを開発し、de-novo FMT実験で予測精度を検証した。予測された結果は、レシピエントのFMT後のマイクロバイオームの特性か、臨床症状の改善（例えばMayoスコアで測定されるIBD治療への反応）であった。さらに、GAを用いて、ゼロでない分類群の数（コストと実現可能性）と最適化の質のバランスをとりながら、特定の分類群の計画的移植を構築した。

我々の知る限り、これらはFMT成功のための汎用的な完全ドナーベースの予測を提案する最初のツールである。このようなアルゴリズムは、FMTのドナー選択の方法を変えることができる。つまり、ランダムにドナーをマッチングさせたり、合理的なドナー選択[81]を用いたりするのではなく、ある結果が与えられたときに最も適切なドナーを最適化するのである。このツールは、https://github.com/oshritshtossel/iMic_FMT、学習されたアルゴリズム（iMic）は、https://drive.google.com/file/d/1FIDy8uUBdv9Alj-xTe9Brkl5_QGBwamc/view?usp=sharing、補足資料の "shannon weight.ckpt "で参照・利用できる。

提案されたモデルは、FMT後の短期転帰に焦点を当てたものである。再発性CDIのためにFMTを受けた患者における縦断的解析では、FMTによって誘発された微生物叢の変化の影響が、移植後数日から数年まで持続することが示されている[40, 82, 83]。Mossらによる最近のFMT/CDI研究では、ドナーとレシピエントの腸内細菌叢プロファイルが短期的には類似しているにもかかわらず、1年後には一致度が著しく低下することが発見された［84］。MoayeddiらによるFMT研究では、FMT後7週目に寛解状態にあった潰瘍性大腸炎患者9人のうち8人は、1年後も寛解状態にあり、再発の例はなかった[85]。我々の結果では、移植の効果の減退は、主にマウスで、そして部分的にヒトで、予測の精度の低下を伴っている。

既製の治療法では、完全にドナーに基づいた移植の選択が必要であるが、レシピエントのマイクロバイオームと健康状態も結果に影響することが示されている。ここでは、治療成績の予測精度に明確な階層が見られ、GFマウスはABX投与マウスよりも正確に予測され、ABX投与ヒトは非投与ヒトよりも正確に予測された。

微生物毒性の危険性は、バクテリア・カクテルや個別化プロバイオティクスによって解決できるかもしれない。しかし、我々の知る限り、多種多様な分類群をゼロから作り出すことは、まだ商業的に行われていない。ここでは、そのような混合物を生成するための最適解を提案する。ここでテストしたすべてのモデルにおいて、ドナーの特性は他の特徴よりも重要であり、結果に対するレシピエントマイクロバイオームの寄与は限定的であった（図5H）。しかし、これは今回検討したデータセットの限界かもしれない。

要約すると、我々はここで2つの臨床シナリオを提案した。第一のケースは、移植成績を最適化する特定のドナーを、既存のドナーの中から選択することである。もうひとつは、限られた数の微生物で微生物「スープ」を生成する可能性である。つ目の解決策はより安全で効率的かもしれないが、1つ目の解決策はおそらく、現在の診療で臨床的に使用するのに適している。学習されたアルゴリズム（iMic）は、https://drive.google.com/file/d/1FIDy8uUBdv9Alj-xTe9Brkl5_QGBwamc/view?usp=sharing、補足資料-"shannon weights.ckpt "としてDriveで入手可能である。

結論
ドナーの表現型とレシピエントの表現型は異なる。しかし、GFマウスではFMT後1週間、ヒトではFMT後24週間までのレシピエントの将来の特性は、我々の予測ツールを用いることにより、ドナーのマイクロバイオームのみから予測することができる。我々はさらに、最適な移植（細菌カクテル）を最適化するための別のツールを提案した。我々の予測ツールとGAを用いることで、移植する分類群の数と目標とする結果のバランスを制御することができる。我々は、必要な目標を最適化する移植を選択する可能性を強調するために、デノボFMT実験を用いて我々の予測器を検証した。我々のツールは、既存のドナーからの移植だけでなく、計画的な移植（ゼロからの移植）においても、現在のFMTプロトコルを変える可能性がある。

データと資料の入手可能性
アレルギーデータおよびFMT検証実験を除き、すべてのデータは既に公開されているが、https://github.com/oshritshtossel/iMic_FMT。すべてのコードはhttps://github.com/oshritshtossel/iMic_FMT。

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謝辞
英文校正をしてくださったMiriam Beller氏に感謝する。He Ruiqiao氏にはヒト移植のデータセットを提供していただいた。

資金提供
O.S.はBar Ilan DSIの内部助成金により、Y.L.はISF助成金870/20により研究助成を受けた。O.KはEuropean Research Council Consolidator grant（助成金契約番号101001355）の支援を受けている。

著者情報
著者および所属
バルイラン大学数学科、ラマット・ガン、52900、イスラエル

オシュリット・シュトッセル、ヤリン・ベコール、ヨーラム・ルーズン

アズリエリ医学部、バルイラン大学、サフェド、イスラエル

ソンドラ・トゥルジェマン、アロナ・リウミン、ハダー・モル、オムリ・コレン

イツハク・シャミール医療センター（アッサフ・ハロフェ）、ゼリフィン、イスラエル

マイケル・R・ゴールドバーグ＆アーノン・エリズール

イスラエル、テルアビブ、サックラー医学部小児科

Michael R. Goldberg & Arnon Elizur

貢献
O.S.はアルゴリズムを開発し、すべての解析を行い、すべての図を作成し、原稿を執筆した。S.TとA.Rはマウス検証実験を行った。H.M.、A.E.およびM.G.はアレルギー実験を行った。Y.B.はYAMASを開発し、4つのショットガンメタゲノミクスデータセットのダウンロードを手伝った。O.K.は微生物解析のレビューを行い、本文の一部を執筆した。Y.Lは本文の一部を執筆し、プロセスの監督を行った。

対応する著者
Oshrit ShtosselまたはYoram Louzounまで。

倫理申告
倫理承認と参加同意
実験はBIU-MD-IL-2202-127-2の倫理委員会によって承認された。

出版への同意
すべての著者は出版に同意している。

競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。

追加情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。

補足情報
追加ファイル1.
追加ファイル2.
権利と許可
オープンアクセスこの記事は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを付与し、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを閲覧するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記に別段の記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用されます。

転載と許可

この記事について
アップデートを確認する。CrossMarkで最新性と真正性を確認する。
この記事の引用
Shtossel, O., Turjeman, S., Riumin, A. et al. マウスとヒトにおけるレシピエントに依存しない高精度のFMT反応予測と最適化. Microbiome 11, 181 (2023). https://doi.org/10.1186/s40168-023-01623-w

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受領
2022年11月09日

受理
2023年7月14日

出版
2023年8月14日

DOI
https://doi.org/10.1186/s40168-023-01623-w

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マイクロバイオーム
ISSN: 2049-2618

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