抗生物質耐性遺伝子に対する糞便微生物叢移植の長期および短期効果：無作為化プラセボ対照試験の結果

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腸内微生物
第16巻 2024年 - 第1号
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研究論文
抗生物質耐性遺伝子に対する糞便微生物叢移植の長期および短期効果：無作為化プラセボ対照試験の結果
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2327442


Armin RashidiORCIDアイコン,Maryam Ebadi,Tauseef Ur Rehman,Heba Elhusseini,David Kazadi,Hossam Halaweish, show all
記事 2327442｜2023年11月06日受理、2024年3月04日受理、オンライン公開：2024年3月13日
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https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2327442
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要旨
小規模のシリーズにおいて、第三者による糞便微生物叢移植（FMT）は、臨床的に関連する抗生物質耐性遺伝子（ARG）から腸内を脱コロニー化することに成功している。より大規模なARGパネルに対するFMTの短期および長期の効果についてはあまり知られていない。われわれは、同種造血細胞移植を受けるか抗白血病導入化学療法を受けている患者100人を対象に、47種類のARGに対するFMTのプラセボ対照無作為化試験から、治療前後の226検体の便を分析した。これらの患者は抗生物質への曝露が多く、多剤耐性菌のコロニー形成率が高い。各患者のサンプルは最長9ヵ月間にわたっており、ARGに対するFMTの短期的および長期的な効果を記述することができた。また、無作為化デザインにより、自然変化とFMT効果とを区別することができた。全体的に二峰性のパターンが見られた。第一段階（FMT後数日から数週間）では、主に常在健常ドナー微生物叢に関連するARGの低レベル移行が起こる。この段階は、FMT後にコロニー形成抵抗性を有する安定したコミュニティーが形成されるにつれて、新しいARGに対する長期的抵抗性が生じる。これらの知見の臨床的意義は文脈に依存する可能性が高く、さらなる研究が必要である。がんと集中治療が行われている場合、ARGの長期的な脱コロニー化が下流の感染症の減少につながる可能性がある。

keywords: 急性骨髄性白血病抗生物質耐性遺伝子糞便微生物叢移植造血細胞移植
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はじめに
同種造血細胞移植（alloHCT）を受けている患者や抗白血病導入化学療法を受けている患者における多剤耐性菌（MDRO）による腸内コロニー形成は、全身感染症および死亡率のリスク上昇と関連している。 引用1-4 抗生物質への曝露は、MDROのコロニー形成の主要な促進因子であるようだ。引用4 MDROから腸内を脱コロニー化するための潜在的なアプローチの1つに、健康なドナーの腸内微生物群を患者に移植する糞便微生物叢移植（FMT）がある。クロストリジウム・ディフィシル（Clostridiodes difficile）感染症（rCDI）の再発治療におけるFMTの有効性から、alloHCTレシピエントやAML患者におけるMDROのコロニー形成を減少させる可能性が示唆されている。

これまでのところ、急性白血病患者や同種移植を受けた患者におけるMDRO保菌に対するFMTの効果は、少数の小規模なシリーズでしか検討されていない5-8。さらに、FMT後のARGの短期的および長期的な変化についてはほとんど不明である。HCTまたは導入化学療法の初期段階後の抗生物質圧の経時的低下は、ARG動態に影響を及ぼす可能性がある。このような変化をFMTの影響と区別するには、無作為プラセボ対照試験を実施するのが最善である。これはまだ実施されていない。

本研究では、導入化学療法を受けるAML患者と同種造血幹細胞移植を受けるAML患者の2つの独立したコホートにおいて、標準化されカプセル化された経口FMT製剤とプラセボを比較した最近の無作為化二重盲検試験において、治療前後の長期的な便サンプルを利用した。治療は好中球生着時に行われた。合計100人の患者が試験治療を受けた。FMTは安全であり、腸内細菌異常症を改善した。Citation10 分析されたARGの数が多く（47ARG）、9ヵ月にわたって採取された縦断的な便サンプルへのアクセスが可能であり、試験の無作為化デザインにより、われわれは関心のある3つの知識ギャップに取り組むことができた。

方法
試験デザイン概要と既報の主要所見
試験計画書（ClinicalTrials.gov識別子：NCT03678493）およびインフォームド・コンセントは、ミネソタ大学施設審査委員会の承認を得ており、現地の規制およびヘルシンキ宣言に準拠している。本試験のプロトコール、デザイン、適格性基準、および手順は以前に公表されている。引用10 簡単に説明すると、何らかの適応で入院中のT-完全同系遺伝子HCT（HCTコホート）またはAMLの入院化学療法（AMLコホート）を受けている成人は、好中球回復後、抗菌性抗生物質の投与中止から少なくとも2日後に、サードパーティ製FMTまたはプラセボを5カプセル経口投与する群に2：1の割合で非階層化二重盲検無作為割付けを受けた。各患者は、以前に記載されたように、4人のドナーのうちの1人からGMPプロトコルに従って製造された材料（5カプセル）を受け取った。Citation11 プロトコルでは、検出可能なバンコマイシン耐性腸球菌、広域β-ラクタマーゼ発現腸内細菌科細菌、カルバペネム耐性腸内細菌科細菌、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むドナーの便は除外された。各FMTカプセルには、生存率40％以上の細菌が1×10Citation11以上含まれていた。この投与量は、rCDI患者に対するこれまでの経験に基づいて選択した。私たちの最初の臨床試験では、2×10Citation11（2カプセル）という低用量がrCDIの治療に有効であった（引用文献11）。主要エンドポイントは4ヵ月以内の全原因感染率であった。HCT患者74人（FMT：49人、プラセボ：25人）とAML患者26人（FMT：18人、プラセボ：8人）を登録した。便サンプルは、ベースライン時（コンディショニング開始前；T0）、FMT/プラセボ初回投与前（T1）、FMT/プラセボ初回投与10日後（T2）、FMT/プラセボ初回投与28日後（T3）、および9ヵ月後（T4）に95％エタノール中で採取した。抗菌薬投与が1回目投与後、T2またはT3時点より前に行われた場合は、サンプルは採取されず、2回目が投与された。本試験は主要評価項目には達しなかった。FMT群における感染率の数値的低下は統計学的有意差には達しなかった10。

ARGアッセイ
本試験の事前に計画されたエンドポイントについて16S rRNA遺伝子の塩基配列を決定した後、DNAが残存する226検体をマイクロ流体定量PCR（MFQPCR）に使用し、β-ラクタム系、キノロン系、バンコマイシン系、カルバペネム系耐性など47種類のARGを同時に検出・定量した。このパネルには、その機能と耐性を付与する抗生物質群に基づく16種類のARGが含まれている。パネル上の7つのARG（ermB、qnrA、qnrB、catB8、floR、tetL、tetM）と4つのARG（blaVIM、blaKPC、blaOXA、blaSHV）の特定の亜型は、ヒトの健康に対する現在の脅威と考えられている引用14（https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html も参照）。以降、これらの遺伝子を太字で示す。BioMark HD System（Fluidigm）と96.96 Dynamic Array IFC（Fluidigm）を解析に使用した。各標的遺伝子配列を含む合成 DNA 断片の混合物の連続希釈液（2×10°～2×10Citation6 copies/μL）を解析に含め、標準曲線を作成した。特異的標的増幅（STA）は、MFQPCRの前に標的DNA分子を増加させるために14 PCRサイクルで行われた。MFQPCR で得られた定量結果は、Real-Time PCR Analysis (Fluidigm) ソフトウェアバージョン 4.1.2 を用いて解析した。遺伝子コピー数および関連する臨床メタデータは、補足データS1に記載されている。

表1. ARGパネルと耐性スペクトル。

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統計解析
各時点で2群（FMT vs. プラセボ）を比較した。カテゴリー分析（存在／非存在；適切な場合はフィッシャーの正確検定によるカイ二乗検定）と定量分析（遺伝子コピー数；独立標本に対するウィルコクソン順位和検定）の両方をARGごとに行った。各カテゴリカル比較において、25%以上のサンプルで定量閾値未満のレベルを持つARGは、2群間で存在しない頻度が統計的に異ならない限り（p < 0.05）、省略した。

定量分析では、サンプルの50％以上で定量しきい値を下回るレベルのARGは、2つのグループ間の不在の頻度が統計的に異ならない限り（p < 0.05）、やはり省略された。そして、省略されなかったARGのゼロ置換には、ハーフミニマム置換法が用いられた。すべての値は、定量的PCRによる16S rRNA遺伝子コピー/μL DNAで正規化した。治療前の時点（T1）と治療後の短期（T2、T3）および長期（T4）との間の各ARGの動態を評価するために、混合効果線形回帰モデルを構築した。従属変数は正規化ARGレベルであった。固定効果は、時点（T1に対するT2、T3、T4）、治療群（プラセボ対FMT）、およびこれら2項の交互作用であった。患者数はランダム効果とした。交互作用が示唆されない場合、交互作用項は削除され、治療群とタイムポイントの効果が推定された。しかし、混合モデルに交互作用項が存在すると思われる場合は、ARGレベルを従属変数、タイムポイントを唯一の固定効果、患者数をランダム効果とする単純化混合モデルを用いて、FMT群とプラセボ群で1回ずつ、それぞれのARGをさらに検討した。

多重検定が必要な解析では、p値を補正し、Benjamini-Hochberg法を用いてq値に変換した。引用16 q＜0.10を統計的に有意とみなした。すべての解析にR 4.2.0を使用した。混合モデリングにはRのnlmeパッケージを使用し、p値および95％信頼区間の導出にはMLEベースの推論法を用いた。

結果
HCTコホートから174検体、AMLコホートから50検体の合計224検体が解析に含まれた。そのうち159検体がFMT群から、65検体がプラセボ群からであった。これらのサンプルの時間的分布は、T0で57サンプル、T1で49サンプル、T2で50サンプル、T3で27サンプル、T4で41サンプルであった。T4の2検体は、FMTを1回以上投与された患者から採取された。投与1回目とT4検体の間にはFMTの投与が介在するため、これら2検体は含まれなかった。各時点で、各患者から0または1検体が分析に利用可能であり、可能な5つの時点から1患者あたり3検体が中央値（平均値）であった。分析に十分なDNAが得られなかったことに加え、他の時点でサンプルが得られなかった理由として、患者がサンプルの提供を拒否したこと、主に紹介元の腫瘍医が追跡している患者（時には他州からの患者）のロジスティクスの問題、COVID-19の流行時に当施設が実施した特別な制限などが挙げられる。最終解析リストでは、5人を除くすべての患者がFMTまたはプラセボを1回のみ投与された。これらの患者のうち4人はプラセボ群であり、1人だけがFMT群であった。これらの患者にはT4サンプルがなかったため、投与後の抗生物質曝露は今回の結果に寄与しなかった。投与1前（T0とT1の間）の抗生物質曝露は、最初の報告で報告されており、2つの治療群間で同程度であった10。

図1. 経時的なARGのヒートマップ。

各行はARGを、各列は治療群に関連するタイムポイントを示す。色の勾配は、各群の各タイムポイントで採取されたサンプルにおける各ARGの頻度を示している。より強い赤色はより高い頻度を示し、より強い青色はより低い頻度を示す。治療群はFMT対プラセボ。T0：ベースライン、T1：治療前、T2：治療10日後、T3：治療28日後、T4：長期（9ヵ月）。
図1. ARGの経時的ヒートマップ。
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各時点における両群間のARGの総数をWicoxon順位和検定（図2a）を用いて比較したところ、T0（p = 0.33）またはT1（p = 0.52）においてFMT群とプラセボ群との間に差は認められなかった。T2では、FMT群でARG数が多い傾向が見られた（FMT：中央値28遺伝子、範囲1-42、プラセボ：中央値22遺伝子、範囲12-36、p = 0.07）。この傾向はT3で有意となり（FMT：中央値23遺伝子、範囲13-38、プラセボ：20遺伝子、範囲5-27、p = 0.02）、T4で逆転した（FMT：中央値22遺伝子、範囲9-38、プラセボ：32遺伝子、範囲20-40、p = 0.009）。各時点における両群間の各ARGの有病率の差の大きさを定量化するために、カイ二乗検定を用い、その後、多重検定のためにp値を補正した（図2b-f）。T0またはT1では両群間に有意差は認められなかった。これは、試験の無作為化デザインおよびT0とT1の時点が試験介入に先行していたことから予想された。T2時点では、有意なARGはsul1のみであり、FMT後ではプラセボに比べて有病率が高かった（それぞれ89％対31％）。T3では、aadD（79％対13％）、ermB（48％対0％）、floR（74％対13％）、mefE（68％対13％）、sul3（84％対25％）の5つのARGが、FMT後にプラセボよりも有意に多かった。最後にT4では、両群間に有意差のあるARGはなかった。各時点に存在する全ARGに対する11種類の高リスクARG（Methodsの「ARG assay」に記載）の割合については、両群間に有意差はなかった（補足図S1）。

図2. 各時点における各ARGの有病率に関する2群間の比較。

パネルaでは、ウィルコクソン検定を用いて、各タイムポイントにおける2群間のARGの総数を比較した。各ボックスプロットの水平線は中央値を示す。パネルb-fは、各時点における両群間の各ARGの有病率の差の大きさを定量化したもので、カイ二乗検定を用い、その後多重検定のためにp値の偽発見補正を行った。各パネルは、示されたタイムポイント（パネルBはT0、パネルCはT1、パネルDはT2、パネルEはT3、パネルFはT4）の結果を示している。各円はARGを表し、その色はそのARGがより多くみられた群を示し、その大きさは対数変換後のオッズ比（OR）に比例する。各パネルにおいて、25％以上のサンプルで定量閾値以下のレベルを持つARGは、2群間で存在しない頻度が統計的に異ならない限り省略した（p < 0.05）。破線の横線はq = 0.10を示す。この閾値以上のデータポイントは統計的に有意である。
図2. 各タイムポイントにおける各ARGの有病率に関する2群間の比較。
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各タイムポイントにおける横断的定量分析では、いずれのARGのレベルもいずれのタイムポイントにおいても両群間で有意差は認められなかった（図3）。治療後の各タイムポイント（T2、T3、T4）を治療前のタイムポイント（T1）と比較する混合効果回帰による縦断的分析では、同一患者の反復測定を考慮しながら（表2）、有意な変化を示した唯一のARGはnikAであり、T1からT2にかけて増加し（回帰係数0.37、95％CI 0.04～0.71、p = 0.03）、両群間に差はなかった。しかし、ampC（T3）、BlaSHV（T3）、BlaNPC（T3）、aadD（T2）、BlaOXA（T2）では、治療群による交互作用が見られた。これらのARGの動態を2群に分けて検討したが、交互作用効果は認められなかった（図4）。

図3. 両群間の横断的定量比較。

各パネルは示されたタイムポイント（パネルaはT0、パネルbはT1、パネルcはT2、パネルdはT3、パネルeはT4）の結果を示す。各円はARGを表す。縦破線の右側のデータ点は、FMT群で量が多いARGを示し、左側のデータ点はプラセボ群で量が多いARGを示す。p値はウィルコクソン検定から推定し、偽発見補正を行ってq値（y軸）を導き出した。x軸は対数変換後の各ARG量の倍数変化を示し、各円の大きさはこの値に比例する。破線の水平線はq = 0.10を示す。この閾値以上のデータポイント（マゼンタで示す）は統計的に有意である。各円の大きさは対数（foldchange）に比例しており、レベルの低いアームに対するレベルの高いアームを示している。
図3. 2群間の断面定量比較。
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図4. T1（投与前1）とそれ以降の時点を比較したARG定量レベルの縦断的解析。

表4は、すべてのARGに関する混合効果回帰の結果を示している。このモデルは、治療群とタイムポイントとの間の交互作用を示唆しており、ARG動態が2群間で異なる可能性があることを意味している。この図では、これら5つのARGを個別に検討した。各パネル（a-e）は1つのARGの結果を示している。各パネルにおいて、左側のプロットはFMT群の結果を示し、右側のプロットはプラセボ群の結果を示している。パネルa、b、cはT3（治療後28日目）とT0（治療前）を比較したものである。パネルdとeはT2（治療後10日目）とT0を比較したものである。各比較は、交互作用項を含まないARGレベルの混合効果モデルから得られたものであり、患者数はランダム効果、タイムポイントは固定効果である。タイムポイント（T2またはT3対T1）を表す回帰係数のp値が示されている。各ボックスプロット内の水平線は中央値を示す。
図4. T1（投与前1）とそれ以降のタイムポイントを比較したARG定量レベルの縦断的解析。
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表2. T1とそれ以降のタイムポイントを比較したARG定量値の混合効果モデリング。

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考察
本研究は、少なくとも2つの側面からユニークである。第一に、9ヵ月間にわたるベースライン、治療前、治療後の3サンプルにより、ARGの短期および長期の動態を評価することができた。第二に、最初の抗生物質による傷害後の自然なマイクロバイオームの回復が、ARGの動態に影響を及ぼす可能性が高い。この軌跡を表すプラセボ群がなければ、ARGとその動態に対するFMTの付加的または特異的な効果を確認することは困難である。大規模な無作為プラセボ対照FMT試験から得られた縦断的サンプルの相関解析により、この知識のギャップを解決することができた。投与1回前の抗生物質曝露は両群間で同等であり、投与1回目以降に抗生物質曝露が先行したサンプルは最終リストにはなかったため、我々の知見は抗生物質曝露によるバイアスはない。無作為化により、腸内細菌叢を変調させる可能性のある食事や化学療法レジメンの違いから生じる不均一性に起因するバイアスのリスクも減少した。プラセボ群では、抗生物質による傷害後の微生物叢の自然回復を表し、抗生物質曝露中（T0からT1）にARGの有病率が初期に低下した。ARGの有病率は抗生物質中止後少なくとも1ヵ月間はベースラインより低いままであった（T3）。その後の数ヵ月でARGの有病率は増加し、T4（治療後9ヵ月）でベースラインレベルに達した。FMT群では、試験介入前（T0～T1）と同じパターンがみられ、マイクロバイオームの観点から解析の内部妥当性と無作為化の成功を裏付けている。FMT後の最初の1ヵ月間（T1からT3）、ARG有病率は増加した。この一過性の段階はその後逆転し、プラセボ群と比較してARGの種類が有意に少ないコミュニティが形成された。

これらの所見は、FMT産物からARGを保有する常在細菌が伝播することにより、腸内レジストームの多様性が短期間に増加するというモデルを示唆している。これは、健康なドナー由来のレジストームの生着を反映している。ARGレベルの定量的変化は統計的に有意ではなかったことから、ARGの伝播は広範ではあるが低レベルであることが示唆された。数週間から数ヵ月後、安定した微生物群集の形成によりコロニー形成抵抗性が確立されると、ARGの多様性はプラセボ群より低いレベルまで低下する。

健康な成人の腸内細菌叢は、複数のARGのリザーバーである。狩猟採集民の集団における研究から、腸内レジストームの大部分は土壌や水の生息環境に由来し、一部は食物にも由来することが明らかになっている。これらの集団は、生活習慣や食物から抗生物質（あるいは一般的な薬剤）にほとんど触れる機会がなかったため、テトラサイクリンやいくつかのβ-ラクタム系薬剤耐性遺伝子のような、どこにでも存在するARGは環境由来である。 引用24 4つの基準（ヒト関連環境における濃縮度、遺伝子移動度、ESKAPE病原体（宿主病原性）における存在／不在）を用いた最近のオミックスに基づく微生物生態学的アプローチでは、ヒトに対するリスクの認識に基づいてARGを4つのランクに分類し、ランクIは最もリスクの高いARGを、ランクIVは最もリスクの低いARGを表している。これらのARGは、ヒトの健康に対する緊急または重大な脅威と考えられる細菌が一般的に保有している（https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html）。例としては、カルバペネム耐性アシネトバクター、カルバペネム耐性またはESBL産生腸内細菌、バンコマイシン耐性腸球菌、多剤耐性緑膿菌、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が挙げられる。vanAおよびsul1は、ヒトに関連する環境において有意な濃縮が見られないことから、ランクIVのARGに分類された。特定のARGに関する我々の知見は、提案されたモデルを支持するものであった。FMT後1カ月でプラセボよりも高い有病率を示した6つのARGは、sul1（スルホンアミド耐性）、sul3（スルホンアミド耐性）、floR（クロラムフェニコール耐性）、aadD（アミノグリコシド耐性）、ermB（マクロライド耐性）、mefE（マクロライド耐性）であった。sul1とsul3は、ヒトの腸内細菌叢と環境の両方において、最も広い分類学的範囲の一部と関連している。 引用25 健康な腸内細菌叢におけるそれらの広範な存在は引用26 FMT後のそれらの有病率の増加は、我々の患者集団が通常経験する広範な抗生物質曝露後に予想される微生物叢の耐コロニー性不良によって促進された、FMTを介した伝播によるものであることを強く示唆している。ermBは最近ヒトの病原体から発見され、病原体へ移行するリスクが高いことが示唆されたため、ランクIのARGに分類された14。重要なことに、FMT後のこれらのARGの有病率の初期増加は長く続かず、T4までにプラセボ群よりも有病率が高いものはなかった。さらに、定量的な評価では、FMT後の初期のいくつかのサンプルにおけるこれらのARGの出現は低レベルであることが示唆された。心強いことに、バンコマイシン耐性、フルオロキノロン耐性、またはカルバペネム耐性をもたらす臨床的に重要なARGは、FMT後に蔓延することはなかった。

ARGの有病率が最終的にプラセボ群より低いレベルまで低下したのは、感染したARGの一部が消失したか、新しいARGに対する耐性が生じたためかもしれない。プラセボ群ではT3からT4の間にARGの総数が顕著に増加したのに対し、FMT群では安定したプラトーが見られたことから、後者のシナリオが支持される。われわれが最近報告したように、FMT後の微生物叢ネットワークのリワイヤリングは、おそらく実質的なコロニー形成抵抗性を有する安定したコミュニティーの確立をもたらすであろう。このような特性の回復により、微生物叢はMDROによる侵襲や群集内のARGの拡大から保護される。しかし、ドナー由来のレジストームが時間とともに縮小する可能性は排除できない。追跡期間が9ヵ月と長かったため、微生物叢に関連する事象が多数発生し、これら2つの説明を区別する能力に限界があった。

本研究にはいくつかの限界がある。第1に、われわれのARGパネルは過去の多くの報告よりも大きかったが、腸内レジストームははるかに大きい。第二に、この研究のデータは糞便の分析から得られたものである。糞便中の微生物相は腸内のすべての細菌集団を代表するものではない。粘膜に付着した細菌は宿主の生理機能により関連している可能性があり、それらの多くは便中に十分に含まれていない可能性が高い。第3に、我々はドナーから十分な材料を得ておらず、ドナーの材料で同じARGを評価することができなかった。したがって、FMTを介したARG伝播に関する我々の推論は、直接的な経験的証拠によって証明することはできなかった。第4に、FMTの用量が、有意な臨床効果を得るには不十分であった可能性がある。この用量はrCDI患者の治療には十分であったが、AML患者や移植患者における特異的な臨床的状況（例えば、化学療法、しばしば深刻な腸管バリア障害、大きな抗生物質圧力）は、宿主が新しい微生物叢を受け入れにくくするため、より高用量が必要となる。微生物叢の投与量が多ければ多いほど、生着がよくなり、臨床転帰を調節できる可能性が高くなる。

結論として、われわれの所見から、FMTは、健康なドナー由来のレジストームの移植が期待されることを反映して、常在菌にほぼ偏在するARGの低グレードの感染を引き起こしたことが示唆される。FMTを受けた再発性CDI患者における臨床効果は、ARG数の減少と関連しているが、AML患者およびalloHCTレシピエントにおけるFMTによる長期的なARG脱コロニー化の臨床的意義は不明である。われわれのランダム化試験では、FMTは最初の4ヵ月間において、統計学的に有意ではないものの、感染率の数値的低下と関連していた。この傾向が時間の経過とともに有意になるかどうかは、今後の研究で検討する必要がある。

倫理承認
本試験プロトコール（ClinicalTrials.gov識別子：NCT03678493）は、ミネソタ大学施設審査委員会（University of Minnesota Institutional Review Board）の承認を得ており、現地の規制およびヘルシンキ宣言に準拠している。参加者全員が書面によるインフォームドコンセントを提供した。

データおよび資料の入手可能性
遺伝子コピー数および関連する臨床メタデータを含む本原稿で解析したすべての生データは、補足データS1に記載されている。

補足資料
補足資料
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情報開示
著者による潜在的な利益相反は報告されていない。ARはSeres Therapeutics, Ltdからコンサルティング料を受け取り、Emmes DSMCのメンバーを務めている。

補足資料
本論文の補足データは、https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2327442 からオンラインでアクセスできる。

追加情報
資金提供
米国国立衛生研究所助成金KL2TR002492。National Institutes of Health助成金UL1TR002494。National Cancer Institute助成金P30CA07759。ミネソタ大学Chainbreaker助成金、Achieving Cures Togetherからの資金。内容は著者個人の責任によるものであり、記載された組織の公式見解を表すものではない。資金提供者は研究デザイン、データ収集、データ解析、データ解釈、報告書の執筆に関与していない。責任著者は本試験の全データにアクセスすることができ、論文投稿の決定に関して最終的な責任を有している。
参考文献
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