炎症性腸疾患に対する腸内細菌叢の病態と糞便微生物叢移植

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2014年10月28日（発行日）から2024年1月13日まで
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この論文の掲載誌情報
掲載誌名
世界消化器病学会雑誌
ISSN
1007-9327
本論文の出版社
米国カリフォルニア州94566プレザントン7041コールセンターパークウェイ、スイート160、Baishideng出版グループ株式会社

レビューオープンアクセス
著作権 ©2014 Baishideng Publishing Group Inc. 無断複写・転載を禁じます。
World J Gastroenterol. Oct 28, 2014; 20(40)： 14805-14820
オンライン公開 2014年10月28日. doi: 10.3748/wjg.v20.i40.14805
炎症性腸疾患に対する腸内細菌叢の病態と糞便微生物叢移植

https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v20/i40/14805.htm

王子凱、楊雲生、陳葉、袁静、孫剛、彭麗樺
Zi-Kai Wang, Yun-Sheng Yang, Gang Sun, Li-Hua Peng, 中国PLA医学院中国PLA総病院消化器肝臓科, 北京100853, 中国
南方医科大学南方病院消化器科、広東省消化器科重点実験室、広州510515、広東省、中国
Jing Yuan, Institute of Disease Control and Prevention, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China.
著者貢献： Wang ZKが本原稿を起草し、Yang YS、Chen Y、Yuan J、Sun G、Peng LHが本原稿を編集・修正した。
連絡先 Yun-Sheng Yang, MD, PhD, Chinese PLA General Hospital, Gastroenterology and Hepatology, Chinese PLA Medical Academy, 28 Fuxing Road, Beijing 100853, China. sunny301ddc@126.com.
電話番号 電話：+86-10-55499005 ファックス：+86-10-55499005
受領 2014年4月26日
改訂：2014年4月26日 2014年6月16日
受理：2014年6月16日 2014年7月16日
オンライン公開 2014年10月28日

要旨
腸内細菌叢は炎症性腸疾患（IBD）において重要な役割を果たしている。IBDの発症機序には、遺伝的素因のある人において、腸内細菌叢の異常によって引き起こされる粘膜免疫系の不適切な継続的活性化が関与している。しかし、IBDの発症に関連する決定的な微生物病原体はまだ見つかっていない。IBD患者では、腸内細菌叢の組成と機能、およびそれらの代謝産物が実際に障害されている。IBDに関連する腸内細菌叢の特別な変化は、まだ評価されていない。微生物の相互作用や宿主と微生物の免疫相互作用はまだ解明されていない。IBDにおける現在のプロバイオティクス製品の限界は、主に臨床的有効性が控えめであること、入手可能な菌株が少ないこと、標準的な投与法が確立されていないことである。糞便微生物叢移植（FMT）は腸内微生物の恒常性を回復させる可能性があり、難治性IBDやクロストリジウム・ディフィシル感染を合併したIBDに対するFMTの臨床的有効性が予備データで示されている。さらに、糞便微生物叢の組成を規定した合成微生物叢移植も、IBDに対する有望な治療アプローチである。しかし、腸内細菌叢を回復させるメカニズム、標準化されたドナーのスクリーニング、糞便材料の調製と投与、長期的な安全性など、FMTに関連する障壁は解決されなければならない。IBDにおける腸内細菌叢とFMTの役割については、無菌/ヒト細菌叢関連動物やケモスタット腸内モデルと組み合わせたメタゲノム解析やメタトランスクリプトーム解析によってさらに検討されるべきである。

キーワード 炎症性腸疾患、腸内細菌叢、プロバイオティクス、糞便微生物叢移植、合成微生物叢移植

核心提示：腸内細菌叢と炎症性腸疾患（IBD）との関連を強く支持する証拠がいくつかある。この総説では、IBDにおける潜在的な微生物病原体、腸内細菌叢の乱れ、宿主と微生物間の免疫相互作用について論じている。さらに、乱れた腸内細菌叢を回復させることを目的とした代替的IBD治療アプローチが、近年大きな関心を集めている。本稿では、プロバイオティクスの臨床的使用、特に糞便微生物叢移植とその障壁に関する現在の文献、およびIBDの管理における将来の方向性についても概説する。

引用 Wang ZK, Yang YS, Chen Y, Yuan J, Sun G, Peng LH. 炎症性腸疾患に対する腸内細菌叢の病態と糞便微生物叢移植。World J Gastroenterol 2014; 20(40)： 14805-14820
URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v20/i40/14805.htm
DOI: https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v20.i40.14805
はじめに
潰瘍性大腸炎（UC）やクローン病（CD）を含む炎症性腸疾患（IBD）は、消化管の慢性再発性非特異的炎症性疾患である。IBDの病因は不明である。IBDの病因に関与する因子としては、腸内細菌叢とその代謝産物の乱れ、宿主の遺伝的感受性、宿主の自然免疫と獲得免疫が挙げられる[1,2]。メタゲノミクスに基づく多くの研究で、ヒト腸内常在細菌叢の正常パターンがプロファイリングされている。例えば、ヒトの腸内では、330万個の微生物遺伝子、最大10個の細菌門、1000を超える細菌種（90％を超える細菌種がバクテロイデーテス門とファーミキューテス門に属する）が同定されている[2,3]。ヒトの腸内では、常在菌やウイルスも検出されている[2,4]。腸内細菌叢とIBDの関連性を強く支持する証拠がいくつかある： (1)動物実験では、腸内細菌叢がIBDの発症に重要な役割を果たしていることが確認されている； (2)糞便迂回路は回腸新口部におけるCDの再発を予防するが、迂回した大腸セグメントに腔内内容物を再注入すると、急速に疾患が再発する[7,8]。 g., 保護的な微生物と有害な微生物との間の不均衡など）[2,9]; (4) 腸内細菌叢の代謝異常（例．酪酸代謝異常）がIBDの病態に関与していること[10,11]、(5)いくつかのプロバイオティクス製品がUCの腸管症状の緩和と再発予防に有効である可能性があること[12]、(6)いくつかの非吸収性抗生物質がIBDの寛解を誘導・維持する可能性があること[12,13]； (7)欧米化した食事、現代的なライフスタイル、抗生物質の乱用など多くの環境因子が腸内細菌叢の組成に重要な影響を及ぼし、IBDの有意な罹患率上昇の一因となっている[9,14]。

以前、研究者たちはIBDの腸内炎症の発症に関連する特定の微生物病原体を明らかにしようとしてきた[18-22]。近年、ハイスループットDNAシーケンシングとバイオインフォマティクス解析技術の発展に伴い、メタゲノム研究が増加している[2,23,24]。そのため、多くの研究がIBD患者における腸内細菌叢の組成と機能に焦点を当てているが、腸内細菌叢の定義された変化、微生物の相互作用、宿主と微生物の相互作用についてはまだ結論が出ていない[2,9,25]。さらに、IBDに関連した従来の医学的治療では、多くの副作用を伴うアミノサリチル酸塩、ステロイド、免疫抑制剤、生物学的療法が用いられており、治療法は確立されていない。近年、乱れた腸内細菌叢を回復させることを目的とした代替IBD治療アプローチが大きな関心を集めている。IBDにおけるプロバイオティクスの有効性を検討するため、多くの臨床試験が行われている。いくつかのプロバイオティクス製品はUCの寛解を誘導し維持することができるが、プロバイオティクスの有益な効果は緩やかである[26,27]。近年、再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症（CDI）に対する有効性から、糞便微生物叢移植（FMT）が注目の研究トピックとして再浮上している[28-30]。FMTは現在、再発性CDIに対する抗生物質による標準治療の代替療法として推奨されている[31,32]。重要なことに、FMTは腸内細菌叢のバランスを回復させる可能性があるため、IBDの代替治療としても提案されている[33]。これまでのところ、難治性IBDやCDIを合併したIBDに対するFMTの有効性がいくつかのケースシリーズで示されているが[34-37]、軽症のIBD患者に対するFMTの潜在的な治療価値があるかどうかは明らかではない。IBDにおけるFMTの臨床応用にはまだ多くの未解決の問題が残されている。FMTに関連するドナーのスクリーニング、糞便材料の調製および投与は標準化されておらず、FMTの定義された微生物回復メカニズムおよび長期安全性はまだ明らかにされていない[38,39]。さらに、FMTの研究者は今後、複雑な治験薬申請を準備し、提出しなければならない[40]。本研究では、IBDにおける潜在的な微生物病原体、特にFMTとIBD管理におけるその役割に関する現在の文献をレビューする。

IBDにおける潜在的微生物病原体
IBDの発症に寄与する特定の微生物病原体について多くの研究がなされているが、決定的な病原体は確認されていない[10]。IBDに関連する可能性のある細菌、真菌またはウイルス病原体を表1に示す。Mycobacterium avium subspecies paratuberculosisはCD患者の回腸粘膜にコロニーを形成することがあり[19]、しばしばCDの病因に関連しているが、その関与を示す決定的な証拠はない[41-43]。さらに、大腸菌（Escherichia coli）LF82株がCD患者の回腸から分離された[18]。いくつかの研究から、CD患者では回腸病変における付着性浸潤性大腸菌（AIEC）の有病率が高いことが示されており、これはAIECとCDとの特異的な関連を示している[20,44]；AIECの外膜ポーリンCの高発現がCD患者で観察される[45]。AIECの増殖は、UC患者の大腸粘膜でも認められている[46]。IBD患者ではAIECの付着・浸潤の亢進が認められるが、AIECとIBDの潜在的な機序についてはまだ明らかにされていない。さらに、CDIはIBD患者に多く、CDIとIBDの症状が類似しているため、両者を区別することは困難である[47]。CDIは腸の炎症反応を活性化し、IBDの発症や増悪の原因となる。IBD自体がCDIのリスク上昇に寄与している可能性もある[47]。しかしながら、CDIがIBDに先行するという明確な証拠はない。多くの証拠が、真菌病原体がIBD、特にCDの病因に関与している可能性を示している[1]。CDの血清学的マーカーのひとつである抗Saccharomyces cerevisiae抗体（ASCA）は、Candida albicans（C.albicans）によっても誘導されることがある[7,48]。C.アルビカンスは、CD患者とその健常な親族において、より頻繁に腸から分離され得るが、CDにおけるASCAsレベルとC.アルビカンスの量との正の関連性については、まだ議論の余地がある[49,50]。セクキヌマブによるインターロイキン（IL）-17Aの阻害は、活動性のCD患者では無効であり[51]、これはIL-17による制御の喪失によって誘導される腸内のC. アルビカンスの増殖に関連している可能性がある[52]。また、UC患者においても糞便中や腸管粘膜から多量のCandida sp.が検出されることがあり[50]、抗真菌治療により臨床症状や腸炎が改善する可能性がある。IBDでは病原性微生物の有病率が高いことが多くの研究で示されているが、現在までに特定の病原性微生物は同定されておらず、単一の病原性微生物とIBD発症の因果関係についてはまだ議論の余地がある。腸内微生物群集の乱れがIBDの発症に関与している可能性を示す証拠が増えてきている。

表1 炎症性腸疾患に関連する可能性のある微生物病原体
マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス[19,126,127]（Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis
付着侵襲性大腸菌[18,44,45,128]。
Clostridium difficile[107,129,130]
カンジダ・アルビカンス[21,49］
ヘリコバクター属[131-133］
カンピロバクター・ジェジュニやカンピロバクター・コンシサスなどのカンピロバクター属[134-136]。
サルモネラ属菌[135］
クレブシエラ属菌[137］
エルシニア属菌[138]。
リステリア属菌[139］
フソバクテリウム属[140］
メタノスファエラ・スタッドマナエ[141]（Methanosphaera stadtmanae
バクテロイデス・フラジリス[142］
ノロウイルス[143］
IBDにおける腸内細菌叢の乱れ
メタゲノム解析のような培養に依存しない手法の発達により、IBDに伴う腸内細菌叢の乱れについて、より詳しく説明されるようになった。これには、糞便／結腸粘膜関連微生物叢、炎症病変／正常粘膜関連微生物[53]、さらにはIBD寛解・再発における腸内細菌叢の関与が含まれる[54]。腸内細菌叢の変化に関する結論はまだ不確かであるが、IBDに関連してより一貫して観察される腸内細菌叢の変化が報告されている。IBD患者の糞便/粘膜関連微生物叢では、生物多様性の低下とバクテロイデーテス門とファーミキューテス門の枯渇が観察される[2,55,56]。腸内細菌群集は、UCおよびCD患者と健常人との間で有意に異なっている[57,58]。さらに、属レベルでは、Bacteroides sp.、Eubacterium sp.、Lactobacillus sp.などの多くの潜在的な保護細菌や正常な嫌気性細菌が、活動性のUCおよびCD患者、さらには非活動性のIBD患者の両方で有意に減少している[59-68]。さらに、腸内細菌叢の異常代謝産物もIBDの病態形成に寄与する可能性がある[69,70]。例えば、腸管上皮細胞の主要なエネルギー源である酪酸は、炎症性サイトカインのシグナル経路を阻害する可能性がある。酪酸産生菌やその培養上清は、大腸炎モデル動物における腸の炎症や壊死を改善することができる[71]。これと並行して、いくつかの研究では、いくつかの酪酸産生菌（例えば、ClostridiumクラスタIVとXIVa）のレベルと酪酸の利用可能性がUC患者において有意に減少することが確認されている[11,72]。さらに、UCにおける腸内細菌叢の代謝活性は障害されており、タウリンとカダベリンのレベルが上昇している[73]。これまで、IBD患者について確立された再現性の高い腸内細菌叢のプロファイルは限られていた。最近、系統的ネットワーク解析に基づくある研究から、ヒト腸管粘膜細菌群集は5つの保存微生物モジュールに組織化され、2つのIBD関連微生物モジュールは宿主-病原体相互作用に関連する酸化反応および糖鎖代謝経路の増強を示すことが示された[25]。

真菌類群集もまた、ヒトの消化管における微生物叢の重要な構成要素であり、そのほとんどは宿主と共生関係で共進化してきた[21]。培養依存法に基づく初期の研究では、健康な成人の70％の消化管から真菌が検出されたことが報告されており[74]、ヒト大腸内の真菌数は102～106cfu/mLで、そのほとんどが好気性または通性嫌気性である。最近、124人のメタゲノム解析により、糞便中の微生物遺伝子のうち、真核生物由来またはウイルス由来のものはわずか0.1％であることが報告された[2]。腸内真菌微生物叢の有病率や分類に関する情報は限られている。真菌微生物叢の研究は始まったばかりであり、まだ多くのことが明らかにされていない[75]。IBDに関連する真菌群集には、非IBD対照と比較して有意差が認められた。すべてのIBD患者の大腸粘膜から真菌の塩基配列が検出され、腸内細菌叢の多様性はIBD患者で明らかに増加したが、腸内細菌叢全体に占める割合は低かった[75]。さらに、腸内マイクロバイオームが粘膜免疫系と相互作用しているのか、あるいは腸疾患に影響を及ぼしているのかは不明である。最近、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルマウスにおいて、腸内真菌微生物叢と宿主免疫系がDectin-1を介して関連づけられた研究があり[1]、IBDにおける真菌の病因が確認された。

全体として、IBDでは腸内細菌叢の多様性と存在量が減少し、細菌叢の代謝産物も障害される。しかし、特異的なIBD微生物叢はまだ明らかにされていない。これは、個体間変動、IBDの特徴やサブタイプの違い、データ解析方法の違いなどが一因かもしれない。さらに、微生物叢の病態がIBDのイニシエーションファクターであるのか、あるいはIBDの二次的なものであるのかについては、まだ答えが得られていない。さらに、真菌群集構造の変化が腸内細菌群集の不均衡による二次的なものなのか、あるいはIBDの独立した発症因子なのかについて、真菌ハイスループットDNA配列決定に基づくさらなる研究を行う必要がある。

IBDにおける宿主-微生物免疫相互作用
ヒトの免疫系は通常、消化管に定着している常在細菌叢に対して寛容である。アンバランスな腸内細菌叢に対する宿主免疫応答の異常な活性化が、IBDの潜在的な発症機序である可能性がある[76]。さらに、遺伝的にIBDに罹患しやすい個体では、腸内細菌叢の異常が免疫系に持続的な刺激を与え、その結果、免疫寛容と調節に機能障害が生じる。その結果、消化管における慢性的な腸炎症が腸管病変を引き起こし、IBD関連症状を引き起こす。腸管粘膜上皮細胞は常に腸内細菌叢にさらされており、病原性微生物や常在微生物の様々な細胞壁成分を認識することができ、病原体関連分子パターンの主な供給源となっている。腸管細胞上のパターン認識受容体（PRR）には、Toll様受容体（TLR）[77]、NOD様受容体（NLR）、C型レクチン受容体（CLR）などがあり、ヒト宿主が内因性／外因性微生物を認識し、腸管粘膜自然免疫および獲得免疫を誘発・維持するために不可欠である。腸管細胞上のPRRによって媒介される免疫応答には、微生物との結合や貪食、抗菌作用やメカニズムの誘導、内因性抗菌ペプチド、サイトカイン、ケモカインの産生などが含まれる。さらに、IBDに関連する遺伝的感受性遺伝子座の大部分はPRRと関連している。例えば、NOD2の多型は欧米の集団でCDのリスクを高めることが確認されており、TLRの多型はUCやCDと関連している。さらに、Dectin-1などのCLRは、腸内真菌の認識に寄与し、UCにおける腸粘膜の免疫機能に影響を及ぼす可能性がある[1]。

IBDにおけるプロバイオティクスの臨床使用
IBDにおける腸内細菌叢異常は分子生物学的手法によって確認されており、IBD患者において変化した腸内細菌叢を調節することには説得力のある根拠がある。動物実験では、プロバイオティクスが腸粘膜バリア機能を高め、腸粘膜免疫を制御し、腸内微生物群集構造を回復させ、慢性腸炎を改善することが確認されている。ヒトを対象とした臨床試験では、現在のプロバイオティクス製品がIBDの治療選択肢となり得るかどうかが検討されている。Lactobacillus属のいくつかの細菌株[78,79]、Bifidobacterium属の細菌株[80,81]、Escherichia属の細菌株（例えば、E. coli Nissle 1917）[82,83]、およびSaccharomyces boulardii（S.boulardii）の真菌株[84,85]は、IBDの治療において最も一般的に研究されているプロバイオティクスである。さらに、プロバイオティクス単株を除き、VSL#3のような4株のラクトバチルス、3株のビフィドバクテリウム、1株のストレプトコッカスからなる8種類のプロバイオティクスの組み合わせも、成人および活動性IBDの小児において寛解維持による有効性を示している[86-88]。

UCにおけるプロバイオティクスの有効性によると、患者は、通常の治療にラクトバチルス属のプロバイオティクスを加えたり、標準的な薬剤に耐えられない場合に、再発が少なくなる可能性がある[89]。さらに、大腸菌ニッスルは、UC寛解維持のためのアミノサリチル酸塩の効果的な代替薬である[82,83]。メサラジンによる維持療法中にS. boulardiiを投与すると、活動性の軽度から中等度のUC患者の71％で臨床的寛解が得られた[85]。さらに、VSL#3は、従来の治療に反応しなかった活動性の軽度から中等度のUC患者において、77％の寛解/反応誘導率を示した[87]。さらに、袋炎に対するプロバイオティクスの効果は、圧倒的に説得力のあるデータである。VSL#3は、UC術後患者の袋炎の予防と治療に対して、プラセボよりも有効である[90]。全体として、コクラン・レビューでは、プロバイオティクスを併用した従来療法は、活動性の軽度から中等度のUCの寛解導入にはほとんど有益な効果を示さないが、非活動性のUCの寛解維持や術後の再発予防にはプロバイオティクスが有用である可能性が示されている。一方、現在のデータでは、S. boulardiiはCD患者の寛解維持に有益な効果を示さないが[84]、メサラミンと併用することで再発を減少させる可能性がある[91]。さらに、ラクトバチルス属のプロバイオティクスは、CDの術後再発を予防できない[78,92]。CDの寛解導入や寛解維持に対するプロバイオティクスの有効性については、結論を出すには十分なエビデンスがない[27]。重要なことは、酪酸産生種として同定されたFaecalibacterium prausnitzii（F.プラウスニッツィー）は、腸内恒常性に寄与し、IBD、特にCDにおいて保護的な役割を果たす可能性があることである[71]。糞便および腸粘膜生検におけるF. prausnitziiのレベルは、CDとUCの両方で低下し[93-96]、CD患者の回腸粘膜におけるF. prausnitziiのレベルの低さは、再発と関連している。しかし、ある研究では、小児CDにおいて、粘膜生検におけるF. prausnitiziiのレベルの増加が、細菌の多様性の減少と関連していることが示された[97]。一般的に、F. prausnitziiは潜在的で有望なプロバイオティクスであり、IBDにおけるその保護的役割は調査する価値がある。

要約すると、IBD治療における現在のプロバイオティクス製品の臨床的有効性は控えめであり、現在のところ、IBD治療におけるサプリメントとしてのみ使用されており、従来の治療の代替品や代用品としては使用されていない。プロバイオティクスの応用はエビデンスに基づく医療の原則に基づくべきであるが、十分にデザインされたランダム化比較試験（RCT）が不足している。IBDに最適なプロバイオティクスを決定するためには、さらに適切な試験デザインと患者数の増加が必要である。

FMTの適応
FMTは、便／糞便移植または糞便細菌療法とも呼ばれ、特定の疾患を治療するために、健常人の糞便懸濁液を消化管に注入または移植することを指す[29,32,98]。メタゲノミクス研究の発展により腸内細菌叢の組成と機能が解明されたため、多くの研究者が腸内異常叢に関連するヒトの疾患に対する治療介入を、微生物生態学の観点から探求し始めている。様々なプロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスが臨床で投与されているが、治療効果が乏しく、利用可能な菌株の数も限られているため、そのほとんどは補助的な治療法として推奨されている。これまでのところ、FMTの予備的応用のみが、特に再発性CDIとIBDの治療において顕著な臨床効果を示している[30,33,99,100]。従来、CDIは主にバンコマイシンやメトロニダゾールなどの抗生物質で治療されてきた。しかし、C. difficileの薬剤耐性のために治療効果は低い。CDIの再発率ははるかに高く、15％～26％に達することもある[101]。FMTは、3回以上再発した難治性CDIに対する抗生物質の代替として考慮できる[31]。FMTに関する最近のRCTでは、再発CDI患者の81％がFMT後に症状の寛解を達成したことが示唆されたが、バンコマイシン治療のみを受けた患者では症状の寛解を示したのは31％に過ぎなかった[102]。大腸内視鏡ルートによる再発性CDIのFMT治療に関する多施設共同長期追跡研究では、一次治癒率91％、二次治癒率98％が示された[101]。最近の系統的レビューによると、FMTはIBD患者の63％で臨床的寛解を達成し、患者の76％がIBD関連薬の服用を中止でき、消化器症状が軽減した[33]。過敏性腸症候群、抗生物質関連下痢、慢性便秘を含むGI疾患に対するFMTを用いたいくつかの予備的研究も、一定の成功を収めている。さらに、糖尿病やインスリン抵抗性[103]、メタボリックシンドローム、小児期自閉症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、線維筋痛症、ミオクローヌスジストニア、パーキンソン病などの非GI疾患は、FMTによって改善したり治癒したりすることが報告されている[39,104]。

IBD管理におけるFMT
IBDの治療は急速に発展しており、アミノサリチル酸塩、ステロイド、免疫抑制剤、生物学的療法など、多くの従来型および新規の薬物治療が有効であることが証明されている。しかし、標準的治療に抵抗性を示す患者や、重大な副作用を示す患者もおり、手術を必要とする患者も少なくない。内科的治療にもかかわらず、かなりの数の患者が軽度の活動性症状を抱えながら生活しており、生活の質は低い。IBDの炎症を促進する腸内細菌叢の役割を考えると、プロバイオティクスやプレバイオティクスの使用を含め、微生物叢を操作する治療法が研究されてきたが、その有効性に関するエビデンスはさまざまである。FMTは驚異的な有効性を持つIBDの代替的な微生物叢治療法となりつつある。

IBD治療におけるFMTの主な症例シリーズと症例報告を表2に示す。IBDに対するFMTの最初の症例報告は1989年に発表されたもので、著者自身が7年間スルファサラジンやステロイドに抵抗性のUCを確認している。健康なドナーの便を貯留浣腸で移植して6ヵ月後、無症状のままであった[34]。さらに、難治性UC患者6人の症例シリーズでは、FMT後、明らかに完全な無投薬寛解を達成し、1～13年の追跡調査後も疾患の再発はみられなかった[35]。最近、FMTによりIBD患者の63％が臨床的寛解を達成し、76％の患者がIBD関連薬の服用を中止でき、消化器症状が軽減したことがシステム評価により報告された[33]。しかし、中等症から重症の活動性UC患者5人を対象とした研究では、FMT後12週目までに寛解に至った患者はおらず、臨床的に良好な反応が認められたのは1人の患者のみであった[105]。この研究での反応の悪さは、FMTの最適な投与方法というよりも、UC自体の重症度と関連していたのかもしれない。FMTは、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤など、現行の従来療法に反応しない難治性IBDに対する最適な治療法かもしれない。難治性IBDの場合、治癒または有効な寛解を得るためには、FMTを継続的に繰り返す必要がある[38]。しかし、IBDにおけるFMT治療の手順には統一された基準が存在しない。また、CDIはIBD患者に多く、その発症率は3.7％である[106]。CDIを合併すると、IBDの重症度は悪化し、CDIの再発率は増加する[107]。CDIを合併したUCに対する標準的な治療法はない。例えば、バンコマイシンやメトロニダゾールが望ましいが、効果は乏しく、IBD関連の治療薬を継続的に使用すべきかどうかについては、依然として議論の余地がある。FMTはCDIを合併したIBDに対する有効な治療法かもしれない。最近、UCの小児10人を対象にFMTの実行可能性と安全性を評価した研究がある。保菌浣腸（新鮮な糞便を浣腸すること）を5日間毎日行った結果、患者の78％と67％がそれぞれ1週間以内と1ヵ月以内に臨床反応を示した[108]。全体として、IBDにおけるFMTの研究はまれであり、ケースシリーズや報告に限られているため、利用可能なエビデンスは限られており、弱い。しかし、FMTは標準的なIBD管理に失敗した場合に、有効かつ安全な治療法となる可能性を秘めている。CDと比較して、UCにおけるFMTの有効性はより有望であるが、さらなる調査が必要である[33,39,109]。さらに、難治性IBDを除き、従来の内科的治療で寛解に導かれたIBD患者や軽症のIBD患者に対してFMTが潜在的な治療価値を有するかどうかはまだ明らかではない。

表2 炎症性腸疾患治療における糞便微生物叢移植の主な症例シリーズと報告。
文献 IBDタイプ (n) 便量 輸液経路 頻度 ドナーとの関係 転帰の特徴
Bennet et al[34], 1989 UC (1) NR NR Enema 1 NR 6ヶ月の寛解と投薬中止
NR NR Enema NR NR NR 3ヶ月の寛解を記録し、投薬を中止した。
200-300 g/200-300 mL の浣腸 6 回 関連または非関連 1～13 年の寛解が記録され、投薬は中止された。
Hamilton et al[112], 2012 UC と CDI の合併(4) 生または凍結 220-240 mL 大腸内視鏡検査 1 関連または非関連 大腸炎の活動性は改善し、CDI は治癒した。
Zainah et al[145], 2012 UC と CDI の合併(1) 新鮮な 300 mL 大腸内視鏡検査 1 関連 CDI の再発なしに 8 ヵ月間無症状であった。
Borody et al[146], 2012 UC (3) Fresh NR Repeated rectal infusion 毎日注入、2～6.5 ヵ月 関連または非関連 1～36 ヵ月の改善が記録された
Patel et al[147], 2013 UC と CDI の合併(3) 新鮮 18-397 g/180-600 mL 大腸内視鏡検査 1 FMT の 3 ヵ月後に下痢などの症状が改善または消失した。
Angelberger et al[105], 2013 UC (5) 生 17-25 g/250 mL +6-12 g/100 mL 経腸管+浣腸 3 非関連 いずれの症例も寛解に至らなかったが、12 週目までに FMT に反応したのは 1 例のみで、2 例は FMT の 4 週後に悪化した。
Kump et al[148], 2013 UC (6) Fresh 300-500 mL Colonoscopy 1 非関連 改善が認められたが、FMT 後 2 週間以内に寛解に至らなかった。
De Leon et al[110], 2013 UC と CDI の合併(1) 新鮮な 600 mL 大腸内視鏡検査 1 関連 FMT の 9 日後に UC が再発した
Kunde et al[108], 2013 UC (10) 生 165 mL 浣腸 5 関連 FMT 後 1 週間および 1 か月以内にそれぞれ 78% および 67% の被験者が臨床的奏効を得た
NR NR 浣腸 NR NR FMT後4ヶ月で無症状、投薬なし
Grehan et al[118], 2010 CD (1) Fresh 200-400 mL Colonoscopy + enema 1 + 9 NR CDに関連した改善は報告されていない。
Hamilton et al[112], 2012 CDI を合併した CD (6) 新鮮または凍結 220-240 mL 大腸内視鏡検査 1 または 2 関連または非関連 CDI 再発のため 2 例が 2 回目の FMT を受け入れたが、CD に対する FMT の有効性は報告されていない。
Patel et al[147], 2013 CDI 併用(2) Fresh 18-397 g/180-600 mL ColonoscopyUpper endoscopy 2 Related or unrelated 1 例に大腸内視鏡による 1 回目の FMT 後に CDI が再発し、上部内視鏡による 2 回目の FMT を実施したが、CD に対する FMT の有効性は報告されていない。
しかし、CD に対する FMT の有効性は報告されていない。
Quera et al[149], 2013 CDIを合併したCD(1) NR NR 大腸内視鏡検査 NR NR FMの24時間後に一過性の菌血症が発生した。
Zhang et al[36], 2013 CD (1) Fresh 150 mL Gastroscope 1 関連 9ヶ月以上の臨床的寛解を記録
FMT: 便微生物移植; UC： 潰瘍性大腸炎; CDI: クロストリジウム・ディフィシル感染症; CD： クローン病、NR: Not reported。
IBD治療におけるFMTの有害事象に関しては、患者によっては腹鳴、腹部膨満感、腹部疝痛、下痢、便秘、その他の短期的な症状を示すことがある。FMT後、発熱およびC反応性蛋白の一時的増加が一過性に発現することがある[105]。しかし、これらの不快感や症状のほとんどは、移植後2日以内に消失する[37]。さらに、消化管出血や腹膜炎のような他のまれな合併症は、主にFMTの過程における内視鏡的処置に関連している。FMTによるIBDの治療中に重篤な有害事象が起こることはほとんどないが、中等度から重度のUCの症例では、FMTによってIBD関連症状が悪化することがあることは注目に値する[105]。さらに、ある症例報告では、UCに関連した治療を受けることなく20年以上UCの長期寛解状態にあったCDIのある高齢男性患者において、FMTがUCに関連した腸炎を引き起こしたことが示されている[110]。さらに、感染、腸炎、腫瘍などのFMTの長期追跡データはまだ不足しており、さらに調査する必要がある。それでもなお、IBDにおけるFMTの治療可能性を制限する多くの障害が存在する[111]。例えば、IBDにおけるFMT試験は稀であること、倫理的・社会的問題、ドナーのスクリーニングが不十分であること、FMTの標準的投与法がないこと、標準化された術前準備と前処置がないこと、標準化された糞便サンプルの調製がないこと、FMTに関連する基礎的調査が不足していることなどが挙げられる。上記のすべての限界については、以下のセクションで述べる。

IBDにおけるFMT臨床の障壁と今後の方向性
ドナーのスクリーニングと選択基準
微生物叢の提供は、献血と比較して、FMTを受ける患者の管理におけるドナーのスクリーニングに高い要件がある。ドナーは、インフォームド・コンセントと、病歴、関連検査、便および血清学的検査を含む詳細な診断書を提出しなければならない。現在、ドナーの包含基準および除外基準は、主にさまざまな研究の自己決定基準によるもので、全体としてより一貫性があり、表3に記載されている。一般的および既知の微生物病原体に対する便および血清学的スクリーニングを表4に示す。ドナーは主に、親密なパートナー、家族、友人など、レシピエントと密接な関係にあり、微生物学的環境がレシピエントと類似している可能性のある人から選ばれる。レシピエントの親族や友人からの便は、血縁関係のないドナーからの便に比べて有効性が高く、ドナーとレシピエントの性差は疾患の寛解にほとんど影響しないという意見が多いが、この結論はまだエビデンスに乏しい[99]。血縁関係のない健康な人もドナーになる可能性がある。ドナーの糞便は凍結・解凍しても効果が失われないため、FMTに関連した微生物叢バンキングが可能である[112]。また、ヒトの腸内細菌叢は3つのタイプに分けられる： バクテロイデス、プレボテラ、ルミノコッカスである[24]。つまり、メタゲノム解析に基づいてドナーとレシピエントの腸内細菌叢のタイプを一致させることで、FMTの治療効果が向上する可能性がある。現在、同種FMTは主に健康なドナーからのFMTが行われている。糞便サンプルは主に血縁または血縁関係のない健常ドナーから採取されるが、他人の糞便を受け取るという一連の倫理的問題に直面しなければならず、ドナーの腸内細菌叢が腸管免疫機能や病態生理機能に及ぼす影響については、有効な理論的裏付けがないまま不明な点が多い。軽症のIBD患者に対しては、寛解期に糞便を採取・保存しておき、IBDの活動期になった時に同じ患者に提供することは良いことかもしれない。しかし、自家あるいは同種FMTがIBDに関連した臨床症状を緩和し、IBDの寛解を効果的に誘導／維持できるかどうかは、今後の検討に値する。

表3 糞便微生物叢移植のドナー選択。
絶対的除外基準[32,104,124]。
インフォームド・コンセントが得られない
全身および局所の微生物感染（病原性細菌、ウイルス、卵、寄生虫など）
現在の伝染性疾患
悪性腫瘍および化学療法剤投与
慢性消化器疾患
消化性潰瘍疾患
胃食道逆流症
消化管ポリポーシス
炎症性腸疾患
過敏性腸症候群
慢性便秘症
旅行者下痢症
現在の消化器症状
抗生物質投与
免疫抑制剤および生物学的製剤
腸内細菌叢に影響を及ぼすその他の薬剤（例：プロトンポンプ阻害剤、プロキネティック剤、ステロイド、アスピリン、プロバイオティクスなど）
リスクの高い生活習慣（例：静脈内薬物乱用、リスクの高い性行動など）
相対的除外基準[32,104,124]。
年齢18歳未満および70歳以上
主要な消化管手術歴
メタボリックシンドローム
糖尿病
肥満度異常（18-25kg/m2未満またはそれ以上）
全身性自己免疫疾患
アトピー性疾患（喘息、湿疹など）
慢性疼痛症候群（慢性疲労症候群、線維筋痛症など）
精神神経疾患
表4 糞便微生物叢移植のためのドナーのスクリーニング。
一般的で血清学的スクリーニングを伴う項目[32,124]。
血液ルーチン検査
血液生化学
ヒト免疫不全ウイルス-1および-2
A型、B型およびC型肝炎ウイルス
梅毒
ヘリコバクター・ピロリ
ヒトTリンパ向性ウイルス
サイトメガロウイルス
エプスタイン・バーウイルス
一般的で必須の検便項目[32,124]。
便ルーチン
クロストリジウム・ディフィシル毒素A/B
サルモネラ属菌
赤痢菌
カンピロバクター属
大腸菌O157
黄色ブドウ球菌
エルシニア
ヘリコバクター・ピロリ菌
腸炎ビブリオおよびコレラ菌
カンジダ・アルビカンス
ロタウイルス
クリプトスポリジウム
ジアルジア
サイクロスポラ
イソスポラ
卵および寄生虫
ドナーおよびレシピエントの術前準備
現在のところ、IBDに関連したFMTの術前準備の標準的な方法は確立されていない[32]。ドナーには、FMT前夜に緩やかな浸透圧性下剤を投与し、スクリーニングからドナー提供までの間は感染症を避けるべきである。FMTレシピエントに対しては、FMTの経路にかかわらず、大容量の腸管準備（例えば、ポリエチレングリコール）が必要である。さらに、ロペラミドのような消化管運動抑制剤は、移植された微生物叢の保持のために任意である可能性があり、プロトンポンプ阻害剤は上部消化管ルートによるFMTの前にレシピエントに投与されるべきである。重要なことは、現在の研究では、FMTを受けようとするIBD患者は抗生物質の前処置を受ける必要があると主張していることである[35,105]が、抗生物質の前処置が必要かどうかはまだ検証する必要がある。動物モデルでは、FMT前の抗生物質前処置は腸内細菌叢構造に深刻なダメージを与え、ドナーの微生物叢の腸内コロニー形成に影響を与える可能性がある[113]。

糞便サンプルの調製
一般に、IBD治療のための糞便サンプルの調製は、CDI治療のためのFMTガイドライン[32]を参考にすることができる。FMT実施者は、ドナーの糞便調製プロトコルを臨床の場で実施する上で多くの課題に直面している。ドナーの糞便サンプルは、密閉容器に入れて冷蔵保存する必要がある。検体は、通常生理食塩水のような適切な希釈剤で希釈し、ブレンダーでホモジナイズして液体スラリーにし、ろ過して粒子状物質を除去するために、できれば通過後6時間以内に施設に届けられるべきである[39]。糞便の調製にはいくつかの問題がある。すなわち、糞便の採取、調製および移植は、FMTを計画した当日に行うべきである[102]。しかし、FMTのための新鮮な糞便材料は、スクリーニング検査による遅延、衛生、美観などの問題から、必ずしも現実的ではない。いくつかの研究で、凍結したドナー糞便材料は新鮮な糞便材料と比較して再発性CDIの治療において同等の有効性を有することが確認されている[112]。凍結材料の調製は、採取後2時間以内に行う必要がある。その具体的な手順は新鮮な糞便材料と同様であり、完成した糞便懸濁液は滅菌グリセロールを添加した後、-80℃で保存する必要がある。FMTの当日、凍結材料を解凍し、滅菌生理食塩水で希釈する[112]。重要なことは、凍結調製物はFMTに関連した腸内細菌叢バンクを確立するのに有益であるということである。

さらに、糞便の理想的な注入量は標準化されていない。システマティックレビューによると、500mL以上の糞便懸濁液で再発性CDI患者の97％が寛解を得たが、200mLの糞便懸濁液では80％しか寛解を得られなかった[99]。しかしながら、糞便の希釈濃度が異なるため、手順を標準化することは困難である。50g未満の糞便材料の使用は、50g以上の糞便材料と比較してCDIの再発率を4倍増加させる可能性がある[99]。全体として、FMTを定期的に実施している開業医は、それぞれ50～60g、250～300mLの希釈液を好んで使用している[104]。下部消化管（例えば、大腸内視鏡や浣腸）からの注入には、より大量（例えば、250～500mL）の希釈液を使用し、上部消化管（例えば、経鼻腸管や経鼻胃管）からの注入には、より少量（例えば、25～50mL）の希釈液を使用する。FMT実施者は現在、便検体を希釈するために通常の生理食塩水、滅菌水、または4％牛乳を好んで使用しているが、どの希釈液が最適であるかはまだ調査する必要がある[99]。

FMTの投与経路
FMTは、主に大腸内視鏡検査や浣腸などの下部消化管ルート、および/または経鼻腸管、経鼻胃管、胃十二指腸内視鏡検査などの上部消化管ルートで行われる。現在までに、世界中で再発性CDI症例の約75％に下部消化管経由、25％に上部消化管経由のFMTが実施されている[104]。下部消化管経由のFMTは上部消化管経由よりも有効かもしれないが、これはまだ検証されていない[99,100]。1989年までは、保定浣腸がFMTの最も一般的な手技であったが、その後、経鼻腸管、胃カメラ、大腸内視鏡など、さまざまな代替法が用いられている。再発性CDI患者77人を対象とした最近の長期追跡調査によると、大腸内視鏡FMTは参加者に好評で、全体の一次治癒率は91％、二次治癒率は98％と高い成功率を示した[101]。さらに、システマティックレビューでは、大腸内視鏡的FMTは他の上部消化管ルートと比較して、再発性CDIの治癒率が高い（91％）ことが示された[99]。大腸内視鏡的FMTは、CDI治療の第一選択療法として提案されている[114]。例えば、終末回腸から大腸内視鏡の生検チャンネルを通して糞便懸濁液を噴霧し、大腸内視鏡は約500mLの糞便懸濁液が大腸を十分に灌流するまでゆっくりと抜去する。患者はFMT後1時間以内の排便を避けるべきである。重篤な大腸炎と著明な大腸拡張を有する患者では、大腸内視鏡検査は技術的に困難であり、潜在的に危険である。これまで、FMTの投与経路を直接比較した研究はほとんどない。

最近のRCTでは、十二指腸点滴による最初のFMT後に再発性CDIが消失した患者は81％であった[102]；経鼻腸管による顕著な治癒率は、大腸内視鏡によるFMTと同等であった。上部消化管からのFMTは実施しやすく、リスクも低いが、ドナーの糞便材料が全大腸に行き渡り、小腸細菌の過剰増殖のリスクを高めるかどうかは依然として不明である。IBDに対する最適なFMTルートについては、世界中のIBD症例を対象とした研究で、IBD患者の最大80％が大腸内視鏡および/または貯留浣腸によりFMTを実施していることが示されている[33]。全体として、FMTの最適な投与経路については多くの未解決の問題がある。FMTの標準化された最適な経路は、患者のニーズと状態、および腸内細菌叢の特徴によって決定される[103]。

FMTの潜在的治療メカニズム
理論的には、健康なドナーからの糞便懸濁液は、損傷した腸内細菌叢を再構築し、腸内コロニー形成抵抗性を回復させ、C. difficileやその他の病原性微生物によるコロニー形成や感染を防御することができる。こうして腸内細菌叢のアンバランスな構造と機能が回復し、関連する臨床症状が改善する。しかし、FMTによって生じる腸内細菌叢の有益な変化とその潜在的な機序は、まだ明らかではない。近年、腸内細菌叢の構造と機能を記述するために、ハイスループット配列決定とバイオインフォマティクスの技術が広く応用されている。これまでのところ、FMTがレシピエントの損傷した腸内細菌叢を回復させるメカニズムを解析することを目的とした研究はごく少数しか行われていない。再発性CDI患者における細菌の16S rDNAに基づく配列解析に基づくいくつかの研究では、糞便微生物叢の多様性と豊かさが明らかに減少していることが判明した[115-117]。固形細菌門のClostridialesとLactobacillales、およびプロテオバクテリア門のEnterobacterialesの有意な変化が、再発性CDI患者とFMT後の患者および健常ドナーの間で観察された[116]。再発性CDI患者の糞便微生物叢は、FMT後に健常ドナーのそれに近くなり、これはFMTが損傷した腸内細菌叢とレシピエントの臨床症状を改善する永続的な作用を有することを意味する[116,117]。さらに、FMTの再建効果は長期間維持することができ、24週間持続する[118]。最近、16S rDNAパイロシークエンシングに基づくある研究では、UCレシピエントにおいて豊富なドナー関連細菌叢が確立されうることが示されたが、ドナー微生物叢のコロニー形成の効率と安定性は大きく異なっていた[105]。F. prausnitzii、Rosebura faecis、Bacteroides ovatusのようないくつかの抗炎症性および/または短鎖脂肪酸産生種は、FMT後に良好な臨床反応を示した1人のUC患者においてのみ、最長12週間までうまくコロニー形成することができた[105]。全体として、FMTがIBD患者の腸内細菌叢の構造／安定性に及ぼす影響は、依然として不明である。FMTの永続的な再形成メカニズムを検証するためには、ヒトおよび動物によるより縦断的な研究が必要である。現時点では、メタゲノム解析と無菌動物、ヒト細菌叢関連動物、in vitroのケモスタット腸内モデルを組み合わせることで、FMTに関連した腸内細菌叢の再構築のメカニズムを調べることができる。

FMTの治験薬申請
最近、米国食品医薬品局（FDA）はFMTの規制を強化した。糞便微生物叢製剤の複雑な性質は、科学的・規制的に特有の課題をもたらすからである。FDAは、健康な人から採取した糞便微生物叢は生物学的製剤であり、医師は治験薬（IND）申請を提出しなければならないと発表した。しかし、発表されたデータでは、FMTの驚くべき有効性が確認されており、再発性CDIの治療には最良の治療法かもしれない。

医師や科学者たちは、FMT実施者のIND申請を行うのは容易なことではなく、FMTが使用できなくなる可能性があることを懸念しており、再発性CDI患者にFMTを広く使用できるようにするための別の規制アプローチを提案している。FDAはこのような懸念を認め、標準治療が奏効しないCDIの治療にFMTを使用するためのIND要件に関する代替施行裁量を公表した。FDAは、FMT実施者がFMT製品の使用について十分なインフォームドコンセントを得ること、CDIを治療するFMT製品は治験薬であること、FMT治療の潜在的リスクについて説明することを条件に、この裁量を行使する意向である。残念ながら、CDI以外の疾患や症状に対するFMTの使用や研究は、この実施裁量方針には含まれていない。そのため、IBDやその他の疾患に対するFMTへのアクセスを確保したい医師は、IND申請を行う必要がある。最近、いくつかの論文が、FDAの規制要件をどのようにナビゲートし、FMTのIND申請をどのように準備するかについて、医師にステップバイステップのガイダンスを提供している[40,119]。INDの使用はまた、FMTの有効性と安全性に関するより多くのデータの収集を可能にし、おそらくFMTの使用をさらに支持するであろう。INDの申請を除けば、IBDにおけるFMTの臨床応用はまだ多くの問題に直面している。これらの問題が解決されれば、標準化された臨床試験を進めることができ、FMTへのアクセスを向上させるだけでなく、FMTによる潜在的な長期的影響を減少させる、忍容性と信頼性の高い薬剤を開発することができる。

FMTに対する患者の態度
FMTの臨床応用には、患者の認識と態度が重要である。ある調査によると、成人のUC患者とUC患児の親の95%までがFMTを検討し、FMTが利用できるようになることを切望していることが示された[120,121]。さらに、再発性CDIに対してFMTを受けた患者を対象とした長期追跡調査では、97％の患者が、将来CDIが発生した場合には再度FMTを受けることを希望し、53％の患者が、抗生物質の代替となる最初の治療選択肢としてFMTを選択すると主張していることが示された[101]。別の調査では、FMTが糞便性であることを認識している場合でも、81％の患者が再発性CDIの代替治療として、特に医師から勧められた場合にFMTを検討していることが報告されている[122]。患者はFMTの本質的に魅力のない性質を認識しているが、それにもかかわらず再発性CDIの代替治療として考慮することに前向きである。全体として、患者の強い意欲は、FMTや他の微生物叢に基づく治療の今後の臨床応用にとって重要な意味を持つ。

合成微生物叢移植
新しいデータによると、2人の再発性CDI患者がFMTの代わりに合成微生物叢移植（SMT）によって治癒した。合成便は、血縁関係のないドナーの糞便から分離された33の細菌株で構成され、培養で増殖させた後、滅菌した生理食塩水中に懸濁液として投与された[123]。便に由来する多数の明確な細菌株からなるSMTをFMTと組み合わせることで、微生物生態系治療薬と定義することができる[124]。最近、「ロボグット」という概念が提唱された[28]。試験管内のケモスタットは、ヒトの腸、さらには消化管全体を模倣しており、主に複合培地、pH・温度モニター、嫌気性ガス、攪拌機で構成されている[28]。

数十年にわたり、微生物生態学者は、ヒトの腸に似たケモスタットを開発しようと試みており、そこでは、連続培養によって有益な嫌気性微生物種からなるプロバイオティクス腸内微小環境を製造することができる[125]。ヒトの腸に似たケモスタットに基づくSMTは、微生物叢治療薬の開発における次の論理的ステップとみなすことができる。例えば、有益な細菌種を人工的に培養し、最適な割合と大きさの細菌叢に組み合わせることで、標準化されたSMTを実現できれば、細菌由来の安全性と制御性が確保されるため、効果的な品質管理が可能になり、ドナーのスクリーニング工程が短縮される。さらに、将来的には合成細菌を凍結乾燥した粉末やカプセルにすることで、乱れた腸内細菌叢を回復させ、腸内細菌異常症に関連する症状を治癒させることができる。

結論
動物およびヒトの研究から、IBDの病因における腸内細菌叢の役割が強く支持されている。IBDにおける単一の微生物病原体はまだ明らかにされておらず、IBDの発症に寄与していない可能性もある。しかし、培養非依存的な手法に基づく多くの研究により、IBD患者における腸内細菌叢の異常とその代謝産物が確認されているが、腸内細菌叢がIBDの開始因子であるか、あるいはIBDの二次的要因であるかはまだ解決されていない。現在のプロバイオティクスの単独あるいは複合製品は、IBD治療においてそれほどの効果はなく、そのほとんどは補助的な治療薬である。FMTはIBDで乱れた腸内細菌叢の恒常性を回復させる最も根本的な方法であるが、ドナーの選択とスクリーニング、最適な投与量と投与経路、移植前の前処置と準備、有効性の持続性と長期安全性プロファイルに関するコンセンサスは得られていない。さらに、腸内微生物のホメオスタシスと宿主免疫の回復に対するFMTのメカニズムに関する研究もまだ不足しており、FMTの臨床応用に対する十分な理論的裏付けが得られていない。

現在、FMTの臨床応用は、主にその顕著な有効性と臨床医および患者の強い要望によって推進されているが、一方、研究機関はFMT、特に糞便微生物製剤の調製に関する技術革新にあまり注意を払っていない。さらに、多くの症例シリーズが難治性IBDの管理におけるFMTの臨床的有効性を示している。IBDにおけるFMTの有効性を評価するために、いくつかの対照臨床試験が登録され（http://www.clinicaltrials.gov）、現在進行中である。自家または同種FMTが軽症IBDの持続的寛解を誘導・維持できるという仮説は、動物モデルやパイロット臨床試験によって確認される必要がある。現在のところ、CDI以外のIBDの治療におけるFMTの使用や研究に関するデータはまだ限られている。CDI治療におけるFMTに比べ、IBD管理におけるFMTは、より厳格なIND申請に直面しなければならない。さらに、有望な微生物叢治療の選択肢としてのSMTは、無菌動物モデルやヒト細菌叢関連動物モデルによって厳密に評価されるべきであり、in vitroのケモスタット腸内モデルもSMTの評価と生産に優れた技術である可能性がある。IBDにおける微生物叢の病態と治療法は有望な分野であり、この分野を前進させるためには、重要な問題の特定と解決が不可欠である。

脚注
P-査読者 カンデラ M、フォリーニュ B、カリオマキ M、ニルンド L、オルティス LT S- 編集者： Gou SX L- 編集者： O'Neill M E- 編集者 Wang CH

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Wang ZK, Yang YS, Chen Y, Yuan J, Sun G, Peng LH. 炎症性腸疾患に対する腸内細菌叢の病態と糞便微生物叢移植。World J Gastroenterol 2014; 20(40)： 14805-14820 [PMID: 25356041 DOI: 10.3748/wjg.v20.i40.14805].

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