クロストリジウム・ディフィシル感染症および炎症性腸疾患の治療における糞便微生物叢移植の役割： ナラティブレビュー
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クロストリジウム・ディフィシル感染症および炎症性腸疾患の治療における糞便微生物叢移植の役割： ナラティブレビュー
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Haider Ghazanfar - Sameer Kandhi - Trishna Acherjee - Zaheer A. Qureshi - Mohammed Shaban - Diaz Saez Yordanka - Dessiree Cordero - Siddarth Chinta - Abhilasha Jyala - Harish Patel
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概要
糞便微生物叢移植（FMT）は、健康なドナーから正常な糞便微生物叢を移植することにより、異常な腸内細菌叢組成を回復させることで、腸内細菌叢異常症患者の管理における代替治療法として台頭してきている。この方法は、高い成功率と良好な安全性プロファイルにより、再発性または難治性のクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）の治療において最近注目を集めている。また、FMTは炎症性腸疾患（IBD）の新たな治療法としても臨床医の関心を集めている。ここでは、CDIに対するFMTとIBDの治療におけるFMTの最近の進歩について概説する。
序論と背景
ヒト腸内細菌叢
ヒトの腸内細菌叢は、常在細菌、ウイルス、真菌からなるダイナミックで多様な群集である[1]。その中でも細菌は、1000種以上の主要な部分を占めている。細菌種の90％以上が4つの主要な門に属している： バクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ファーミキューテス（Firmicutes）、アクチノバクテリア（Actinobacteria）、プロテオバクテリア（Proteobacteria）である。腸内細菌の構成は、食生活、薬剤の使用、宿主の免疫システム、マイクロバイオームそのものなど、さまざまな要因の影響を受ける。腸内細菌叢の自然な変動は、ストレスの多い条件が微生物の多様性を急激に減少させる場合、ディスバイオーシスを引き起こす可能性がある。炎症性腸疾患や肥満、糖尿病Ⅱ型などの代謝性疾患など、多くの疾患は腸内細菌叢の異常と有意に関連している [1] 。このような腸内細菌叢バランスの乱れは、最終的には、免疫平衡の喪失などの生化学的プロセスの変化とともに、炭水化物、ビタミン、短鎖脂肪酸（SCFA）の発酵産物の変化など、腸内細菌叢関連機能の変化をもたらす [2,3] 。
健康な人の腸内細菌叢とIBD患者の腸内細菌叢には、微生物叢の負荷、密度、多様性の点で有意な差があることが研究で示されている。IBD患者に関連するディスバイオージスのパターンには、常在菌の多様性、特にファーミキューテス属とバクテロイデス属の減少、腸内細菌科に属する細菌種の相対的増加が含まれる[1,4]。抗生物質の摂取による正常な腸内細菌叢の抑制は、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）芽胞を含む様々な微生物の病原性株によるコロニー形成を促進する。高齢患者はこの影響を受けやすく、若年患者と比較して重症感染症を発症しやすい [5] 。
クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）と炎症性腸疾患（IBD）：疾患負荷
大腸壁が関与する炎症は大腸炎と呼ばれ、いくつかのメカニズムから生じる可能性があるが、最も一般的なものは感染と自己免疫異常である [6] 。炎症性腸疾患は2つの主要な病態を包含する： クローン病(CD)と潰瘍性大腸炎(UC)であり、両者は主に消化管の慢性炎症を特徴とするが、罹患する消化管の部位、臨床像、画像診断、大腸内視鏡検査所見、特徴的な組織学的病変によって区別される [7] 。IBDは、炎症に伴う慢性再発性症状と粘膜構造の破綻により、世界的な健康問題となっている [5] 。
腸粘膜の障害、腸内細菌叢の異常、感染症は、消化管における炎症の主な誘因である。グラム陽性の嫌気性芽胞形成菌であるクロストリジウム・ディフィシルは、腸内細菌叢の乱れの主な原因のひとつである [8] 。従来、CDIは一般的に、入院患者が抗生物質に長期間曝露された後に、通常の腸内細菌叢に影響を及ぼす超感染または院内汚染として知られていた [8] 。ここ数年、市中感染CDIの発生率が増加している [4] 。米国では、100,000人あたり7人の患者が病院内でクロストリジウム・ディフィシルに感染していると推定されている [9] 。この数字は、入院期間、患者固有の要因、施設内の衛生習慣によって増加すると予想されている [10] 。
IBDは元来、主に西欧系の人々が罹患すると考えられていた。しかし、過去数十年の間に、この疾患は世界的な健康問題となっており、その主な原因は、世界中で工業化が進み、ライフスタイルが近代化したことにある [10] 。IBDの有病率は過去数十年で著しく増加し、現在では人口10万人あたり約250-440例と推定されている [11,12] 。IBDは年齢に関係なく発症する可能性があるが、診断に最も多い年齢層は18～35歳で、男女間の分布はほぼ同じである [10] 。IBDの基礎疾患を有する患者は、CDIを発症しやすくなる。IBDとクロストリジウム・ディフィシルには下痢、腹痛、微熱という類似した臨床症状があることから、これらの患者群におけるCDIの診断は著しく遅れる可能性がある [13] 。感染の同定が遅れると、グルココルチコイドや免疫抑制療法の不適切な使用につながる可能性がある。再燃が明らかなIBD患者、特に最近抗生物質を投与された患者や、抗生物質の使用はないが最近入院歴のある患者を評価する際には、CDIを疑うべきである。
IBDの正確な病態生理学は不明であるが、外的環境因子、宿主の遺伝的感受性、腸内細菌叢の異常、免疫学的反応などが密接に関係していると考えられている [14,15] 。
総説
本総説では、IBD患者およびその他の高リスク集団における再発性CDIにおけるFMTの役割を評価する研究の詳細な文献レビューとともに、糞便微生物叢移植（FMT）に関連する支配機構について論じる。Cochrane [16]、MOOSE [17]、Prisma [18]のガイドラインに基づき全身的なレビューを行った。以下のデータベースをオンライン検索した： 検索キーワードは「Fecal microbiota Transplantation」、「Recurrent Clostridium Difficile」、「Immunocompromised and FMT」、「FMT and IBD」とした。検索に年数の制約は適用しなかった。研究の種類は、ランダム化比較試験（RCT）、コホート研究および症例研究（症例シリーズおよび症例報告）、非ランダム化比較試験および非ランダム化実験研究、メタアナリシス、システマティックレビューなどであった。その後、得られた110件の結果をスクリーニングし、重複や英語以外の論文を除外した。その後、著者らは個々の論文について、主題（再発性CDIおよびIBD管理におけるFMTの使用）との関連性を検討した。
糞便微生物叢移植：再発性CDIに対する新たな治療法
過去数十年にわたり、従来の抗生物質治療法は、CDIに関連する再発の管理および予防において、患者の半数以上において著しく失敗しており、そのため代替治療法の必要性が高まっている。糞便微生物叢移植（FMT）は、健康なドナーに由来する正常な糞便微生物叢を移植することにより、腸内細菌叢の異常な体質を回復させることで、腸内細菌叢異常症の患者を管理する新たな選択肢である。FMTは重症再発性CDI患者の管理にも有効である [19] 。有意な寛解率と優れた安全性プロファイルにより、標準的な抗生物質療法が無効であった患者にとって、FMTは魅力的な治療選択肢として注目されている［20,21］。
手動のFMT製剤は、末梢の白血球増加や白血球減少、リンパ濾胞の増殖、時には死亡などの安全性リスクに対する懸念にもかかわらず、何百年もの間使用されてきた［22］。しかし、精密濾過に基づく自動精製システムで糞便を洗浄し、その後遠心分離を繰り返すことで、従来の手作業による調製に伴う副作用のいくつかが大幅に軽減された。FMTは、食道・胃・十二指腸内視鏡検査（EGD）、経鼻胃管・経鼻腸管、または錠剤の摂取により腸管の上半分に、大腸内視鏡検査（特に近位結腸への投与）、直腸管・S状結腸鏡・浣腸、または複合的アプローチ（遠位結腸への投与）により消化管の下半分に投与することができる［23］。重症および劇症CDI大腸炎に対するFMTの投与は、大腸内視鏡または経口カプセル投与で行うことができる。より多くの糞便基質を利用できる大腸内視鏡ルートがより好ましい。この方法は、経口投与による大腸への糞便基質送達の妨げとなる結腸無力症やイレウスを併発している場合にも、適切な大腸送達を確保することができる。
FMTの有効性は投与経路に依存しないが、投与経路は臨床状態によって異なる可能性がある。通常、重篤な患者集団に対しては、内視鏡的介入よりも、留置浣腸や経鼻腸管注入のような侵襲性の低い手技の方が安全であると考えられている。イレウスのある患者では、上部消化管ルートは通常使用できない[24]。下部消化管からFMTを行う場合、最低でも200～500mlのドナー便を内視鏡チャネルから大腸に注入する必要がある。一方、上部消化管への適用では、ドナーの便懸濁液の量はかなり少なくて済み（約10分の1、すなわち約20～50ml）、経鼻胃管、経鼻空腸管、または胃瘻管を通して投与することができる。肺への誤嚥のリスクを避けるため、注入後4時間は患者を直立45度の角度でポジショニングする[25]。複数回の便注入は、1回の便注入よりも優れているという研究結果もある [25] 。
ドナーの便を十分に希釈し、ホモジナイズして投与することが重要である [24,25]。希釈液で懸濁した後、スチール製ストレーナー、ガーゼまたはコーヒーフィルターを使用して、混合便から大きな粒子を濾過する [26] 。一旦処理された検体は、好みの方法で直接注入するか、遠心分離してゼラチンカプセルに入れ、最終的に飲み込むことができる。処理した検体は、後で使用するために冷凍保存することもできる[24]。クロストリジウム感染症の管理には、FMTの単回投与で十分な場合があるが、IBD患者の治療に使用する場合は、投与回数が異なる場合がある［25］。FMT投与後、臨床医は3～7日以内に患者のフォローアップを行い、合併症と手技の成功を評価することが期待される。次の経過観察は4～8週間以内に行うべきである [27] 。
ドナー便サンプルの処理に影響を与える最も重要なパラメータは、温度と時間である。標準化された安全なFMTを実施するためには、健康なドナーを確保することが不可欠である。理想的な便ドナーは、健康で、感染症やその他の慢性疾患の危険因子がなく、必要に応じて頻繁に便を提供してくれる人である。FMTのドナーを選択する際に考慮すべき要素は、図1に示されている[28-30]。
FMTのためのドナー選択
図1：FMTのドナー選択
画像出典：Haider Ghazanfar
FMTは現在、経口バンコマイシン、フィダキソマイシン、メトロニダゾールによる治療にもかかわらず大腸炎が持続する、抗生物質不応性のクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）性大腸炎に対する治療法としてFDAに承認されている。FMTは、IBD患者におけるCDIの再発例や難治例にも使用されている [30] 。
FMTは通常、安全で忍容性の高い手技である。しかし、この手技に関連する一般的な副作用は軽度かつ自己限定的であり、主に腹痛またはけいれん、鼓腸、腹部膨満感、便秘、一過性の下痢が含まれる [31] 。大腸内視鏡的FMTのように、手技に関連した副作用もあり、手技に麻酔を使用するため、二次的に吐き気や嘔吐を引き起こすことがよく知られている。また、慢性的な小腸拡張の既往がある患者の虚血性腸管損傷部位から採取された生検後に、軽度の粘膜裂傷や微小穿孔が発生した例も報告されている。上部消化管FMTは、長い間、糞便逆流および嘔吐のリスクの上昇と関連している [32] 。大腸内視鏡検査中の誤嚥による死亡は、手術を受けた患者のごくわずかな割合で報告されている [32] 。
高リスク群のCDI管理における糞便微生物叢移植の役割
FMTはIBD患者の新たな管理選択肢として人気が高まっている。IBDおよび免疫不全患者やがん患者などのハイリスク群におけるFMT療法の使用について詳しく述べた論文の数は、過去10年間で大幅に倍増している。2019年にLuoらによって、クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便移植の安全性と有効性を評価する大規模な長期追跡レトロスペクティブ研究が実施され、特に免疫不全の炎症性腸疾患患者とシャルソン併存疾患指数で5.4点の劇症型/重症大腸炎患者からなる高リスク亜集団が対象となった[33]。これらの患者で観察されたCDIの全体的な調整後の一次治癒率は約67％で、調整後のCDI再発率は四捨五入して30％であった（CDI再発の90％は早期に発生している）。本試験で報告された一般的な有害事象は、感染症再発による再入院、低血圧や腸穿孔などの手技関連事象であった。この研究では、一次治癒率が比較的低く、CDI再発率が低リスク集団群より高いにもかかわらず、FMT療法はCDIの重症度の進行と再発を避けるために、重症または劇症患者の管理に早期に取り入れるべきであると結論している［33］。
Azimiradらは、過去にIBDを合併していたことがよく知られており（潰瘍性大腸炎患者7名、クローン病患者1名）、重症度指数が軽度から中等度の被験者8名を対象に、大腸内視鏡によるFMTを複数回実施した。登録された被験者は全員、過去に3回のCDIの再発歴があり、従来の治療法に抵抗性であった。1回目のFMT後の治癒率は75％、2回目のFMT後の治癒率は100％であった。登録された被験者の1/4は、2回目のFMT後にエンテロトキシン産生Clostridium perfringens type A株による二次的な慢性水様性下痢を発症した。その他の有害事象やIBDの再燃は認められなかった。
免疫不全患者はCDIのリスクが高い。Kellyらによって実施された多施設レトロスペクティブシリーズでは、CDIの治癒率と有害事象が評価されている。HIV/AIDS患者80人、固形臓器移植患者19人、腫瘍疾患患者7人、免疫不全患者80人（FMTを受けた患者は重症［34％］、再発［55％］、難治性［11％］のCDI感染症患者を含む）［3］を対象に、FMT投与後のCDIの治癒率と有害事象を評価した、 36人が炎症性腸疾患（IBD）の免疫抑制療法を受け、15人がその他の医学的状態/薬物療法を受けた）によると、1回のFMTでCDIの治癒率は約78％であり、患者の3/4はFMT後最低12週間は再発を経験しなかった。15％の患者はFMTを再度受けなければならなかったが、そのうちの半数以上はそれ以降のCDIエピソードは報告されなかった。シリーズ全体の治癒率は約89％であった。FMT施行後12週間以内に12例（15％）が重篤な副作用を報告し、うち10例が入院した。FMT施行後12週間以内に2例の死亡例が報告され、うち1例は大腸内視鏡検査の麻酔導入時の誤嚥によるもので、2例目は手技とは無関係であった。FMTに関連した感染症に罹患した候補者はいなかった。しかし、2人の患者が無関係の感染症に罹患したと報告され、5人の患者が下痢性疾患に罹患したが、原因菌は特定できず、自己限定的であった。3人の患者が軽度の腹痛を報告したが、5人の患者（IBD亜集団の14％）がFMT後に疾患の再燃を起こした[35]。
Alrabbaらによって行われた単一施設のレトロスペクティブ研究では、13人の患者のrCDIに対するFMTの使用が評価され、そのうち6人は免疫不全患者であり、7人は免疫不全患者であった(免疫不全患者のうち6人は固形臓器移植レシピエント[SOT])。この研究では、免疫不全患者全員がFMTで治癒に成功したが、SOTの免疫不全患者3人は失敗に終わった。この3人の患者に2回目のFMTを行ったところ、2人の患者で失敗を繰り返し、1人の患者でのみ成功した。免疫不全のSOTレシピエントにおけるrCDIのFMT失敗率の背後にある重要な予測因子は、FMT前の抗菌薬曝露であると指摘されている[36]。
がん患者は、悪性腫瘍自体が免疫／リンパ／血液系を変化させるため、複数の要因によってCDI感染の再発リスクが高くなる患者集団のもう一つのよく知られたサブセットである。がん治療や頻繁な抗生物質の使用に伴う合併感染も再発性CDI（R-CDI）のリスクを高める。19人のがん患者（血液関連悪性腫瘍7人、固形がん12人、大多数がステージIVがん、がん寛解率21％）を対象としたレトロスペクティブ研究で、R-CDIに対してFMTが実施された。研究者らは、対象患者の約84％において、FMTがR-CDIの管理においてより安全で有効であることを見出した；しかし、化学療法/免疫抑制関連の合併症の治療における抗生物質の使用は、これらの癌患者に使用されたFMTの有効性を著しく低下させた。全体として、FMT治療開始後1ヵ月の死亡率やFMTに関連した有害事象は報告されていない [37] 。
Fischerらが8つの学術施設のデータを用いて行ったコホート研究では、rCDIに対してFMT療法を受けた67人のIBD患者（クローン病35人、潰瘍性大腸炎31人）を3ヵ月連続で追跡調査した。初回FMT後に53例（79％）で寛解が認められた。IBDの疾患活動性の改善は37％の患者で認められ、30％の患者では変化なし、13％の患者では疾患活動性の悪化が認められた。報告された重篤な有害事象は、IBD再燃による入院（2.9％）、CDIによる入院（2.9％）、膵炎（1.4％）、小腸閉塞（1.4％）、大腸切除（1.4％）、CMV大腸炎（1.4％）であった［38］。
Chenらが2017年までに実施した、炎症性腸疾患患者のrCDIに対するFMT療法の効果を評価したメタアナリシスでは、利用可能な9つのコホート研究（総分析患者数、n=346）において、初回治癒率は81％であり、全治癒率は最大89％と報告されている。再発率は19％であった。報告されたFMT使用後のCDIの治癒率は、IBDの既往の有無にかかわらず、患者において同程度であった。(リスク比[RR]はほぼ1に近い）[39]。
Laiらによって行われたシステマティックレビューでは、FMTのドナーの特徴、手順、臨床転帰を評価するために168の論文がレビューされた。FMTの適応には、CDI（n = 108論文）とIBD（n = 31論文）の治療が含まれた。CDIの全治癒率は約96％、UCの最終寛解率は39.6％、CDの最終寛解率は47.5％であったと報告されている。CDIの治癒率およびCDとUCの最終寛解率には、すべての投与経路で差はなかった。有害事象の発現率は1％未満であり、その大部分は消化器関連であった。有害事象の発生率とFMTの投与経路との間に差は認められなかった［40］。
上記の研究の概要を表1に示す。
研究グループと年 研究デザイン 有効性 エンドポイント 有害事象 結論
Luo ら（2020）[33] 高リスク集団における rCDI に対する FMT： IBD、免疫不全、重症/末期大腸炎。(調整後の治癒率： 67% 調整後の CDI 再発率： 30％ rCDIによる再入院。 FMT群では一次治癒率が低く、CDI再発率が高かった。
Azimiradら（2020）[34] IBD患者（n=8）（UC7例、クローン病1例）におけるrCDIに対するFMTの連続使用 1回目のFMT後の治癒率：75％ 2回目のFMT後の治癒率：100％ エンテロトキシン産生性（CPE）Clostridium perfringensに続発する慢性水様性下痢。 IBD患者のrCDIの著明な消失には、複数回のFMTが有効である。 FMTドナーのスクリーニングにCPE産生性C. perfringens検査を採用すべきである。
Kelly ら（2014）[35] 免疫不全患者における rCDI に対する FMT の使用（n=80） 1 回の FMT 後の CDI 治癒率：78% 全体調整治癒率：89% 12 例（15%）： 89% FMT後12週以内に12例（15%）に重篤な有害事象が認められた。FMT後12週以内の死亡2例。FMTに関連した感染性合併症はなかった。 FMTの使用は免疫不全のrCDIの管理に有効であることがわかった。これらのハイリスク患者において、関連する感染性合併症は認められなかった。
Alrabbaら（2014）[36] rCDI（n=13）に対するFMTは、免疫不全患者（6例）と免疫不全患者（7例）の両方で行われ、免疫不全群では初回FMTで100％の治癒率であった。 免疫不全固形臓器レシピエント3例は初回FMTで失敗し、うち2例は順次FMTで再度失敗した。FMT前の抗菌薬曝露は失敗の予測因子であった。 いずれの群でも重大な有害事象は認められなかった。 FMTはrCDIに安全に使用でき、免疫不全患者における有効性はさまざまである。FMT前の抗菌薬曝露はFMT失敗の危険因子として同定された。
Ali ら（2021）[37] がん患者の rCDI に対する FMT。(n=19) 調整治癒率： 84% FMT後30日の有害事象なし。 FMTはがん患者においてより安全で忍容性が高い。
Fischer ら（2016）[38] IBD 患者（n= 67）（クローン病 35 例、UC 31 例）における rCDI に対する FMT 単独治癒率： 79% CDIによる入院(2.9%)、IBDフレアによる入院(2.9%)、SBO(1.4%)、大腸切除(1.4%)、膵炎(1.4%)、CMV大腸炎(1.4%)。 IBD患者に使用した場合、より高い治癒率が観察された。
Chen et al. (2018) [39] 9つのコホート研究（合計n=346）において、IBD患者におけるrCDIに対するFMTの使用を評価したメタアナリシス： 89% サブグループ解析ではクローン病とUCで同様の有効性が示された。 IBDフレアは4試験で報告されている。 FMTはIBD患者のrCDIに有効である。IBDの有無にかかわらず、FMT後のCDI治癒率に有意差なし（RR:0.92）。
Lai et al. (2019) [40] CDI（n=108論文）およびIBD（n=31論文）に対するFMT使用の臨床転帰について168論文を評価したシステミックレビュー（排他的事象） CDIの治癒率：95.6％ UC寛解：39.6％ クローン寛解：47.5％ 全有害事象発生率：0.5 47.5% 全有害事象発生率 <1% FMTの全投与経路において、CDIの治癒率およびIBDの最終寛解率に差はなかった。
表1：高リスク群におけるrCDIの管理におけるFMTの使用を評価した研究の要約
IBD治療における糞便微生物叢移植の役割
Fangらにより、IBD患者に対するFMT療法の安全性、有効性、プロトコールについて比較的大規模なメタアナリシスが実施され、IBDに対してFMT療法を受けた23のコホート研究（UCを対象とした研究15件、CDを対象とした研究4件、UCとCDの両方を対象とした研究4件）の患者459人が対象となった。主要アウトカムは臨床的寛解率であった。対象患者の28.8％が追跡期間中に臨床的寛解を達成した。一方、臨床的奏効率は53％であった。小児UCでは10％、成人UCでは26％、小児CDでは45％、成人CDでは22％であった。中等症および重症のIBD患者では、軽症から中等症の患者と比較して、FMTによる寛解がより顕著であった（p = 0.037）。UCとCDでは、FMTの有効性に対する投与経路の影響は認められなかった。結論として、FMTはレスキュー療法、さらにはIBDの初期標準療法となる可能性があると述べている[41]。
Narulaらによって実施されたメタアナリシスでは、活動性UCに対する治療法としての糞便微生物叢移植（FMT）が評価され、277人が参加した4つの研究が含まれた。FMTはプラセボと比較して、臨床的および内視鏡的短期寛解と関連しており、治療必要数は5であった。FMTによる重篤な有害事象の統計学的に有意な増加は、対照群と比較して認められなかった（有害事象のリスク比は1.4）[42]。別のメタアナリシスは、UCにおけるFMTの有効性と安全性を明らかにするためにSunらによって行われ、感染症患者を含む研究は除外された。彼らは、解析に含まれた11の研究から合計133人のUC患者を評価した。臨床的寛解（CR）は30.4％で達成され、上部消化管投与と下部消化管投与、FMTの単回注入と複数回（1回以上）注入の間に差は検出されなかった。すべての研究で、有害事象は軽度であったと報告されている。
Zhouらは、16件のRCTのデータを用いてメタアナリシスを実施した。このメタアナリシスは、UCにおける生物学的製剤、トファシチニブ、FMTの研究を目的としたものである。その結果、すべての治療がプラセボよりも有効であった。トファシチニブやFMTなどの生物学的製剤の有効性については、統計的に有意な結果は認められなかった。有害事象が最も少なかったのはトファシチニブとFMTであり、これらは高い有効性を有する生物学的製剤に代わる有望な治療法であると考えられている[44]。
ランダム化比較試験において、Moayyediらは、感染性下痢を伴わない活動性UC患者70人をFMTまたはプラセボ（週1回、6週間）に無作為に割り付けた並行試験を行った。FMTを受けた9例（24％）とプラセボを受けた2例（5％）が7週後に寛解していた（統計学的に有意なリスクの差は17％；95％信頼区間、2％〜33％）。有害事象については両群間に有意差は認められなかった。FMT後、9例中7例が寛解に至った。1年未満のUC患者では4例中3例が寛解に入ったのに対し、1年以上のUC患者では34例中6例が寛解に入った[20]。
Xiangらは、腹痛、下痢、血便、発熱、ステロイド依存、腸瘻、活動性肛門周囲瘻を含む7つの治療目標に対する標的療法として、CDにおけるFMTの有効性を評価する研究を行った。2012年10月から2017年12月までに174人の患者が長期追跡を完了した。FMT後1ヵ月で、72.7％（101/139例）、61.6％（90/146例）、76％（19/25例）、70.6％（12/17例）がそれぞれ腹痛、下痢、血便、発熱の改善を達成した。さらに、ステロイド依存患者の50％（10/20）がFMT後にステロイドフリーの寛解を達成した［45］。
Sokolらは、経口コルチコステロイドを使用して再燃が寛解した後の大腸または回腸CDの成人患者におけるFMTの役割を評価するために、無作為化、単盲検、偽手術（プラセボ手術）試験を実施した。8人の患者が大腸内視鏡的FMTを受け、9人の患者が偽移植を受けた。6週間のステロイド漸減後、再度大腸内視鏡評価が行われた。レシピエントの糞便微生物叢は、FMT後6週終了時点ではドナーの糞便微生物叢と類似していなかった（Sorensen index > 0.6）。10週後と24週後のステロイドフリーの臨床的寛解率は、FMT群でそれぞれ87.5％と50.0％であった。偽移植群では44.4％と33.3％であった。CDの重症度を示す内視鏡的指標は、FMTの6週間後（p = 0.03）には低下したが、偽移植後（p = 0.8）には低下しなかった。ドナーの微生物叢の生着がないことが再燃と関連していた。安全性のシグナルは確認されなかった。ドナー微生物叢によるコロニー形成が高いほど、寛解の維持と関連していた。
Caldeiraらもまた、IBDに対するFMTの有効性と安全性に関するエビデンスを調査するためにメタアナリシスを行った。メタアナリシスに含まれた60の研究のうち、全体の臨床的寛解率は37％であり、全体の臨床的奏効率は54％であった。有害事象の有病率は29％であった。冷凍糞便材料と万能ドナーは、より良好な有効性の結果と関連していた [47] 。
Chengらは、CD患者におけるFMTの有効性と安全性を評価するために、12の試験を含む別のメタアナリシスを行った。プール解析によると、CD患者の62％がFMT後に臨床的寛解を達成し、79％が臨床的奏効を達成した。フレッシュFMTによる臨床的寛解率は、凍結FMTよりも有意に高かった（73％対43％）。FMTに関連した主な有害事象は報告されなかった。報告された有害事象のほとんどは、自己解決的であった［48］。
Colmanらは、IBD患者の治療としてのFMTの有効性を評価するために別のメタアナリシスを行った。18の研究（コホート研究9件、症例研究8件、ランダム化比較試験1件）が含まれ、合計122名の患者が登録された（UC 79名、CD 39名、IBD未分類4名）。全体として、45％の患者が臨床的寛解を達成し、UCでは22％、CDでは60.5％であった [49] 。
CDの治療におけるFMTの頻度については、まだ疑問が残る。Liらは、CD患者における2回目のFMTの最適なタイミングを評価するために、69人の患者を対象に調査を行った。彼らは、1回目のFMTが有効であった活動性CD患者を登録し、長期的な臨床効果を調べるために2回目のFMTを受けた。合計69人の患者において、1回目のFMTの臨床的奏効期間の中央値は125日であった。69例中56例における2回目のFMTの臨床的奏効期間は176.5日であった。研究者らは、1回目のFMT後、糞便微生物叢の組成がドナーのものに近づいていることを発見した。2回目のFMT後の尿中インドキシル硫酸塩、4-ヒドロキシフェニル酢酸塩、クレアチニン、ジメチルアミン、グリシルプロリン、ヒプリン酸塩、トリメチルアミンオキシド（TMAO）のベースライン時と比較した増加は、代謝プロファイルの有意な変化を反映していた。この研究は、CD患者が最初のFMTの臨床的利益を維持するために、最初のFMTから4ヵ月未満で2回目のFMTコースを投与することが可能であると結論づけた。この結論は、活動性CD患者における宿主-微生物代謝の変化からも支持された[50]。
CDに関連した炎症性腫瘤は、CDにおける最も困難な医学的合併症の一つである。腹腔内炎症性腫瘤に対する複数の新鮮なFMTの有効性と安全性を評価するために、Heらは25人のCD関連炎症性腫瘤患者を登録した。これらの患者は初回FMTを受け、その後3ヵ月ごとにFMTを繰り返した。対象患者の68.0％（17/25人）および52.0％（13/25人）が、それぞれ初回FMT後3ヵ月目に臨床的奏効および臨床的寛解を達成した。逐次的なFMTにより6ヵ月後、12ヵ月後、18ヵ月後に持続的な臨床的寛解を達成した患者の割合は、それぞれ48.0％、32.0％、22.7％であった。9.5%の患者がX線学的に治癒を証明し、71.4%の患者がX線学的に何らかの改善を示した。FMTに関連した重篤な有害事象は報告されなかったことから、逐次新鮮FMTは、腹腔内炎症性腫瘤を有するCDを管理するための有望で安全かつ有効な治療法である可能性が示唆された［51］。
上記の研究の概要を表2に示す。
研究グループと年 研究デザイン 有効性 エンドポイント 有害事象 結論
Fangら（2018）[41] IBDの治療としてのFMT 23件のコホート研究（総患者数、n=459）（UC15件、CD4件、UCとCDの両方4件） 臨床的寛解率 28.8% 臨床奏効率 53％（UC：21％、クローン病：30％） 重大な有害事象なし 中等度から重度のIBD患者は、軽度から中等度の患者よりもFMTにより有意な寛解を得る（P＝0.037）。
Narulaら(2017) [42] 活動性UCの治療としてのFMTを評価するメタアナリシス(n=277) 治療に必要な数：5 重篤な有害事象の有意な増加なし FMTはプラセボと比較して、臨床的および内視鏡的短期寛解の合計が高いことと関連していた。
Sunら（2016）[43] 潰瘍性大腸炎におけるFMTを検討するメタアナリシス（n= 133） FMT後のUCの臨床的寛解：30.4％ 重大な有害事象なし FMTはUCの疾患管理に有用である可能性がある。
Zhou et al. (2021) [44] 潰瘍性大腸炎治療における生物学的製剤、Tofacitinib、FMT の有効性と安全性を決定するメタアナリシス（n= 16 RCT） すべての治療がプラセボより有効であった。生物学的製剤、トファシチニブ、FMTの有効性に統計学的な差はなかった。 有害事象の発現割合が最も少なかったのは、Tofacitinib と FMT であった。FMT は、生物学的製剤に代わる有望な治療法であり、高い有効性が示された。
Moayyedi ら（2015）[20] 活動性潰瘍性大腸炎に対する治療としての FMT（n = 70） 臨床的寛解： FMT 24% vs. プラセボ 5%（7 週間） 両群とも有害事象なし FMT はプラセボよりも活動性潰瘍性大腸炎患者の 7 週間後の臨床的寛解導入において優れていた。
Xiangら（2020）[45] 7つの治療目標（腹痛、下痢、血便、発熱、ステロイド依存、腸瘻、活動性肛門周囲瘻）に対するクローン病におけるFMTの有効性 FMT後1ヵ月の治療目標の寛解率は以下の通りであった： 腹痛72.7％、下痢61.6％、血便76％、発熱70.6％、ステロイド依存50％ FMTはクローン病、特に腹痛、血便、発熱、下痢の標的治療として使用できる。
Sokol et al. (2020) [46] 大腸・回腸クローン病患者におけるFMTの有効性 (n=17; FMT 8 vs 偽移植 9) 主要評価項目である6週時点のドナー微生物叢のコロニー形成に達した症例はなかった。
Caldeiraら（2020）[47] メタアナリシス-IBDに対するFMT。(IBD 患者における FMT 後の臨床的寛解率 37% (RR:1.7) FMT 後の臨床的奏効率 54% (RR:1.68) 有害事象の有病率は新鮮 FMT と凍結 FMT で同程度：30.2% 凍結 FMT の方が臨床的寛解率が高い。
Chengら（2021）[48] クローン病におけるFMTを評価したメタアナリシス（n=12試験） 臨床的寛解率：62％ 臨床的奏効率：62％： 62% 臨床奏効率 79% 重大な有害事象なし FMTはクローン病に対して有効かつ安全な治療法である。
Colman RJ et al. (2014) [49] IBD治療としてのFMTを評価するメタアナリシス（n= 18試験） 臨床的寛解率：45% 主要有害事象なし： 45% 主な有害事象なし FMTは安全であるが、IBDの治療効果にはばらつきがある。
Li et al. (2019) [50] CD患者における2回目のFMTの最適なタイミングを評価（n=69 pts） 2回目のFMTに対する臨床的奏効時間は176.5日であった クローン病患者は、臨床的利益を維持するために、1回目のFMTから4カ月未満で2コース目のFMTを実施することができる。
Heら（2017）[51] クローン病関連腹腔内炎症性腫瘤に対する複数回の新鮮FMTの使用（n=25） 連続FMTによる6、12、18ヵ月後の臨床的寛解はそれぞれ48.0％、32.0％、22.7％であった。 重篤な有害事象なし 腹腔内炎症性腫瘤を有するCDの管理において、連続的なフレッシュFMTは安全かつ有効である。
表2：IBD治療におけるFMTの役割を評価した研究
FMTによる有害事象
1555人が登録されたFMRに関する109の論文において、有害事象はまれで、多くは軽度であり、自己限定的であるようである[52]。まれに菌血症が起こり、穿孔や死亡に至ることもある [53] 。Defilippらは、FMT後にextended-spectrum β-ラクタマーゼ（ESBL）産生大腸菌菌血症を発症した2人の患者について報告している。両患者とも、ゲノム配列決定が行われた同じ便ドナーからFMTを受け、そのうちの1人が死亡した。病原性微生物の伝播の可能性を減少させ、有害な感染事象を減少させるためには、ドナーのスクリーニングの強化が必要である[53]。
Wangらは、軽症から重症のCD患者139人にFMTを行い、長期的な有害事象のリスク因子を評価した。FMT後1ヵ月間に、下痢、発熱、腹痛、鼓腸、血便、嘔吐、腹部膨満感、帯状疱疹などの軽度の有害事象が13.6％発生した。1ヵ月を超える有害事象は認められなかった。考えられる危険因子のうち、有害事象と密接に関連していたのは糞便微生物叢浄化法のみであった。手動で糞便微生物叢の調製を行った患者における有害事象の発生率は21.7％であり、自動で糞便微生物叢の調製を行った患者の8.7％よりも有意に高かった。糞便微生物叢の精製が手動であるか自動であるかは、FMTの有効性とは相関しなかった［54］。
Gianluca Ianiroらによる最近の研究では、FMTによる治療を受けたIBDと再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）患者18人のうち17人がCDI陰性で、8週間の追跡調査時にIBDの疾患活動性が有意に改善した。この研究では重篤な有害事象は観察されなかった [55] 。
56例のCDI患者（潰瘍性大腸炎22例、クロストリジウム・ディフィシル13例）を対象とした研究では、大腸内視鏡によるFMT処置を受けた48/56例（85.7％）で成功した。一方、潰瘍性大腸炎患者の50％以上で、IBDの疾患活動性が突発的に出現した。再発性あるいは難治性のCDIを有するIBD患者を対象とした最も大規模な研究では、67例の患者が含まれ、そのうち35例がClostridium difficile、31例が潰瘍性大腸炎、1例が不定愁訴性大腸炎であった。それぞれ、1回目、2回目、3回目の糞便微生物叢移植の治療成績は79％、88％、90％であった。移植後、IBDの疾患活動性が改善した患者は25人（37％）、変化がなかった患者は20人（30％）、悪化した患者は9人（13％）であった。
FMT療法に堂々と反応するIBD患者もいれば、反応しない患者もいるが、その理由はまだ不明である。IBD治療におけるFMTの成否は、宿主の遺伝子型、ドナー、疾患の経過、発病に関連するさまざまな抗生物質の使用、IBDに関連する特定の種類の細菌異常症など、多くの要因によって決定される。これまでのところ、FMTはIBD患者からCDIを除去する上で安全かつ有効であることが証明されているが、その結果はさらに評価される必要がある[41-56]。
結論
考察したように、FMTはよく使用されている治療法であり、再発性CDIの治療法として2021年米国消化器病学会（ACG）および米国感染症学会（IDSA）のガイドラインで推奨されている。IBD治療におけるFMTの使用は、特にIBD関連CDI発症のリスク因子が増加した患者において、大きな可能性を示している。これらの患者では、CDIの再発率が低下し、IBDの疾患活動性が改善することが研究で示されている。この正確な機序は不明であるが、IBDの病態に腸内細菌叢が関与している可能性があり、したがって、FMTによるマイクロバイオームの回復がIBD患者に有益であることが示されている。IBDにおけるFMTの安全性と有効性は十分に研究されておらず、患者の受容性も高くないため、現在のガイドラインではIBDの薬物療法が依然として推奨されている。しかし、IBD管理におけるFMTの有効性を評価するためには、安全性プロファイルについてより長期間の追跡を伴う臨床試験が必要である。
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