急性腎臓障害
公開日：2021年7月15日
急性腎臓障害
ジョン・A・ケラム、パオラ・ロマニャーニ、...ハンス＝ヨアヒム・アンダース 著者名を表示する
Nature Reviews Disease Primers 第7巻 記事番号：52（2021） この記事を引用する
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指標詳細
概要
急性腎不全（AKI）は、腎臓の排泄機能が突然失われることで定義される。AKIは、急性腎臓病・障害（AKD）と呼ばれる一連の疾患の一部であり、腎機能の緩慢な低下や持続的な腎機能障害は、腎細胞やネフロンの不可逆的な喪失を伴い、慢性腎臓病（CKD）につながる可能性があるものです。機能低下前の傷害を特定する新しいバイオマーカーの臨床応用が待たれる。AKIとAKDは世界的な懸念事項です。低・中所得国では、感染症や低血液性ショックがAKIの主な原因となっています。高所得国では、AKIは主に入院中の高齢者に発生し、敗血症、薬剤、侵襲的処置に関連しています。感染症や外傷に関連するAKIやAKDは、どの地域でも頻繁に発生しています。AKIが多岐にわたるということは、その病態生理学的メカニズムが多様であることを意味しています。クリティカルケア環境におけるAKI管理は、適切な容積管理、腎毒性薬剤の管理、腎臓支援のタイミングや種類など、困難が伴います。輸液と電解質の管理は不可欠です。AKIは致死的であるため、腎臓置換療法が頻繁に必要となります。重症患者の予後は不良です。AKIとAKDの長期的な影響としては、CKDと心血管系の病的状態が挙げられます。したがって、AKIの予防と早期発見が不可欠である。
はじめに
急性腎不全（AKI）は、血清クレアチニン値の上昇（腎臓の排泄機能の指標）と尿量の減少（乏尿）（尿量の定量的指標）に基づいて判断される腎機能の突然の喪失を表し、その期間は7日に限定されています（表1）1。AKIは、急性腎臓病・障害（AKD）としてまとめられている様々な腎機能疾患の一部であり、軽症で自己限定的なものから重症で持続的なものまで様々です。AKDは、腎機能障害がゆっくりと進行する場合など、AKIの急激な発症という基準を満たすことなく起こることがあり1、またAKI事象が終了した後も、例えば腎機能障害が消失しない場合や腎臓の構造的損傷が継続する場合など、AKDが継続することがあります。定義によると、3ヶ月以上続くAKDは慢性腎臓病（CKD）と呼ばれます。注目すべきは、AKIとAKDは前例があるCKDの患者さんで頻繁に起こるということです（図1）。
表1 AKI、AKD、CKD、NKDの定義基準1,5,50,198
原寸表
図1: AKI、AKD、CKD、NKDの関係。
図1
急性腎不全（AKI）とは、腎機能マーカー（血清クレアチニン値、尿量値）と期間≦7日で定義される病態で、急性腎臓病・障害（AKD）群に含まれるものである。慢性腎臓病（CKD）は、腎機能の持続的な変化（3ヶ月以上）を表し、AKIとAKDは、CKDの前例がある患者とない患者の両方で発生する可能性があります。腎臓病のない患者（NKD）は、これらの疾患のいずれとも重なりません。
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血清クレアチニンや尿量マーカーは腎臓の機能低下を測定するものであり、傷害を測定するものではないため、AKIは誤った名称であると考えられます。傷害マーカーがない場合、傷害がなくても一過性の体液減少が起これば、AKIの診断基準を満たすことができます。健康な人が数時間体液量を減らしても、長期的な健康への影響はない場合があります。同様に、レニン-アンジオテンシン系阻害剤や糸球体濾過に影響を与える他の薬剤は、腎臓障害を示さない血清クレアチニン値の小さな変化をもたらすかもしれません2。しかし、容量療法にもかかわらずAKIが持続する場合は、おそらく腎臓の構造的な障害を示しています3。
残念ながら、生検とは別に腎臓の損傷を直接評価することは、既存の技術では不可能です。そのため、糸球体または尿細管細胞損傷の指標として、数多くの尿中バイオマーカーが使用されているか、提案されています4。2020年に発表されたコンセンサスステートメントでは、損傷バイオマーカーをAKIの定義に統合し、その分類を強化することが提案されています（表2）5。 重要なことは、機能障害（血清クレアチニン値の上昇および/または尿量の減少）と構造的損傷を示すバイオマーカーの存在は、例えば重症の場合、病院での死亡率が3～7倍増加する6、7、8、9など適切な臨床状況では死亡率が著しく増加しますが、マラソンランナーなど他の状況では同じ変化は長期的には健康に影響しない場合があるということです10。腎臓が生命維持機能を担っていることを考えると、重症のAKIは致死的であるため、必要であれば腎代替療法（KRT）を含む適切な管理が不可欠である。
表2 AKIの新定義案5
拡大表
本プライマーでは、様々な経済状況におけるAKIの疫学、感染症、敗血症、手術、外傷、腎毒性薬剤、心疾患など様々な状況に適用されるAKIの病態生理と診断について、その長期的な影響も含めて解説しています。その他のAKIやAKDの原因、例えば、肝腎症候群、糸球体腎炎、急性型糸球体腎炎や血栓性微小血管症（AKIとして現れることがある）、腎移植や新生児の状況11、12、13、14については、詳しく説明されていません。私たちは、AKI管理の現在のアプローチと基礎を詳述し、AKIとその長期的な影響が患者のQOLにどのように影響するかをまとめ、この疾患を持つ患者のケアを改善するための進行中および将来のイニシアチブに焦点を当てます。
疫学
発生率
AKIによる世界的な死亡率は、乳癌、心不全、糖尿病15をはるかに上回り、過去50年間死亡率は高いままです。一般に、AKIの発生率は市中発症または院内発症のどちらかで報告されています。高所得国（HIC）では、AKIは主に病院由来であるのに対し、低所得国では市中発症のAKIがより一般的です15,16。これらのパターンは、世界的に大人と子供の両方に当てはまります。HIC全体では、AKI患者は高齢で、複数の併存疾患を持ち、必要に応じて透析や集中治療が受けられる傾向にあります17。HICにおけるAKIの主な原因は、術後や診断上の介入、または医原性因子です18（Box 1）。しかし、低所得者層では、敗血症、体積減少、毒物（咬傷、レメディー）、妊娠など、市中発症の原因が数多く存在します19。患者はHICの患者よりも若い傾向があり、ケアへのアクセスはより困難で、患者集団に占める女性の割合も低い。
2012年のKDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）分類に従ってAKIを定義した154件の研究のメタ分析では、主に赤道以北（HIC84％）の3,585,911人のデータをまとめ、市中発症AKIは外来患者の8.3%、様々なレベルの院内ケアを受けている患者の20.0〜31.7%と報告されています20。また、AKIの定義や地域の事情に関連してか、発生率がかなり低いと報告しているものもあります21。プールされた平均死亡率は23%であったが、KRTを必要とする患者では49.4%に達した20。
HICでは、AKIは集中治療室（ICU）で最も一般的であり、そこでは、死亡率の高い多臓器不全を背景に、主に高齢の患者に発生します。このような環境では、AKIに関連するコストは非常に高く、予防は困難である。ICUにおけるAKIの発生率は、人口が高齢化した世界地域において過去数十年の間に増加しました20,22。低・中所得国（LMIC）では、AKIはほとんどが単一疾患の合併症として起こり、プールされた発生率と死亡率はそれぞれ21％ですが、プールされた死亡率はKDIGOステージ3の患者では42％に、KRTが必要な患者では46％に上昇します23。LMICにおけるAKIの約77％は市中発症で、脱水が最も多い原因であるのに対し、HICでは市中発症のAKIは50％を占め、低血圧とショックが主な原因である24。LMICにおけるAKIは、公衆衛生上の取り組みでほぼ予防できると考えられていますが、重症のAKI患者のケアはすぐに手が届かなくなるため、費用対効果の高い取り組みが必要です22。世界的に見ると、AKI患者の平均年齢は60歳ですが、社会経済的地位の低下とともに低下し、LMICでは50歳となっています。地域の社会経済状況とは無関係に、AKI患者の60％は男性です24。これは、女性の医療へのアクセスが限られていること、または男性におけるAKIの性関連リスクと関係している可能性があります25。民族的な差異はほとんど報告されていない。アジアでは、心臓手術後のAKIリスクは、中国よりもインドとマレーシアで高かった26。米国では、妊娠に関連したAKIのリスクは、白人女性よりも黒人女性でかなり高くなっています27。AKIの発生率には人種差があり、複数の要因が関係している可能性があります。米国の研究コホートの多変量解析では、アフリカ系アメリカ人のAKIリスクが白人よりも高い理由として、社会経済的な状況を挙げています28。
Box 1 AKIの主な原因
腎臓以前の原因、腎臓の灌流障害
心駆出率低下による心不全、右心不全、静脈うっ血を含む心腎症候群
ショック（出血性ショック、低血液性ショック、敗血症性ショックなど
腹部コンパートメント症候群
腎移植（移植片機能遅延を含む
アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤などの薬物療法
腎臓内原因
血栓性微小血管症、コレステロール塞栓症、抗糸球体基底膜症、免疫複合体および抗好中球細胞質自己抗体による血管炎
鎌状赤血球貧血と敗血症
全身性感染症および敗血症、腎盂腎炎、薬剤関連または重金属関連の尿細管壊死、結晶誘発性腎症（胆汁色素関連の結晶を含み、胆嚢腎症を引き起こす）、ミオグロビン（横紋筋融解）、造影剤、軽鎖（モノクローナルガンマ症）および代謝物（急性尿酸腎症またはシュウ酸塩腎症）
急性細胞性拒絶反応、急性間質性腎炎、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法に伴う免疫チェックポイント阻害剤関連およびサイトカイン放出症候群
腎後遺症、尿路閉塞症
両側尿管閉塞、膀胱機能障害、尿道閉塞など
AKI、急性腎障害
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リスク要因
AKIの危険因子には、環境的、社会経済的、文化的な要因のほか、医療過程、急性期被ばく、患者自身に関する要因があります。環境的要因としては、不十分な飲料水や排水システム、感染症対策の不備、医療システムの不備などが挙げられます23。患者関連因子には、体積減少、低血圧、貧血、低酸素、腎毒性薬剤の使用など、修正可能なものと、慢性腎臓、心臓、肝臓、消化管疾患、糖尿病、重症感染症や敗血症など、修正不可能なものがある。稀な原因としては、ミオグロビン尿症、ヘモグロビン尿症、尿路結石症などの遺伝的素因が挙げられます23。さらに重要なAKIの危険因子として、重症疾患、急性感染症、敗血症、マラリア、重症外傷、低ボラ血症、高齢、既存のCKD、急性臓器不全、大手術（心臓手術を含む）、腎毒性のある薬剤や日和見感染にさらされるICU滞在、白血病やがんの化学療法、腎移植時のグラフト機能の遅れ、腎障害が急速に進行する自己免疫疾患、コレステロール結晶塞栓、尿路閉塞24が挙げられます。HICでは、重症のAKIは、大手術、出血、敗血症性ショック、複数の疾患を持つ高齢患者の薬物中毒など、病院関連の危険因子との関連でより頻繁に発生しますが、軽度のAKIは市中感染することもあります（ボックス1）16, 18, 29, 30, 31. 一方、LMICでは、市中発症のAKIは以前健康だった若い人に見られ、原因として敗血症、産科合併症、動物の毒が比較的多くみられます18,32。これらの環境では、HIV感染、ハンタウイルス感染、マラリアまたはデング熱の有病率が高い場合、AKIが引き起こされることもあります18,30。COVID-19はすべての世界地域でAKIの危険因子となっています（Box 2）。
ボックス 2 COVID-19時のAKI
コロナウイルス症2019（COVID-19）パンデミックは、急性腎障害（AKI）の新たな引き金として発展してきた。入院時のAKIの危険因子としては、ウイルス血症のレベル、呼吸器の障害、肺以外の臓器病変、白血球増加およびリンパ球減少、高濃度のC反応性タンパク質、フェリチンおよびDダイマー、低ボラ血症と脱水または横紋筋融解症が挙げられる。COVID-19で入院した患者のほぼ半数は、心臓手術や敗血症などの高リスクのAKI環境と同様のAKIを経験しています200。ある研究では、これらの患者の39％がAKIステージ1、19％がステージ2、42％がステージ3200を発症すると報告しています。AKIの発生時期は、ほとんどの患者で挿管された時期と一致していました201。高齢、高血圧、喫煙、肥満、糖尿病、心血管疾患またはうっ血性心不全、先行するCKD、免疫抑制剤の使用、そして潜在的には腎臓病の素因となる遺伝子変異（APOL1およびACE2多型）が他の素因となる202。AKIはCOVID-19の死亡率と強く関連しています200が、AKIを伴わないCOVID-19の死亡率は低いです203。COVID-19は、ウイルス感染によって引き起こされる全身性の免疫および炎症反応、全身組織の低酸素症、低酸素症を引き起こす局所免疫血栓症、腎灌流の低下、内皮障害、SARS-CoV-2204、205、206の直接上皮感染などのさまざまな過程を経て腎不全に至る可能性があります。興味深いことに、すべてではないがいくつかの剖検研究では、腎臓内のSARS-CoV-2コピーおよびタンパク質の存在が、AKIおよびCOVID-19死亡率の増加、特に高齢者においてと密接に関連していることが示されている206,207. しかし、電子顕微鏡による腎臓細胞内のウイルス粒子の同定は困難である208。AKIに関連する体液、酸塩基および代謝の障害は、抗ウイルス免疫および炎症の解消に影響を与える可能性があります。したがって、COVID-19209では、AKIを治療のターゲットとする強い根拠がある。例えば、体外循環療法は腎臓の機能を補うだけでなく、他の臓器をサポートし、免疫調節を実現します209。COVID-19に関連したAKIで透析を必要とする患者から生還した患者のうち、6人に1人は60日後も透析依存のままです210。
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メカニズム／病態生理
腎臓の生理と腎臓の寿命
腎臓は、体液、電解質、浸透圧、pHの恒常性を維持し、代謝性老廃物を排泄し、ホルモンや生理活性物質を分泌しています。AKIはホメオスタシスを破壊するので、腎機能が回復するまでKRTでホメオスタシスを維持しない限り、重度のAKIは致死的となる可能性があります。多臓器不全の状況下でのAKIは、KRT33にもかかわらず、しばしば致死的となります。
腎臓はネフロンという小さな独立した機能単位で構成されており、血液から液体と小分子をろ過する糸球体部分と、ろ過された分子の大部分を再吸収し代謝廃棄物を分泌する単管があり、1日に1〜2リットルの尿を濃縮します。ネフロンの数は出生時に決まっており、25歳頃から加齢とともに減少する34。代謝活性も年齢とともに低下するため、70歳を過ぎた健康な人は、適応せずに本来の半分のネフロン数で十分やっていける35。しかし、出生時のネフロン量が少なかったり、通常の加齢以上にネフロンが減少すると腎臓の寿命が短くなるため、高齢者ではKRTを必要とするCKDおよび腎不全36の発生率が高くなります37。AKIは人生のどの段階においてもネフロンの不可逆的な喪失を引き起こすため、AKIとCKDは関連しており、したがって腎臓の寿命が短くなります（図2参照）38。このように、AKIは特に高齢化社会におけるCKDの重要なリスクファクターとなっています。
図2：AKIが腎臓の寿命に及ぼす影響。
図2
腎臓の寿命はネフロンの量に依存し、各年齢でガウス曲線に従う(赤線)。ネフロン数や糸球体濾過量（GFR）の年齢による減少をパーセンタイルで表すことができる（青い網掛け）。腎臓の平均寿命は人間の平均寿命を上回っている。急性腎障害（AKI）エピソードに関連する不可逆的なネフロン損失のたびに腎臓の寿命は短くなる（実線の急降下）が、ネフロン保有量が多い人は、生涯を通じて腎臓の寿命に影響を及ぼさないかもしれない。しかし、平均的な人、特にネフロンが少ない人では、腎臓の寿命が短くなることは、腎不全の発生が何年も早く、最悪の場合、AKIエピソードの直後に発生することを意味するのです。高齢で重症化した場合（ピンクの線）は、若年で重症化した場合（青の線）よりも、残りの腎臓の寿命に直接的な影響を与えます。
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腎不全の病態生理
腎臓の排泄機能の低下は、代謝性老廃物の排泄など、腎臓の主要な機能（恒常性の維持）の障害を意味します。腎機能低下のバイオマーカーとして血清クレアチニン値や尿素窒素値がよく用いられますが、その使用は腎臓の排泄機能に意識が偏っています1。
糸球体濾過量（GFR）の低下とレニン-アンジオテンシン系の活性化により体液貯留が促進され、特に心不全患者では末梢性浮腫、三腔液貯留、肺うっ血として現れ、体液平衡に影響を与えます（補足欄1）39。また、カリウムの排泄は尿量に依存するため、高カリウム血症は重症AKIの一般的な合併症である。高カリウム血症が心電図の変化を引き起こす場合、AKIは医学的な緊急事態であり、直ちに介入することが必要である。低ナトリウム血症および高ナトリウム血症は、腎臓が必要に応じて尿を濃縮または希釈する能力を失った場合に発生することがあります。リン酸塩のクリアランスが損なわれると高リン酸血症になります。
AKIは酸塩基平衡にも影響を及ぼします。AKI患者では固定酸の排泄能力が低下し、尿細管性代謝性アシドーシスと換気駆動の増加による呼吸性代償を引き起こします40。最初は高塩素酸血症の代謝性アシドーシスが起こるが、リン酸塩、硫酸塩、小有機アニオンが血中に蓄積する結果、アニオンギャップの拡大がしばしば見られるようになる。代謝性廃棄物の排泄能力の低下は、アゾテーム血症によって示されるが、廃棄物ではない何百、何千もの代謝産物の恒常性の乱れを意味し、これらはすべて、疲労、震え、混乱などの尿毒症の症状の原因である。
重要なことは、腎不全は全身のほとんどの臓器系に影響を及ぼすということである（Fig.3）。AKIに関連した尿毒症毒素の多くは、インドキシル硫酸やp-クレジル硫酸のように、腸内細菌叢に由来するものである。AKIとそれに伴うアシドーシス、アゾチーム血症、腸管虚血などの腸内環境の変化により、微生物叢自体の組成が変化し、微生物叢の分泌物や正常な人間の生理機能に必要な代謝産物が影響を受ける41,42,43。肺は、代謝性アシドーシス、高ボラ血症、サイトカイン、酸化ストレス、壊死した細胞破片の細胞毒性要素（腎臓の実質壊死により放出され、微小血管障害を起こし、最終的に急性呼吸困難症候群を引き起こす）を補うために過呼吸の影響を受ける44,45。AKIはアシドーシス、高カリウム血症、尿毒症、高ボラウム血症、高血圧、全身性炎症を介して心機能に影響を与えます46。また、尿毒症性脳症は、全身の酸化ストレス反応に関与しています41,47。
図3：AKIの全身的な影響
図3
腎臓はホメオスタシスを維持しています。そのため、急性腎不全（AKI）は、方法は異なるものの、ほぼ全身のシステムに影響を及ぼします。体液貯留は特に肺と心臓に影響を与え、呼吸不全や循環不全の臨床症状を引き起こすことがよくあります。体液貯留は、肝臓や腸などの消化器系にも影響を与え、腸管バリアの機能不全や細菌および細菌毒素の移行を促進します。尿毒症毒素の排泄障害は、脳、心臓、骨髄および免疫系の機能に影響を与え、神経認知障害、貧血および後天性免疫不全を引き起こし、持続的な全身性の炎症を伴います。腎細胞壊死は静脈循環に破片を放出し、それが肺に蓄積され、直接微小血管の損傷、血栓症、時には急性呼吸窮迫症候群を引き起こします。Elsevier社ref.199の許可を得て引用しています。
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腎臓の損傷と回復
AKIという用語は、腎臓の排泄機能の低下を意味し、しばしば（常にではありませんが）組織傷害も生じます。体液減少、出血性ショック、駆出率低下心不全、肝腎症候群、静脈うっ血、高カルシウム血症は、可逆的な腎臓の低灌流を引き起こし、実質的な損傷なしに一過性にGFRを低下させますが（ボックス1、図4）、虚血が続くと虚血性尿細管損傷が管ネクロシスへ移行する可能性があります48。腎毒性のある薬剤や放射線造影剤は、入院患者のAKIの原因となり、また、市中発症のAKIの一般的な原因でもあります49,50。複数のメカニズムが関与していますが、ほとんどの薬剤は6つの主要なカテゴリーに分類されます。まず、化学療法剤（シスプラチンなど）や抗菌剤（アンフォテリシンやアミノグリコシドなど）には、直接的な化学腎毒性を持つものがあります。バンコマイシンのように腎臓で排出される薬剤は、薬剤による腎機能障害で薬剤とその代謝物が蓄積し、毒性がさらに増幅されるため、特に問題となる51。第二に、一部の薬剤は、免疫介在性機序により腎毒性を示し、アレルギー性尿細管間質性腎炎を引き起こすが、これは明白な徴候がないため診断が困難な場合がある52。第三に、一部の薬剤、特にアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とアンジオテンシン受容体拮抗剤は、腎内血行動態に影響を与えることによりGFRを低下させる可能性があります53。腎灌流に血行動態を及ぼす薬剤は、腎灌流の大幅かつ持続的な低下は虚血性急性尿細管壊死（ATN）につながる可能性があるが、高濾過に関連したCKDへの進行からネフロンを保護することができる54,55。第四に、薬物の代謝物が腎尿細管内で結晶化すると、腎内尿流閉塞や腎障害を引き起こす可能性がある56。第5に、経口抗凝固薬による腎内出血の失敗や、尿酸塩薬による急性尿酸腎症など、薬物の作用機序がAKIに寄与することがある。最後に、薬物や薬物代謝物の腎排泄は、クレアチニンと同じ尿細管トランスポーターで競合し、腎臓の他の機能は影響を受けないものの、AKIをまねくことがある。
図4：AKIの病態生理の主要な原理。
図4
a｜軽度の急性腎不全（AKI）は、尿量や排泄機能の一過性の低下で定義され、腎細胞の壊死や消失はないか、あってもごくわずかである。先行するネフロン数と後続するネフロン数は同一であり、持続的な適応細胞応答は必要ない。b｜腎細胞や尿細管の壊死を伴う場合は常に、急性壊死性炎症の段階で、間質区画の活性化した免疫細胞によって示されるように、影響を受けた細胞は不可逆的に失われます。腎前駆細胞は死に対してより抵抗力があり、そのクローン拡大が一部の損傷したネフロンの構造的、機能的回復を促進する可能性があります。ネフロンが回復しない場合、ネフロンは萎縮し、不可逆的に失われ、残ったネフロンの構造を安定化させる線維組織に置き換わる。その結果、過濾過が起こると、尿細管上皮細胞（TEC）が多倍体化し、細胞質および細胞核のサイズが大きくなるため、残存ネフロンの寸法が大きくなり、機能容量が増大することが必要である。残存ネフロンの数、適応能力（腎予備能）、ろ過負荷（体重、水分摂取量、食事などに依存）により、糸球体ろ過量（GFR）はベースラインに戻ることができます。GFRがベースラインまで戻っても、この状態はすでにCKDと認定されます。CKDの適応的変化は、CVDとおそらく腎臓癌のリスクの上昇を意味し、ネフロンの不可逆的喪失は腎臓の寿命を縮める。 c｜重度のAKIが広範囲の尿細管壊死を伴う場合、ネフロン数への影響は大きい。尿細管の回復は、前駆細胞が生存しているネフロンにのみ起こります。ろ過と代謝の需要に適応するため、生き残った数少ないネフロン（メガロン）の大きさが大きく増加する。このような適応は、しばしばポドサイトの適応能力を超え、二次的な巣状分節性糸球体硬化症とそれに続く残存ネフロンの喪失（つまり進行性CKD）を引き起こす。細胞適応に関連した多倍体化と老化、およびネフロン喪失に関連した瘢痕化は、間質性線維化と進行性腎臓萎縮を引き起こす。これらの適応的変化は、CVDや、場合によっては腎臓癌のリスクを強く増大させる。腎臓の寿命は劇的に短くなり、一部の患者は腎臓置換療法を受け続けることになる。
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ATNを引き起こす誘因は他にも多数あるが（囲み記事1）、特にICU環境では誘因の組み合わせが一般的である。ヒトでのデータは少ないが、動物モデルでは、ATNは受動的なプロセスではなく、ネクロプトーシスやフェロプトーシスなどの様々な形態の制御されたネクローシスが関与し、尿細管セグメント全体に沿って尿細管細胞死を同期させ、糸球体を温存できることを示唆している57,58。壊死した尿細管細胞は、鋳型を形成し、尿細管内腔を閉塞することがある59。尿細管壊死は、腎臓の間質に常駐する免疫細胞、すなわちマウスのMHCII+F4/80Hi従来型樹状細胞60上のToll様および他のパターン認識受容体を活性化する危険信号の放出を伴うが、ヒトAKIにおける免疫細胞の動態についてはほとんどわかっていない。これらの細胞の活性化は、傷害早期には好中球の流入を、傷害後期にはM1マクロファージやその他の骨髄系細胞の流入を誘発し、これらはすべて、ネクロインフレームと呼ばれる自己増幅ループである尿細管壊死を加速する局所炎症反応に寄与する61,62。持続的な虚血、毒素への曝露、あるいは同種免疫のように、腎毒性の誘因が持続しない限り、多くのカウンターレギュレーターが壊死性炎症の解消をサポートし、治癒反応を開始するための必要条件となる。
失われた尿細管細胞を置き換える能力は、ネフロンに沿って散在する未熟な尿細管細胞のサブセット（腎前駆細胞）に限られ、単一の上皮細胞を置き換える能力を持ち、場合によっては、尿細管セグメント全体を再生する能力を持つ63,64,65。これらの前駆細胞が完全に失われると、影響を受けた尿細管セグメントの再生が妨げられ、ネフロンが不可逆的に失われる可能性があります（図4）。AKIエピソードで不可逆的に失われたネフロンの数は、腎機能の長期予後を決定する63。
ネフロン喪失は、AKDが持続しても、腎機能がある程度回復することが多いため、臨床では評価されにくい2,66,67。しかし、腎機能の回復は必ずしも再生を意味するものではありません。なぜなら、機能的な能力は、影響を受けていないネフロンの尿細管上皮細胞の多倍体化（代償性肥大）により増強されることがあるからです63。この進化的に保存されたメカニズムにより、細胞のターンオーバーが制限されている臓器において、分化した実質細胞の機能的出力の増大が、救命処置として可能になる。損傷した腎臓では、脱分化や有糸分裂のような、細胞がもはや機能的性能に寄与しない過程は、生存を保証するために最も必要とされる段階での腎臓機能の維持とは相容れないであろう68。しかし、重症のATNでは、多倍体化と前駆細胞の増殖は十分な残存機能を維持することができず、生命維持レベルの腎機能が回復するまでの時間をKRTでカバーしない限り、重症ATNは致死的である。
AKIまたはAKDの長期的な影響
腎臓細胞またはネフロン全体の不可逆的な喪失に対応して起こる適応は、短期的な生存を保証するかもしれないが、かなりのトレードオフがあり、AKIまたはAKDエピソード後の長期予後に影響する(図4)68,69,70.
不可逆的なネフロン損失、線維化、CKD
AKIの重症度に応じて、少数、多数または大部分のネフロンが不可逆的に破壊され失われたままとなり、AKI後のCKDと腎臓寿命の減少を意味します66,71。AKI後のアルブミン尿は、GFRが完全に回復したように見えても、CKDの臨床的な指標となります72。腎臓の寿命に対するAKIの影響は、高齢者で最も顕著であり、AKIによるネフロン減少が加齢によるネフロン減少に加え、過去の傷病や慢性腎症による先行的なCKDになることが多く、AKI on CKDと呼ばれています73。このように、ATNはネフロン消失を意味するので、ATNの重症度が腎臓の寿命への影響を決定する66。極端な例では、重度のATNは腎不全を引き起こし、持続的なKRTが必要になることもある。
高血圧、心血管系疾患、脳卒中
AKIの生存者は、高血圧に直面することがあり、これは潜在的なCKDの徴候である可能性がある。あるレトロスペクティブコホート研究では、人口統計学的因子、健康状態、心血管危険因子で調整した後、AKIを経験していない人に比べてAKIを経験した人では、140/90mmHgを超える血圧を呈するリスクが22％増加することが確認されました74。AKI後のCKDは、心血管および脳血管の罹患率および死亡率の上昇と関連しています70,75,76。254,150人の成人（55,150人がAKI）を含むメタアナリシスでは、AKIはその後の心不全のリスクを58％、心筋梗塞のリスクを40％、脳卒中を15％増加させることがわかりました77。この増加は、AKI発症時の心血管系への影響によるものか、発症後のCKDによるリスク増加によるものかは明らかではありません。
死亡率
AKIの生存者は、入院後の死亡率が上昇します。KDIGOのAKI定義を用いた110件の研究のメタ分析では、AKI関連死亡率は23%20であることがわかりました。500万人以上の退院患者を対象とした解析では、90日以内の死亡率は、AKI患者では35％、AKIでない患者では13％でした78。AKI患者における長期的な死亡率も増加する可能性があります。心臓手術を受けた患者を対象とした研究では、死亡リスクの増加は退院時の腎機能回復とは無関係で、手術後4〜5年経ってから始まった79。退院した47,017人の患者を含む系統的レビューでは、AKIを発症した患者では100人年あたり8.9人が死亡したのに対し、発症していない患者では100人年あたり4.3人が死亡したと報告されています80。AKI入院後の最も多い死因は、心血管疾患（28％）と癌（28％）で、それぞれの標準化死亡比は一般集団のそれと比べて約6倍と8倍高い70。癌の多くは血液および泌尿器科であった。
AKIのエピソードは、その後の腎臓がんの発症リスクを意味し、腎臓がんに対する腎部分切除術後のAKIエピソードは、がんの再発リスクを高める81。これはおそらく、腎臓損傷がDNA損傷を引き起こし、修復段階で変異した細胞のクローン拡大が起こるためである82。実際、虚血性ATN時に尿細管再生をもたらす腎前駆細胞は、腫瘍幹細胞に変化し、乳頭状腎細胞腺腫-癌の順序で単クローン性病変を引き起こす可能性がある81,83。他のネフロン区分の腎臓損傷は、他のタイプの腎臓癌を引き起こす81。このように、腎臓癌はATN68中の短期的な生存を支える腎臓再生の長期的なトレードオフである。
診断、スクリーニングおよび予防
心筋梗塞やその他の急性臓器不全とは異なり、AKIは胸痛、呼吸困難、麻痺、失明などの驚くべき症状がすぐに現れるわけではありません。したがって、診断には特別な技術的評価が必要です。腎機能の最も優れた総合指標はGFRですが、GFRを直接測定することは困難です。通常、GFRはクレアチニンなどの内因性ろ過マーカーの血清濃度を用いて推定されます。いくつかの研究で、血清クレアチニンのわずかな上昇がAKIの予後不良と関連することが示されている84,85。さらに、尿量は腎機能の鋭敏なパラメータであり、尿細管障害のバイオマーカーである86。しかし、尿量、GFR、尿細管障害の関係は非常に複雑です。
診断基準および分類基準
成人
血液化学的変化や尿量の変化によって現れる急性かつ小規模の腎機能障害は、AKIの予後不良と関連することを示唆する証拠が存在します84,85,87。急性腎不全という古い言葉とは対照的に、Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, End-stage kidney disease (RIFLE) とAcute Kidney Injury Network (AKIN) 分類は、血清クレアチニンの小さな上昇からKRTの必要性に至るまで、症候群のすべてのスペクトルを包含するAKIの最新の定義を提供しています。RIFLEおよびAKIN分類では、血清クレアチニン値または尿量の変化に基づいて3つの重症度グレードが設定されており、これら2つの基準のうち悪い方がグレードの定義に使用されます。このようにRIFLEとAKINはAKIの診断方法と病期分類の概念的枠組みを導入したが、特にICUや病院治療以外でのAKIの臨床的複雑性に対応するためにはさらなる修正が必要であった。
2012年のKDIGOガイドラインは、AKIとAKDの診断基準を定義しました1。以前の勧告とは異なり、KDIGO基準では、基準を使用する前に十分な水分蘇生を実施し、尿閉を除外する必要はなくなりました。特に、CKDはAKIの独立した危険因子であるため、CKDを持つ患者はAKIを発症する素因があります88,89,90,91,92。しかし、CKD患者では腎機能が低下しており、AKI後の血清クレアチニン値の変化の割合は、ベースラインの腎機能により一部混乱するため、AKIの診断は困難です93。クレアチニン値の絶対的な上昇が大きい場合のみ、死亡率との独立した関連が示されます94。しかし、CKD患者におけるAKIは深刻なリスクを伴い、血清クレアチニン値が4mg/dl以上に上昇した場合は、AKIステージ31と定義されています。
KDIGOの基準では尿量の減少が用いられていますが、尿量の減少は水分摂取量の減少や発汗などの水分喪失に対応する生理的なメカニズムでもあり、水分摂取に容易に反応するため、通常尿細管の損傷を意味するものではありません。損傷した尿細管は、必要なナトリウムトランスポーターを失うため、利尿薬に反応しなくなる。したがって、フロセミド負荷試験と呼ばれるループ利尿薬の単回投与で、尿量が大幅に増加しない場合は、尿細管損傷を示唆している95。実際、AKIの発生は、血清クレアチニン値のみの異常と比較して、尿量と血清クレアチニン値の異常でかなり高くなります（62.1％対17.7％）96,97。
小児
さまざまなAKIの定義は、平均的な体格の成人を対象として開発されました。2歳を過ぎると腎臓の成長により、体表面積で調整すると成人と同等のGFRとなりますが98,99、小柄な小児患者は筋肉量が少なく、高い血清クレアチニン値を達成できないため、血清クレアチニン基準の適用は困難とされています。そこで、クレアチニン値の上昇、GFRの低下、尿量の減少によってAKIを段階づける小児RIFLE（pRIFLE）基準が開発されました100,101 KDIGOガイドライン1も小児のAKIの定義についてpRIFLE基準を参照しています。しかし、この定義は生後1ヶ月以上の小児にのみ使用されるべきものです。pRIFLEの実用的な価値は、103人の患者（年齢中央値4.5歳）を含む試験で示されています102。
バイオマーカーを用いたスクリーニングとリスク評価
ステージ1のAKI患者の約半数は、バイオマーカーの上昇と腎生検での組織学的異常が認められますが、ステージ3のAKI患者のほとんどは、その両方が認められます96,103。血清クレアチニン値と尿量は、機能的なバイオマーカーですが、いくつかの限界があります1。尿量は、低血糖や利尿剤の使用など、いくつかの要因によって影響を受けるため、特異度が低くなっています。一方、血清クレアチニン値は、機能的なネフロンが50％以上失われた場合にのみ増加するため、以前は健康な腎臓では感度が低くなります。ベースラインのGFRが低い患者では、腎機能のわずかな変化がすでに血清クレアチニン0.3mg/dlの上昇、すなわちAKIの閾値を満たしている可能性がある。
2012年のKDIGOガイドラインでは、新規のバイオマーカーは含まれていません1。AKIバイオマーカーはAKIの様々な側面を示し、機能バイオマーカーとダメージバイオマーカーに大別される（Supplementary Box 2）104,105,106。IL-18やkidney injury molecule 1（KIM-1）などのバイオマーカーがあり、その多くは非常に優れた予測能力を有していますが、腎臓障害の発生時期が不明な場合には予測能力が低いなどの限界があり、臨床現場では一貫して実施されていません107, 108,109.
機能バイオマーカーとは対照的に、ダメージバイオマーカーはAKIリスクの高い患者を特定できる可能性があります（図5）。しかし、これらのダメージバイオマーカーは、感度が低いため、AKIリスクプロファイルに関係なく、すべての患者に使用すべきではありません。冠攣縮性狭心症患者におけるトロポニン測定に類似した腎性狭心症の概念が2010年に導入され、リスクが高く、特定の臨床状態（例えば、敗血症や大手術）にある患者にのみバイオマーカーを測定することが勧告されている110。これらの患者でダメージバイオマーカーを測定すると、陽性予測値が大幅に改善されます110。
図5：AKIの重症度と長期腎臓予後
図5
特定のバイオマーカーは、KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）の定義に従って、AKIに進む危険因子として早期腎障害または不顕性急性腎障害（AKI）を示しています。AKI自体は、腎機能障害（血清クレアチニン値や尿量によって測定）が起こる前に、血液や尿中の傷害マーカーによって示されます。腎機能障害の程度により、3つのステージに分類されます。不可逆的なネフロン喪失を引き起こす構造的な損傷がないAKI患者は、完全に回復する可能性があります。構造的な損傷を伴うAKIは7日以上続くことが多く、急性腎臓病（AKD）に分類され、不可逆的なネフロン損失によりベースラインの糸球体濾過量（GFR）が回復せず、慢性腎臓病（CKD）または持続性腎不全となります。Cys-C, cystatin C; IGFBP-7, insulin-like growth factor-binding protein 7; IL-18, interleukin 18; KIM-1, kidney injury molecule 1; sCr, serum creatinine level; TIMP-2, metalloproteinase inhibitor 2.の頭文字をとったもの。
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様々なバイオマーカーは、AKI5を媒介する様々な病態生理学的プロセスに関連しており、AKIの早期発見に役立つ可能性があります。これらのマーカーは、AKI患者に対する標的治療法の開発や臨床試験のデザインに不可欠です。特に、ポイントオブケア機器を用いてベッドサイドで測定できる4つのバイオマーカーは、日常診療に役立つと考えられます。シスタチンC値は、おそらくクレアチニン値とは冗長である。好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）のアイソフォームは、腎臓や免疫細胞から放出される111。健康な人の尿中では、NGALの濃度は非常に低い。このことは、腎臓におけるNGALの役割が、心臓におけるトロポニンの役割に類似していることを示唆している112。NGAL は、先天性心臓手術を受けた小児における AKI の予測において、非常に高い感度と特異性を有することが示されている113. しかし、異なる併存疾患を持つ患者を対象とした他の研究では、免疫細胞由来のNGALは必ずしもAKIを意味しない可能性があるため、NGALの予測性能は限定的であることが判明した104,114。これらの矛盾した結果の説明としては、尿量と血清クレアチニン値という標準マーカーの性能が低いこと、既往の併存疾患、バイオマー カー評価のタイミングなどが挙げられるが、NGALは以前に腎機能が正常だった患者にのみ良い予測値を示すからである115。したがって、NGALは、腎機能が正常で、よく説明された障害を持つ患者や、先行するCKD116,117の患者において使用することができます。
AKIを予測できる尿バイオマーカーを偏りなくスクリーニングした結果、細胞周期停止マーカーが最有力候補であることが判明した118。実際、腎尿細管上皮細胞の細胞周期停止は、AKIの病態に関与しています119。しかし、いくつかの研究では、その予測性能は中程度であった120,121。腎臓がストレスを受けると、尿細管上皮細胞はダメージを回避し回復するためにG1期で停止します122。細胞ストレスはAKI中の最初のイベントの一つであるため、メタロプロテアーゼインヒビター2（TIMP2）とインスリン様成長因子結合タンパク質7（IGFBP7）はAKI発症の非常に早い段階で尿中に検出される118,123。いくつかの試験で、尿中のTIMP2とIGFBP7レベルが、AKIの発症、腎臓の回復、死亡率を予測することが示されている118,123,124,125。重症患者を対象とした多施設共同観察試験では、TIMP2とIGFBP7の複合測定により、中等度から重度のAKIを予測する性能が非常に高く（曲線下面積（AUC）0.80）、臨床モデルに追加するとリスク層別化がかなり向上することが示された126,127。さらに、TIMP2およびIGFBP7は、心臓手術に伴うAKIの診断において非常に優れた予測値を示した123。注目すべきは、これらのバイオマーカーは、長期的な有害転帰の予測にも使用できることです。なぜなら、重症の設定において早期に測定することにより、その後9ヶ月間に死亡またはKRTのリスクが高いAKI患者を特定できるかもしれないからです125。さらに、これらのバイオマーカーを血清クレアチニンや尿量などの機能的基準と組み合わせて使用することで、より悪い転帰の予測が向上することが、さらなる研究で証明されました126,127。
重要なことは、機能低下を伴わない腎障害、すなわち不顕性AKIも転帰に影響を及ぼすということです128,129。そこで、Acute Disease Quality Initiative（ADQI）グループは、機能バイオマーカーと損傷バイオマーカーを含むAKIの拡張定義を提案しました（表2）5。 この新しい定義を日常臨床に用いる前に、尿量や血清クレアチニンに変化がないのにバイオマーカーが上昇することが、腎臓や患者の予後悪化と関連するかを評価する研究がさらに必要です。
その他の腎機能測定法
現在までのところ、重症患者のGFRを連続的に測定する有効な方法は存在しません。しかし、1994年に発表されたある研究では、そのようなモニタリングが可能であることが実証されている130,131。実用的な障害を克服するための継続的な試みは、最終的にこの方法を臨床に導入する可能性がある130。腎機能の迅速な評価は、採尿と血液採取を繰り返すことでクレアチニンクリアランスを測定することで可能であり、これは尿量減少の場合にも確実に実施できる132,133。クレアチニンクリアランスは、血漿クレアチニン上昇よりも早期に腎機能障害を診断することが示されています133。
予防
LMICでは、体液量減少の予防だけですでにAKIの発生に大きな効果があると考えられている23,134。体液量の減少を防ぎ、ネフロトキシンの曝露や過剰投与を避ける以外に、新しいバイオマーカーによってAKIのリスクの高い患者を特定することができます（補足欄2）。この方法は、患者集団を層別化し、AKI発症を予防するための様々な対策を実施するために利用できます。バイオマーカーで特定されたAKIリスクの高い患者に対して、容積状態と血行動態の最適化、腎毒性薬剤の回避、高血糖の予防からなる「KDIGOバンドル」を実施することにより、心臓手術後のAKIを予防することができます135。あるQuality Initiativeプログラムでは、バイオマーカー陽性患者への支持的措置の実施により、心臓手術後の中等度及び重度のAKIの発生率136、及び腹部手術の患者におけるAKIの発生を減少させました137。これらのデータにもかかわらず、高リスク患者の約5％しかこれらの支持的措置を受けていません138。
管理
AKIの管理は最適でないことがよくあります。2009年に英国で行われた監査では、50%以上の患者の管理が不十分であり、43%のAKI症例が発見が遅れたか、全く発見されなかったことが明らかになりました8。電子カルテによる警告は、成功した例はないにせよ、限られたものでした9。しかし、十分なサンプルサイズを考慮すると、電子警告は入院期間と生存率に測定可能な影響を及ぼします139。AKIは病気ではなく、緩やかな症候群の集まりであるため、AKIを管理する最初のステップはその原因を特定し、腎前性の原因（低血糖）または腎後性の原因（流出障害）を認識することである（Box 1）。さらにワークアップは、患者の臨床的背景、場所、病歴に影響されます。AKIの原因として考えられるものを特定し治療することに加え、一般的な管理方法が適用されます。
体液量の状態
体液量の減少自体は腎臓の機能を低下させますが、重症で持続的でない限り腎臓を損傷することはありません（図6）2。 しかし、体液量の減少は様々なAKIの原因になる可能性があり、体液状態に注意することは治療の基礎となります140。入院中に利尿剤を投与されたり、傷口やドレーンから体液が失われたりしている患者と同様に、地域からAKIを発症した患者も体液が減少している可能性があります。入院中の患者に重度の脱水を起こしてはいけません。しかし、AKI患者を適切に評価せずに、不適切な量の輸液を行って脱水を改善すると、体液過剰になり、かなりの悪影響が出る可能性があります39。静脈内輸液による蘇生が必要な患者は、医師の直接の監視下に置かれるべきであり、血行動態モニタリングによる指導が治療に有益です39。さらに、突然の水分補給の必要性は、その原因（例えば、潜血や敗血症）を特定するためのワークアップが必要である。注目すべきは、患者がAKIから乏尿になり、投薬や栄養補給のための輸液に加え、不適切な静脈内輸液の投与により体液過剰になることがあることです141。重要なことは、体液過剰がAKIの重要な原因として認識されていることです。静脈のうっ血は灌流を損ない、腎実質に直接損傷を与える可能性があるからです。
図6：急性腎不全における体液管理
図6
低血糖（腎臓の低灌流）と高血糖（腎臓のうっ血）の両方が腎臓の機能を低下させる。心機能の低下は、腎機能障害と心機能障害が互いに悪化し、心腎症候と呼ばれ、両方の問題に拍車をかける。腎臓や心臓が傷害されると、健康な臓器に比べて低血糖や高血糖の臨床症状を起こす可能性が高くなる。症状の重篤度が増すと、治療的介入を増大させる必要がある。例えば、肝腎症候群、うっ血性心不全、敗血症時の毛細血管漏出などで体液が静脈系、組織間質、第3区画に再分配されると、臨床的には高血圧が認められるものの、血圧低下はしばしば腎臓の低灌流を示すようになる。腎不全および/または心不全は、低ボーラ血症または高ボーラ血症の間、両臓器の機能維持能力を劇的に低下させる。高血圧症患者の場合、1回の緩衝化晶質液の注入で、潜在的な低血糖と腎臓の低灌流（腎前性高血圧症）を示唆することができます。平衡晶質液の長期投与は、水腫やうっ血を促進しないように、また組織の酸素化を低下させないように、慎重に取り扱う必要がある。高ボラ血症の患者には、AKIに対する輸液を行わず、ループ栄養剤を投与する。血管運動が抑制されている重症患者には、心拍出量を改善するために血管拡張薬が頻繁に必要となります。
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血行動態の管理
AKIが発生する状況（例えば、敗血症性ショックや心臓手術など）における血圧と心機能の管理は複雑で、患者が経験する循環性ショックの種類に応じて、状況に応じた考慮が必要です140,142。しかし、AKI患者の血行動態管理には、いくつかの一般原則が適用されます(図6)。正常な状態では、腎臓を含む臓器は平均動脈圧（MAP）65mmHgで十分な灌流が得られます143。ICUの患者に対してMAPの目標値を上げるべきかどうかを検討した研究では、さまざまな結果が得られている143,144,145。重度の（そしておそらくコントロール不良の）高血圧患者は、ショック状態のときにMAPを高くすることが有益である可能性があるが、決まった目標値を推奨することはできない143。患者の典型的な血圧に基づいてMAPの目標値を調整することにより、血圧管理の個別化を示唆する知見もある146。同様に、静脈圧が上昇している患者（右心不全など）は、MAP65mmHgでは腎臓の灌流圧が十分に得られないことがある。さらに、腹腔内圧亢進は動脈流と静脈圧の両方に影響を与えるため、腎臓の灌流にとって特に問題となる147。したがって、臨床医は患者のケアを個別に行う必要があり、時には特定のケースでより高いMAPを試すこともある。血管運動麻痺を血管拡張薬で治療しながら、同時に体積状態を最適化することが重要である(図6)。機能的血行動態モニターを使用して血行動態管理を誘導する研究は、心臓手術と敗血症の両方で有望であることを示している148。ノルアドレナリンは、血管拡張性ショックに対する血管拡張薬として第一選択薬である149。他の薬剤は、一般に難治性ショックや特定の条件下で使用され、どの薬剤も普遍的に「腎臓にやさしい」薬剤ではない。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンII欠損症の患者には有利な場合があり150 、コルチコステロイドは、一般に重症敗血症性ショック患者の補助療法として推奨される。
腎毒性を持つ薬物および薬剤
AKIのリスクは、使用する腎毒性のある薬剤の数が多いほど高くなり、中止できる腎毒性のある薬剤はすべて中止する必要があります5,50。必要不可欠な薬剤は、必要な期間だけ、必要な量だけ使用する必要があります。可能であれば、薬物濃度の慎重なモニタリングも必須である（例えば、バンコマイシンの場合）。動脈血管造影剤は、治療上の有益性が危険性を上回る場合に限定し、可能な限り少量で使用する。例えば、心臓カテーテル検査の心室造影部分は、絶対に必要な場合を除き省略する。最後に、ナトリウムと塩化物の比率が生理的でない液体は、AKIを悪化させる可能性があります151,152。乳酸リンゲル液のようなバランスのとれた電解質溶液が、ほとんどの患者にとって望ましいといえます。
ステージに応じたAKIの管理
2012年のKDIGO AKIガイドラインでは、管理の指針としてAKI病期の重要性が強調されています（図7）1。予後は、AKIステージのピーク値およびAKIの期間（一過性か持続性か）と強い相関があり、診断および治療行為の緊急性および侵襲性はAKIステージとともに増加する96。しかし、AKIステージはベースラインの腎機能との関連で解釈する必要があります。腎機能が正常でステージ1のAKI患者の管理は、主にAKIの原因と思われるものを迅速に特定し、二次的な障害を回避することにあります。ベースラインのGFRにもよりますが、薬剤の投与量の調節は通常、ステージ2のAKIで臨床的に重要になります。ステージ1およびステージ2のAKIでは、臨床的に重要なCKDの基礎疾患がない限り、溶質の滞留が問題になることはほとんどありません。しかし、ナトリウムの排泄と体液の調節がすでに損なわれている可能性があるため、体液の入出量に注意することが推奨されます39。ステージ3のAKIでは、酸塩基平衡および電解質レベルの崩壊と尿毒症毒素の蓄積が症状を引き起こす可能性があります153。例えば、患者は体液過多だけでなく、代謝性アシドーシスにより頻呼吸を起こすことがあります。アシドーシスはまた、カリウムを細胞外に移動させ、高カリウム血症をさらに悪化させる。比較的中等度の尿毒症であっても、血小板機能を悪化させ、出血のリスクを高めることがある。これらの状態に対して適切な医学的管理を行うことは、ほとんどの患者にとって有効である1（補足図1）。特に、ループ利尿薬の適切な使用は、ナトリウム、カリウム、体液の排泄を増加させるのにかなり有効である154。しかし、内科的管理が効果的でない場合、または障害が生命を脅かす場合、KRTが必要となる。
図7：AKIの管理
図7
Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）グループの2012年急性腎障害（AKI）ガイドラインでは、AKIのステージに応じて、AKI患者における一連の対処が挙げられている1。AKIリスクのある患者およびAKIの全ステージにおいて、体液量のコントロールは必須である。診断的なワークアップが必要であり、腎臓の排泄機能の変化に合わせて薬剤の投与量を調整する必要があります。腎代替療法を開始するかどうか、いつ開始するかを決定し、十分なモニタリングを行うには、クリティカルケア内科および/または腎臓内科の専門知識が必要です。ICU、集中治療室。文献1、Elsevierの許可を得て引用しています。
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AKIのどの段階においても、腎毒性を持つ可能性のあるすべての薬剤をできるだけ早く中止することが推奨されます。すべての薬剤はほとんどの場合、AKIの原因または一因となり、AKIの最も修正可能な危険因子となる可能性が高いからです50。重要なことは、腎機能に影響を与える全ての薬剤が腎毒性を持つわけではなく、腎機能を低下させる薬剤は全てAKIを合併し、副作用を引き起こす可能性があるということです140。したがって、そのような薬物への曝露をできるだけ制限することが必須となります。また、体積管理と血行動態のモニタリングは、AKIのすべての段階で必要とされます。高血糖の回避は重要である。ろ過されたグルコースは尿細管再吸収の仕事量と酸化ストレスを増加させ、腎尿細管を傷害に対して敏感にするプロセスであるため155。しかし、集中的なインスリン治療は副作用を伴うことが多く、管理ガイドラインでは血糖値を110-149mg/dl (6.1-8.3mmol/l) に維持することが推奨されています1。最後に、ステージ3のAKIでKRTが必要になった場合、ガイドラインではKRTアクセスに鎖骨下静脈を避けることを推奨しています。これは中心静脈の狭窄につながり、その後の永久アクセスを危険にさらす可能性があるからです156、157。
AKIが感染症のリスクを高めるという証拠が蓄積されつつあることに留意する必要がある158,159。実験モデルでは、好中球の機能は、ステージ1のAKI160で早くも損なわれ、レジスチンなどの尿毒症毒素は免疫機能障害に寄与している可能性があります161。したがって、AKI患者は、敗血症について注意深くモニターする必要がある。
重要かつ未解決の問題は、さまざまな形態のAKIを、その根本的な原因に基づく標的アプローチで治療できるかどうかということです。閉塞性尿毒症や非定型溶血性尿毒症症候群ではこのような治療法が可能ですが、それ以外のAKIでは原因が不明なことが多くあります。AKIに特異的なバイオマーカーを含む分子シグネチャーの確立は、今後の研究課題です5。現在の知見では、薬剤、造影剤、低心拍出量状態、うっ血などの危険因子や危険修飾因子を減らすか排除する必要があります。たとえAKIの原因を認識できたとしても、尿細管毒性、虚血、炎症という最終的な共通経路の開始を防ぐには、この認識は遅すぎるかもしれません。したがって、AKIの初期段階（ステージ1S、表2）を認識し、病態の悪化を防ぐための保護措置やリスク軽減を行うために、利用可能な最善の新しいバイオマーカーを使用することが不可欠となります。最後に、AKIが完全に進行した場合（ステージ2およびステージ3のAKI）でも、AKDやCKDに進行する可能性のある患者を特定することが重要である140。これらの患者では、特定のバイオマーカーが、リソースの配分計画や、抗線維化剤の使用や腎組織の内皮間葉転換過程の阻害を試みることができる患者の特定に役立つ可能性があります5。
AKIの軌跡をたどる管理
医療処置を受け、傷害が自己限定的であるか（例えば手術）、根本的な原因が改善された（例えば腎毒性薬剤の中止や感染症の治療）AKI患者のほとんどでは、腎機能は24～48時間以内に改善し始めます162。しかし、25-35%の患者さんでは、72時間以上AKIが持続します163。これらの患者の転帰はかなり悪くなります。したがって、AKIが持続するようであれば、臨床医はAKIの原因に関する作業診断（ボックス1）を再検討し、一般的な管理原則を再評価する必要があります140。例えば、心臓手術の後にAKIを発症した患者は、容積状態、血行動態、投薬リストを注意深く観察し、問題があれば修正する必要があります。ほとんどの患者さんにとって、この方法は効果的です。しかし、もしAKIが続くようであれば、臨床医はこれらの点を再度確認し、見落としがないかを確認する必要があります。AKI患者のケアにあまり経験のない臨床医にとっては、腎臓専門医に相談することも必要かもしれません140。
AKIの再発や再燃は、特にICUに入院している患者さんではよく見られます67。再発の原因が異なる傷害によるものか、1つの傷害の進展による腎機能障害の再発なのかは様々です。一般的には、再発は新たな原因によるものである可能性があり、その特定が必要であると考えたほうがよいでしょう。AKIを伴わないAKDの管理は、AKIを伴うAKDの管理と似ています。しかし、これらの患者はしばしば地域で発見され、原因となる事象が明らかでない場合が多くあります。AKIを伴わないAKDの危険因子や原因は、十分に解明されていません。AKDが急速に回復しない限り、管理にはCKD管理の推奨も含まれるようになります140。
AKI後の回復は退院後に評価するのがベストですが、これらの患者のフォローアップモニタリングは歴史的に見ても不十分です164。患者は腎機能が不安定な状態で退院する可能性があり、したがって、ほとんどの患者が腎排泄される薬剤を投与されていることから、薬剤に関連する有害事象のリスクが高くなります。腎機能が改善した患者における過少投与による治療失敗と、腎機能が悪化した患者における過量投与による毒性作用は、いずれも再入院の一般的な原因である。したがって、患者は退院後速やかに腎臓専門医の診察を受け、腎臓機能を評価する必要がある140。最後に、AKIやAKDの後、完全に回復したように見える患者でも、未知の期間、その後の腎臓障害のリスクが高まる可能性があります。腎毒性を持つ可能性のある薬剤の再投与は慎重に行い、AKIまたはAKD回復後3～6ヶ月間は患者を注意深く観察することが賢明な経過と言えます140。
腎代替療法
KRTとサポートは、体外療法の適用をより安全かつ容易にするため、長年にわたってかなり進化している。しかし、その開始時期や患者の選択については、研究対象集団の不均一性に起因する論争がまだ存在する140,165。ADQIグループは、日々の血液浄化の需要と腎臓の能力を一致させるアプローチを推奨しているが、需要と能力をどのように評価するかは標準化されていない5,140。さらに、学際的な評価により、開始の基準がさらに洗練される可能性がある。精密医療の原則に基づく患者中心のKRT開始の必要性評価では、生命を脅かす状態だけが適応ではなく、臨床合併症の予防も考慮されるべきです。
腹膜透析は長年にわたって使用されており、より高度な技術へのアクセスが制限されている地域やこれらが利用できない地域では現在も使用されている166,167,168,169。その他の状況では、体外式透析が望ましい。特定の手技を支持するエビデンスがない場合、手技の選択は病態生理学的根拠に基づいて行わなければならない170。状態が不安定な患者および重篤な患者には、持続的KRTがしばしば好まれる170。患者がICUから退院した後は、持続的低効率透析や毎日の間欠的血液透析などの間欠的手法を安全に使用することができる。持続静脈血液濾過透析、持続静脈血液透析、持続静脈血液濾過透析は、エビデンスに基づく技術の違いではなく、施設の経験やスタッフのトレーニングに従って使用される170。KRT以外にも、さまざまな膜や吸着器などの追加装置があり、重症の他の循環メディエーターまで血液浄化を拡大することができるが、死亡率や他の重要な臨床結果を減少させる科学的根拠は乏しい。例えば、高切断率膜は、遊離抗体軽鎖やミオグロビン171のような大きな分子の除去を可能にする。敗血症に伴うAKI患者において、ポリミキシンB血漿灌流によるエンドトキシンの早期除去と、吸着装置によるサイトカイン、炎症促進および抗炎症メディエーターの除去を行う逐次体外療法の概念モデルが提唱されている172。その後、体外循環路の異なる構成により、腎臓だけでなく心臓、肺、肝臓のサポートも可能になる場合がある172。重篤な患者においてKRTを開始する最適な時期は、腎臓の転帰に関する関連試験の結果が一致していないこともあり、依然として議論の余地がある173,174,175。実際、KRTにおける最良の実践は、特に特定の集団においては、多くの点で異なる可能性がある。
小児、特に体重4kg未満の新生児は、AKIの場合、死亡率が高く、専用のKRT技術が必要な場合がある。CARPEDIEM（Cardio Renal Paediatric Dialysis Emergency Machine）と呼ばれる特定の装置が、体重2.5～10kgの重症小児患者の持続的KRTに承認されている176。このプラットフォームの使用により、新生児へのKRTの適用が簡素化され、このシステムが定期的に適用されている環境では、ICU退院時の生存率が50％になる可能性がある177。
QOL（生活の質
AKI患者のICU段階でのQOLに関するデータは不足しており、その時点では多くの患者が人工呼吸器のサポート中に麻薬の投与を受けている。また、病状が複雑であることが多いため、AKIに特化した評価も困難である。現在行われている研究は、重症患者生存者の健康関連QOL（HRQL）と機能的状態に対するAKIの長期的影響に焦点をあてている。36-Item Short Form Health Survey（SF-36）およびEuroQol EQ-5Dは、この文脈で最も頻繁に使用されるHRQL機器である。ほとんどの研究で、AKIの生存者は、AKIを伴わない重症患者の生存者や一般集団と比較して、HRQLが大幅に低下していることが一貫して示されている178,179；この結果は、小児においても認められている180。重症AKIでKRTを必要とした患者のHRQLは、KRTを必要としなかった患者よりも低く、身体的障害181、例えば、エネルギー制限、移動能力の低下、歩行困難、またはその他の体力低下によって大きく左右された178。AKI生存者の20～40％が日常生活動作の少なくとも1つに新たな障害を持ち、重症化する前に雇用されていたAKI生存者の28～69％のみが仕事に復帰することができた178,182,183。
長期的なHRQLは、患者が腎臓機能の回復を経験するか、透析依存を続けるかにも関係します。QOLはどちらの群でも損なわれていますが、ある研究では、透析を継続した群ではQOLが大幅に低下していることがわかりました184。しかし、AKI患者の多くでは、ベースラインですでにHRQLが損なわれており、AKI前後のHRQLの差は小さいかもしれない178。これは、高齢者や虚弱者が特にAKIの影響を受けやすいという観察とも一致するだろう185。このような状況でこれらの患者にKRTを提供する倫理は、利益と害の予測、およびレトロスペクティブな判断の予測を含む複雑なものである可能性がある。興味深いことに、ほとんどのAKI生存者（71.4～98.5％）は、受けたケアに満足しており、KRTを含む同じ治療を再び受けることに同意している178。実際、透析を必要とするAKI後1年の時点で、81.8％の生存者が必要であればICUへの再入室を受け入れると答えています186が、この数字は4年後には71.4％に減少しています。
展望
AKIの診断と治療における改善は、依然として満たされていない医療ニーズである。診断の観点からは、現在の腎機能ベースのアプローチ（実際には急性腎不全を示す）と比較して、腎障害マーカーを臨床に導入することが優先課題として残されています5。血清クレアチニン値の測定では、患者の予後を改善するために必要なAKIの早期診断ができません。さらに、クレアチニン評価では、潜在性AKIエピソードが、腎臓の寿命の短縮やCKD、高血圧、心血管、がんのリスク上昇にどの程度寄与しているか明らかにされていません。第23回ADQIコンセンサス会議の勧告では、血清クレアチニンおよび尿量に基づくAKI定義と腎障害バイオマーカーを組み合わせることで、AKI経過予後の精度が向上することが示唆されています5。新しいバイオマーカーが短期および長期の予後改善にどの程度役立つかは、前向きな試験で実証される必要があります。
腎臓の画像診断のための新しいツールは、AKIやAKIの特定の原因を定義するのに役立ちます187,188。さらに、適切なトレーサーを用いたGFRの測定、あるいはGFRのオンライン記録は、特定の患者における腎機能の動的変化をよりよく捉えることができる可能性があり、これらの方法について調査する必要があります189。
治療の観点からは、尿細管壊死を抑え、ネフロンを救うことができる薬剤が、AKIの急性期における死亡リスクを低減し、CKDの発症を避けるために最適であろう。いくつかの実験的化合物の使用は、AKIの短期的な転帰を改善した。たとえば、遺伝子組換えアルカリホスファターゼは、重症敗血症または敗血症性ショック患者を対象とした小規模試験で、28日目のクレアチニンクリアランスを改善した190。しかし、この結果は、敗血症に関連したAKI患者301人を対象とした大規模試験では再現されなかった191。より強力な薬剤の開発には、AKI後の腎臓の病態生理の理解における重要なギャップを埋めることが必要である。実質的なDNA損傷を受けた細胞の残存を促進することなく、最終的に悪性腫瘍を促進することなく、いつ、どのようにして尿細管細胞壊死を阻止することができるのか、取り組む必要がある。もうひとつ解明すべき重要な点は、特定のリスクグループに属する患者が、なぜAKIの影響を強く受けるのか、特に不顕性AKI患者の特定に重点を置いていることです。
国内および国際的な研究ネットワーク、コンソーシアム、コンセンサス委員会は、国際レベルでの革新的な技術に関するコンセンサスを促進することができます。こうした取り組みの例としては、AKI-EPI（AKI-Epidemiologic Prospective Investigation）研究192、SEA-AKI（Southeast Asia-AKI）研究193、AWARE（Assessment of Worldwide Acute Kidney Injury, Renal Angina, and Epidemiology）103およびAWAKEN（Assessment of Worldwide Acute Kidney Injury Epidemiology in Neonates）研究194、腎研究所の急性腎障害臨床研究会（KidneyResearchUK）などが挙げられます。
一次予防もまた、多くの取り組みにおいて重要な焦点となっている。AKIに関するNICE（National Institute for Health and Care Excellence）のオリジナルガイドラインは、患者さんの水分補給や薬の見直しなどの簡単なチェックでイングランド全体で約10万件のAKIを回避できたこと、AKIのコストは国民保健サービスが乳がん、肺がん、皮膚がんの合計にかける金額よりも多いという見解から、2013年に発行されました195。2013年、国際腎臓学会は、2025年までに全世界でAKIによる回避可能な死亡をすべて予防する「0by25 AKIイニシアチブ」を開始しました23,134。このイニシアチブは、KRTが利用できない、またはほとんどアクセスできないLMICおよび低リソース環境におけるAKIの予防に主に焦点を当て、世界的にアウトリーチを行っています。KRTの利用可能性とアクセス性を向上させることは、LMICにおける優先事項である。欧米のHICにおけるAKIの特徴は、人口の高齢化、多臓器不全との関連、患者ケアに利用できる高度な技術、腫瘍腎症の新興分野、AKI患者のほぼ全員へのケアを可能にする財源である196。欧州腎臓学会-欧州透析・移植学会は、欧州におけるAKI分野の診療、研究、教育を組織、調整、改善するために、腎臓内科医のネットワークを構築しています197。最後に、KRTの新技術と薬物治療のアプローチは、地域間や治療センター間でさえも不均一なままである。合意や統一性の欠如は進歩の妨げとなり、全世界でAKIの理解、診断、治療を改善するために共通のアプローチが必要とされています。
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参考文献のダウンロード
謝辞
欧州研究評議会は、コンソリデーターグラントRENOIRの下でP.R.を支援した（ERC-2014-CoG、助成金番号648274）。Deutsche ForschungsgemeinschaftはH.-J.A. (AN372/14-4, AN372/16-2, AN372/20-2, AN372/27-1 and AN372/30-1) and A.Z. (KFO342/1, ZA428/18-1 and ZA428/21-1) の支援を得た。J.A.K.は、National Institute of Diabetes and Kidney Disease（NIDDK）から助成金（UH3DK114861）を受けている。
著者情報
著者および所属
米国ペンシルベニア州ピッツバーグ，ピッツバーグ大学クリティカルケア医学部，クリティカルケア腎臓学センター
John A. Kellum
マイヤー小児科大学病院腎臓・透析室（イタリア、フィレンツェ
パオラ・ロマニャーニ
カメルーン、ヤウンデ、ヤウンデ大学医学部と生物医学部、ヤウンデ総合病院
Gloria Ashuntantang
パドヴァ大学医学部（イタリア・パドヴァ
クラウディオ・ロンコ
イタリア、ヴィチェンツァ、サン・ボルトロ病院、国際腎臓研究所、腎臓学、透析、腎臓移植部門
クラウディオ・ロンコ（Claudio Ronco
ミュンスター大学病院麻酔科・集中治療・疼痛医学科 （ドイツ、ミュンスター
Alexander Zarbock
ドイツ、ミュンヘン、LMU大学病院、医学部第四部、腎臓学部門
ハンス・ヨアヒム・アンダース
寄稿
本プライマーの各セクションは、以下の通り、著者により執筆された。序論 (H.-J.A., J.A.K.); 疫学 (H.-J.A., J.A.K., G.A.); 機序/病態生理 (P.R., H.-J.A.); 診断、スクリーニング、予防 (H.-J.A., A.Z.); 予防 (P.A., G.A.) J.A., A.Z.); 管理 (H.-J.A., J.A.K., C.R.); QOL (H.J.A.); Outlook (H.-J.A., P.R.); Overview of the Primer (H.-J.A.).
著者名
Hans-Joachim Andersに連絡すること。
倫理的宣言
競合する利益
H.-J.A.は、バイエル、ベーリンガー、アストラゼネカ、ヤンセン、ノバルティス、グラクソ・スミスクライン、プレビファーマ、イノシテック、セカルナからコンサルタント料を受け取ったが、この出版とは関係がない。J.A.K.は、Baxter、NxStage、Astute Medical/BioMerieuxからコンサルティング料および/または助成金支援を受けている。J.A.K.は、本原稿提出後、Spectral Medicalの正社員となった。C.R.は、旭化成ファーマ、アスチュート、バクスター、ビオメリュー、B.ブラウン、サイトソルベント、エストール、フレゼニウスメディカルケア、ゼネラルエレクトリック、ジャフロン、メドトロン、東レからコンサルティングまたは諮問委員会の一員となっている。A.Z.は、Astute Medical/BioMerieux、Fresenius、Baxter、AM Pharma、La Jolla PharmaceuticalsおよびAstellasからコンサルティング料および講演料を受け取っています。A.Z.は、Astute Medical/BioMerieuxから、本出版とは関係なく、助成金を受けています。G.A.およびP.R.は、競合する利害関係を表明していません。
追加情報
査読情報
Nature Reviews Disease Primersは、この論文の査読に貢献したM. Ostermann, R. Evans, G. C. Menesesと共同査読したE. Daher, K. Doi, J. Prowle, S. Menez, D. Ponceとその他の匿名の査読者に謝意を表する。
出版社からのコメント
Springer Natureは、出版された地図の管轄権や所属機関に関して中立的な立場を維持しています。
補足情報
補足情報
用語解説
肝腎症候群（Hepatorenal syndrome
動脈・静脈循環の著しい異常と内因性血管作動性システムの過剰作動の結果として、進行した肝不全患者において腎臓の灌流と機能が損なわれた状態。
腎不全
腎臓の機能が完全に失われた状態（生命を脅かす状態）。KDIGOが提唱する新しい命名法では、腎不全は末期腎不全という言葉に取って代わります。
糸球体濾過量
糸球体濾過膜を単位時間あたりに通過する濾液の量であり、腎臓の排泄機能の指標となる。
第三腔液貯留
体腔内に体液が貯留すること。
肺うっ血
肺に液体が蓄積し、ガス交換障害および動脈性低酸素血症を引き起こすこと。
固定酸
消化、疾病または代謝の結果、体内に蓄積され、肺から排泄されない酸（不揮発性または固定性）。
アニオンギャップ
血清中の日常的に測定される陽イオン（Na+とK+）の合計と陰イオン（Cl-とHCO3-）の合計との差。
アゾテーム血症
血液中の窒素含有化合物のレベルが異常に高く、腎臓が窒素の老廃物を尿として排泄できなくなった場合に発生する。
静脈鬱血（じょうみゃくうっけつ
機械的閉塞または右心室不全の結果、血液で満たされた静脈が膨張すること。
急性尿細管壊死（Acute tubular necrosis
尿細管上皮細胞の壊死により、尿細管全体が失われるAKIの一形態。
輸液による蘇生
重症の血管内容量減少によるAKIや循環性ショックの治療のために行う大量の静脈内輸液の補充。
G1期
真核生物の細胞分裂で起こる4つの細胞周期相のうち最初の相で、細胞分裂の終了からDNAの複製が始まるまでの期間を表す。
腹膜透析
腹膜腔に透析液を間欠的に充填・排出することにより、腹腔内をろ過膜として利用し、血液中の塩分や尿毒症などの溶質を抽出する腎不全の治療法。
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この記事を引用する
Kellum, J.A., Romagnani, P., Ashuntantang, G. et al. Acute kidney injury. Nat Rev Dis Primers 7, 52 (2021)。https://doi.org/10.1038/s41572-021-00284-z。
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受理済
2021年06月09日
公開日
2021年7月15日発行
DOI
https://doi.org/10.1038/s41572-021-00284-z
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対象
急性腎不全
危険因子
この論文は、以下の文献に引用されています。
腎代替療法の必要性を予測する臨床医の能力の正確さ：前向き多施設研究
Alexandre SitbonMichael DarmonLara Zafrani
Annals of Intensive Care (2022)
スペルミジンはマクロファージNLRP3インフラマソームの活性化とeIF5A低増殖関連経路のミトコンドリア呼吸を調節することにより急性腎障害から保護する
李 賢志周 小軍王 朔
分子医学 (2022)
統合型機械学習を用いた術後集中治療室患者における持続的急性腎障害の予測：レトロスペクティブコホート研究
Xuandong JiangYongxia HuXuping Cheng
サイエンティフィックレポート (2022)
クロマチンアクセスダイナミクスは腎尿細管上皮細胞の傷害に対する応答を規定する
曹欣義Jiuchen WangLirong Zhang
ネイチャーコミュニケーションズ (2022)
血清ビタミンD濃度と急性腎障害：システミックレビューとメタアナリシス
Huanran ZhangYan JiangYuan-Qiang Lu
サイエンティフィック・リポーツ（2022年）
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