消化管および呼吸器環境における細菌の耐性と持続性のメカニズム

2023年11月5日 18:16

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2018年8月1日号
消化管および呼吸器環境における細菌の耐性と持続性のメカニズム

https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/cmr.00023-18

著者 R. Trastoy, T. Manso, L. Fernández-García, L. Blasco, A. Ambroa, M. L. Pérez del Molino, G. Bou, R. García-Contreras, T. K. Wood, M. Tomás https://orcid.org/0000-0003-4501-0387AUTHORS 情報・提携先
DOI: https://doi.org/10.1128/cmr.00023-18
PDF/EPUB
CMR
第31巻第4号
2018年10月号
概要
はじめに
消化管および呼吸器環境
耐性と持続性の分子メカニズム間の関係
耐性および持続性細菌レベルの測定
持続性細菌治療への新たなアプローチ
結論
謝辞
参考文献
著者略歴
情報＆貢献者
指標と引用
参考文献
図表とメディア
表
シェア
要旨
消化管や呼吸器に感染する病原体は、周囲の環境条件によって強い圧力にさらされている。このプレッシャーにより、微生物がこのような場所で生き残ることを可能にする、細菌の耐性や持続性のメカニズムが開発されるに至った。ビブリオ属、ヘリコバクター属、カンピロバクター・ジェジュニ、エンテロコッカス属、シゲラ属、エルシニア属、クロストリジウム・ディフィシルなど、消化管に生息する病原体の(p)ppGppシグナル伝達、毒素-抗毒素(TA)系。以下の呼吸器系病原菌も考慮する：黄色ブドウ球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、バークホルデリア・セノセパシア、結核菌。耐性菌と持続性菌の表現型を制御する分子メカニズムに関する知識は、革新的な抗感染症治療法を開発するための新たな標的の同定を可能にするため、多剤耐性病原体との闘いに不可欠である。
はじめに
細菌の生存は、少なくとも部分的には、これらの微生物が環境条件の変化を感知し、それに反応する能力と関連している。環境の特徴に応答するために必要な機構は、原核細胞にも真核細胞にも普遍的に存在する。バクテリアのいくつかの応答機構は、ストレス条件下で活性化され、制御遺伝子に関連するタンパク質によって発現が制御される。興味深いことに、これらの機構間の相互作用によって、複数のストレス因子に対する効率的で協調的な応答が可能になる。
抗菌薬耐性は21世紀の主要な問題の一つである。多剤耐性（MDR）病原体の急速な蔓延は、有効な抗生物質がない時代になるかもしれない世界的危機と言われている(1)。抗生物質による治療がうまくいかないのは、一般的に耐性菌が原因であると考えられている。しかし、耐性や持続性といった他のメカニズムも、細菌が抗生物質に曝されても生き延びるのに役立つことは、以前から知られていた(2)。耐性菌の集団（耐性表現型）には次の3つの主な特徴がある：(i) 薬剤によるストレスに耐えるために、突然変異に関連した防御機構が活発に働くこと、(ii) 薬剤の圧力下で生き残った細胞が増殖すること、(iii) 遺伝性の表現型。変異の結果として生じる細胞の変化には、排出の増加による抗生物質の不活性化、標的の改変、抗生物質の直接改変などがある(3-5)。耐性菌集団（耐性表現型）とは、必須細菌プロセスを減速させることにより、MICを変化させることなく、高濃度の抗生物質に曝されても生き延びることができる細菌集団のことである。耐性は環境ストレス条件への曝露によって獲得されることがあり(6)、殺菌性化合物にのみ適用される(2, 5)。難分解性細菌亜集団（難分解性表現型）は、抗生物質には耐性を示すが、休眠状態にあり代謝活性を示さないというエピジェネティックな形質を示す難分解性細胞である(3)。(i)細胞活動の停止（休眠状態）、(ii)薬剤存在下での増殖や濃度変化がない、(iii)持続性表現型が遺伝しない、(iv)薬剤圧がなくなり栄養が投与されると、細胞は速やかに野生型増殖に戻る、などが持続性亜集団の特徴である(3)。耐性・寛容集団と持続性亜集団の関係は複雑である(2, 7)。
この総説では、複数の著者（3, 8）によって記述された、抵抗性個体群、耐性個体群、および持続性亜個体群の定義を用いる（図1）。これらの研究者は、難分解性細胞は増殖しないという実験的証拠に従っている（3, 9-13）。
図1
図1 免疫系（ポリス）および抗菌治療（スーパーマン）防御剤と相互作用する細菌の耐性（緑）、耐性（紫）、および難分解性（茶）亜集団の図解。
消化管および呼吸器環境
消化管環境と呼吸器環境の環境条件は、ヒトにおける機能との関係で異なる。したがって、消化管環境は、栄養素、胃および膵酵素、胆汁酸塩、pHおよび温度条件、嫌気性生物、および細菌競争の存在によって特徴づけられる。さらに、腸は抗生物質耐性の震源地でもある(14)。
一方、呼吸器環境は、酸素、窒素、炭酸ガス、水蒸気の変動レベル、pHと温度条件、外的要因、ウイルス感染など、その機能に関連する条件である。このような特性の違いによって、どの病原体がこれらの場所に感染できるかが大きく左右される。
本研究では、消化管と呼吸器に生息する臨床病原体における耐性と持続性の分子機構の重要性を解析した。消化管病原体は、消化管微生物叢（常在性および日和見性の両方）の一部を形成し(14)、大腸菌、サルモネラ属菌、ビブリオ属菌、クレブシエラ属菌、ヘリコバクター属菌、腸球菌属菌、カンピロバクター・ジェジュニ、赤痢菌、エルシニア属菌、クロストリジウム・ディフィシルなどが含まれる。呼吸器系病原体（常在性および日和見性の両方）(15)には、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、バークホルデリア・セノセパシア、結核菌が含まれる。
耐性の分子機構と持続性の関係
耐性および/または持続性細菌細胞の形成に関与する分子機構には以下のようなものがある： RpoSと一般的なストレス応答、酸化剤耐性（活性酸素種[ROS]に対する応答）、エネルギー代謝や薬物排出ポンプ、SOS応答、クオラムセンシング（QS）システムや細菌コミュニケーション、（p）ppGppシグナル伝達、毒素-抗毒素（TA）モジュールなどである（7、16、17）。以下では、消化管細菌と呼吸器細菌におけるこれらの分子メカニズムについて述べる。
一般的ストレス応答（RpoSを介した応答）
RpoSをはじめとする一般的なストレス応答は、細菌がストレス条件下で生き延びるための重要な分子機構である(7)。rpoS遺伝子はシグマ因子(S)をコードし、ストレス条件に対する応答(18)を制御し、細胞が定常期に入るとRpoSが蓄積し、関連菌数が増加する。RpoS依存的な遺伝子発現は、細菌のグローバルなストレス耐性につながる。RpoSの翻訳を促進する特異的な低分子RNA（sRNA）や、このタンパク質を安定化させる抗適応因子の誘導は、いくつかのストレス因子に応答して誘導される(19)。
前述の消化管病原体である大腸菌とサルモネラ菌の分離株では、RpoSと一般的なストレス応答が、病原性、バイオフィルム形成、細菌の生存に重要な役割を果たしている。環境ストレス条件下で、あるいは細胞が定常期に入ると、大腸菌はRpoSを蓄積する（18, 19）。RpoSは主に、ストレスに応答したバイオフィルムの形成と分解に関連する遺伝子や構造タンパク質を制御している（18）。この病原体では、栄養不足、温度変化、バイオフィルム産生、高pH、酸化ストレス、その他のシグナルなど、いくつかの条件によって一般的なストレス応答が誘導される(20)。例えば、MqsR/MqsA TAモジュールの抗毒素MqsAとYafQ/DinJ TAの抗毒素DinJは、ストレスに遭遇して抗毒素が分解されるまで、それぞれrpoSの転写と翻訳を抑制する(21, 22)。S. Typhimuriumに関連して、RpoSと一般的なストレス応答系は、病原性やバイオフィルム形成にも関与している（23）。RpoSレベルは、定常期や細菌がストレス条件にさらされるたびに高くなる(24)。
図2
図2 消化器系病原体と呼吸器系病原体について説明した、耐性と持続性の異なるメカニズムの関連性。
一方、コレラ菌がヒトの消化管に定着すると、RpoSは "粘膜脱出反応 "として知られるシステムを制御する。この病原体では、RpoSの発現は(p)ppGppアラモンの増加と関連しており（図2）、運動性と走化性を改善し、おそらく粘膜反応の回避に寄与している(25)。
Klebsiella pneumoniaeの臨床分離株では、c-di-GMPホスホジエステラーゼタンパク質が酸化ストレス応答とin vivoでの病原性を制御しており、これはrpoSやsoxRSの欠失によって減少することから、RpoSやsoxRSに依存した制御が行われていると考えられる（26）。
Shigella flexneriとShigella boydiiでは、酸耐性と塩基耐性はpHに依存し、ストレス条件下ではRpoSによって制御される。どちらのタイプの耐性も、嫌気的かつ中程度の酸性条件下で増殖することにより、RpoSの要求を克服することができる（27-30）。
興味深いことに、RpoSは多くの細菌で一般的なストレス応答に不可欠であるが、一部の病原体では欠如しているようであり、他のタンパク質が同じ機能を担っているかどうかは分かっていない。ヘリコバクター・ピロリ菌は、古典的な制御因子を欠く分離株ではストレス条件下でグローバルな応答を示すため、これまで観察されなかった代替制御系を持っている。FurやHspRなどのタンパク質がRpoSの欠失を補っている(31)。(i)過酸化水素、ヒートショック、酸性pH、洗剤、エタノール、塩化ナトリウム、tert-ブチルヒドロペルオキシド(tBOOH)に反応して誘導されるヒドロペルオキシド耐性ohr遺伝子にコードされる一般的ストレスタンパク質(gsp65)(32)、 (iii)gls24タンパク質は、胆汁酸塩に対する耐性と病原性に関与している(34-36)。それにもかかわらず、RpoSタンパク質はエルシニア・エンテロコリチカの感染症発症に関連する遺伝子の発現には関与していないようであった。しかし、37℃で生育したエンテロコリチカが様々な種類の環境ストレス（37）や過酷な環境（38）を生き延びるためには、RpoSタンパク質が必要であった。C. jejuni NCTC 11168のゲノム配列の解析から、この菌にはRpoSが存在しないことが示された。さらに、C. jejuniのNCTC 11351株でRpoSのホモログを検索した研究では、著者らはそのようなホモログは見つからなかったと結論づけた(39)。C. jejuni NCTC 11351株にRpoS相同体が存在しないことは、定常期にストレス耐性が誘導されないことから確認された(39)。消化管病原体ClostridiumもRpoSを欠く。HSPやGroESL、DnaKJ系を構成するタンパク質のようなタンパク質は、自己代謝産物や同種毒性化学物質（例えば、由来するカルボン酸）、高H+濃度（低pH）、抗生物質、溶媒（エタノールやブタノール）など、化学的ストレスに対する反応と関連しており、これら全てが細胞の生存に大きな役割を果たす(40)。
RpoSの重要な役割は、呼吸器系病原菌、例えば緑膿菌でも報告されている。この細菌では、RpoSがバイオフィルム形成／発現に関与する細胞外多糖を生成する酵素をコードするpls遺伝子座に正の影響を与えることが示されている(41)。
しかし、S. aureusやB. cenocepaciaのような病原体では、他の要因も解析されている。黄色ブドウ球菌では、σB因子が電圧や静水圧だけでなく、熱下での細胞の生存にも関与していることが示されている（42）。B. cenocepaciaについては、（RpoS以外の）2つのシグマ因子、RpoN（AK34_313）とRpoE（AK34_2044）の重要性が研究されており、これらはfixLJ欠失変異体ではBurkholderia AU0158株と比較して発現が上昇している。これらのシグマ因子はマクロファージ内でのB. cenocepaciaの生存に重要であり、RpoNはバイオフィルム産生に必須であることが分かっている(43-45)。
酸化剤耐性（活性酸素応答）
活性酸素種（ROS）は、酸素（過酸化水素［H2O2］、スーパーオキシド［O2-］、ヒドロキシラジカル［OH-］）と化学的に反応する化学種である。生物学的には、活性酸素は通常の酸素代謝に対する自然な反応として生成され、細胞のシグナル伝達や恒常性維持に重要な機能を持つ。とはいえ、環境的な圧力（紫外線、熱、薬物曝露など）がかかると、活性酸素レベルが上昇することがある。これにより、細胞死を引き起こすDNA損傷、脂質、タンパク質が生成される可能性がある(46-48)。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）やカタラーゼ酵素、あるいはグルタチオンやビタミンCなどの抗酸化剤は、活性酸素を除去することができる。活性酸素の産生と消去のメカニズムのバランスが崩れ、前者が増加すると、細胞は酸化ストレスにさらされる(49)。
薬剤耐性を持つ大腸菌細胞では、SODとカタラーゼが保護機能を持つことが示されている(50)。S.Typhimuriumのような他の消化管病原体では、活性酸素を不活性化するために、SoxRS、OxyR、σS、σE、SlyA、RecAなどのレギュロンや、σ因子RpoSの制御下で細菌の増殖を停止させるDpsタンパク質によって制御されたプロセスで、多くの遺伝子を発現させる必要がある(51)（図2）。活性酸素応答は腸の炎症を促進するため、この微生物が腸内で広がることを可能にする(52)。
興味深いことに、V. コレラ菌は2種類のカタラーゼ、KatBとKatGを生成し、活性酸素の恒常性を促進することができる(53)。さらにV. コレラ菌では、転写制御因子OxyRが抗酸化防御に重要であり、微生物が環境中の活性酸素を消去して個体群の増殖を促進することを可能にしている(54)。この病原体では、宿主細胞の真核伸長因子2にADPリボシルトランスフェラーゼを作用させ、細胞死に導く病原性因子であるcholix毒素を媒介する活性酸素応答の役割の重要性が最近明らかにされた(55)。
一方、K. pneumoniae化膿性膿瘍分離株はしばしば重い莢膜多糖（CPS）を含み、血清因子（56、57）、酸化ストレス、活性酸素応答（58、59）の作用により貪食や死滅を免れる。また、厚く粘性のあるCPSは、感染部位での細菌の定着とバイオフィルム産生を制御する(60)。
ピロリ菌は胃の上皮に慢性的な炎症を引き起こし、接着、細胞運動、活性酸素や毒素の解毒など多くの因子を介してクリアランスを回避する(61)。すべてのピロリ菌株は活性酸素を解毒するカタラーゼとSODタンパク質をコードしており、ピロリ菌のアルギナーゼはマクロファージ、好中球、上皮細胞由来の一酸化窒素合成酵素を介したNO産生を制限する(62, 63)。
C.jejuniにおけるKatA、SodB、AhpC、Tpx、Bcpなどの活性酸素解毒酵素の特性は、活性酸素に対するこの病原体の生存にこれらの細胞防御システムの価値があることを示している(64)。宿主に定着する間、C. jejuniは宿主の免疫系や腸内細菌叢が産生する活性酸素によるダメージを受ける。しかし、C. jejuniは宿主より長生きしてコロニー形成するための重要な活性酸素解毒法を持っている(64)。
赤痢菌、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia Enterocolitica）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）などの他の消化管細菌についても、活性酸素反応の興味深い特徴が報告されている。Shigella dysenteriae 1毒素は、活性酸素に対する内因性腸内防御の減少を介して腸内感染を引き起こす(65)。エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia Enterocolitica）については、貪食小胞内を含む酸性環境での生存に関連する2つの新しいSODが報告されている(66)。シデロフォアであるヤルシニアバクチンは、Y. enterocoliticaの病原性を高め、真核細胞（白血球、単球、マクロファージ）を介した活性酸素応答の発達を阻害する(67)。最後に、抗酸化防御に関与するクロストリジウムの主要酵素、すなわちSODとカタラーゼの分布に関する研究において、厳格嫌気性菌の細胞内で酸化ストレスを誘発する因子に対する生理的応答（SODとカタラーゼの誘導）が、好気的条件下で細菌が生存し続ける能力の原因であることが示された(68)。さらに、TcdAおよびTcdB毒素による活性酸素の誘導に関する研究により、この現象に寄与する経路が解明され、病原性の媒介における活性酸素の役割が推測されている(69)。クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）は酸化ストレスを効率的に管理し、この嫌気性微生物の生存は、TcdAとTcdBによって活性酸素が媒介され、炎症が促進されることと矛盾しない(69)。一方、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（C. difficileの増殖に必須）という酵素はα-ケトグルタル酸の産生に関与しており、活性酸素反応に伴うH2O2耐性に寄与している(69)。
最近、メチシリン耐性S.aureus（MRSA）株のような異種呼吸器細菌は、ヘテロ耐性表現型（HeR-MRSA）とホモ耐性表現型（HoR-MRSA）の2つの集団として存在し、これらは酸化ストレスを介してβ-ラクタム系抗生物質によって誘導され、活性酸素応答とDNA損傷を介することが明らかになった（図2）(70)。β-ラクタム系抗生物質処理中の活性酸素の産生は、カタラーゼとジスムターゼ（SOD）によって制御されているようで、カタラーゼとジスムターゼはヘテロ抵抗性表現型を持つ生物を細胞死から守り、細胞の生存を促す。さらに、トリカルボン酸（TCA）サイクル活性を無効にすることは、活性酸素産生に悪影響を及ぼし、ホモ耐性表現型における代謝修飾の役割を示している(70)。最後に、ヘテロ抵抗性表現型を持つ細胞でβ-ラクタム薬によって刺激される突然変異誘発は、活性酸素産生とSOS誘発応答の連関を示す(70)。一方、いくつかの病原体が産生するバイオフィルムにおける持続的な状態の維持は、代謝過程、主に活性酸素形成とTCAサイクルに関連する過程の適応と関連している。バイオフィルム産生に関連する細胞の特徴に加えて、代謝の変化も重要であることは、浮遊性黄色ブドウ球菌細胞を用いた生存研究でも確認されている。TCAサイクル酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼとアコニターゼを持たない変異体の出現は、定常期における生存レベルの向上を示唆している(71, 72)。活性酸素形成の減少は、この時点での基本的な特徴であると判断された。活性酸素応答は、S. aureus株のプログラムされた細胞死と関連しているようである(73)。
緑膿菌ではSODとカタラーゼが解析されており、sodB遺伝子はUV-C放射線に対する重要な保護的役割に関係している(74)。同じ研究者は、ストレス耐性下でPOX酵素のレベルが上昇することも発見した(74)。in vitroの証拠によると、ムコイドコロニーの選択の引き金となる環境因子は、酸化ストレス、低酸素濃度、高浸透圧、すなわち感染患者の肺によく見られる条件である。アルギン酸の過剰産生は、貪食に対する抵抗性を与えるが、β-ラクタム系抗生物質や他の種類の抗生物質に対する感受性を高め(75, 76)、気道の持続的な炎症を助長する(77)。患者のムコイド移行に関連するパラメータとしては、喀痰中の細菌の残存、吸入気管支拡張薬やコリスチンなどの吸入抗生物質の使用などがある(78)。この病原体の活性酸素応答におけるQSシステムとカタラーゼおよびジスムターゼタンパク質の発現との関連性が報告されている（図2）(79)。
アシネトバクター属では4種類のカタラーゼ（KatA、KatE、KatG、KatX）が報告されており、その中でKatEがH2O2に対する耐性に最も有効である(80)。アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）では、酸化ストレスに関連して合計107個の発現量の異なるタンパク質が同定されており、それらは主にシグナル伝達、想定される病原性因子、ストレス応答（酸化耐性を含む）に関与している(81)。興味深いことに、この病原体の酸化耐性細胞は、いくつかの殺菌性抗生物質に対して高い生存率を示した(41, 81)。
カタラーゼやSODタンパク質を欠損したB. cenocepacia変異体では、生存率が低下する(82)。Van Ackerらによって得られた結果は、Burkholderia cepacia複合体が形成するバイオフィルムにおける抗菌剤耐性を制御する分子機構の理解に大きく貢献し、これらのバイオフィルムが耐性で持続性の細胞を保持していることを明らかにした(83)。残存する難分解性細胞ではTCAサイクルがダウンレギュレートされ、活性酸素の産生（解毒）が妨げられていた。同時に、難分解性細胞はグリオキシル酸シャントという別の経路に切り替えた。前述の研究では、B. cenocepaciaをトブラマイシンで処理すると活性酸素産生が誘導され、難分解性細胞は活性酸素の解毒機構に依存すること、一方、活性酸素産生を担う過程（例えば、TCAサイクル、NADやフラビンアデニンジヌクレオチドの産生をもたらす過程、電子伝達鎖）は難分解性細胞ではダウンレギュレートされることも示された(83)。
イソニアジド加圧下でのマイコバクテリアの難分解性の発生は、薬剤の処理と活性化に必要なカタラーゼ・ペルオキシダーゼであるKatGの脈動発現の確率的な差に関連していた。ゆっくりと拍動する細胞は、より少量の薬剤を処理するため、速く拍動する細菌よりも長く生存した(84)。マイコバクテリアのパーシスター亜集団は、ヒドロキシルラジカルに感受性のある大集団とは異なり、抗菌薬に耐性を持つため、ヒドロキシルラジカルに対して異なるタイプの感受性を示す。抗菌薬除去に耐性を持つ他の集団における抗菌薬耐性における活性酸素と酸化的損傷の重要性については、次第に一致するようになってきており、確率的に持続する亜集団パターンにおける活性酸素の重要な機能が、この病原体について実証されている(85)。しかし、ストレスはマイコバクテリアの他の代謝経路を促進し、活性酸素のレベルを低下させ、抗生物質による死滅の限界を高める(86)。
最後に、いくつかの化合物は消化管病原菌の活性酸素応答を誘導し、耐性個体群の発生につながるため、以下のようにコロニー形成と細菌病原性を促進する。(i)サリチル酸は、活性酸素の発生によって大腸菌の耐性を誘導する。サリチル酸によって誘導された活性酸素は、膜電位の低下を引き起こし、代謝を低下させ、活性酸素に対する耐性を増加させる(87)。(ii) 鉄はS. Typhimuriumのような病原性細菌にとって重要である。遊離の細胞質鉄はラジカルの形成に使われ、活性酸素の抗菌作用を刺激する。この金属が欠乏したマウスでは、S. Typhimurium感染の発症リスクが低いことが示されている(88)。(iii) サルモネラはインドールを産生しないが、他の細菌が産生するインドールを利用すると、抗生物質に対する耐性が高まる(52)。(iv）バンコマイシンやペニシリンなどの抗生物質が影響する可能性がある。バンコマイシンやペニシリンに対する耐性がSODに依存するのは、抗菌剤感受性腸球菌では普通である(89)。(v)エタノール誘導ストレス（EIS）に対するS. aureus株の応答が、1,091遺伝子の発現によって示され、そのうち291遺伝子がアップレギュレートされた(90)。EISは、ROS応答、(p)ppGpp、TAモジュールなど、ストレス応答ネットワーク(90)を促進する遺伝子の発現上昇を引き起こした（図2）。MRSA病原体の転写プロファイルから、病原体はEISに反応して休眠状態に入り、既存のタンパク質を保存するために、交差防御的ストレス応答系の要素の発現を修正することが示された(90)。
エネルギー代謝
エネルギー代謝に関して、我々は耐性個体群に関連する2つのメカニズムに注目した。第一に、シトクロムbdは原核生物の呼吸性キノール：O2酸化還元酵素であり、酸化ストレス（ROS応答）やニトロソ化ストレス条件に対する細胞の耐性を高める。細胞内の酸素制限によって好気的代謝が制限されると、呼吸ネットワークの末端酸化酵素の一つであるシトクロムd複合体（CydABオペロンによってコードされる）が優勢になる(91, 92)。このオペロンの過剰発現は、クロルヘキシジン（殺生物剤）耐性細胞(93, 94)やタウリン代謝(93)に関与している。
シトクロムbd複合体
シトクロムbd複合体（CydABオペロンによってコードされる）は、酸素制限によって好気性代謝が制限された場合の呼吸鎖の主要な要素である(95)。このメカニズムは、大腸菌(95)やS. Typhimurium(96)などの消化管細菌で解析されている。S. Typhimuriumが宿主組織に入ると、酸素分圧（pO2）は23〜70mmHg（酸素3〜10％）となり、大気中のpO2 160mmHg（酸素21％）よりかなり低くなる（97）。マウスに感染したS. Typhimuriumが組織内で生き残るのは、親和性の高いチトクロームbdオキシダーゼが存在するためである(98)。シトクロムbd-IIは上皮の酸素供給を増加させ、硝酸塩呼吸とともにこの病原体を腸管内腔内で増殖させる(96, 99)。この病原性戦略は、抗生物質の経口投与によってクロストリジウムの減少が促進されるため、さらに悪化する。このことは、抗生物質の経口投与が、ヒトの胃腸炎を引き起こす抗生物質感受性の腸球菌血清バーの感染をしばしば助長する理由を明らかにするかもしれない（100）。シトクロムcペルオキシダーゼは、H2O2分解酵素として報告されている大腸菌株や無酸素性サルモネラ菌でも同様であった(101)。
V. choleraeゲノムは、消化管局在性に応じて、制限条件下で4つの異なる呼吸性酸素還元酵素をコードしている(102)。このうち3つは天然の電子供与体としてユビキノールを用い(103)、4つ目（cbb3型ヘム銅酸素還元酵素）(104)はシトクロムcを用いる(105)。
肺炎桿菌のエネルギー代謝（すなわちシトクロムbd）についてはほとんど知られていない。それでも、K. pneumoniaeがクエン酸を唯一の炭素源として嫌気的に増殖する能力は知られている(106)。K.pneumoniaeのクエン酸発酵を担う遺伝子の存在は、13kbのグループについて報告されており(107)、いくつかの分離株における変異は、栄養特性への適応に役立っている(108)。
ピロリ菌のH2酸化膜関連呼吸鎖にはチトクロームbd型オキシダーゼが報告されており(109)、他の病原体との違いが報告されている(110)。ピロリ菌による十二指腸潰瘍の発症と、タウリンと結合した胆汁酸の存在下で生存するピロリ菌の能力との関係の可能性が考えられている(111)。
C. jejuniには、別のタイプのシトクロムに属する、シアン化合物に耐性の低親和性オキシダーゼが存在することを検出した著者もいる(112)。
E. faecalis V583のシトクロムbd型酵素の機能研究が行われている(113)。興味深いことに、エネルギー代謝に関連して、ストレス生存に関与するClp ATP依存性プロテアーゼオペロンが、エンテロコッカス・フェカリスを含むグラム陽性菌において高度に保存されており、高温での生育を可能にしている(114)。
シトクロムbdの発現は、S. flexneriにおける正常な細胞内生存と病原性に関連している(115)。さらに、シトクロムbdを欠損させたS. flexneri cydC株を用いた研究では、この細菌は経鼻接種したマウスの肺から速やかに排除された(116)。
黄色ブドウ球菌と緑膿菌は日和見感染を引き起こし、嚢胞性線維症（CF）患者の肺に定期的に感染する。黄色ブドウ球菌は、シトクロムbdキノールオキシダーゼの作用により、呼吸阻害物質のピロシアニンや青酸水素の作用に抵抗する能力を持つ(117)。cbb3型シトクロムオキシダーゼサブユニット（呼吸の最終段階を触媒し、酸素に強い親和性を示す）は、緑膿菌のバイオフィルムの増殖と細菌の病原性を支えている(118)。したがって、cbb3型シトクロム酸化酵素は重要な治療標的となりうる(118)。一方、セカンドメッセンジャーであるサイクリック・ジ・GMP（cdG）の増加は、いくつかの変異によって産生され、緑膿菌のPelやPls外多糖やフィンブリア接着剤の過剰産生と関連し、結果として小コロニー変異体（SCV）の形成に関与している（119-122）。cdGシグナル伝達経路に加えて、SCVの生成は、GacAが応答を制御し、GacSがリン酸化膜貫通ヒスチジンプロテインキナーゼであるGacAS機構の構成要素など、他の制御系の影響を受ける。このシステムはRsmAZY制御システムを制御し、複合的な制御ネットワークが緑膿菌の急性および慢性感染性生活様式の移行に影響を与える。メカニズム的には、リン酸化されたGacAはRsmY、sRNA、RsmZ遺伝子の転写を促進し、その結果、RsmAの結合に参加して活性をブロックし、Psl外多糖の合成に関連するものを含む標的mRNAに対する阻害作用を減弱させる(123, 124)。緑膿菌PAO1株でrsmA遺伝子を欠失させると、SCVの表現型が促進される(41)。この欠失はまた、マウスの肺感染における感染持続性を増加させる(125)。さらに、アミノグリコシドを不活性化するペリプラズムグルカン分子の産生などの特異的耐性機構は、緑膿菌のバイオフィルムにおいて、むしろ浮遊細胞において優先的に発現される(126, 127)。これらのメカニズムが相まって、感染患者の気道における緑膿菌の蔓延を促進する。
アシネトバクター・カルコアセティカス（Acinetobacter calcoaceticus）では、キノタンパク質のグルコースデヒドロゲナーゼが、ストレス条件下でb型シトクロムやシトクロムo、シトクロムd（いずれもシトクロム酸化酵素）と相互作用する(128)。
最後に、結核菌ではphoU遺伝子がリン酸の取り込みを制御し、pstオペロンを制御している。phoU遺伝子は細菌間でよく保存されており、結核菌にもホモログがある。結核菌の変異体はphoY2遺伝子の影響を受けており、in vitroでもin vivoでも低い持続性を示す(129-131)。
タウ代謝。
タウ代謝に関連して、システインまたは硫酸の欠乏は、大腸菌の増殖にtauD（またはオルソログ）が必須であることにつながる(132, 133)。TauDが存在すると、スルホン酸中のタウリンα-（2-アミノエタンスルホン酸）のヒドロキシル化を触媒することにより、硫黄源として使用する亜硫酸塩の生産につながる。いくつかの研究は、αKG依存性非ヘム鉄オキシゲナーゼの巨大で普遍的なファミリーの重要なメンバーである大腸菌TauDに焦点を当てている(134, 135)。
また、タウリンの代謝や胆汁酸塩との代謝に関連する病原性因子の活性化に関連して、消化管へのコロニー形成を促進するV.コレラ菌に関する研究も行われている(136-139)。この病原体における硫酸代謝に関連するタウリン（酵素とトランスポーター）の役割に関する研究は少ない。
しかしながら、ピロリ菌が組織に定着すると、胆汁が胃上皮細胞の動態に影響を与え、胃癌を促進することが観察されている(140)。興味深いことに、胃粘液層を横切る胆汁の走化性勾配（主にタウロコール酸およびタウロデオキシコール酸）は、ピロリ菌を幽門肛門に誘導し、その結果、この重要な病原体が胃上皮領域の粘液層上で高い個体数密度を達成することに寄与している可能性がある(141)。
タウリンは黄色ブドウ球菌のもう一つの重要なエネルギー源であり、CymRはバイオフィルム形成に関与するシステインとタウリン代謝の重要な制御因子と考えられている(142)。
さらに、A. calcoaceticusのタウリン代謝に関与するtauRXYPIクラスターの重要な機能的役割が、窒素制限条件下で解析されている(143)。アルカン分解時のバイオフィルム形成に対するタウリンの抑制効果も最近研究され、タウリンがおそらくアルカンによる細胞表面に影響を与えることが示された(144)。
最後に、B. cenocepaciaでは、環境エネルギー源としての硫黄の制御がtauABCオペロンと関連している(145)。
排出ポンプ
排出ポンプは、毒性要素を排除したり、細菌の生存に不可欠な化合物のバランスを維持するために必要である(146)。最近、様々な研究者により、排出系の発現の増加が、非成長、非分裂の大腸菌細胞において、細胞内の抗生物質濃度を低く、つまり特にパーシスター状態を積極的に維持するために不可欠であることが示された(147-149)。さらに、能動的な機構は毒性化合物（薬剤）の濃度を低下させ、薬剤のMICを上昇させることもできるため、耐性と寛容の表現型が混在する集団にも現れる(5)。耐性や耐性のプロセスに関与する多剤排出ポンプは、酸化ストレス（活性酸素応答）や、III型分泌系（T3SS）、T6SS、その他の病原性因子を含むQS系など、いくつかのシグナルによって発現が上昇する可能性がある（図2）(150, 151)。
大腸菌を用いたin vitro研究では、パラコートによる耐性がAcrAB多剤排出機構に依存していることが示された(152)。さらに、この排出ポンプの過剰発現は、特に非成長、非分裂の大腸菌細胞において、低い細胞内抗生物質濃度、ひいては耐性の持続性状態を能動的に維持するために不可欠であることが示され、持続性表現型には休眠と能動的プロセスが協調していることが示唆された(147, 153)。AcrABシステムに加えて、サルモネラ菌は少なくとも11の多剤排出ポンプを持っている(11, 154)。その中で特に注目すべきは以下のものである。(i) 最初にS. TyphimuriumのAcrD排出ポンプについて述べる(57)。このポンプを不活性化すると、代謝、ストレス応答、病原性に関与するいくつかの遺伝子の発現変動が検出された。例えば、病原性に関与する遺伝子や、トリカルボン酸やプリン体の代謝産物をコードする遺伝子の発現低下が観察された。サルモネラ病原性アイランド（SPI-1、SPI-2、SPI-3、SPI-10、SPI-18）の病原性遺伝子の発現についても、全く同じ効果が観察された。AcrD排出ポンプを不活性化すると、群遊運動に関連するフマル酸のレベルも変化した(11)。(ii)MdtDポンプは、好気性代謝中に生成される鉄キレーターであるクエン酸の排出を刺激する。この排出ポンプがストレスによって誘導されると、鉄が細胞から排出され、細菌の増殖が抑えられる。クエン酸トランスポーター（IceT）の発現は、活性酸素、ニトロソ化ストレス、抗菌剤に対する脆弱性の低下につながる。ストレス耐性と抗生物質耐性は、代謝、酸化還元化学、細胞内鉄の制御を介して、このタンパク質（IceT）によって媒介される(88)。(iii)最後に、H2O2存在下では、MacAB薬剤排出ポンプは、細胞外H2O2に対する耐性を付与する化合物の形成を誘導することにより、活性酸素からS. Typhimuriumを保護する。このタンパク質のもう一つの機能は、マクロファージ内でのS. Typhimuriumの増殖を促進することである(154, 155)。S.Typhimuriumの多剤耐性や、ストレス条件下での耐性や持続性における排出ポンプの機能は、この病原体ではわかっていない。
最近、新しい多剤排出ポンプEmrD-3がV. cholerae O395で発見された(156)。
肺炎桿菌（K. pneumoniae）では、AcrAB排出ポンプが肺の自然免疫防御に対抗する病原体として作用し、肺炎の発症を促進する(157)。分離されたK. pneumoniaeの極端な病原性は、AcrABおよびOqxAB排出ポンプの発現増加と関連していることが最近判明した(158)。
ピロリ菌では、バイオフィルムの形成と抗生物質に対する感受性の低下との関連も、この過程における2つの排出ポンプの働きによって検出された(159)。
カンピロバクター・ジェジュニの分離株では、Cme ABC排出ポンプが抗生物質耐性に寄与していることが報告されている（160）。さらに、多剤排出トランスポーターをコードするcmeA遺伝子は、C. jejuni野生型株ではデオキシコール酸存在下でT6SS欠損株と比較して発現が上昇することから、増殖の抑制とT6SSによって制御されるこの排出ポンプの役割との関係が示唆される(151)。このようにして、T6SSが宿主への接着、侵入、コロニー形成に、またデオキシコール酸への適応にも関係していることが確認され、C. jejuniの病原体形成にこの系が重要な役割を果たしていることが示された(151)。
南アフリカの研究者らは最近、地表水域に生息する様々な種類の腸球菌について、薬剤耐性、排出ポンプ、病原性の特徴を検討した(161)。ほとんどの分離株は、4つの排出ポンプ遺伝子（mefA、tetK、tetL、msrC）と、asa1、cylA、gel、hyl遺伝子などの病原性遺伝子を持っていた（161）。
さらに、赤痢菌については、以下の2つの排出ポンプに注目している。(i)AcrAB排出ポンプは、胆汁酸塩に対する抵抗性だけでなく、宿主通過時やその後の消化管感染時の生存と病原性に関係している(162)。(ii)MdtJI排出ポンプは、毒性化合物の排出に関与し、感染マクロファージ内での細菌の生存を可能にするが、赤痢菌について報告されている(163)。
トランスポーターに関しては、Yersinia enterocoliticaのRosA/RosB排出ポンプが挙げられる(164)。この病原体では、新しい陽イオン性抗菌ペプチドに対する耐性は、RosAとRosBタンパク質からなる排出ポンプ／カリウムアンチポーター機構によるものであると報告されている(164)。
最後に、MATEファミリーに属し、Na+輸送に関与する多剤排出ポンプであるCdeAがClostridium difficileで同定されたが、抗生物質耐性との関連は見つかっていない(165)。
黄色ブドウ球菌のような呼吸器系細菌では、Qac排出ポンプの発現は殺生物剤に対する耐性の増加と関連している(166)。緑膿菌CF分離株における主な抗生物質耐性機構は、排出ポンプ、特にRNDスーパーファミリーに属する排出ポンプの過剰発現である。緑膿菌はこれらのシステムのうち少なくとも12の遺伝子を持っているが、コリスチンに対する耐性とバイオフィルム形成に関与するMexABに注目したい(167)。さらに、この排出ポンプは、細胞間コミュニケーション（QS）に使われるシグナルである3-オキソ-アシル-ホモセリンラクトンの輸送に関係している(168)。緑膿菌感染症が抗菌薬治療に関係なく肺内に持続する能力は、抗生物質に対する細菌の本質的な耐性と、新薬に対する容易な獲得耐性に依存する(169)。
アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）では、バイオフィルム産生の増加は2つの排出ポンプの過剰発現と関連している： AdeABCとAdeFGHである(170-172)。胆汁酸圧下では、A. baumannii ATCC 17978株とA. baumanniiクローンST79/PFGE-HUI-1（AdeABC排出ポンプを欠く臨床株）は、グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーターと、QSシステムの活性化に関連する病原性成分（バイオフィルム、表面運動性、T6SS成分）を過剰発現する（173）。
BCAM1945-1947（RND-9）やBCAM0925（RND-8）などのRND排出ポンプは、B. cenocepaciaのバイオフィルム複合体をトブラマイシンから保護し、BCAL1672-1676（RND-3）ポンプは、シプロフロキサシンやトブラマイシンに対するバイオフィルムの耐性に重要である（174）。
最後に、結核菌の排出ポンプに関する情報はほとんどない。
SOS応答
SOS応答はDNA損傷によって引き起こされ、細胞の生存を高めるために遺伝物質の修復を可能にする。SOSシステムはストレス条件下での細菌の生存の重要なメカニズムと考えられ、他のストレス応答と関連している(7, 50, 175)。SOS応答には、DNAの組み換えや修復といった細胞内プロセスに影響を与える遺伝子だけでなく、病原性、抗菌剤耐性、バイオフィルム産生にも影響を与える遺伝子が関与している(176)。SOSシステムを構成するタンパク質には、LexAという転写抑制因子とRecAというDNA結合活性化タンパク質がある(177)。しかし、他のタンパク質も関与している可能性がある。
前述のように、RecAタンパク質は大腸菌のSOSシステムを正に制御している(178, 179)。SOSシステムはDNA修復に貢献するが、大腸菌の亜集団ではI型TAモジュール毒素TisBの発現も誘導する(180)。様々な研究により、このような条件下（フルオロキノロン系抗菌薬による処理を含む）では、SOS応答が大腸菌のTisB毒素の発現を陽性に制御することにより、パーシスター細胞の産生を促すことが証明されている（152, 175, 181）。サルモネラ属菌では、群遊運動性、細菌の病原性、抗生物質耐性が関連しており、細菌はSOS誘導システム（RecA）によって、DNA損傷が存在する場合の運動性を制御することができる(176)。サルモネラ・エンテリカではRecAタンパク質が欠損しているため、集群性が損なわれ、腸管上皮を通過する能力も低下する(182-184)。
コレラ菌の難分解性細胞の発生と生存に重要なストレス応答経路、特にSOSシステム（RecA）は、微生物間の水平遺伝子移動を促し、耐性を高めることが分かっている(185)。キノロン系抗菌薬などの抗生物質はSOS反応を活性化するため、V. コレラにおける水平伝播の発生率を高める(177)。さらにこの病原菌は、アミノグリコシド系、クロラムフェニコール、テトラサイクリンなどの他の抗菌薬に対しても、SOS反応を刺激することで反応する(175)。
興味深いことに、K. pneumoniae株では、いくつかの標準的な熱ショックおよび冷ショックタンパク質が、極端な温度下（低温［20℃］および高温［50℃］）で発現上昇する。これらのタンパク質の中で、我々はRecAに注目しているが、他のタンパク質（GrapE、ClpX、DeaD）もこの反応に関与している可能性がある(186)。
ピロリ菌による生体内コロニー形成におけるDNA損傷修復には、RecAやAddABのような低pHでの生存に関与する酵素が必要である(187, 188)。
RecAタンパク質はまた、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）のDNA損傷修復との関連で特徴づけられている(189)。一方、SOS機能を持つUmuDC様タンパク質をコードするプラスミドが、Streptococcus pneumoniae Rx1とE. faecalis UV202の分離株から見つかっている(190)。
トポイソメラーゼのようなSOSタンパク質や、H-NS、HU、IFHのようなヒストン様DNA結合タンパク質は、細菌のDNA組織維持に必須であることが、赤痢菌で研究されている(191)。紫外線照射後の赤痢菌におけるDNA修復の抑制にH-NSが関与していることが報告されている(191)。Yersinia enterocoliticaにおけるH-NSの役割も報告されている(192)。
最後に、SOS応答の特徴がC. difficileで研究され、著者らはSOS系がC. difficileの胞子形成に関係し、SOS系の誘導がこの病原体のバイオフィルム産生を刺激するという結論に達した(193)。同じ著者はまた、LexAが毒素遺伝子の発現、メトロニダゾール耐性、バイオフィルム産生、胞子形成を制御することも示した(193)。胞子形成とSOSシステムの関係は、sda遺伝子を介して枯草菌でも見いだされた(193)。この遺伝子はC. difficileには存在しないが(194)、WalterたちはLexAが胞子形成に関連する別の遺伝子sspBのプロモーター領域とin vitroでどのように相互作用するかを研究した(194)。
フルオロキノロン系抗菌薬やマイトマイシンCに曝露した培養液では、曝露していない培養液に比べて、黄色ブドウ球菌の突然変異体（すなわち、抗菌薬に対して非常に耐性で、宿主細胞内で生存できるSCV）の割合が高く、このことは、突然変異（リファンピンに対する耐性で示される）の割合が高く、次いでSOS DNA損傷応答の刺激と相関していることが見出された(195)。これらの知見は、環境刺激（例えば、複製忠実度を低下させる抗菌剤）がSOS応答を活性化することによってSCVの形成を増加させ、その結果、治療困難な持続感染を促進することを示している(195)。黄色ブドウ球菌株は、カタラーゼ産生が改善されたH2O2耐性SCVの亜集団を産生する機構を介して、酸化ストレスに適応できることが判明している(196)。これは、RexAB、RecA、ポリメラーゼV（Pol V）を含む変異原性DNA修復経路を通じて起こる（196）。緑膿菌のSOS応答は、LexAに加えて、ほとんどの緑膿菌分離株や他の属の種に存在する2つの染色体制御因子（PrtRとPA0906）が関与するため、大腸菌よりも複雑である(197-202)。緑膿菌では、DNA損傷がRecAによるLexAの自己切断を引き起こし、大腸菌のようにLexAレギュロンの抑制がなくなる(198, 201, 203)。PrtRが管理する遺伝子の誘導は、遺伝毒性ストレス時の生存に悪影響を及ぼし、抗菌剤耐性を低下させ、酸化剤に対する耐性を低下させる(204)。さらに、UmuDpRタンパク質は、LexAによって制御される緑膿菌SOS遺伝子の発現を抑制することが示されている(205)。
A. baumanniiとAcinetobacter baylyiに関しては、RecAタンパク質とUmuCタンパク質がDNA損傷の修復に果たす役割、つまりDNAを損傷する薬剤、様々なファミリーの抗生物質（シプロフロキサシンやテトラサイクリン）(206)、酸化要素によって生じる圧力に対する細胞防御に果たす役割について、何人かの著者が研究している(207-209)。溶血性Acb株は、非溶血性株や他のAcinetobacter属に属する株に比べて、UV処理に対する耐性が有意に高いことが示されている。このことは、アシネトバクター株におけるSOS応答の多様性を示しており、A. baumanniiとAcinetobacter ursingiiの出現を部分的に説明しているかもしれない(210)。さらに、DNA損傷誘導性応答が報告されており、特にストレスの多い環境において、A. baumanniiの薬剤耐性を促進することがわかっている(211)。
B. cenocepaciaにおけるSOS応答の役割についてはほとんど知られていない。
最後に、M. tuberculosisについては、YファミリーDNAポリメラーゼ（ImuA′とImuB）を含むレギュロンが（CファミリーDNAポリメラーゼDnaE2とともに）損傷耐性に大きく寄与していることが報告されている(212)。最近報告されたトランスクリプトーム研究では、様々なストレス応答制御因子（例えばSOS応答）と異なるTA遺伝子が、結核菌の宿主において正に制御されていることが示された(213, 214)。しかし、この病原体では、ClpR様因子によって制御されるRecAに依存しないDNA修復機構も報告されている(215)。
QSと分泌システム
QSは細菌のコミュニケーションネットワークであり、難分解性細胞の形成に有利な環境の変化に応じて、自己誘導因子として知られるシグナル伝達分子を通して、細胞が集団行動を修正することを可能にする(7, 216, 217)。このプロセスは細菌集団に影響を与え、病原性、毒素産生、運動性、走化性、バイオフィルム産生、細菌間競争（分泌系［T3SSとT6SS］）を制御する遺伝子の発現を決定し（図2）、細菌の適応とコロニー形成に寄与すると考えられている(218)。この総説では、緑膿菌やマイコバクテリウム属のような病原体について記述されているように、QS系と分泌系（T3SSとT6SS）のタンパク質が、難分解性細胞の発生と関連していることを考察する(219, 220)。我々は、これらの病原体において、分泌系（T3SSとT6SS）とQS系との関係が、難分解性細胞の発生に関して重要であると仮定している。しかし、これらの関係を明らかにするためには、これらの分泌系のさらなる研究が必要である。
大腸菌で報告されているQS系には、LuxRホモログ（SdiAレセプター）、LuxS（合成酵素）、オートインデューサー-2（AI-2）およびオートインデューサー-3（AI-3）系、インドールを介するシグナル伝達系がある(221)。QS系は、OxyRとファージショックレギュロンを過剰発現させるインドール分子を介した大腸菌パーシスター細胞の誘導と関連しており、このサブセットの細胞は将来のストレスに備えている(222, 223)。対照的に、インドールおよびインドール類似体が難分解性を低下させることを示した研究者もいる(224-226)。何人かの研究者は、耐性と持続性のメカニズムとQSシステムによって制御される表現型因子との関連について研究している。バイオフィルムはしばしば大腸菌による腸内感染と関連していることが示されている(18)。尿路感染症（UTI）の主な原因菌である大腸菌は、膀胱上皮細胞内にバイオフィルムを形成し、抗生物質の活性を回避することができる（180）。シプロフロキサシンがそうであるように、細菌の増殖速度が抗生物質に対する感受性を決定するため、バイオフィルム細胞は増殖速度が低いと、これらの抗生物質の作用から保護される(20)。さらに、大腸菌のバイオフィルム形成により、細胞は栄養素へのアクセスが制限されるため、複数の薬剤に対する耐性に関与する(p)ppGppのレベルが上昇する（図2）(227, 228)。最後に、腸管病原性大腸菌（EPEC）のQSシステムは、病原性の調節に関与するIII型分泌系の活性化を制御する(229)。
サルモネラ菌では3つのQSシステムが同定されており、いずれも合成酵素、受容体、シグナルによって形成される(221)： (i)未知の合成酵素、SdiA、3OC8HSL系は、運動機能を持ち、酸に対する耐性を促進する(230)、(ii)LuxS、LsrB、AI-2系は、Lsr遺伝子クラスターの発現（AI-2の取り込み）に関与する(231)、(iii)QseB、QseC、AI-3系は、病原性の特徴、運動能力、バイオフィルム産生に関与する(232)。
S. Typhimuriumはアシルホモセリンラクトン（AHL）とシグナル伝達分子AI-2を産生する。両分子は主に指数期増殖中に産生・放出され、バイオフィルム形成に関与している(52)。最近発表された研究では、試験管内で胆汁酸塩が存在すると、腸内でS. Typhimuriumによる他の細菌の殺傷が増加することが示された。この抗菌活性は、すべての常在菌に対して有効というわけではない。S. TyphimuriumがKlebsiella oxytocaやKlebsiella variicolaを駆逐する一方で、Enterococcus cloacae、Bacteroides fragilis、Bifidobacterium longum、Parabacteroides distasonis、Prevotella copriなどの常在菌は駆逐されない(233)。興味深いことに、サルモネラ・エンテリカやその他の病原体は、T6SSをT3SS、クオラムセンシング（QS）、鞭毛の産生、QS制御因子と関連付けて提示しており、これは細菌の病原性発現に必須である(234)。
ビブリオ属では、生物発光、T6SSとT3SS、バイオフィルム産生、運動性など、QSによって制御される行動の種類が異なるため、この細菌はクオラムセンシングを研究するための理想的なモデルとなっている。V.コレラ菌については以下のQSシステムが報告されている：(i) LuxS、LuxP、AI-2、(ii) CqsA、CqsS、CAI-1。これらはいずれも、バイオフィルム産生、細胞外多糖形成、その他の病原性に関連している(221, 235)。QSシステムはまた、V. choleraeの難分解性表現型にも関与している(236)。V.コレラはプランクトン細胞として、あるいは凝集体を形成するバイオフィルムマトリックスに付着して発生することがよく知られている。他の病原体と同様に、コレラ菌のバイオフィルム産生はQSによって制御されている。最近の証拠によると、バイオフィルムはV. choleraeのライフサイクルの水生期と腸管期に形成され、環境と腸管での生存、さらに感染伝播に不可欠な機能を果たすことが示唆されている(237)。V. choleraeのAlsR（quorum sensing-regulated activator）は、グルコース、酢酸、あるいは他の活性化シグナルに反応してアセトイン遺伝子群の発現を促進する(238)。さらに、AlsRとAphAによるアセトイン生合成遺伝子クラスターの環境条件による制御を記述するモデルが、V. choleraeについて確立されている(238)。ビブリオの多くの種では、T3SSとT6SSはQSと強く関連している(239-242)。V.コレラはT6SSを利用して、様々な環境やヒト宿主に存在する様々な原核細胞や真核細胞と競合している。T6SSの発現に関する新しい研究によると、このシステムは競合菌と直接対抗することにより、V. choleraeの持続性表現型と感染の進展を促進する可能性がある(243)。In vitroの研究では、V. コレラ菌のT6SSはバクテリオシン（ムチン）によって発現され、微生物叢によって修飾される胆汁酸塩によって調節されることが示されている(244)。これらの知見に関連して、コレラ菌が乳児ウサギの腸内に定着するためには、無傷のT6SSが必要である(245)。
興味深いことに、肺炎桿菌のQSはLuxSに依存しており、AI-2自己誘導因子(246, 247)がバイオフィルム形成に関与している(248)。K. pneumoniaeの分離株のゲノム抽出とデータ解析を含む研究では、3つの保存領域が区別され、QSシステムによって制御されるT6SS遺伝子が含まれていることがわかった(249)。
ピロリ菌はAI-2に関連した細胞外シグナル分子を生成するが、これはLuxSの機能に依存している。これは増殖期によって決定され、指数期中期に生産量が多くなる(250-252)。ピロリ菌の遺伝的多様性とバイオフィルムを形成する能力、ひいては環境ストレス因子から自らを守る能力は、この病原体が通常の治療に対して抵抗性を示し、またヒト組織内に持続する原因となっている(253)。ピロリ菌によるin vitroでのバイオフィルム産生は、いくつかの研究で報告されている(254-257)。さらに、この病原体はヒトの胃粘膜上でもバイオフィルムを産生することがある(257-260)。
AI-2（バイオフィルム形成に重要な役割を果たす）の合成に関与するLuxS-相同タンパク質が、C. jejuniについて見つかっている。この細菌は様々な表面に結合してバイオフィルムを作ることができる(160)。しかしながら、luxS変異体は病原性の表現型（CmeABC多剤排出ポンプ、細胞形態、ムチン浸透性）に重要な変化を示さなかった。上述したように、C. jejuniは、いくつかのC. jejuni分離株のゲノムに存在する統合因子の一部を形成する完全なT6SS遺伝子クラスターによってコードされる作動可能なT6SSを持っている(261)。さらにT6SSは、胆汁酸塩やデオキシコール酸（DCA）に対する耐性や、接着や浸潤といった細菌の病原性特性に関与している(151)。
フェカリス菌は容易にバイオフィルムを形成する。epaIとepaOXにコードされる水平遺伝子転移によって、QSシステムの要素（fsrA、fsrC、gelE）や2つの糖転移酵素遺伝子（GTF遺伝子）などの耐性決定基を獲得し、バイオフィルム形成を促進することができる(262)。さらに、QSによって制御されるfsr QS成分とGelEプロテアーゼは、E. faecalisのバイオフィルムにおけるゲンタマイシン、ダプトマイシン、リネゾリド耐性に関与しているが、プランクトン細胞には関与していない(262)。
赤痢菌については、多くの著者がShigella flexneriにおけるAI-2シグナルの産生を含むQSシステムに関連する複数の因子を検索している(263)。さらに2011年には、T3SSとQS活性化過程との関連性が報告された(264, 265)。さらに最近、S. flexneriではなくShigella sonneiがT6SSをコードしており、腸内での生存能力が高いことが示された(266)。
Yersinia enterocoliticaのQSもまた研究されている(267)。LuxI（AHL合成酵素）およびLuxR（応答制御因子）タンパク質ファミリーのホモログが、数種のエルシニアについて解析されている。Y. enterocoliticaにはLuxRIのペア（YenRI）が1つあるが、他の種には2つのペアがある(267)。さらに、同じ研究者がエルシニアの遊泳型および群遊型の運動におけるQSの役割を示した(268)。他の研究者たちは、バイオフィルム形成がY. enterocolitica固有のものである可能性を示した。バイオフィルムが存在すると、すべての抗菌薬に対する細菌の再増殖に対する最小発育阻止濃度（MICBR）が大幅に上昇した（269）。
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）では、QSはバイオフィルム形成だけでなく、毒素合成（270）にも関与している（271）。C.difficileでは、LuxSとSpoOAとともに、鞭毛とシステインプロテアーゼCwp84がバイオフィルム形成に重要である（271、272）。
In vivoの実験では、黄色ブドウ球菌のクオラム検出システム（SarAとAgr）が、様々なタイプの感染症におけるパーシスター細胞の形成にどのように関与しているかが調べられている（221）。Agrは黄色ブドウ球菌の持続性表現型の形成に関連していることが示されている(273)。RNAIIIではなく、agrCAまたはagrDのいずれかに変異があると、定常期の培養で難分解性細胞の形成が増加した(273)（図3）。S. aureusでは、AI-2の調節と、カプセル形成、バイオフィルム産生、抗生物質耐性、病原性を示す様々な表現型との関連が観察されている(274-276)。これらの知見は、luxSがicaR遺伝子座を制御することによってバイオフィルム形成を制御している実験室実験と黄色ブドウ球菌感染動物モデルの両方で裏付けられた。この制御因子は、バイオフィルム形成に必要なicaオペロン（β-1,6結合N-アセチルグルコサミンからなる多糖の産生を担う）の抑制因子である(275)。しかしながら、スタフィロコッカス属のQSを制御するLuxSの機能については、まだ議論の余地がある。
図3
図3 パーシスター形成におけるAgrクオラムセンシング制御ネットワークの役割。Agrオペロンは、AgrDによってコードされるオートインデューサーペプチド（AIP）によって活性化され、AgrBによって修飾され輸送され、AgrC（ヒスチジンキナーゼ）とAgrA（応答制御因子）によって処理される。AgrAはagrオペロンのP2とP3をポジティブに制御し、P2からのAIP産生とP3からのRNAIII産生を活性化する。さらにAgrAは、フェノール可溶性モジュリン（PSM）をコードするpsm遺伝子の発現を促進する。PSMはpmtオペロンにコードされるPmtシステムによって輸送される。PSMはPmtR（pmtオペロンのリプレッサー）と結合し、PSMトランスポーターの生産を活性化する。RNAIIIはpsm遺伝子とnank遺伝子を負に制御する。PSMはパーシスターの形成を阻害し、ナンクはその形成を促進する。(参考文献273より引用）。
緑膿菌のクオラムセンシングには少なくとも3つの機能的QS回路が関与しており、そのうちの2つはN-アシル-ホモセリンラクトン（HSL）シグナル（LasI/LasRとRhlI/RhiR）によって制御され、もう1つはキノロンによって制御される(221)。5つのシグナルが同定されている： AI-2、シュードモナス・キノロン・シグナル（PQS）、オートインデューサー・ペプチド（AIPs）、AHLs、拡散性シグナル因子（DSFs）である（277, 278）。このシステムは、特に感染の初期と宿主細胞との結合時に表現型の変化を調整するため、感染時の細菌のコロニー形成とその後の生存に不可欠である(279)。QS遺伝子の発現は感染の進行（急性または慢性）を決定する上で重要である。緑膿菌の遺伝子の10％以上がQSによって制御されており、これらの遺伝子はすべて病原性因子の産生、バイオフィルム形成、抗生物質耐性、表面運動性、ストレス応答によって産生される代謝経路の調整と関連している(280-282)。さらに、rpoS遺伝子はLas系を制御することが知られており（図2）、緑膿菌におけるオフロキサシン耐性の生成に関与していると考えられる（283）。環境中に拡散した小分子（QSシグナル）は、バイオフィルム崩壊の引き金となる。耐性または耐性の生成による緑膿菌の生存に寄与する最も重要な要因の一つは、in vivoとin vitroの両方でバイオフィルムを形成する能力である。バイオフィルムは、いくつかの抗生物質に対して、浮遊性細胞よりも耐性がある（最大4桁）。これは、抗生物質が構造体の最深部まで浸透しにくく、また、そのような場所では細菌が利用できる酸素濃度や栄養濃度が低いため、代謝が不活性になるためである。さらに、バイオフィルム中の細菌細胞の最大1％は、抗生物質の影響を受けない休眠細胞であるパーシスター細胞である(8)。このタイプの細胞は、慢性 CF患者の肺から分離された細菌に多くみられる(284)。ムコイドコロニーに加えて、矮小コロニーとして知られるSCVも、緑膿菌感染症からよく分離される。SCVは、小型（直径1～3mm）で、バイオフィルムを形成し、表面に強く付着し、外多糖（主にPelとPsl多糖だが、アルギン酸を含むこともある）の産生が増加し、piliの産生率が高いため、自己凝集性を示す(285)。さらに、これらのSCVは通常非運動性で、数種類の抗生物質に耐性を持つ(285)。In vitro試験では、アミノグリコシド系抗生物質のような亜致死濃度の抗生物質に暴露されると、SCVの形成が選択されることが示されている。CF患者では、感染症の長期化、肺機能の悪化、抗生物質耐性の増加はすべて、喀痰中の SCVの存在と相関している。緑膿菌については、クオラムセンシングや鉄欠乏など、H2-またはH3-T6SS発現に関与する制御因子や増殖状態が解析されている（286、287）。ゲルシフトアッセイによる緑膿菌のRsmA-mRNA複合体の解析、翻訳および転写融合によって、RsmAによって翻訳制御されている6つのオペロンに分布する40の遺伝子が同定された(288)。RsmAは、慢性緑膿菌疾患に関連するT6SS-HIS-Iのコード遺伝子と同様に、これらのクラスターの負の制御因子である。これまで一般に見過ごされてきたことであるが、RsmAはほとんどの既知のT6SS遺伝子に作用し、VI型分泌系もAmrZによって制御されていることが示されている(288)。
アシネトバクター属のQSシステムはAbaR（受容体）とAbaI（合成酵素）タンパク質から構成されている。これらのタンパク質は、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）や他のアシネトバクター属の運動性、抗生物質耐性、生存特性、バイオフィルム形成などのいくつかの病原性因子に関連している(289, 290)。アシネトバクターM2株（当初はA. baumanniiと命名され、後にゲノムの違いからアシネトバクター・ノソコミアリスと再分類された）では、3-ヒドロキシ-C12-HSLの合成にはAbaIが必要である(221)。アシネトバクター分離株の63%で1つ以上のAHLが見つかっている。それにもかかわらず、異なるAHLとアシネトバクターの特定の種との間には相関関係はない(291)。AHL形成に関連するabaI遺伝子を欠失させると、バイオフィルム形成が野生株に比べて30～40％減少した（290）。しかし、アシネトバクターから得た外因性のAHLを添加すると、変異株でのバイオフィルム形成が回復した(292)。さらに、クオラムセンシングシステムの阻害剤である3-oxo-C12-homoserine-lactone（293）に対する細菌の防御における新しいQS酵素AidAの重要な役割が最近解析された（294）。最後に、クローンST79/PFGE-HUI-1（AdeABC排出ポンプを欠く）と改良株（ATCC 17978 ΔadeBと命名）のA. baumannii臨床株では、胆汁酸塩（ストレス条件）の存在により、QSに関連するバイオフィルム産生、T6SS、表面運動に関与する遺伝子の過剰発現が誘導された（173）。
合成酵素とアシルホモセリンラクトン受容体を含む1つ以上のクオラムセンシングシステムが、バークホルデリアの全種について同定されている(295)。B. cenocepacia J2315では、CciIRとCepIRとして知られる2つの完全なクオラムセンシングシステムが発見された。さらに、CepR2として知られるが合成酵素を欠く制御因子をコードする遺伝子、そして最後にRpfFBCとして知られるBurkholderia diffusible signal factor (BDSF)に基づくシステムも発見された(296-298)。B. cenocepacia H111のバイオフィルム形成は、表面タンパク質であるBapAと制御タンパク質であるBapRに大きく依存している。bapAとbapRの両遺伝子が高レベルで発現するにはQSが必要である（299）。さらに、Aguilarとその共同研究者らは、BapRが難分解性細胞の発生に関連して重要なタンパク質であることを報告し、この制御因子がバイオフィルムや難分解性細胞の形成を防ぐ薬剤の生産において有用な標的となる可能性を示した（299）。
複雑な結核菌のバイオフィルムは、薬剤耐性のパーシスター細胞の亜集団を作り出すことがある(300)。抗生物質に対する持続性に加えて、バイオフィルムは慢性感染、特に臨床症状を示さない感染において、宿主の免疫系に対する結核菌の重要な持続戦略の一部であることも想定できる(301)。結核菌のQSシステムはほとんど不明であり、われわれは、生体内に存在する環境シグナルに応答したWhiB3タンパク質の発現を強調しているが、これはQSを介した制御のモデルと一致している(302)。
(p)ppGppネットワーク
(p)ppGpp応答には、グアノシン四リン酸(ppGpp)とグアノシン五リン酸(pppGpp)という酵素が関与している。飢餓状態（アミノ酸飢餓）やその他の環境圧力下では、「アラモン」分子が産生される。(p)ppGppネットワークには、ヌクレオチジルトランスフェラーゼドメインを持つRel/SpoTホモログ(RSH)タンパク質が含まれ、そのいくつかは合成機能のみ、加水分解機能のみ、あるいはその両方を示す(303, 304)。ビブリオのRelV (p)ppGpp合成酵素(305)やグラム陽性菌のRelQ (p)ppGpp合成酵素のような他のタンパク質は、(p)ppGppネットワークにおいて重要な役割を担っている(48)。複製、転写、翻訳などの細胞過程は(p)ppGppネットワークの影響を受けている。また、(p)ppGppはRNAポリメラーゼに結合し、栄養状態が改善するまでの間、転写プロファイルを変化させ、翻訳機構（rRNAやtRNAなど）を変化させる(306-308)。興味深いことに、(p)ppGpp産生を欠損した細菌は、通常、パーシスター細胞の形成と生存において大規模な欠損を示す(7)。
大腸菌の耐塩性に関連して、2つの異なる(p)ppGpp依存的（RSHタンパク質とアミノ酸飢餓条件）(309)および非依存的経路が研究されている(310)。大腸菌では、異常アミノ酸イソアスパラギン酸の生成は、イソアスパルチルタンパク質カルボキシルメチルトランスフェラーゼ（PCM）によって修復可能であり、細菌の生存にとって重要な特異的タンパク質損傷である。最近、修復されないイソアスパルチルタンパク質損傷と、(p)ppGppネットワークの活性化による大腸菌の難分解性の発生との関係が研究された（310, 311）。さらに、Harmsと共同研究者は、大腸菌の難分解性細胞の発生における(p)ppGppとLonの重要な役割を確認した(312)。
S.Typhimuriumの(p)ppGppネットワーク（RSHタンパク質）にはいくつかの経路が関与している(313)。Typhimurium (313)の(p)ppGppネットワーク（RSHタンパク質）には、(i)opgGHオペロンの発現によるペリプラスム中のグルカン含量の浸透圧調節(314)、(ii)水平転移によって獲得された遺伝物質を組み込んだストレス依存性遺伝子の発現の増強(315)など、いくつかの経路が関与している； (iii）マクロファージにおける細胞内生存に必要な病原性タンパク質の制御（316）；（iv）アミノグリコシド耐性（317）；（v）RNAポリメラーゼ制御タンパク質DksAを介した、宿主内で遭遇する活性窒素種（RNS）に対する防御機構（318）； (vi）ヒト上皮細胞などの宿主細胞株への侵入や細胞内複製、マクロファージによる取り込みなどのプロセスを促進するために必要な、病原性アイランド1に由来する病原性要素（運動性やバイオフィルム産生）の発現制御（319-321）、（vii）FtsZの集合を阻害する細菌の増殖阻害によるパーシスター細胞の発生（322）。
V.コレラ菌の(p)ppGppネットワーク（アミノ酸飢餓）には、いくつかの機能が関連している。2012年のV. choleraeの研究では、バイオフィルム形成が絡み合った制御機構によって制御されていることが研究され、QSが負の制御因子として働き、(p)ppGpp合成酵素（RelA、SpoT、RelV）によって媒介される制限応答が正の作用因子として働き、両者が相互作用してバイオフィルムの産生を環境条件と協調させていることが明らかになった（323）。さらに、このシステムはコレラ毒素（CT）や毒素制御ピラス（TCP）のような病原性エレメントの発達と関連していることがいくつかの研究で報告されている（323-325）。しかしながら、V. choleraeのバイオフィルム形成と運動性に影響するヘマグルチニン(HA)/プロテアーゼの産生は(p)ppGppネットワークとは無関係であるが、HapR、RpoS、環状AMPレセプタータンパク質(CRP)を必要とすることもわかっている(326)。最近、(p)ppGppがアセトインの産生を積極的に制御していることが示され、コレラ菌における(p)ppGppのこの特異的な役割によって、ヒト腸内のようにかなりの濃度のグルコースが存在する環境でも病原体が生き延びることができるようになった(327)。最後に、この微生物における(p)ppGppネットワークは、特異的な反応を確立し、細胞内タンパク質分解を通じて走化性と運動性を実行することにより、「粘膜脱出反応」を管理するRpoSと関連している(25, 328)。
しかしながら、SOS応答、活性酸素、(p)ppGpp（RSHタンパク質）などの異なる細胞内ストレス応答が、K. pneumoniae細胞のサブセットを抗生物質耐性を持つパーシスター細胞へと変化させることが、広範な文献から示されている（図2）(329)。さらに、活性酸素の発生は、最適濃度以下のアミノグリコシド（これもSOS応答を活性化する）、パラコート、H2O2（RpoS、SoxRS、YjcCによる制御）などの複数の因子によって誘導される。従って、抗菌剤投与はK. pneumoniaeの持続性表現型を促進すると結論できる(330)。
ピロリ菌はヒトの胃の非好適な条件に耐える必要があり、ストリンジェントな反応を制御する最小限の数の転写制御因子を介してそうしていることが、さまざまな研究で解析されている(331, 332)。rel/spoTホモログ(RSH)遺伝子欠損変異体は、感染・伝播時を含め、酸性度と酸素濃度の極端な条件下で生存することができなかった(332)。さらに、Relタンパク質は、胃環境での貪食時にマクロファージ内でピロリ菌が持続する表現型に不可欠であることが証明されている(333)。さらに、CO2制限は、mRNAレベルは低下させないが、この細菌内の(p)ppGppとATPのレベルをかなり上昇させ、ストリンジェントな反応の活性化を示している(334)。
C. jejuni株では、(p)ppGppネットワーク(RSHタンパク質)は、リン酸化酵素(PPX/GPPA)やポリリン酸塩[poly(P)]と共に、運動性、バイオフィルム産生、栄養欠乏などのストレス条件下での生存能力、さらには宿主細胞内への侵入プロセスや持続性表現型に関係している(335, 336)。
フェカリス菌では、(p)ppGppの産生が不足すると、バイオフィルムの発達を維持する能力が低下する(337)。この病原体では、(p)ppGpp産生はRel/SpoT(RSH)タンパク質RelAとRelQ合成酵素によって制御されている(338)。RSHは厳密な反応を活性化し、(p)ppGppレベルの変化がストレス条件下での生存や病原性に影響を与える(339)。バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（VRE）亜集団では、ストリンジェント応答（SR）経路の変異が最近報告され、参照(p)ppGppレベルの増加を引き起こし、バイオフィルム内での抗生物質耐性を引き起こした(340)。最後に、アラモンレベルはE. faecalisの環境ストレスに対する応答、抗生物質治療に対する耐性、病原性要素を制御している(341, 342)。
ストリンジェントな応答を示す赤痢菌では、DksAタンパク質とともにRSHタンパク質が活性を示した(343)。
Yersinia EnterocoliticaやClostridium difficileのような細菌における(p)ppGppネットワークの役割については、ほとんど知られていない。
黄色ブドウ球菌が産生する持続性表現型感染症は、(p)ppGppメカニズムに直接依存する栄養制限反応である(344)。(p)ppGppシグナル伝達が、パーシスタ細胞の発生や黄色ブドウ球菌細胞の抗生物質耐性獲得に関与していることが報告されている(344)。しかしながら、最近の研究では、黄色ブドウ球菌の(p)ppGppシグナル伝達と難分解性細胞の発生との関連は見いだされていないため、分子原理との関連でより詳細な解析が必要である(345, 346)。抑制因子であるcodY24は、Rel/SpoTタンパク質（RSHタンパク質）の黄色ブドウ球菌遺伝子ホモログ、すなわち(p)ppGpp合成酵素遺伝子の異なるクラスを構成するrsh遺伝子の発現を制御することが示されている(347)。codYまたはrshの変異は、増殖中のパーシスター細胞数に影響を及ぼさないことが判明した(346)。また、S. aureusにはグアノシン四リン酸とグアノシン五リン酸を高い親和性で認識できる推定GTPアーゼがあることが指摘されている(345)。さらに分析を進めると、これらはリボソームの存在（活性化）と(p)ppGpp（阻害）によって制御される活性型GTPアーゼであることが確認された。これらの分子の特徴が明らかになると、細菌は、70Sリボソームの正しい形成を阻害する(p)ppGppの活性化によって、ストレス条件下で細胞増殖を停止させるメカニズムを持っていることが明らかになった(345)。
緑膿菌株では、RelA/SpoTタンパク質RSH（ストリンジェント応答）とRpoSタンパク質（ストレス条件）が、緑膿菌バイオフィルムのシプロフロキサシンに対する耐性を促進するが、トブラマイシンに対する耐性は促進しない（図2）(348)。この病原体についてはRSHタンパク質が報告されている(349)。興味深いことに、Acinetobacter oliveivorans DR1では、QSがバイオフィルム産生とヘキサデカン代謝に関与する際に、(p)ppGpp合成酵素（RSHタンパク質）、AHL、ヒスチジンキナーゼタンパク質を制御している(350)。
シス-2-ドデセン酸因子（B. cenocepaciaで発見）に関しては、拡散性シグナルファミリーに属し、RecA（SOS応答）と(p)ppGpp（RSHタンパク質）のレベルの上昇とバイオフィルム形成の減少に関連している（図2）(351)。
結核菌には、(p)ppGppの活性化を介して低栄養レベルに反応するRelタンパク質のホモログが存在する(352, 353)。これらのタンパク質は、好気的・嫌気的環境での増殖や飢餓状態での長期生存に必要であり(352)、薬物耐性を誘導する(354)。モルモットでは、Relタンパク質を失った細胞には結核病変が顕著に見られず、組織切片ではカゼ性肉芽腫が見られなかった(355)。興味深いことに、結核菌の増殖は宿主の細胞増殖に依存しており、(p)ppGpp（RSHタンパク質）とCarDによって制御されている(356)。CarDタンパク質の欠乏は、DNA損傷、飢餓、酸化ストレスによる結核菌の死滅につながり、これら全てがrRNA転写の減少をもたらした（図2）(356)。
毒素-抗毒素系
最後に、最もよく研究されている難分解性細胞の形成機構のひとつに、毒素-抗毒素（TA）系が関与している。TA系は、薬剤やストレス条件の影響を回避するために細菌の休眠状態を引き起こす(8)。TAシステムは、細菌のプラスミド上や染色体上に存在する小さな遺伝子システムである。TA遺伝子座は通常、安定な毒素と、その毒素を阻害する不安定な抗毒素をコードする2つの遺伝子で構成されている。TAは現在、対応する抗毒素のプロテオミクス的性質に基づいて、6つの異なるクラスに分けられている（1, 16）。最もよく研究されている6種類のTAモジュールの説明は図4を参照。決定的なことは、特定の条件下で持続性を低下させる単一のTAシステムの欠失が、mqsR/mqsA遺伝子座(12, 357)、tisB/istR遺伝子座(181)、dinJ/yafQ遺伝子座(358)で示されていることである。最後に、いくつかのTA系がSOS系と(p)ppGppによって引き起こされ、パーシスター細胞の発生を促進する（図2）(181, 359)。
図4
図4 臨床病原体における様々なタイプのTAシステムにおける抗毒素-毒素相互作用とその分類を図式化したもの。(A) I型。毒素タンパク質の形成を阻害するmRNA間の相互作用がある。(B）II型。抗毒素タンパク質が毒素タンパク質と複合体を形成し、その機能を阻害する。(C）III型。抗毒素mRNAが毒素タンパク質と複合体を形成し、その機能を阻害する。(D）IV型。抗毒素タンパク質が毒素と基質を奪い合う。(E）タイプV. 抗毒素遺伝子がコードするRNaseによって毒素mRNAが分解される。(F）VI型。毒素と抗毒素タンパク質が結合してTA複合体が形成され、細胞内プロテアーゼによって毒素が分解される。(文献16より引用）。
大腸菌のTAモジュールに関する研究は、パーシスター形成に関する情報のほとんどを提供している(360)。また、タイプI、タイプII、タイプIVのTA遺伝子座は、大腸菌のクリプティック・プロファージに局在している(361)。2011年には、II型TAエンドヌクレアーゼモジュールの10個のmRNAの発現に基づく大腸菌のパーシスター形成モデルが提唱された（362）。しかし、この研究は不注意によるアーチファクトが発見されたため、最近撤回されたことを指摘しておかなければならない(312)。次のクラスII TAモジュールが報告されている：(i)HipBA TAモジュール、(ii)TisB/IstR TAモジュール、(iii)HokB/SokB TAモジュール、(iv)YafQ/DinJ TAモジュール、(v)MazEF TAモジュール、(vi)MqsRA TAモジュール。hipA毒素遺伝子は、パーシスター細胞の産生に関連する最初の遺伝子であった(50, 363)。mRNaseをコードするTA遺伝子座と難分解性発生は密接に関連している(364, 365)。さらに、大腸菌でHipA毒素の発現を増加させると、RelAを介して(p)ppGppの産生が促進され、増殖が停止することが報告されている。クロラムフェニコールを用いてHipAが停止した細胞の(p)ppGpp産生を阻害することで、複製開始やRNA合成の停止などの影響が軽減され、β-ラクタム系抗生物質に対する感受性の回復が可能になった(365)。TisB/IstRのTAモジュールはSOSシステムによって活性化される。TisBはイオンチャネルとして働き、プロトン運動力とATP量を減少させ、難分解性細胞の形成を促進し、抗菌剤耐性を引き起こす(180)。HokB/SokBのTAモジュールは、(p)ppGppシステムによって制御されている(181, 359)。YafQ/DinJのTAモジュールでは、毒素はインドールを減少させることで持続性を増加させるとの関連を示し、TAシステムと細胞シグナルQSシステムとの関係を確立している(224)。一般に細胞RNAを分解するMazF毒素は、しばらくの間細胞増殖を停止させ、難分解性細胞の形成を促進する(366)。MqsR毒素は、パーシスター細胞の形成に影響を与える(357)。さらに、大腸菌のMqsRA TAは、一般に胆汁の濃度が高い胆嚢や腸管上部での細菌細胞の生存に生理的に不可欠である(367)。前述したように、TAシステムは、毒素によって細菌の代謝を抑制したり細胞増殖を阻害したりすることで、細菌の難分解性状態を促進する。この状態は環境ストレス因子に対する細菌の耐性をもたらす(368)。
マクロファージ内にサルモネラ菌が存在すると、細菌にとってストレス状態が生じ、クラスII TAモジュールによって難分解性細菌の亜集団の産生が誘導される(369)。この病原体については、14の推定クラスII TAモジュールが報告されており、そのすべてがマクロファージ内でのパーシスター細胞の発生に関係している。これらのうち、毒素（TacT）は翻訳を一過性に阻害することによって、サルモネラ菌集団のこのようなパーシスターの形成に寄与している(370)。TacT毒素はアセチルトランスフェラーゼであり、アミノ酸の一級アミン基を破壊することによってtRNA分子の翻訳を阻害し、病原体によるパーシスター細胞の形成も促進する(370)。
V. choleraeでは、TA遺伝子座はスーパーインテグロンに存在すると記載されている。V. choleraeのTAはPhd/Doc、HigBA、RelBE、HigBAファミリーに分類された(371)。しかし、V. choleraeのRelBEファミリーのTAシステムだけが、バイオフィルムと活性酸素生成に関与している（図2）(371)。
肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）分離株は抗生物質耐性において主要な役割を担っており、いくつかのI型およびII型TAシステム（Hok/Sok、PemK/PemI、CcdA/CccB）の遺伝子（16）が、この細菌が保有する耐性プラスミド上で以前に同定されている（372）。バイオインフォマティクスの手法を用いて、タイプIIシステムの遺伝子座の分布を解析し、配列が完全に決定されたK. pneumoniaeの10個のゲノムからTA遺伝子座の可変性を決定したところ、多数の推定タイプII TA遺伝子座が明らかになった(373)。また、いくつかのRelBE様TAシステムは、K. pneumoniaeのRelBEシステムとは異なる方法で分布していた(59)。このように、RelBE_1kpとRelBE_2kp遺伝子座の分布は、同じK. pneumoniae分離株で見つかったにもかかわらず、プラスミドと染色体で異なっていた(16, 373)。しかし、詳細な分布やK. pneumoniaeにおける持続性表現型の発現への影響は不明である(373)。
ピロリ菌の染色体上に存在する新しいI型TAシステム、AapA1/IsoA1遺伝子座が最近明らかにされた(374)。この病原体では、(i)HP0894-HP0895タンパク質(375, 376)、(ii)HP0892-HP0893タンパク質(RelEファミリーTAシステム)、(iii)HP0967-HP0968タンパク質(Vapファミリー)など、細菌の持続性表現型に関連するいくつかのII型TAシステムも局在している(374)。
CjrA/CjpT（タイプI）およびVirA/VirT（タイプII）のTAシステムがカンピロバクター属で同定された(377)。これらの系はpVirプラスミドにコードされており、病原性と自然形質転換に関与している。VirTはRelEファミリーに属し、最もよく研究されているTA系の一つである(374, 377)。
エンテロコッカス属の菌株には、以下のように毒素-抗毒素系をコードするプラスミドがいくつかある： (i)エンテロコッカス（E. faecalis）のプラスミドpAD1がコードするFst毒素（I型毒素-抗毒素）は、エンテロコッカス（E. faecalisのプラスミドpAD1がコードするFst毒素（I型毒素-抗毒素）は膜の透過性に影響を与え、抗生物質に対する細胞応答を変化させる（378-382）；および（ii）バンコマイシン耐性をコードし、ω-ε-ζPar毒素-抗毒素およびAxe-Txe毒素-抗毒素の遺伝子を保有するプラスミドが見つかっているが、パーシスター細胞の存在への関与は解析されていない（383-386）。さらに、mazEF、mazEG、higBA遺伝子座は、E. faecalisやEnterococcus faeciumの臨床株でしばしば見つかっている(387)。
一方、II型TAシステムは、Shigella sp.分離株の細菌の持続性に関連しており、YeeUT (388, 389)、VapBC (390, 391)、GmvAT、CcdAB (392)が含まれるが、Yersinia enterocoliticaについて記述されているシステムはCcdA/B TAシステムのみであり、その機能は解析されていない(393)。
C. difficileでは、タイプIIのTA系はMazEF（エンドリボヌクレアーゼ）しか報告されておらず、これはC. difficileの胞子形成に関与している(68)。しかし、RASTA-Bacteria TAデータベースにより、C. difficileの630株にはCOG2856-Xre系とFic系という付加的なTA系が存在すると推定されている(394)。
S. aureusは染色体上のTAシステムをいくつか持っており、そのパーシスター形成における機能が注目されている(395)。黄色ブドウ球菌では、MazEF、Axe1/Twe1、Axe2/Twe2など、いくつかのII型毒素-抗毒素系が同定されており、これらはいずれもRelBEホモログである。最近の研究では、S. aureusゲノムのsigBオペロン領域の直上にある2つのオープンリーディングフレーム（ここではmasESとmazFSと命名）がTAシステムを表していることが示された(396)。しかし、これらのTAシステムが難分解性細胞の発生に関与していることについては、さらなる研究が必要である。緑膿菌のバイオインフォマティクス研究の結果は、TA系がこの細菌のゲノムに豊富に存在することを示唆しているが(397)、これらの系の機能は確立されていない(16)。ただし、HigB毒素の効果によって病原性をダウンレギュレートするHigBA系は、ピロシアニンやピロチェリンの産生と表面運動性を低下させる(398)。
プラスミドp3ABAYEは、A. baumanniiの毒素-抗毒素プラスミド系の中で最も頻繁に発見されるプラスミドである。このプラスミド（94 kb）は、おそらく次の5つのTA系をコードしている：(i) RelBE；(ii)相反する方向にコードされる2つのHigBA系；(iii)SplTA（DUF497/COG3514ドメインタンパク質）；(iv)CheTA（HTH/GNATドメインタンパク質）。これらは、リトアニアの病院から採取されたA. baumanniiの臨床株群から発見された。HigBAとSplTAのTA系が特に多かった（88.6％が優勢、476の臨床サンプルを考慮）。驚くべきことに、分析されたA. baumannii分離株のうち46株では、HigBA毒素-抗毒素系の発現は観察されなかった(399, 400)。これらの毒素-抗毒素系はすべて、世界中のECIおよびECIIグループに属するA. baumanniiのほとんどの臨床分離株で認められた。SplTAの機能は持続性表現型と関連していることが判明した(399)。さらに、SplTAとしても知られるAbkB/AbkA毒素-抗毒素系は、OXA24/40β-ラクタマーゼ（カルバペネム耐性）遺伝子を持つA. baumanniiの最も頻度の高い耐性プラスミドにコードされていることが判明した（401）。この系の毒素は、大腸菌で過剰発現させると、lpp mRNAの切断とmRNAの転移によって翻訳を阻止する能力を持ち、これらはすべてAbkB毒素がエンドリボヌクレアーゼとして働くことを示している。選択圧がない場合のプラスミドの安定性は、特にblaOXA24/blaOXA40様遺伝子を持たない小型プラスミドpAC30aやpAC29aの場合、AbkB/AbkA系の存在によって説明できる(401)。さらに、OXA24 β-ラクタマーゼとAbkAB TAモジュールをコードするプラスミドの存在によりカルバペネムに耐性を持つA. baumanniiの分離株に関する最近の研究では、殺生物性化合物（クロルヘキシジン）に対する耐性の発現に関連する分子機構と、後に抗生物質（イミペネム）の存在下で形成される難分解性細胞のサブグループとの間に関連性があることを解析した。これらの難分解性細胞は、abkB毒素遺伝子の過剰発現とabkA抗毒素遺伝子の発現低下を示した(349)。
B. cenocepaciaのバイオフィルム細胞における（TA系由来の）毒素遺伝子の発現のほとんどは、浮遊性細胞における発現に比べて上昇する(82, 402)。これらの細菌毒素の高レベル発現は、シプロフロキサシンまたはトブラマイシン処理後の細胞生存率の上昇に関与しており、バイオフィルムにおける抗生物質耐性の生成だけでなく、パーシスター細胞の発達における毒素の重要性を裏付けている(82, 402)。FixL毒素は最近、B. cepacia複合体（BCC）に属するBurkholderia dolosaで同定された。この毒素は、根粒菌の2成分FixL/FixJシステムの一部を形成するFixLと相同である。B. dolosaでは、fixL遺伝子は運動性、バイオフィルム形成、持続性、病原性、細胞内侵入の全般的な制御因子として働く(45)。
最後に、特に持続性表現型の病原体である結核菌のゲノムには、豊富な毒素-抗毒素系が存在する。これらのモジュールのほとんどは、動物モデルにおいてin vivoで機能することが確認されており、病原性と抗生物質耐性に関与している(403-406)。現在までに、結核菌H37Rv分離株では多数の毒素-抗毒素系（確定および推定）が同定されている；最も頻度が高いのはII型TA（VapBC、MazEF、YefM/YoeB、RelBE、HigBA、ParDE）である（図5）(404)。興味深いことに、この菌では他のタイプのTAシステムは検出されていない(407, 408)。ほとんどのM. tuberculosis系(409)は、Mycobacterium smegmatisとE. coliで経験的に解析され、増殖制限における毒素の機能とこの機能を中和する方法を決定することを目的としている。こうして研究者たちは、37のTAが少なくとも一つの条件下で機能することを発見した（404, 405, 410-413）。引用した論文は、結核菌の毒素-抗毒素モジュールに関する現在の知識を要約したものである。さらに、M. tuberculosis persisterのトランスクリプトームを解析すると、毒素-抗毒素系が積極的に制御されていることがわかる(213, 414)。このレパートリーにおける様々なTAモジュールの関与は完全には解明されていないが、特定のストレス条件下で観察される相乗効果から、機能的特化が考えられる（405, 406）。
図5
図5 M. tuberculosis H37RvのTAシステムの染色体地図。TA系は、VapBC45（Rv2018-Rv2019）、VapBC49（Rv3181c-Rv3180c）を除き、Tuberculistデータベースの情報に従って注釈付けされている、 VapBC50（Rv3750c-Rv3749c）、HigBA2（Rv2022c-Rv2021c）、HigBA3（Rv3182-Rv3183）、YefM/YoeB（Rv3357-Rv3358）、MazEF10（Rv0298-Rv0299）を除く。ここに描かれたTAシステムのほとんどはおそらくタイプIIに属すると思われるが、アスタリスクの付いたものは推定タイプIVである。各系について、大腸菌（Ec）、M. smegmatis（Msm）およびM. tuberculosis（Mtb）における機能性を以下のように描いてある：赤は増殖阻害、灰色は増殖阻害なし、白は系が試験されなかったことを示す。薬剤耐性パーシスター細胞で最も一般的に誘導される10のTA系は、紺色の背景で強調表示されている。(許可を得て参考文献404より転載）。
各病原体について、これまでに報告されている耐性と持続性の分子メカニズムを表1にまとめた。
表1
表1 細菌の持続性に関連するさまざまなメカニズムの標的a
環境と病原体標的（複数可）ストレス応答ROS応答エネルギー代謝還流ポンプSOS応答クォーラムセンシング（QS）（p）ppGppシグナル伝達毒素-抗毒素（TA）系消化管大腸菌E. 大腸菌RpoS（21、22）スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）／カタラーゼ（50）シトクロムbdオキシダーゼ（95、98）シトクロムcペルオキシダーゼ（101）TauDタンパク質（132、133）AcrAB（147、152）RecA／RecBCD（178、179）、 TisB毒素（180）SdiA／LuxS（AI-2／AI-3自己誘導体／インドール）（221）、OxyR／ファージショック（222、223）RSHタンパク質（309）、PCMb（310、311）HipBA（363〜365）、TisB-IstR（179）、HokB-SokB（181、359）、YafQ／DinJ（224）、MazEF（366）、MqsRA（357、367）サルモネラ属菌（Salmonella spp. RpoS（23）SoxRS、OxyR、σSおよびσE因子、SlyAタンパク質、dps遺伝子（51）シトクロムbd酸化酵素（98）AcrAB（11、154）、AcrD（57）、MdtD（88）、MacAB（154）RecA（176）不明合成酵素／SdiA（3OC8HSLシグナル）（230）； LuxS、LsrB（AI-2シグナル）（231）；QseB、QseC（AI-3シグナル）（232）；T3SS/T6SS（234）RSHタンパク質（313）、opgGHオペロン/ストレス依存性遺伝子/DksA/FtsZ干渉（314-319、322）推定クラスII TA系/TacT（370）ビブリオ属（Vibrio spp. RpoS(25)カタラーゼ(KatB-KatG)/PhoB-PhoR系(53)、OxyR(54)、cholix(55)酸素/還元酵素(102-105)、タウリン(136-139)EmrD-3(156)RecA(185)LuxS、LuxP(AI-2シグナル)/CqsA、CqsS(CAI-1シグナル)/AlsR/AphA(235-238)； T3SS／T6SS（241-245）RSHタンパク質（323）、コレラ毒素（CT）／毒素制御ピラス（TCP）／アセトイン（324-327）Phd-Doc／RelBE／HigBA／ParDE（371）クレブシエラ属（Klebsiella spp. RpoS／SoxRS（26）CPS（58）AcrAB／OqxAB（158）RecA／Viz／GrapE／ClpX／死タンパク質（186）LuxS（AI-2シグナル）（246、247）、T6SS（249）RSHタンパク質（329）、SoxRS／YjcC（330）Hok-Sok／PemK-PemI／CcdA-CccB／RelBE（372、373）ヘリコバクター属（Helicobacter spp. Fur/HspR（31）カタラーゼ/SOD/アルギナーゼ（62、63）チトクロームbd酸化酵素（109-111）、タウリン（140）2つの排出ポンプ（159）RecA/AddAb（187、188）LuxS（AI-2シグナル）（250-252）RSHタンパク質（332、333）AapA1-IsoA1/RelEファミリー（HP0894-HP0895）/Vapファミリー（HP0967-HP0968）（374-376）C. jejuni KatA-SodB/AhpC-Tpx/Bcp (64)シトクロムbd酸化酵素 (112)CmeABC (151, 160)RecA (189)LuxS（AI-2シグナル）(160)、T6SS (151, 261)RSHタンパク質/PPX/GPPA/PolP (335, 336)CjrA-CjpT/VirA-VirT (374, 377) エンテロコッカス属. Gsp65（ohr遺伝子）(32)、Gsp62(33)、Gls24(34-36)チトクロームbd酸化酵素(113)、Clp ATPプロテアーゼ(114)MefA/TetK/TetL/MsrC(161)RecA/UmuDC(190)fsrA/fsrC/gelE/GTF遺伝子(262)RSHタンパク質(338)Fst毒素（pAD1）(378-382)、 ω-ε-ζ(pw9-2)/Axe-Txeモジュール(pRUM) (383-386)、MazEF/MazEG/HigBA (387)Shigella spp. 毒素(65)シトクロムbd酸化酵素/CydC (115, 116)AcrAB (162)，MdtJI (163)RecA/トポイソメラーゼ/ヒストン (191)AI-2（シグナル）(263)，T3SS/T6SS (264-266)RSHタンパク質/DksA (343)YeeUT/VapBC/GmvAT/CcdAB(388-392)エルシニア属(Yersinia spp.) 新規SOD（66）、ヤルシニアバクチン（67）RosA/RosB（164）RecA/histone様タンパク質（192）LuxI/LuxR様タンパク質（267）CcdAB（393）C. difficileHSPタンパク質（GroESL/DnaKJ） (40)カタラーゼ/SOD (68)、TcdA-TcdB/グルタミン酸脱水素酵素（GDH） (69)CdeA (165)RecA/LexA (193, 194)LuxS/SpoOA (271, 272)MazEF (68)、COG2856-Xre/Fic (394)呼吸管S. 黄色ブドウ球菌σB因子(42)カタラーゼ/SOD(70)、アコニターゼ/コハク酸デヒドロゲナーゼ-TCAサイクル酵素(71)チトクロームbd酸化酵素(117)、CymR（タウリン）(118,142)Qac排出(166)RecA/LexA、 RexAB/PolV（195、196）SarA/Agr（AI-2シグナル）（273-276）LuxS/IcaR（275）RSHタンパク質、rsh遺伝子（344-346）CodY24（347）GTPase（345）MazEF/RelBE（395、396）TisB-GhoT毒素（346）P. 緑膿菌RpoS／pls遺伝子座（41）カタラーゼ／SOD／POX（74）、ムコイド表現型（75、76）cbb3型酵素（118）、GacAS系（123、124）MexAB（167、168、172）RecA／LexA／PrtR／PA0906（198、 201, 203）、UmuDpR（205）Las/Rhl QS系（AI-2/PQS、AIP/AHL/DSFシグナル）（277, 278, 283）、T6SS（RsmA/AmrZ）（286-288）RSHタンパク質（348）HigBA（398）A. baumannii SOD (79)、カタラーゼ（KatA/KatE/KatG/KatX） (80)チトクロームbd酸化酵素 (128)、tauRXYPIオペロン (143)AdeABC、AdeFGH (170-173)RecA/LexA、 UmuC (207-209)AbaR/AbaI/AidA（N-[3-OH-C12]シグナル） (289-291, 294)、T6SS系 (173)RSHタンパク質 (349)RelBE/HigBA/CheTA/AbkAB (SpltA) (349, 399-401)B. セパシアRpoN/RpoE（fixLJ） (43-45)SOD/カタラーゼ、グリオキシル酸（TCAサイクル） (83)tauABCオペロン (145)BCAM0925～0927、BCAM1945～-1947、BCAL1672～-1676（RND排出） (174)CepIR/CciIR/CepR2/RpfF（BapA and BapR） (296-298)RSHタンパク質/DSFシグナル (351)FixLJ(45)M. 結核菌カタラーゼ（KatG）（84）pstオペロン（129-131）ImuA-ImuB／DnaE2（212）、ClpR様タンパク質（215）WhiB3レギュレータータンパク質（302）RSHタンパク質／CarDタンパク質（352、353）VapBC／MazEF／YefM／YoeB／RelBE／HigBA／ParDE（193、403-415、480）
a
内の数字は参照番号。
b
イソアスパルチルタンパク質カルボキシルメチルトランスフェラーゼ。
細菌の耐性と持続性のレベルの測定
自然環境におけるバクテリアの生存は、微生物が周囲の環境を感知し適応する能力に直接依存する。細菌は、環境をモニターし、またシグナルを作り出し、それに応じて遺伝子発現を修正することによって、さまざまな状況下で自分自身を認識し、修正することができる。
最近発表されたオピニオン論文の中で、Braunerと共同研究者は、適切な抗生物質治療を選択する前に、耐性、寛容、持続性の細菌細胞を区別することの重要性を強調した(5)。ストレス条件下での多様な生存戦略の違いを明らかにする目的で、彼らは細菌のバッチ培養における最小殺傷期間（MDK）の測定を提案している。MDKは有効死滅の概念に基づくもので、耐性の定量的指標として用いられ、耐性株は感受性株よりも長い時間、対象条件にさらされなければならないことを示している。MDKは、ある抗菌剤がある割合の細菌培養を除去するのに必要な通常の時間として説明される(5, 415)。抗菌薬のMICは耐性株と感受性株で同程度である。しかし、MDK99（培養中の細胞の99％を死滅させる時間）は、一般に感受性分離株よりも耐性分離株の方が高い。さらに、細菌集団中の難分解性細胞に対するMICとMDK99も、感受性細菌で観察されたものと同様である。しかし、培養中の細胞については、難分解性細胞のMDK99.99は感受性細胞よりもかなり高い（図5）(5)。最近報告された新しい方法であるTDtestは、臨床分離株における異なるレベルの抗生物質耐性を検出することが可能であろう。この手法は大腸菌分離株を用いて解析され、耐性集団および難分解性亜集団に対して最も高い活性を示す抗菌薬の研究にも用いられた（図6）（416, 417）。
図6
図 6 (A) 耐性、耐性、および持続性の表現型に対する特徴的な薬剤応答。MIC値は抗生物質に対して感受性および耐性を示す細菌集団の分析に有用であり、MDK（最小殺細菌期間）は耐性および持続性の細菌細胞の研究に適した定量的指標である。感受性細菌細胞のうち、耐性細菌細胞ではMDK99（培養細胞の99％を死滅させる時間）が高く、難分解性細菌細胞ではMDK99.99（培養細胞の99.99％を死滅させる時間）が高い。(B) 修正ディスク拡散試験（TDtest）を用いた臨床菌株の耐性と持続性の解析。(1) 寒天平板に薬剤入りディスクを加える。(2) 薬物添加ディスクをグルコース添加ディスクに交換する。薬剤はディスクから拡散する。(3,4)感受性菌は薬剤入りディスクの周囲で増殖抑制を示す。(5,6)耐性菌は薬剤注入ディスクの周囲で増殖抑制を示し(5)、グルコース添加後の抑制領域内のコロニーはこの分離株の後期増殖菌を示す(6)。(参考文献416より引用）。
持続性細菌治療への新しいアプローチ
新しい細菌治療法の開発には、耐性および難分解性の細菌細胞をターゲットとして含める必要がある。したがって、細菌の耐性や持続性のメカニズムに関する知識は、抗菌ペプチド（合成およびピロシン／バクテリオシン）、抗ウイルス性化合物、ファージ療法、抗がん剤、新規分子など、耐性および持続性細菌細胞（61）に対抗するための新しい抗感染性治療法の開発の標的となる可能性がある（表2）。
表2
表2 パーシスター細胞に対する実験的治療法
治療法の種類分子作用機序細菌標的参考文献抗菌ペプチドペプチド1018(p)ppGppをブロックするグラム陰性病原体：緑膿菌、大腸菌、A. baumannii、K. pneumoniae、S. Typhimurium、B. cenocepacia418グラム陽性病原体：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ペプチド類似体ブロック(p)ppGppM. smegmatis419 RelAタンパク質抗バイオフィルム活性ピラジノ酸（POA）ブロッキング（p）ppGppM. tuberculosis420 ペプチドSAAP-148バイオフィルム阻害S. aureus, A. baumannii421 R型ピロシン細菌溶解緑膿菌、Haemophilus spp、ナイセリア属カンピロバクター属 423 -エンテロシジンB3A-B3B（バクテリオシン）細菌溶解L. monocytogenes440 エンテロシジン細菌溶解L. monocytogenes440 B3A-B3B/ニシン（バクテリオシン）抗ウイルス性化合物（QS阻害分子）QS阻害分子MvfRビルレンスレギュロンの阻害緑膿菌441ハロゲン化インドールLuxR阻害グラム陰性病原体：グラム陽性病原体：大腸菌226 黄色ブドウ球菌 (Z)-4-Bromo-5-(bromomethylene)-3-methylfuran-2-(5H)-oneQuorum sensing inhibitionE. coli442 Benzimidazole derivative M64Blocking PqsRP. aeruginosa441 RNAIII-inhibiting peptide (RIP) and its analoguesInhibition of phosphorylation of target of RNAIII-activating protein (TRAP)S. 黄色ブドウ球菌447-449 AIPの合成自己誘導体および類似体（I～IV）RNAIIの阻害黄色ブドウ球菌447 非機能性AIP類似体多くのAgrC受容体の抑制（I～IV）黄色ブドウ球菌450 ハロゲン化合物クォーラムセンシング阻害P. 緑膿菌221, 451 AHLアンタゴニスト緑膿菌細胞抽出物および分泌産物緑膿菌QS阻害剤（食品および植物由来）緑膿菌アシラーゼおよびラクトナーゼ緑膿菌OmpA阻害剤発症抑制A. baumannii, P. aeruginosa, E. coli453Phage therapyPhage cocktails抗バイオフィルム活性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、大腸菌、P. mirabilis、肺炎桿菌、緑膿菌、アシネトバクター属 454 -454 -459 溶菌ファージφIPLA-RODI 黄色ブドウ球菌460 エンドリジン抗菌効果黄色ブドウ球菌461 黄色ブドウ球菌以外のグラム陽性菌462 PlyE146 エンドリジン抗菌効果A. baumannii, P. aeruginosa, E. coli463 LysAB2 エンドリジン抗菌効果A. 大腸菌463 LysAB2エンドリジン抗菌効果メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、A. baumannii、大腸菌、その他の細菌（変更あり）464, 465 CF-301リジンバイオフィルム剤ブドウ球菌属481 抗がん剤5-フルオロウラシル、ガリウム化合物、マイトマイシンC、シスプラチン難分解性細胞の抑制緑膿菌466～468新分子DG70（ビフェニルベンズアミド）呼吸の抑制結核菌469スラミンRecAタンパク質およびSOS応答の阻害剤結核菌471 3-フェニルベンズアミド 3-(4-[4-Methoxyphenyl] piperazin-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-4-carboxylate 未知のメカニズムによる難分解性細胞の覚醒大腸菌472 緑膿菌抗生物質アシルデプシペプチド ADEP4ClpP プロテアーゼ活性化 S. coli. Sytox Green NH125 (1-hexadecyl-2-methyl-3-[phenylmethyl]-1H-imidazolium iodide)膜の透過性化S. aureus475 Pyrazinamide (analogue of nicotinamide)trans-translation阻害M. tuberculosis, B. burgdorferi476 DaptomycinDisruption of multiple aspects of bacteria cell membrane functionB. burgdorferi417 cis-2-Decenoic acid抗バイオフィルム活性緑膿菌478 Itaconate plus tobramycin ICL（イソクエン酸リアーゼ）阻害剤 B. cepacia83 Morin, pyrrolidine, quercetin, quinine, reserpine抗バイオフィルム活性黄色ブドウ球菌479 小分子LexA autoproteolysis 203
ペプチドの使用は、バイオフィルムの発達を阻止し、A. baumannii、緑膿菌、大腸菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、K. pneumoniae、B. cenocepacia、S. Typhimuriumなどのグラム陽性およびグラム陰性病原体の成熟バイオフィルムの除去も可能にした(418)。興味深いことに、Relタンパク質に類似した阻害化合物［合成(p)ppGpp］の活性が、マイコバクテリウム属について報告されている(419)。これらの分子がM. smegmatisにおいて、長期持続性、バイオフィルムの破壊、(p)ppGppのダウンレギュレーションに与える影響がin vivoで解析されている(419)。もう一つの化合物であるピラジノ酸（POA）は、結核菌について記載されており、難分解性細胞の有意な阻害を示した（420）。最後に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌とMDR A. baumanniiの難分解性細胞に対して重要な活性を示したペプチドSAAP-148に注目したい(421)。対照的に、緑膿菌はR型ピオシン(422)を使って他の菌株から身を守っている。このピオシンはミオウイルス科バクテリオファージ(423)の収縮性尾部に構造的に似ており、ゲノム中のユニークなクラスターにコードされている。ピロシンのようなバクテリオシンは、他のグラム陽性菌やグラム陰性菌に対しても報告されている（430-434）。バクテリオシンは、リボソームから産生される抗菌ペプチドの多様なグループである。いくつかのバクテリオシンは翻訳後修飾を受け、その作用機序とともに分類に用いられている(435)。さらに、バクテリオシンは細菌の増殖やバイオフィルム産生を阻害するために放出される有毒な細菌ペプチドである(18, 436, 437)。最新の分類スキーム（438）では、乳酸菌（LAB）バクテリオシンの生合成機構と生物活性に基づいて3つのクラスが提案されているが、他の微生物のバクテリオシンにも適用できる可能性がある。抗菌包装におけるバクテリオシンの使用は、表面汚染のリスクがある食品に特に適している（435）。抗バイオフィルム戦略としてのバクテリオシンの使用に関する2つの研究を紹介する。そのひとつは、リステリア菌（Listeria monocytogenes）のバイオフィルム形成を抑制するために、クルバシンAを産生するラクトバチルス・サケイ（Lactobacillus sakei）CRL1862を用いた研究である（439）。2番目の研究では、Al-Seraihと共同研究者らが、エンテロシジンB3A-B3B単独、およびナイシン（もう1つのバクテリオシン）との併用によるリステリア菌のバイオフィルム形成阻害能力を分析した（440）。
抗ウイルス治療は、細菌の増殖に影響を与えることなく、細菌の病原性を阻害することを目的としている（150）。2014年、緑膿菌のパーシスター細胞株を解析した研究では、MvfRビルレンスレギュロン（LysR型転写制御因子）を阻害するQS分子は、マウスにおける致死効果を制限した（441）。さらに、ハロゲン化インドールは、黄色ブドウ球菌や大腸菌などのグラム陽性およびグラム陰性微生物が形成する細菌バイオフィルムや難分解性細胞を除去することが観察されている(226)。Panらは、QS阻害剤BF8が増殖中の大腸菌培養の持続性を低下させ、持続菌の抗生物質耐性を後退させることを示した(442)。ベンズイミダゾール誘導体M64は、緑膿菌のPqsR QS/ビルレンスシステムを阻害することにより、難分解性細胞の発生を防ぐことに関連するもう一つのQS阻害剤である（441）。しかし、これらの化合物に対する耐性は一般的であり(443-445)、増加傾向にある(446)。他の阻害性QS黄色ブドウ球菌ペプチドも評価されており、以下のようなものがある。(i)RNAIII阻害ペプチド(RIP)およびその類似体は、標的タンパク質(target of RNAIII-activating protein [TRAP])のリン酸化を阻害し、in vitroでの病原性特性の抑制につながるが(447, 448)、in vivoでも有効である。これらの化合物は、セファゾリン、イミペネム、またはバンコマイシンと併用するとより効果的である(449)。(ii）AIPの合成自己誘導体およびその誘導体（I〜IV）もRNAIIIを阻害する（447）。(iii)最後に、非官能性AIP類似体は多くのAgrC受容体を抑制することができる(IからIV)。これらの化合物は、現在までに記載された中で最も強力である(450)。さらに、緑膿菌の抑制性QSに関連して、多くの阻害剤が強調できる（221, 451）。例えば、（i）ハロゲン化合物；（ii）AHLアンタゴニスト；（iii）細胞抽出物および分泌産物；（iv）植物や食物から得られるクオラムクエンチャー；（v）アシラーゼおよびラクトナーゼ（452）；および（vi）重要な病原性因子であるOmpAタンパク質の阻害剤（453）。
黄色ブドウ球菌やコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（E. faecium）、大腸菌、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、アシネトバクター（Acinetobacter）属などの細菌によるバイオフィルム形成を阻止するために、溶菌性ファージカクテルを使用する研究が何人かの著者によってなされている（454-459）。Fernándezらは、非致死濃度のファージΦIPLA-RODIで形成されるS. aureusのバイオフィルムが、宿主と捕食者の双方に利益をもたらすユニークな生理学的状態を示すことを示した(460)。このようにバイオフィルムはファージ圧に依存してより密になり、より多くのDNAを含む可能性がある。重要なことは、トランスクリプトーム解析（RNA-seq）データから、(p)ppGpp応答発現が示されたことである。これは、バイオフィルム内でのバクテリオファージの動きを遅くする可能性がある。その結果、潜伏性キャリア亜集団の再活性化時にファージが利用できる感受性の高い細菌細胞のリザーバーを維持しながら、細菌細胞が環境圧力から生き残るための均衡が保たれることになる。ファージや細菌の溶菌タンパク質由来のリジンの研究も非常に興味深い。いくつかのエンドリジンは、黄色ブドウ球菌(461)やその他の細菌(462)などのグラム陽性菌に対して溶菌機能を発揮することが分かっている。グラム陰性菌との関連では、大腸菌、緑膿菌、A. baumanniiに対して溶菌活性を示すエンドリジンPlyE146に注目したい(463)。最後に、2011年に初めて報告されたLysAB2エンドリジンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、A. baumannii、大腸菌などの細菌に対して活性を示す(464)。興味深いことに、このエンドリジンをペプチドで修飾すると、溶菌活性の範囲が広がった(465)。
最近、Woodらは、5-フルオロウラシル（5-FU）、ガリウム（Ga）化合物、マイトマイシンC、シスプラチンなどの抗がん剤を、持続性細菌感染症の治療に効果的に使用することを報告した（466-468）。
難分解性細菌に対する新しい抗菌薬には次のようなものがある。(i)呼吸の特異的阻害剤（結核菌のDG70のようなMenG阻害剤）は抗結核剤として認められている。とはいえ、in vivoでの効率を検証するための候補を提案するためのルートを最適化するためには、さらなる研究が必要である(469)。さらに、生理学的、生化学的、薬理学的データの解析から、チトクロームbdに加え、メナキノン、フマル酸デヒドロゲナーゼ、ヒドロゲナーゼ、ユビキノンデヒドロゲナーゼの生合成経路が、次世代の薬剤の潜在的な標的であることが示されている(470)。(ii)スラミンは、結核菌のRecAタンパク質とSOS応答の阻害剤である(471)。(iii) 3-(4-[4-メトキシフェニル]ピペラジン-1-イル)ピペリジン-4-イルビフェニル-4-カルボキシレートは、手順は決定されていないが、難分解性物質を覚醒させる(472, 473)。(iv)抗生物質のアシルデプシペプチドADEP4は、ClpPプロテアーゼ活性化によるATP要求を排除し、難分解性細胞を死滅させる(474)。(v）シトックスグリーンNH125は、細菌膜を透過化することにより、MRSAパーシスターに対して作用する（475）。(vi）ピラジナミド（ニコチンアミドのアナログ）は、結核菌やボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）感染症の治療に用いられる。この化合物は、停止したリボソームプロセスの回収中にトランス翻訳を阻害することによって作用する(476)。(vii）ダプトマイシンは、B. burgdorferiの持続感染者の死滅にも関連している（477）。(viii）化合物シス-2-デセン酸（CDA）は、バイオフィルム由来の緑膿菌パーシスター細胞を減少させる（478）。(ix）イソクエン酸リアーゼ阻害剤であるイタコン酸によるバークホルデリア・セノセパシア（Burkholderia cenocepacia）バイオフィルムの前処理は、トブラマイシンを含む処理に応答して、バークホルデリア・セノセパシア（Burkholderia cenocepacia）バイオフィルム中のパーシスターの生存率を低下させた（83）。(x)亜阻害濃度の2′,3,4′,5,7-ペンタヒドロキシフラボン、テトラヒドロピロール、ケルセチンを単独または抗生物質と組み合わせて使用すると、バイオフィルム形成を予防または制御できる。NorAを過剰発現しているSA1199B株では、抗生物質との相乗的相互作用がS. aureusのバイオフィルムに影響を与えることが観察されている。この株をシプロフロキサシンと亜抑制濃度で培養すると、抗生物質に対する耐性が獲得された。しかし、2′,3,4′,5,7-ペンタヒドロキシフラボンとキニーネを加えると、これは逆転した。このことから、複合療法にファイトケミカルを取り入れると治療が改善され、抗生物質耐性が低下し、バイオフィルムや浮遊状態の黄色ブドウ球菌に強い影響を与えることが実証された（479）。(xi)最後に、SOSシステムのLexA自己蛋白分解ステップに関与する低分子は、SOS阻害剤として使用され、現行の抗生物質のアジュバントとして投与される可能性がある(204)。
結論
耐性や持続性の表現型を持つ細胞の代謝に関する情報を得ることは困難であるが、抗耐性化合物や抗持続性化合物を開発するための貴重なツールにもなる。興味深いことに、これらのメカニズムの詳細な解析により、呼吸器系病原体よりも消化器系病原体の方が多くのデータが得られている。耐性菌集団や持続性亜集団の分子メカニズムに関する知識は、多剤耐性（MDR）菌との闘いの鍵となる。現在、MDR病原体に対する有効な抗生物質がないことから、新しい細菌治療法を開発する必要性が高まっているが、これらの細菌集団は互いに関連しているため、耐性菌や難分解性菌の細胞もターゲットに含める必要がある。
さらに、MDKやTDtestの測定を通じて、微生物学的臨床において耐性菌集団や難分解性菌集団を表現型的に検出することは、(i)抗感染症治療のガイドライン（選択と治療期間）を改善するのに役立つ、 (ii)耐性菌集団の進化や維持の回避、(iii)臨床現場で使用される抗菌薬の抗耐性および抗持続性の研究、(iv)新規抗感染症治療の効率（抗耐性および／または抗持続性を含む）の分析が可能になる。
結論として、これらの細菌集団の表現型、分子生物学的および臨床的研究は、MDR病原体との闘いに有効な新しい抗感染症治療法を開発するために重要である。細菌集団、宿主環境、患者の特徴に応じた感染症の診断と治療に関する研究は、個別化医療の発展に不可欠なものとなるであろう。
謝辞
本研究は、PI13/02390およびPI16/01163の助成金によりM. Tomás に授与され、ISCIII-Deputy General Directorate of Evaluation and Promotion of Research-European Regional Development Fund "A Way of Making Europe "とInstituto de Salud Carlos III FEDERの共同助成を受けた、スペイン感染症研究ネットワーク（REIPI）（助成金RD16/0016/0001およびRD16/0016/0006）、および抗菌薬の作用機序と耐性に関する研究グループ（GEMARA； SEIMC）である。M. TomásはMiguel Servet Research Programme (SERGAS and ISCIII)の資金援助を受けた。R. TrastoyとL. Fernández-Garcíaは、それぞれFundación Novo Santos（CHUAC-SERGAS、ガリシア、スペイン）のポストスペシャリティとXunta de Galicia（GAIN、Axencia de Innovación）のプレドクトラルフェローシップの財政的支援を受けた。
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国際医療福祉大学
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著者略歴
R. トラスティ
スペイン、ア・コルーニャ、ア・コルーニャ大学バイオメディカ研究所（INIBIC-CHUAC）、ア・コルーニャ大学病院微生物部
R. 2007年から2012年までスペイン、ガリシア州のサンティアゴ・デ・コンポステーラ大学（USC）で分子生物学を専攻し、生物学の学位を取得。その後、スペインのガリシア州にあるUSC大学病院群（CHUS）で臨床微生物学と寄生虫学を専攻（2013年から2017年）。この間、微生物学分野の研究を開始。現在はB型肝炎ウイルスに関する研究を発展させ、国家プロジェクトの枠内で博士課程研究を行う。また、「臨床ファージ療法」、「新たな挑戦」、「抗菌療法」など、さまざまな研究プロジェクトに共同で取り組んでいる：また、「臨床ファージ療法：新たな挑戦」、「抗菌薬の持続性および／または耐性」、「分子診断ツール」などの研究プロジェクトにも共同で取り組んでいる：スペイン、ア・コルーニャのINIBIC-CHUAC微生物学研究グループで、M. Tomásが指揮を執る。微生物学者としての臨床経験もある。
T. マンソ
スペイン、サンティアゴ・デ・コンポステーラ、サンティアゴ・デ・コンポステーラ大学病院（CHUS）微生物科
T. T.マンソは現在、I.トマスが率いる歯周病科学グループの微生物学博士課程に在籍している。2013年にスペインのサンティアゴ・デ・コンポステーラ大学（USC）で化学の学位を取得。その後、USC大学病院コンプレックスで臨床微生物学者としての研修を行い、2018年5月に専門医研修を修了。2014年以降、微生物学の研究を行う。2016年からはM.トマスと共同で、さまざまな病原体の耐性と病原性メカニズムに関連する課題に取り組んでいる。Frontiersなどのジャーナルで研究レビューを担当。
L. フェルナンデス-ガルシア
スペイン、ア・コルーニャ、ア・コルーニャ大学、ア・コルーニャ病院微生物部、生物医学研究所（INIBIC-CHUAC)
L. フェルナンデス＝ガルシアは、オビエド大学で生物学の学位を取得（2007年から2012年）、ア・コルーニャ大学で細胞・分子・遺伝生物学の修士号を取得（2014年から2015年）。現在、ア・コルーニャ大学病院複合バイオメディカル研究所（INIBIC-CHUAC）の微生物学グループのメンバーとして、M.トマスの指導の下、博士課程で研究を進めている。現在、ガリシア州政府から博士課程の学生として採用されている。博士課程の研究は、院内感染病原体の持続性と耐性のメカニズムに焦点を当てている。科学雑誌に9本の論文を発表し、本の1章を出版。
L. ブラスコ
スペイン、ア・コルーニャ、ア・コルーニャ大学バイオメディカ研究所（INIBIC-CHUAC）、ア・コルーニャ病院微生物部
L. 2011年にサンティアゴ・デ・コンポステーラ大学（USC）でバイオテクノロジー博士号を取得。USCでバイオテクノロジーの修士課程に在籍中、研究キャリアをスタート。USCの微生物学・寄生虫学部門のバイオテクノロジー・グループのメンバーとして、産業微生物学分野のいくつかのプロジェクトに参加。2015年より、スペインのコルーニャ大学病院複合バイオメディカル研究所（INIBIC-CHUAC）にて、M.トマス率いる微生物学グループの一員として博士研究員を務める。主な研究テーマは、多剤耐性菌との闘いに用いる新しい治療法の探索（バクテリオファージ、エンドリジン、クオラムセンシング阻害）。
A. アンブロア
スペイン、ア・コルーニャ、ア・コルーニャ大学バイオメディカ研究所（INIBIC-CHUAC）、ア・コルーニャ病院微生物部
A. アンブロアは現在ア・コルーニャ大学（UDC）で博士号を取得中で、2017年9月からスペインのア・コルーニャ生物医学研究所（INIBIC）で研究に従事している。2016年にロビラ・イ・ビルギリ大学（スペイン、タラゴナ）でバイオテクノロジーの学位を取得。ポンテベドラ県立病院（スペイン・ポンテベドラ、2015年6月）、サン・ジョアン・デ・レウス大学病院（スペイン・レウス、2016年1月～3月）、ロビラ・イ・ビルギリ大学医学部・健康科学部（スペイン・レウス、タラゴナ、2016年3月～6月）でインターンシップを修了。2017年、バルセロナ大学より臨床調査学（臨床微生物学専門）の修士号を授与される。修士課程在学中、ヴァル・デブロン病院（スペイン・バルセロナ；2017年1月～6月）でもインターンシップを修了。現在、M. Tomásの指導の下、多剤耐性菌におけるVI型分泌系（T6SS）の役割と病原性や耐性メカニズムとの関連について研究している。
M. L. ペレス・デル・モリノ
スペイン、サンティアゴ・デ・コンポステーラ、サンティアゴ・デ・コンポステーラ大学病院微生物部
M. 1980年から1983年までサンティアゴ・デ・コンポステーラ大学臨床病院で臨床微生物学と寄生虫学を専攻し、スペインのガリシア地方にあるサンティアゴ・デ・コンポステーラ大学（USC）で化学物理学の分野で博士号を取得。2016年よりサンティアゴ・デ・コンポステーラ大学臨床病院微生物学・寄生虫学部長。1984年から1986年までカリフォルニア大学微生物学・寄生虫学教室助教授。その後、臨床微生物学者として結核を中心とした呼吸器病理の診断に従事（1988年～2016年）、ガリシア州のマイコバクテリアの基準研究室長（1998年～2018年）。抗結核薬に対する耐性の研究でWHOと協力し、結核菌やその他の呼吸器病原体の微生物学的診断、疫学、抗菌薬耐性に関する60以上の論文を発表している。
G.ボウ
スペイン、ア・コルーニャ、ア・コルーニャ大学バイオメディカ研究所（INIBIC-CHUAC）、ア・コルーニャ大学病院微生物部
スペイン、マドリッドのオートノマ大学分子生物学センター（CSIC）で博士号を取得。また、ラモン・イ・カハール病院で臨床微生物学のレジデンスを修了。その後、フルブライト奨学金プログラムにより、ミネソタ州ロチェスターにあるメイヨークリニックの医学研究所で博士研究員として勤務。その後、スペインの国立医療システムの研究員（2001年から2005年）、臨床微生物学のコンサルタント（2005年から2010年）を経て、現在はア・コルーニャ大学病院（CHUAC）の微生物学部長。2009年からはサンティアゴ・デ・コンポステーラ大学の医療微生物学准教授。ボウ博士の研究は、ヒト病原体における抗菌薬耐性の分子基盤の理解、耐性菌検出のための迅速検査の開発、細菌ワクチンの設計と開発に重点を置いている。これまでに、これらのテーマについて200以上の国際的な査読付き論文を発表し、7件の関連特許を取得している。最近、専門家としての卓越性と社会への貢献が認められ、ESCMIDフェローの名誉称号を授与された。
R. ガルシア・コントレラス
メキシコ国立自治大学（UNAM）医学部微生物学・寄生虫学教室（メキシコ、メキシコシティ
R. 2014年よりメキシコ国立自治大学（UNAM）医学部微生物・寄生虫学科准教授。2010年から2014年まで国立心臓病研究所准教授。2005年、UNAMで博士号を取得。最初のポスドクはテキサスA&M大学化学工学科でトーマス・K・ウッドのグループに所属し、大腸菌のバイオフィルム形成の遺伝的基盤について研究、2番目のポスドクはアムステルダムVU大学分子細胞生理学教室でフレッド・ブーガードとともに大腸菌の中枢代謝について研究した。現在は、抗ウイルス化合物や新規抗菌薬に対する緑膿菌の耐性メカニズムの研究、病原性と細菌生理学におけるクオラムセンシングの影響、多剤耐性菌治療のための薬剤の再利用を中心に研究している。
T. K. ウッド
米国ペンシルバニア州ユニバーシティパーク、ペンシルバニア州立大学化学工学科
T. ペンシルバニア州立大学化学工学科教授。元コネチカット大学Northeast Utilities環境工学寄付講座（1998～2005年）、テキサスA&M大学O'Connor寄付講座（2005～2012年）。1991年、ノースカロライナ州立大学で異種タンパク質生産の研究により化学工学博士号を取得。1985年、ケンタッキー大学で理学士号を取得。現在の研究テーマは、バイオフィルム形成の遺伝的基盤を理解することで、病気を予防し、バイオフィルムを浄化、グリーンケミストリー、エネルギー生産などの有益な生物変換に利用することである。また、システム生物学的アプローチを用いて細胞の耐性を理解し、特に抗生物質耐性と持続性における毒素-抗毒素システムとクリプト・プロファージの役割を明らかにしている。また、バイオフィルム形成の制御やバイオレメディエーション、グリーンケミストリーにもタンパク質工学を活用している。
M. Tomás https://orcid.org/0000-0003-4501-0387
スペイン、ア・コルーニャ、ア・コルーニャ大学微生物学教室、ア・コルーニャ大学病院、生物医学研究所（INIBIC-CHUAC）
M. M.D.、Ph.D.（臨床微生物学者）のトマスは、リオ・オルテガおよびミゲル・セルベット・プログラム（ISCIII-SERGAS）の枠組みの中で、様々な研究センターにおいて、院内MDR病原体における抗菌薬耐性の様々なメカニズムを研究してきた。現在、CHUAC微生物学部門の分子微生物学コーディネーターとして、また生物医学研究所（INIBIC-CHUAC）の主任研究員として、難分解性細胞に対するファージ療法や抗ウイルス療法などの新たな抗感染症治療を改善するため、微生物病原体の耐性、寛容性、持続性メカニズムの関係に関する新たな研究に着手している。新しい抗感染症治療と分子技術に関する70以上の著書と3つの特許を持ち、主任研究者として10以上のプロジェクト（5つの研究プロジェクトと5つのイノベーションプロジェクト）を完了させている（http://www.mariatomas.me/）。また、複数の国際ジャーナル（Frontiers in Cellular and Infection Microbiology and Marine Drugs）のゲストエディターであり、ASM、ECCMID、SEIMC、REIPIネットワークのメンバーでもある。
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